RANEXA 500mg tableta sa produženim oslobađanjem

Lijek Ranexa je indikovan kod odraslih kao dodatna terapija za simptomatsku terapiju pacijenata sa stabilnom anginom pektoris čija bolest nije odgovarajuće kontrolisana ili koji su netolerantni na antianginalnu terapiju prvog izbora (kao što su beta blokatori i/ili antagonisti kalcijuma).

Doziranje

Lijek Ranexa je dostupan u jačini od 375 mg, 500 mg i 750 mg u obliku tableta sa produženim oslobađanjem.

Odrasli: Preporučena početna doza lijeka Ranexa je 375 mg dva puta dnevno. Nakon 2-4 nedjelje dozu treba povećati na 500 mg dva puta dnevno i dalje je, na osnovu odgovora pacijenta povećati do preporučene maksimalne doze od 750 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 5.1).

Ako se kod pacijenta pojave neželjena dejstva povezana sa primjenom lijeka (npr. vrtoglavica, mučnina ili povraćanje), može biti potrebno smanjenje doze lijeka Ranexa na 500 mg ili 375 mg dva puta dnevno. Ako se simptomi ne povuku nakon smanjenja doze, terapiju treba prekinuti.

Istovremena primjena sa inhibitorima CYP3A4 i inhibitorima P-glikoproteina (P-gp): Preporučuje se pažljivo određivanje doze kod pacijenata koji su na terapiji sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. diltiazem, flukonazol, eritromicin) ili inhibitorima P-gp (npr. verapamil, ciklosporin) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Istovremena terapija sa snažnim inhibitorima CYP3A4 je kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega: Preporučuje se pažljivo određivanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30–80 ml/min) (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.2). Lijek Ranexa je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre: Preporučuje se pažljivo određivanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Lijek Ranexa je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videti djelove 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti: Određivanje doze kod starijih pacijenata treba sprovesti sa oprezom (vidjeti dio 4.4). Izloženost starijih pacijenata ranolazinu može biti povećana zbog smanjenja renalne funkcije koja nastaje zbog starosti (vidjeti dio 5.2). Incidenca neželjenih dejstava je bila veća kod starijih osoba (vidjeti dio 4.8).

Mala tjelesna masa: Incidenca neželjenih dejstava je bila veća kod pacijenata sa malom tjelesnom masom (≤ 60 kg). Određivanje doze kod pacijenata sa malom tjelesnom masom treba sprovesti sa oprezom (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Kongestivna srčana insuficijencija (eng. congestive heart failure, CHF): Određivanje doze kod pacijenata sa umjerenom do teškom CHF (NYHA klasa III–IV) treba sprovesti sa oprezom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Bezbjednost i efikasnost lijeka Ranexa kod djece mlađe od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tablete treba progutati cijele i one se ne smiju drobiti, lomiti, ili žvakati. Mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Umjereno do teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Istovremena upotreba snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori HIV proteaze, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) (videti djelove 4.2 i 4.5).

Istovremena upotreba antiaritmika klase Ia (npr. hinidin) ili klase III (npr. dofetilid, sotalol) osim amjodarona.

Preporučuje se oprez pri propisivanju ili povećanju doze ranolazina kod pacijenata kod kojih se očekuje pojačana izloženost:

• Kod istovremene primjene umjerenih CYP3A4 inhibitora (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
• Kod istovremene primjene inhibitora P-gp (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
• Kod umjerenog oštećenja funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
• Kod blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina 30–80 ml/min) (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
• Kod starijih pacijenata (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
• Kod pacijenata sa malom tjelesnom masom (≤ 60 kg) (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
• Kod pacijenata sa umjerenom do teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III–IV) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata koji imaju kombinaciju ovih faktora može se očekivati dodatno povećana izloženost. Vjerovatno je da će se pojaviti neželjena dejstva koja zavise od primijenjene doze. Ako se lijek Ranexa primjenjuje kod pacijenata koji imaju kombinaciju ovih faktora, pacijente treba češće nadzirati kako bi se pratila pojava neželjenih dejstava i po potrebi smanjila doza ili prekinula terapija.

Rizik od povećane izloženosti koji rezultira pojavom neželjenih dejstava u ovim različitim podgrupama pacijenata je veći kod onih kod kojih ne postoji CYP2D6 aktivnost (slabi metabolizeri, PM – eng. poor metabolisers), nego kod pacijenata onih koji imaju izražen CYP2D6 metabolizam (dobri metabolizeri, EM – eng. extensive metabolisers) (vidjeti dio 5.2). Gore navedene mjere opreza se zasnivaju na riziku prisutnom kod pacijenata sa slabim metabolizmom (CYP2D6 PM) i potrebne su u slučajevima kada nije poznat status CYP2D6. Potrebne su manje mjere opreza kod pacijenata koji su dobri metabolizeri (CYP2D6 EM). Ako je određen status enzima CYP2D6 kod pacijenta (npr. genotipizacija) ili ako je od ranije poznato da je pacijent dobar metabolizer (CYP2D6 EM), lijek Ranexa se može davati uz oprez takvim pacijentima kad imaju kombinaciju gore navedenih faktora rizika.

Produžen QT interval: Ranolazin blokira IKr i produžava QTc interval u zavisnosti od doze. Populaciona analiza kombinovanih podataka pacijenata i zdravih dobrovoljaca pokazala je da nagib krive odnosa koncentracija u plazmi i QTc vrijednosti iznosi 2,4 ms na 1000 nanograma/ml, što je otprilike jednako povećanju od 2 do 7 ms u opsegu koncentracija ranolazina u plazmi pri doziranju 500 do 1000 mg dva puta dnevno. Zato se preporučuje posebna pažnja kada se lijek primjenjuje kod pacijenata sa porodičnom istorijom kongenitalnog ili porodičnom istorijom dugog QT sindroma, kod pacijenata sa poznatim stečenim produženim QT intervalom i kod pacijenata koji su primali ljekove koji utiču na QTc interval (vidjeti i dio 4.5).

Interakcije sa drugim ljekovima: Istovremena primjena sa induktorima enzima CYP3A4 dovodi do manje efikasnosti lijeka. Lijek Ranexa ne treba davati pacijentima koji uzimaju CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, kantarion) (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega: Funkcija bubrega slabi sa godinama i stoga je bitno redovno kontrolisati njihovu funkciju tokom terapije ranolazinom (vidjeti djelove 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).

Natrijum: Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti sa produženim oslobađanjem, tj. suštinski je bez natrijuma.

