QTERN 5mg + 10mg film tableta

Lijek Qtern, fiksna kombinacija saksagliptina i dapagliflozina, je indikovan kod odraslih osoba starosti od 18 i više godina, koje boluju od dijabetes melitusa tip 2:

• za poboljšanje regulacije glikemije kada metformin i/ili sulfonilurea (SU) i jedna od komponenti lijeka Qtern, u obliku monokomponentnog lijeka, ne obezbjeđuju adekvatnu regulaciju glikemije;
• kada se pacijent već liječi kombinacijom dapagliflozina i saksagliptina primjenom monokomponentnih ljekova.

(vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o kombinacijama koje su ispitivane).

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta od 5 mg saksagliptina i 10 mg dapagliflozina jednom na dan (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ovaj lijek Qtern se ne smije započeti primijenjivati kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (pacijenti čiji je klirens kreatinina [CrCl] <60 mL/min ili čija je procijenjena brzinom glomerularne filtracije [eGFR] <60 mL/min i primjena se treba prekinuti kada je vrijednost GFR perzistentno ispod 45 mL/min. /1,73 m2, vidjeti djelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Takođe se ne smije primijenjivati kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) (vidjeti djelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lijek se može koristiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Potrebno je izvršiti procjenu stanja pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre prije početka liječenja kao i tokom liječenja. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Ne preporučuje se prilagođavati dozu na osnovu dobi. Potrebno je uzeti u obzir bubrežnu funkciju i rizik od deplecije volumena (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost dapagliflozina kod djece starosti od 0 do <18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Qtern se primijenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Tabletu treba progutati cijelu.

Ako je pacijent zaboravio da primeni dozu lijeka, a do sljedeće je preostalo ≥12 sati, treba da primjeni dozu čim se sjeti. Ako je pacijent zaboravio da primjeni dozu lijeka, a do sljedeće je preostalo <12 sati, propuštenu dozu treba preskočiti i sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1, ili anamneza ozbiljne rekacije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem, na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) ili na bilo koji inhibitor natrijum-glukoza kotransportera 2 (SGLT2) (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 6.1).

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora se povezuje sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Treba obavijestiti pacijente o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: perzistentan, intenzivan abdominalni bol. Ukoliko se posumnja na pankreatitis, treba prekinuti terapiju lijekom; ako se potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa, lijek se ne smije ponovo uvoditi u terapiju. Neophodan je oprez kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

Tokom postmarketinškog iskustva primjene saksagliptina, akutni pankreatitis je zabilježen u sklopu spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da glikemijska efikasnost dapagliflozina zavisi od bubrežne funkcije, njegova efikasnost je smanjena kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega, a vjerovatno će izostati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2). Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem bubrega (pacijenti sa CrCl <60 mL/min ili eGFR <60 mL/min/1,73 m2), liječenih dapagliflozinom javile su se neželjene reakcije u vidu povećanja vrijednosti kreatinina, fosfora, paratiroidnog hormona (PTH) kao i hipotenzija, u većem procentu u odnosu na ispitanike koji su primali placebo. Ovaj lijek se ne smije započinjati primijenjivati kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (pacijenti sa CrCl < 60 mL/min ili eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) i primjena se treba prekinuti kada je vrijednost GFR perzistentno ispod 45 mL/min.. Saksagliptin/dapagliflozin fiksna kombinacija nije ispitivana kod teškog oštećenja bubrega (CrCl <30 mL/min ili eGFR <30 mL/min/1,73 m2) ili bolesti bubrega u terminalnom stadijumu (ESRD).

Praćenje bubrežne funkcije se preporučuje na sljedeći način:

• Prije početka primjene dapagliflozina i potom najmanje jednom godišnje (vidjeti djelove 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
• Prije početka istovremene primjene ljekova koji mogu da oslabe bubrežnu funkciju, a potom periodično.
• Ukoliko se bubrežna funkcija približava stepenu umjerenog oštećenja, najmanje 2 do 4 puta godišnje. Ukoliko se bubrežna funkcija perzistetno pogorša, tako da padne ispod CrCl < 60 mL/min ili eGFR <6