Efekat drugih ljekova na ranolazin

Inhibitori CYP3A4 ili inhibitori P-gp: Ranolazin je supstrat enzima citohroma CYP3A4. Inhibitori enzima CYP3A4 povećavaju koncentraciju ranolazina u plazmi. Mogućnost dozno-zavisnih neželjenih dejstava (npr. mučnina, vrtoglavica) se takođe može povećavati sa povećanjem koncentracije u plazmi. Istovremena primjena sa 200 mg ketokonazola dva puta dnevno je povećala površinu ispod krive (PIK) ranolazina od 3,0 do 3,9 puta tokom terapije ranolazinom. Kombinacija ranolazina sa snažnim inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori HIV proteaze, klaritromicin, telitromicin, nefazodon) je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). Sok od grejpfruta je takođe snažan inhibitor enzima CYP3A4.

Diltiazem (180 do 360 mg jednom dnevno), umjereno snažan inhibitor enzima CYP3A4, dovodi do dozno-zavisnog povećanja prosječne koncentracije ranolazina u stanju ravnoteže od 1,5 do 2,4 puta. Preporučuje se pažljivo prilagođavanje doze lijeka Ranexa kod pacijenata koji koriste diltiazem ili druge umjereno snažne inhibitore enzima CYP3A4 (npr. eritromicin, flukonazol). Može biti potrebno smanjivanje doze lijeka Ranexa (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Ranolazin je supstrat za P-gp. Inhibitori P-gp (npr. ciklosporin, verapamil) povećavaju koncentraciju ranolazina u plazmi. Verapamil (120 mg tri puta dnevno) povećava koncentraciju ranolazina u stanju ravnoteže 2,2 puta. Preporučuje se pažljivo prilagođavanje doze lijeka Ranexa kod pacijenata koji koriste inhibitore P-gp. Može biti potrebno smanjiti dozu lijeka Ranexa (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

CYP3A4 induktori: Rifampicin (600 mg jednom dnevno) smanjuje koncentraciju ranolazina u stanju ravnoteže za oko 95%. Započinjanje terapije lijekom Ranexa treba izbjegavati tokom terapije induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, kantarion) (vidjeti dio 4.4).

CYP2D6 inhibitori: Ranolazin se djelimično metaboliše preko enzima CYP2D6. Stoga inhibitori ovog enzima mogu povećati koncentraciju ranolazina u plazmi. Snažni inhibitor enzima CYP2D6 paroksetin, pri dozi od 20 mg jednom dnevno, povećao je koncentraciju ranolazina primijenjenog dva puta dnevno u dozi od 1000 mg, prosječno 1,2 puta u stanju ravnoteže. Nije potrebno prilagođavati dozu. Pri dozi ranolazina od 500 mg dva puta dnevno, istovremena primjena snažnog inhibitora enzima CYP2D6 može dovesti do povećanja površine ispod krive (PIK) ranolazina od oko 62%.

Uticaj ranolazina na druge ljekove

Ranolazin je umjeren do snažan inhibitor P-glikoproteina i blagi inhibitor enzima CYP3A4 i može povećati koncentraciju supstrata za P-gp ili CYP3A4 u plazmi. Može se povećati distribucija ljekova u tkivu koji se prenose putem P-gp.

Može biti potrebno prilagođavanje doze osjetljivih supstrata enzima CYP3A4 (npr. simvastatina, lovastatina) i supstrata enzima CYP3A4 koji imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) jer lijek Ranexa može povećati koncentraciju ovih ljekova u plazmi.

Dostupni podaci ukazuju da je ranolazin blagi inhibitor CYP2D6. Lijek Ranexa primijenjen u dozi od 750 mg dva puta dnevno povećava koncentraciju metoprolola u plazmi 1,8 puta. Stoga se izloženost metoprololu ili drugim supstratima enzima CYP2D6 (npr. propafenonu i flekainidu ili u manjoj mjeri tricikličnim antidepresivima i antipsihoticima) može povećati tokom istovremene primjene lijeka Ranexa, te može biti potrebno smanjiti doze ovih ljekova.

Nije procijenjena potencijalna inhibicija enzima CYP2B6. Preporučuje se oprez tokom istovremene primjene sa suspratima enzima CYP2B6 (npr. bupropionom, efavirenzom, ciklofosfamidom).

Digoksin: Pri istovremenoj primjeni lijeka Ranexa i digoksina, primijećeno je povećanje koncentracije digoksina u plazmi u prosjeku 1,5 puta. Stoga nivo digoksina treba pratiti tokom uvođenja i prekida terapije lijekom Ranexa.

Simvastatin: Metabolizam i klirens simvastatina puno zavisi od enzima CYP3A4. Lijek Ranexa primijenjen u dozi od 1000 mg dva puta dnevno povećava koncentraciju simvastatin laktona, simvastatinske kiseline u plazmi za oko 2 puta. Rabdomioliza se dovodi u vezu sa visokim dozama simvastatina. Nakon stavljanja lijeka u promet primijećeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji dobijaju i lijek Ranexa i simvastatin. Kod pacijenata koji uzimaju bilo koju dozu lijeka Ranexa treba ograničiti dozu simvastatina na 20 mg jednom dnevno.

Atorvastatin: Lijek Ranexa primijenjen u dozi od 1000 mg dva puta dnevno povećava maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) kao i površinu ispod krive (PIK) atorvastatina primijenjenog u dozi od 80 mg jednom dnevno za oko 1,4 i 1,3 puta i mijenja maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) kao i površinu ispod krive (PIK) metabolita atorvastatina manje od 35%. Kada se uzima lijek Ranexa treba razmotriti ograničenje doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta.

Kada se uzima lijek Ranexa treba razmotriti ograničenje doze drugih statina koji se metabolišu CYP3A4 enzimom (npr. lovastatin).

Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Nakon primjene ranolazina u plazmi pacijenata su primijećene povećane koncentarcije takrolimusa, CYP3A4 supstrata. Kada se istovremeno daju lijek Ranexa i takrolimus, preporučuje se praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i u skladu s tim prilagođavanje doze takrolimusa. Isto se preporučuje i za druge supstrate enzima CYP3A4 koji imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklosporin, sirolimus, everolimus).

Ljekovi koji se transportuju preko transportera organskih katjona-2 (eng. organic cationic transporter, OCT2): Izloženost metforminu (1000 mg dva puta dnevno) u plazmi se povećala 1,4 i 1,8 puta kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus tipa 2 a koji su istovremeno dobijali lijek Ranexa 500 mg odnosno 1000 mg dva puta dnevno. Izloženost drugim OCT2 supstratima, uključujući pindolol i vareniklin ali ne samo njih, može biti promijenjena na sličan način.

Postoji teoretski rizik da istovremena primjena ranolazina i drugih ljekova koji produžavaju QTc interval može pojačati farmakodinamske interakcije i povećati rizik od ventrikularne aritmije. Primjeri takvih ljekova uključuju određene antihistaminike (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin), određene antiaritmike (npr. hinidin, dizopiramid, prokainamid), eritromicin i triciklične antidepresive (npr. imipramin, doksepin, amitriptilin).

Plodnost: Studije reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu pokazale uticaj na plodnost (vidjeti dio 5.3).Uticaj ranolazina na plodnost kod ljudi nije poznat.

Trudnoća: Podaci o primjeni ranolazina kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama su pokazale embriotoksičnost (videti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik po ljude. Osim ako nije zaista neophodno, lijek Ranexa se ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje: Nije poznato da li se ranolazin izlučuje u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci iz ispitivanja sprovedenih na pacovima su pokazali da se ranolazin izlučuje u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po odojče. Lijek Ranexa se ne smije koristiti tokom perioda dojenja.

Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka Ranexa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Lijek Ranexa može uzrokovati vrtoglavicu, zamućen vid, diplopiju, stanje konfuzije, poremećaj u koordinaciji, halucinacije (vidjeti dio 4.8) što može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Neželjena dejstva kod pacijenata koji su uzimali lijek Ranexa su generalno blaga do umjerena i razvijaju se najčešće u prve dvije nedjelje terapije. Zabilježena su tokom faze III programa kliničkog razvoja lijeka, koja je uključivala ukupno 1030 pacijenata sa hroničnom anginom pektoris, liječenih lijekom Ranexa.

Neželjena dejstva, za koja se smatra da je moguća povezanost sa liječenjem, su klasifikovana prema sistemu organa i apsolutnoj učestalosti ispoljavanja na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do 1<10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno: anoreksija, smanjenje apetita, dehidratacija.

Rijetko: hiponatremija.

Psihijatrijski poremećaji:

Povremeno: anksioznost, insomnija, stanje konfuzije, halucinacije.

Rijetko: dezorijentacija.

Poremećaji nervnog sistema:

Često: vrtoglavica, glavobolja.

Povremeno: letargija, sinkopa, hipoestezija, pospanost, tremor, posturalna vrtoglavica, parestezije.

Rijetko: amnezija, smanjen nivo svesti, gubitak svesti, poremećaj koordinacije, poremećaj hoda, parosmija.

Nepoznato: mioklonus

Poremećaji oka:

Povremeno: zamućen vid, poremećaj vida, diplopija.

Poremećaji uha i labirinta:

Povremeno: vertigo, tinitus.

Rijetko: narušen sluh.

Vaskularni poremećaji:

Povremeno: napadi vrućine, hipotenzija.

Rijetko: hladni ekstremiteti, ortostatska hipotenzija.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno: dispnea, kašalj, epistaksa.

Rijetko: stezanje u grlu.

Gastrointestinalni poremećaji:

Često: konstipacija, povraćanje, mučnina.

Povremeno: bol u abdomenu, suva usta, dispepsija, flatulencije, nelagodnost u stomaku.

Rijetko: pankreatitis, erozivni duodenitis, oralna hipoestezija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Povremeno: pruritus, hiperhidroza.

Rijetko: angioedem, alergijski dermatitis, urtikarija, hladan znoj, osip.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Povremeno: bolovi u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje zglobova, slabost mišića.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

Povremeno: dizurija, hematurija, hromaturija.

Rijetko: akutna insuficijencija bubrega, urinarna retencija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

Rijetko: erektilna difunkcija.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Često: astenija.

Povremeno: umor, periferni edem.

Ispitivanja:

Povremeno: povećana koncentracija kreatinina u krvi, povećana koncentracija uree u krvi, produženi korigovani QT interval, povećan broj trombocita ili leukocita, smanjenje tjelesne mase.

Rijetko: povišene vrijednosti enzima jetre.

Profil neželjenih dejstava je generalno bio sličan u MERLIN-TIMI 36 studiji. U ovoj dugotrajnoj studiji, prijavljena je i akutna insuficijencija bubrega sa incidencom manjom od 1% u grupi koja je primala placebo i ranolazin. Procjena rađena na pacijentima koji se smatraju pod većim rizikom od neželjenih dejstava pri terapiji sa drugim antianginalnim ljekovima, npr. pacijenti sa dijabetesom, srčanom insuficijencijom klase I i II, ili opstruktivnim oboljenjem disajnih puteva, je potvrdila da ova stanja nijesu povezana sa klinički značajnim povećanjem incidence neželjenih događaja.

Povećana incidenca neželjenih dejstava je primijećena u grupi pacijenata liječenih ranolazinom u kliničkoj studiji RIVER-PCI (vidjeti dio 5.1) gdje su pacijenti sa nekompletnom revaskularizacijom nakon PCI-a primili ranolazin do 1000 mg dva puta dnevno ili placebo tokom 70 nedjelja. U ovoj studiji je bila veća stopa prijava kongestivne srčane insuficijencije u grupi pacijenata na ranolazinu (2,2% u odnosu na 1,0% na placebu). Tranzitorni ishemijski napad se takođe pojavljivao češće kod pacijenata liječenih ranolazinom od 1000 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom (1,0% u odnosu na 0,2%); međutim, incidenca moždanog udara je bila slična u obije grupe (ranolazin 1,7% u odnosu na placebo 1,5%).

Stariji pacijenti, pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega, pacijenti sa niskom tjelesnom masom: Generalno, neželjena dejstva su se pojavljivala češće kod starijih pacijenata i pacijenata sa sa oštećenom funkcijom bubrega. Ipak, vrste neželjenih dejstava u ovim podgrupama su bile slične kao one kod opšte populacije. Od najčešće prijavljenih, sljedeći neželjena dejstva su bili češće prijavljena kod primjene lijeka Ranexa (učestalosti su korigovane u odnosu na placebo) kod starijih pacijenata (≥ 75 godina) nego kod mlađih pacijenata (< 75 godina): konstipacija (8% u odnosu na 5%), mučnina (6% u odnosu na 3%), hipotenzija (5% u odnosu na 1%) i povraćanje (4% u odnosu na 1%).

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30–80 ml/min) u poređenju sa osobama sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina > 80 ml/min), najčešće prijavljena neželjena dejstva i njihove učestalosti korigovane u odnosu na placebo uključivala su: konstipaciju (8% u odnosu na 4%), vrtoglavicu (7% u odnosu na 5%) i mučninu (4% u odnosu na 2%).

Generalno, vrsta i učestalost prijavljenih neželjenih događaja kod pacijenata sa niskom tjelesnom masom (≤ 60 kg) su bile slične kao kod pacijenata sa većom tjelesnom masom (> 60 kg). Međutim, učestalosti korigovane u odnosu na placebo sljedećih uobičajenih neželjenih dejstava su bile veće kod pacijenata sa niskom tjelesnom masom nego kod pacijenata veće tjelesne mase: mučnina (14% u odnosu na 2%), povraćanje (6% u odnosu na 1%) i hipotenzija (4% u odnosu na 2%).

Laboratorijske analize: Primijećeno je malo, klinički beznačajno, reverzibilno povećanje kreatinina u serumu kod zdravih ispitanika i pacijenata koji su primali lijek Ranexa. Nije došlo do renalne toksičnosti povezane sa ovim nalazima. Analiza bubrežne funkcije kod zdravih dobrovoljaca je pokazala smanjenje klirensa kreatinina bez promjena u brzini glomerularne filtracije u skladu sa inhibicijom renalne tubularne sekrecije kreatinina.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U studiji podnošljivosti visokih oralnih doza lijeka kod pacijenata sa anginom pektoris, sa povećanjem doza se povećavala i incidenca vrtoglavice, mučnine i povraćanja. Uz ova neželjena dejstva, primijećene su i diplopija, letargija i sinkopa u studiji na zdravim dobrovljcima kojima se prevelika doza lijeka davala intravenski. U slučaju predoziranja, pacijenta treba stalno nadzirati, a terapija treba da bude simptomatska i suportivna.

Oko 62% ranolazina se vezuje za proteine u plazmi i stoga je malo vjerovatno da se lijek može u potpunosti ukloniti hemodijalizom.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena su namjerna predoziranja primjenom lijeka Ranexa samog ili u kombinaciji s drugim lijekovima, sa smrtnim ishodom.

Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi u terapiji bolesti srca

ATC kod: C01EB18

Mehanizam dejstva: Mehanizam dejstva ranolazina je uglavnom nepoznat. Ranolazin može imati neke antianginalne efekte zahvaljujući inhibiciji kasne struje natrijuma u ćelijama srca. Ovo smanjuje intracelularno nakupljanje natrijuma i posljedično smanjuje intracelularno preopterećenje kalcijumom. Smatra se da ranolazin, zahvaljujući tome što smanjuje kasnu struju natrijuma, smanjuje intracelularni poremećaj jonske ravnoteže tokom ishemije. Očekuje se da ovo smanjenje ćelijskog preopterećenja kalcijumom poboljšava relaksaciju miokarda i tako smanjuje dijastolnu krutost lijeve komore. Klinički dokaz inhibicije kasne struje natrijuma putem ranolazina jeste značajno skraćenje QTc intervala i poboljšanje dijastolne relaksacije što je pokazano u otvorenoj studiji na 5 pacijenata sa sindromom dugog QT-a (LQT3 sa SCN5A ∆KPQ mutacijom gena).

Ovi efekti ne zavise od promjena u srčanoj frekvenciji, krvnom pritisku ili vazodilataciji.

Farmakodinamski efekti

Hemodinamski efekti: U kontrolisanim studijama je primijećeno minimalno smanjenje srednje srčane frekvencije (< 2 otkucaja po minuti) i srednjeg sistolnog krvnog pritiska (< 3 mm Hg) kod pacijenata koji su primali samo ranolazin ili ranolazin u kombinaciji sa drugim antianginalnim ljekovima.

Elektrokardiografski efekti: Primijećeno je produženje QTc intervala (oko 6 ms pri dozi od 1000 mg dva puta dnevno) koje je povezano sa dozom i koncentracijom u plazmi, smanjenje amplitude T talasa i u nekim slučajevima nazubljeni T talasi kod pacijenata koji su primali lijek Ranexa. Vjeruje se da su ovi efekti ranolazina na površinski elektrokardiogram rezultat inhibicije brze ispravljačke struje kalijuma, što produžava akcioni potencijal ventrikula i inhibicije kasne struje natrijuma, što skraćuje akcioni potencijal ventrikula. Populaciona analiza kombinovanih podataka 1308 pacijenata i zdravih dobrovoljaca je pokazala srednje produženje QTc za 2,4 ms u odnosu na početne vrijednosti pri koncentraciji ranolazina u plazmi od 1000 nanograma/ml. Ova vrijednost je u saglasnosti sa podacima iz pivotalnih kliničkih studija u kojima su srednje promjene u odnosu na početne vrijednosti QTcF (Fridericia korekciona formula) nakon doza od 500 i 750 mg dva puta dnevno iznosile 1,9 odnosno 4,9 ms. Razlika je veća kod pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem jetre.

U velikoj studiji ishoda (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacijenata sa nestabilnom anginom/akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta (eng. unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction acute coronary syndrome, UA/NSTEMI ACS), nije bilo razlike između lijeka Ranexa i placeba po pitanju rizika od mortaliteta svih uzroka (relativni rizik ranolazin:placebo 0,99), iznenadne srčane smrti (relativni rizik ranolazin:placebo 0,87) ili učestalosti simptomatskih dokumentovanih aritmija (3,0% u odnosu na 3,1%).

Nijesu primijećeni proaritmijski efekti kod 3162 pacijenta koji su primali lijek Ranexa na osnovu 7-dnevnog praćenja holterom u MERLIN-TIMI 36 studiji. Incidenca aritmije je bila značajno manja kod pacijenata koji su primali lijek Ranexa (80%) u odnosu na placebo (87%), uključujući ventrikularnu tahikardiju ≥ 8 otkucaja (5% u odnosu 8%).

Klinička efikasnost i bezbjednost: Kliničke studije su pokazale efikasnost i bezbjednost lijeka Ranexa u liječenju pacijenata sa hroničnom anginom, ili kao monoterapije ili kada je korist od drugih antianginalnih ljekova bila ispod optimalne vrijednosti.

U pivotalnoj studiji, CARISA, lijek Ranexa je bio dodatni lijek, uz atenolol 50 mg jednom dnevno, amlodipin 5 mg jednom dnevno ili diltiazem 180 mg jednom dnevno. Osam stotina i dvadeset tri pacijenta (23% žena) je bilo randomizovano da tokom 12 nedjelja prima lijek Ranexa u dozi od 750 mg dva puta dnevno, 1000 mg dva puta dnevno ili placebo. Lijek Ranexa je u odnosu na placebo, u obije primijenjene doze u periodu od 12 nedjelja pokazao veću efikasnost u produženju vremena vježbanja, kada je primjenjivan kao dodatna terapija. Međutim nije bilo razlike u vremenu vježbanja između dvije doze (24 sekunde u poređenju sa placebom; p ≤0,03).

Lijek Ranexa je doveo do značajnog smanjenja nedjeljnog broja anginoznih napada i smanjenja korišćenja kratkodjelujućeg nitroglicerina u poređenju sa placebom. Nije se razvila tolerancija na ranolazin tokom terapije i nije primijećeno ponovno povećanje broja anginoznih napada nakon naglog prekida terapije. Produženje vremena vježbanja kod žena je iznosilo oko 33% produženja primijećenog kod muškaraca pri dozi od 1000 mg dva puta dnevno. Bez obzira, muškarci i žene su imali slično smanjenje učestalosti anginoznih napada i smanjenje korišćenja nitroglicerina. Uzimajući u obzir neželjena dejstva koja su dozno-zavisna i sličnu efikasnost pri dozama od 750 i 1000 mg dva puta dnevno, preporučuje se maksimalna doza od 750 mg dva puta dnevno.

U drugoj studiji, ERICA, lijek Ranexa je bio dodatni lijek, uz amlodipin 10 mg jednom dnevno (maksimalna doza propisana uputstvom). Randomizovano je 565 pacijenata da primi početnu dozu lijeka Ranexa od 500 mg dva puta dnevno ili placebo tokom 1 nedjelje, nakon čega je uslijedilo 6 nedjelja terapije lijekom Ranexa u dozi od 1000 mg dva puta dnevno ili placebo, uz istovremenu primjenu amlodipina u dozi od 10 mg jednom dnevno. Dodatno, 45% populacije uključene u studiju je primilo i nitrate dugog dejstva. Lijek Ranexa je doveo do značajnog smanjenja nedjeljnog broja anginoznih napada (p = 0,028) i smanjenja korišćenja kratkodjelujućeg nitroglicerina (p = 0,014) u poređenju sa placebom. Smanjen je i prosječan broj anginoznih napada i prosječan broj korišćenih tableta nitroglicerina za otprilike jedan nedjeljno.

U glavnoj studiji za određivanje doze, MARISA, ranolazin je korišćen kao monoterapija. Randomizovan je 191 pacijent da primi lijek Ranexa u dozi od 500 mg dva puta dnevno, 1000 mg dva puta dnevno, 1500 dva puta dnevno ili odgovarajući placebo, svaku tokom 1 nedjelje u ispitivanju unakrsnog dizajna. Lijek Ranexa je bio značajno superiorniji u odnosu na placebo u produženju vremena vježbanja, vremena do pojave angine i vremena do depresije ST segmenta od 1 mm pri svim proučavanim dozama sa uočenim doza-odgovor odnosom. Produženje vremena vježbanja je bilo statistički značajno u odnosu na placebo za sve tri doze ranolazina od 24 sekunde pri dozi od 500 mg dva puta dnevno do 46 sekundi pri dozi od 1500 mg dva puta dnevno, pokazujući dozno-zavisni odgovor. U ovoj studiji, vrijeme vježbanja je bilo najduže u grupi koja je primala dozu od 1500 mg lijeka; međutim, postojalo je neproporcionalno povećanje neželjenih dejstava pa doza od 1500 mg nije dalje ispitivana.

U velikoj studiji ishoda (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacijenata sa UA/NSTEMI ACS, nije bilo razlike u riziku od mortaliteta svih uzroka (relativni rizik ranolazin:placebo 0,99), iznenadne srčane smrti (relativni rizik ranolazin:placebo 0,87) ili učestalosti simptomatskih dokumentovanih aritmija (3,0% u odnosu na 3,1%) između lijeka Ranexa i placeba kada su bili dodati standardnoj terapiji (uključujući beta-blokatore, blokatore kalcijumovih kanala, nitrate, antiagregacione ljekove, ljekove za sniženje nivoa lipida i ACE inhibitore). Oko jedne polovine pacijenata u studiji MERLIN-TIMI 36 je imalo anginu u anamnezi. Rezultati su pokazali da je vrijeme vježbanja bilo 31 sekundu duže kod pacijenata koji su primali ranolazin nego kod pacijenata koji su primali placebo (p = 0,002). Upitnik Seattle Angina Questionnaire je pokazao značajan uticaj na nekoliko nivoa, uključujući učestalost pojave angine (p < 0,001) u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

U kontrolisanim kliničkim studijama je učestvovao mali broj pacijenata koji nijesu bili bijele rase. Stoga se ne mogu izvući zaključci o efikasnosti i bezbjednosti ovog lijeka kod osoba koje nijesu pripadnici bijele rase.

U fazi 3, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane, događajem usmjerene (eng. event-driven) studije (RIVER-PCI) sprovedene kod 2604 pacijenata uzrasta ≥ 18 godina, sa anamnezom hronične angine i nepotpune revaskularizacije nakon perkutane koronarne intervencije (eng. percutaneous coronary intervention, PCI), pacijentima je postepeno povećavana doza do 1000 mg dva puta dnevno (neodobreno doziranje u važećem SmPC-u). Nije došlo do značajnih razlika u složenom primarnom parametru praćenja ishoda (vrijeme do prvog pojavljivanja revaskularizacije usljed ishemije ili hospitalizacije usljed ishemije bez revaskularizacije) u grupi na ranolazinu (26,2%) u odnosu na grupu na placebu (28,3%), hazard ratio 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p=0,48. Rizik od mortaliteta svih uzroka, kardiovaskularne smrti ili velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (eng. major adverse cardiovascular events, MACE) i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije bio je sličan u ispitivanim grupama u ukupnoj populaciji; međutim, MACE je češće prijavljen kod pacijenata starosti ≥ 75 godina liječenih ranolazinom u odnosu na placebo (17,0% u odnosu na 11,3%); dodatno, brojčano se povećao mortalitet svih uzroka kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (9,2% u odnosu na 5,1%, p=0,074).

Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) su uglavnom primijećene između 2 i 6 sati nakon oralne primjene lijeka Ranexa. Stanje ravnoteže se postiže u roku od 3 dana pri režimu doziranja dva puta dnevno.

Resorpcija: Srednja apsolutna bioraspoloživost ranolazina nakon oralne primene ranolazin tableta sa trenutnim oslobađanjem se kretala od 35 do 50%, sa velikom interindividualnom varijabilnošću. Izloženost lijeku Ranexa se povećava više nego proporcionalno dozi. Došlo je do 2,5 do 3-strukog povećanja PIK u stanju ravnoteže pri povećanju doze od 500 mg na 1000 mg dva puta dnevno. U farmakokinetičkoj studiji na zdravim dobrovoljcima, Cmax u stanju ravnoteže je, u prosjeku, iznosila približno 1770 (SD 1040) nanograma/ml, a vrijednost PIK0-12 u stanju ravnoteže je, u prosjeku iznosila 13700 (SD 8290) nanograma x h/ml nakon doze od 500 mg dva puta dnevno. Hrana ne utiče na brzinu i obim resorpcije ranolazina.

Distribucija: Oko 62% ranolazina se vezuje za proteine plazme, uglavnom za alfa-1 kiseli glikoprotein i slabije za albumin. Srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) iznosi 180 l.

Eliminacija: Ranolazin se uglavnom eliminiše putem metabolizma. Manje od 5% doze se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom i fecesom. Nakon oralne primjene jedne doze od 500 mg [14C] ranolazina na zdravim ispitanicima, 73% radioaktivnosti je pronađeno u urinu i 25% u fecesu.

Klirens ranolazina zavisi od doze, a smanjuje se sa povećanjem doze. Poluvrijeme eliminacije iznosi oko 2-3 sata nakon intravenske primjene. Terminalno poluvrijeme eliminacije u stanju ravnoteže nakon oralne primjene ranolazina je oko 7 sati zbog eliminacije ograničene brzinom resorpcije.

Biotransformacija: Ranolazin ima brz i opsežan metabolizam. Kod zdravih, mladih, odraslih osoba na ranolazin otpada oko 13% radioaktivnosti u plazmi nakon jednokratne oralne doze od 500 mg [14C] ranolazina. Identifikovan je veliki broj metabolita u ljudskoj plazmi (47 metabolita), urinu (> 100 metabolita), i fecesu (25 metabolita). Identifikovano je 14 primarnih puteva metabolizma od kojih su najvažniji O-demetilacija i N-dealkilacija. In vitro studije sa humanim mikrozomima jetre ukazuju da se ranolazin uglavnom metaboliše putem CYP3A4, ali i CYP2D6. Pri dozi od 500 mg dva puta dnevno, ispitanici koji nijesu imali CYP2D6 aktivnost (slabi metabolizeri, PM) su imali 62% veći PIK nego ispitanici sa dobrim kapacitetom metabolisanja putem enzima CYP2D6 (dobri metabolizeri, EM). Odgovarajuća razlika pri dozi od 1000 mg dva puta dnevno je iznosila 25%.

Posebne populacije

Ocjenjivan je uticaj raznih faktora na farmakokinetiku ranolazina tokom populacione farmakokinetičke procjene kod 928 pacijenata sa anginom i zdravih ispitanika.

Pol: Pol nema klinički relevantan uticaj na farmakokinetičke parametre.

Stariji pacijenti: Sama starosna dob nema klinički relevantan uticaj na farmakokinetičke parametre. Međutim, kod starijih osoba postoji mogućnost veće izloženosti ranolazinu zbog smanjene funkcije bubrega povezane sa njihovom životnom dobi.

Tjelesna masa: U odnosu na ispitanike tjelesne mase 70 kg, procijenjeno je da je kod ispitanika tjelesne mase 40 kg izloženost lijeku bila oko 1,4 puta veća.

Kongestivna srčana insuficijencija (CHF): Kod pacijenata sa CHF-om NYHA klase III i IV procijenjeno je da imaju oko 1,3 puta veće koncentracije lijeka u plazmi.

Oštećenje funkcije bubrega: U studiji koja je procjenjivala uticaj bubrežne funkcije na farmakokinetiku ranolazina, vrijednost PIK-a je bila u prosjeku 1,7 do 2 puta veća kod ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicama sa normalnom funkcijom bubrega. Postojala je velika interindividualna varijabilnost u pogledu vrijednosti PIK-a kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega. Vrijednost PIK-a metabolita se povećavala sa smanjenjem renalne funkcije. Vrijednost PIK-a jednog farmakološki aktivnog metabolita ranolazina se povećala 5 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeno je da je izloženost ranolazinu bila 1,2 puta veća kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 40 ml/min). Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 10–30 ml/min), procijenjeno je da je izloženost ranolazinu bila 1,3 do 1,8 puta veća.

Nije procjenjivan uticaj dijalize na farmakokinetiku ranolazina.

Oštećenje funkcije jetre: Procjenjivana je farmakokinetika ranolazina kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ne postoje podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Vrijednost PIK-a ranolazina nije bila promijenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, ali se povećala 1,8 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Produženje QT intervala je bilo izraženije kod ovih pacijenata.

Pedijatrijska populacija: Nijesu proučavani farmakokinetički parametri ranolazina kod pedijatrijske populacije (< 18 godina).

Neželjena dejstva koja nijesu bila primijećena u kliničkim studijama, ali jesu kod životinja pri sličnoj kliničkoj izloženosti su bila sljedeća: ranolazin je bio povezan sa pojavom konvulzija i povećanim mortalitetom kod pacova i pasa pri koncentracijama u plazmi oko 3 puta većim od maksimalne preporučene kliničke doze.

Studije hronične toksičnosti na pacovima su ukazale da je primjena povezana sa promjenama na nadbubrežnoj žlijezdi pri izloženosti malo većoj od one određene kod pacijenata. Ovaj efekat je povezan sa povećanim koncentracijama holesterola u plazmi. Nije bilo sličnih promjena kod ljudi. Nije primijećen uticaj na adreno-kortikoralnu osovinu kod ljudi.

U dugotrajnim studijama karcinogenosti pri dozama ranolazina do 50 mg/kg/dnevno (150 mg/m2/dnevno) na miševima i 150 mg/kg/dnevno (900 mg/m2/dnevno) na pacovima, nije primijećeno relevantno povećanje incidence bilo kakve vrste tumora. Ove doze su ekvivalentne dozama od 0,1 odnosno 0,8 puta maksimalne preporučene doze za ljude od 2 grama na mg/m2 i predstavljaju maksimalnu podnošljivu dozu kod ovih vrsta.

Kod mužjaka i ženki pacova, peroralna primjena ranolazina koja je dovela do izloženosti (PIK) 3,6 odnosno 6,6 puta veće od očekivane kod ljudi, nije imala efekta na plodnost.

Sprovedena su ispitivanja embriofetalne toksičnosti na pacovima i kunićima: nijesu primijećeni efekti kod fetusa kunića kada su majke bile izložene (PIK) nivou ranolazina u plazmi sličnom očekivanoj izloženosti kod ljudi. Kod pacova, nijesu primijećeni efekti na fetusu kada su majke bile izložene 2 puta većem nivou (PIK) od očekivane izloženosti kod ljudi, ali su primijećeni smanjena težina fetusa i smanjena osifikacija kada je izloženost majki bila 7,5 puta veća od izloženosti kod ljudi. Postnatalni mortalitet okota nije zabilježen kada je izloženost majki koje doje bila 1,3 puta veća od očekivane izloženosti kod ljudi, dok je pri izloženosti koja je bila 3 puta veća zabilježen postnatalni mortalitet okota, istovremeno sa dokazom izlučivanja ranolazina u mlijeku pacova. Nijesu primijećeni štetni uticaji na novorođene pacove pri nivoima izloženosti sličnim onima kod ljudi.

Jezgro tablete:

• Celuloza, mikrokristalna
• Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1)
• Hipromeloza
• Magnezijum stearat
• Natrijum hidroksid

Omotač: Opadry II Orange 85F93265:

• Polietilen glikol 3350
• Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan
• Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
• Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
• Talk
• Titan dioksid
• Karnauba vosak u tragovima

Nije poznato.

5 godina

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži 20 tableta sa produženim osobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 20 tableta sa produženim oslobađanjem (60 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Ranexa je lijek koji se koristi u kombinaciji sa drugim ljekovima u terapiji angine pektoris. Angina pektoris je bol u grudima ili osjećaj nelagodnosti u gornjem dijelu tijela između vrata i gornjeg dijela stomaka, često može biti izazvan vježbanjem ili pretjeranom fizičkom aktivnošću.

Obavezno se obratite ljekaru ako se ne osjećate bolje ili ako se osjećate gore.

2. Šta treba da znate prIJe nego što uzmete lIJek RANEXA

Lijek Ranexa ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na ranolazin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima,
• ako imate umjerene do ozbiljne probleme sa jetrom,
• ako uzimate određene ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (klaritromicin, telitromicin), gljivičnih infekcija (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), HIV infekcije (inhibitori proteaze), depresije (nefazodon) ili poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, dofetilid ili sotalol).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Ranexa:

• ako imate blage do umjerene probleme sa bubrezima,
• ako imate blage probleme sa jetrom,
• ako ste ikad imali nepravilan elektrokardiogram (EKG),
• ako ste starija osoba,
• ako ste mršavi (60 kg ili manje),
• ako imate srčanu insuficijenciju (slabost).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, Vaš ljekar može da odluči da Vam da manju dozu ili da preduzme druge mjere opreza.

Primjena drugih ljekova

Nemojte da koristite sljedeće ljekove ako koristite lijek Ranexa:

-određene ljekove za terapiju bakterijskih infekcija (klaritromicin, telitromicin), gljivičnih infekcija (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), HIV infekcije (inhibitori proteaze), depresije (nefazodon) ili poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, dofetilid ili sotalol).

Prije nego što uzmete lijek Ranexa, obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate:

• određene ljekove za terapiju bakterijskih infekcija (eritromicin), gljivičnih infekcija (flukonazol), lijek za sprječavanje odbacivanja transplantovanog organa (ciklosporin), ili ako uzimate neke ljekove za srce kao što su diltiazem ili verapamil. Ovi ljekovi mogu povećati broj neželjenih dejstava kao što su vrtoglavica, mučnina ili povraćanje, a to su moguća neželjena dejstva lijeka Ranexa (vidjeti dio 4). Vaš ljekar može da odlučiti da Vam primijeni manju dozu.
• Ljekove za terapiju epilepsije ili drugih neuroloških poremećaja (npr. fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital); ako uzimate rifampicin za liječenje infekcije (npr. tuberkuloze); ili ako uzimate biljni lijek kantarion, jer ovi ljekovi mogu smanjiti dejstvo lijeka Ranexa,
• ljekove za srce koji sadrže digoksin ili metoprolol, jer Vaš ljekar može da promijeni dozu ovih ljekova dok uzimate lijek Ranexa,
• određene ljekove za terapiju alergija (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin), poremećaja srčanog ritma (npr dizopiramid, prokainamid), i depresije (npr. imipramin, doksepin, amitriptilin), jer ovi ljekovi mogu uticati na Vaš EKG (elektrokardiogram),
• određene ljekove za terapiju depresije (bupropion), psihoza, HIV infekcije (efavirenz) ili raka (ciklofosfamid),
• određene ljekove za liječenje visokih vrijednosti holesterola u krvi (npr. simvastatin, lovastatin, atorvastatin). Ovi ljekovi mogu izazvati bol u mišićima i povrede mišića. Vaš ljekar može da odluči da promijeni dozu ovog lijeka dok uzimate lijek Ranexa,
• određene ljekove koji se koriste da spriječe odbacivanje transplantovanih organa (npr. takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus) jer Vaš ljekar može da odluči da promijeni dozu ovog lijeka dok uzimate lijek Ranexa.

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Uzimanje lijeka Ranexa sa hranom ili pićem

Lijek Ranexa možete uzimati sa hranom ili bez nje. Dok uzimate lijek Ranexa, ne smijete piti sok od grejpfruta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne smijete uzimati lijek Ranexa tokom trudnoće, osim ako Vam ljekar to izričito ne propiše.

Dojenje

Ne smijete uzimati lijek Ranexa dok dojite. Obratite se ljekaru za savjet ako dojite.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet pre nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Ranexa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka Ranexa na sposobnost upravljenja vozilima i rukovanje mašinama. Obratite se Vašem ljekaru za savjet u vezi upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lijek Ranexa može uzrokovati neželjena dejstva kao što su vrtoglavica (često), zamagljen vid (povremeno), stanje konfuzije (povremeno), halucinacije (povremeno), dupla slika (povremeno), probleme sa koordinacijom (rijetko) što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Ako osjetite ove simptome, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama dok se simptomi skroz ne povuku.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ranexa

Lijek Ranexa, 750mg, tablete sa produženim oslobađanjem, sadrže azo boju E102. Ova boja može izazvati alergijske reakcije.

Lijek Ranexa, 750mg, tablete sa produženim oslobađanjem sadrže laktozu, monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Natrijum: Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po tableti sa produženim oslobađanjem, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ukoliko nijeste sigurni provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Uvijek progutajte cijelu tabletu sa vodom. Tablete nemojte mrviti, sisati ili žvakati, nemojte ih dijeliti na pola, jer to može uticati na način kako se lijek otpušta iz tablete u tijelo.

Početna doza za odrasle je jedna tableta od 375 mg dva puta dnevno. Nakon 2-4 nedelje, Vaš ljekar Vam može povećati dozu da bi se postiglo pravo dejstvo. Maksimalna doza lijeka Ranexa iznosi 750 mg dva puta dnevno.

Važno je da obavijestite Vašeg ljekara ako osjetite neželjena dejstva kao što je vrtoglavica ili mučnina. Vaš ljekar će Vam smanjiti dozu ili, ako se pokaže nedovoljnim, prekinuti terapiju lijekom Ranexa.

Primjena kod djece i adolescenata

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina ne smiju da uzimaju lijek Ranexa.

Ako ste uzeli više lijeka Ranexa nego što je trebalo

Ako ste greškom uzeli previše tableta lijeka Ranexa ili veću dozu od propisane, važno je da se odmah obratite svom ljekaru. Ako ne možete kontaktirati svog ljekara, idite do najbliže ambulante hitne pomoći. Ponesite sa sobom sve ostale tablete, uključujući pakovanje, tako da osoblje u ambulanti hitne pomoći može lako vidjeti koji lijek ste koristili.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Ranexa

Ako zaboravite da uzmete tabletu, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite, osim ako nije blizu vrijeme (manje od 6 sati) da primijenite sljedeću dozu. Nikad ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lijek.

Morate odmah prestati sa uzimanjem lijeka Ranexa i odmah se obratiti ljekaru ako osjetite sljedeće simptome angioedema, koji je rijetko stanje, ali može biti teško.

• otečeno lice, jezik ili grlo
• probleme sa gutanjem
• osip ili teškoće pri disanju

Obavijestite ljekara ako osjetite neželjna dejstva kao što su vrtoglavica, mučnina ili povraćanje. Ljekar će Vam smanjiti dozu ili prekinuti terapiju lijekom Ranexa.

Ostala neželjena dejstva uključuju sljedeće:

Često neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zatvor,
• vrtoglavica
• glavobolja
• osjećaj mučnine, povraćanje
• slabost

Povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• izmijenjena čula
• anksioznost (uznemirenost), poteškoće u spavanju, stanje konfuzije, halucinacije
• zamagljen vid, poremećaj vida
• promjene u čulima (dodir ili ukus), drhtanje, osjećaj umora ili tromosti, pospanost ili ošamućenost, slabost ili nesvjestica, vrtoglavica pri ustajanju
• tamna mokraća, krv u mokraći, poteškoće pri mokrenju
• dehidratacija
• poteškoće pri disanju, kašalj, krvarenje iz nosa
• dupla slika
• pretjerano znojenje, svrab
• osjećaj otečenosti ili nadutosti
• napadi vrućine, nizak krvni pritisak
• povećanje supstance zvane kreatinin ili povećanje uree u krvi, povećanje broja krvnih pločica ili bijelih krvnih zrnaca, promjene na EKG-u
• oticanje zglobova, bol u ekstremitetima
• gubitak apetita i/ili gubitak tjelesne mase
• grčevi u mišićima, slabost u mišićima
• zvonjava u ušima i/ili osjećaj vrtoglavice
• bol ili nelagodnost u želucu, loše varenje, suva usta ili gasovi

Rijetko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• umanjena sposobnost mokrenja
• abnormalne laboratorijske vrijednosti koje se odnose na jetru
• akutna insuficijencija bubrega
• promjene osjećaja mirisa, utrnulost usana ili usta, pogoršan sluh
• hladan znoj, osip
• problemi sa koordinacijom
• smanjenje krvnog pritiska pri ustajanju
• gubitak svijesti
• dezorijentacija
• hladne noge i ruke
• koprivnjača, alergijske kožne reakcije
• impotencija
• nesposobnost hoda zbog neravnoteže
• zapaljenje pankreasa (gušterače) ili crijeva
• gubitak pamćenja
• stezanje u grlu
• niska koncentracija natrijuma u krvi (hiponatremija) koja može uzrokovati umor i konfuziju, trzanje mišića, grčeve, i komu.
• Neželjeno dejstvo sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka) je:mioklonus.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

5. KAKO ČUVATI LIJEK RANEXA

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ne smijete koristiti lijek Ranexa poslije isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ranexa

Aktivna supstanca je ranolazin.

Jedna tableta sadrži 375 mg, 500 mg ili 750 mg ranolazina.

Ranexa, 375 mg, tableta sa produženim oslobađanjem:

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna, Metakrilna kiselina – etakrilat kopolimer (1:1), Hipromeloza,

Magnezijum stearat, Natrijum hidroksid;

Omotač: Opadry Light Blue YS-1-10533A: Hipromeloza, Polietilen glikol 400; Polisorbat 80; Titan dioksid, FD&C blue No2 Lake, Karnauba vosak u tragovima.

Ranexa, 500 mg, tableta sa produženim oslobađanjem:

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna, Metakrilna kiselina – etakrilat kopolimer (1:1), Hipromeloza, Magnezijum stearat, Natrijum hidroksid;

Omotač: Opadry II Orange 85F93265: Polietilen glikol 3350, Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan, Gvožđe (III) oksid žuti (E172), Gvožđe (III) oksid crveni (E172), Talk, Titan dioksid, Karnauba vosak u tragovima.

Ranexa, 750 mg, tableta sa produženim oslobađanjem:

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna, Metakrilna kiselina – etakrilat kopolimer (1:1), Hipromeloza, Magnezijum stearat, Natrijum hidroksid;

Omotač: Opadry II Blue 32K10943: Glicerol triacetat, Laktoza, monohidrat, Hipromeloza, Titan dioksid, FD&C blue No. 1 Lake, FD&C yellow No. 5 Lake, Karnauba vosak u tragovima.

Kako izgleda lijek Ranexa i sadržaj pakovanja

Ranexa, tablete sa produženim oslobađanjem su ovalnog oblika.

Ranexa, tablete sa produženim oslobađanjem od 375 mg su ovalne, bikonveksne film tablete svijetloplave boje sa utisnutom oznakom ”375” na jednoj strani, i sa ravnom drugom stranom.

Ranexa, tablete sa produženim oslobađanjem od 500 mg su ovalne, bikonveksne film tablete svijetlonarandžaste boje sa utisnutom oznakom ”500” na jednoj strani, i sa ravnom drugom stranom.

Ranexa, tablete sa produženim oslobađanjem od 750 mg su ovalne, bikonveksne film tablete svijetlozelene boje sa utisnutom oznakom ”750” na jednoj strani, i sa ravnom drugom stranom.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži 20 tableta sa produženim osobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 20 tableta sa produženim oslobađanjem (60 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

„Berlin-Chemie/Menarini Montenegro“ d.o.o. - Podgorica

Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Menarini - Von Heyden GmbH

Leipziger Strasse 7-13

01097 Dresden, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Ranexa®, tableta sa produženim oslobađanjem, 375 mg, 60 tableta:

2030/23/1854 - 821 od 11.05.2023. godine

Ranexa®, tableta sa produženim oslobađanjem, 500 mg, 60 tableta:

2030/23/1855 - 822 od 11.05.2023. godine

Ranexa®, tableta sa produženim oslobađanjem, 750 mg, 60 tableta:

2030/23/1856 - 823 od 11.05.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2023. godine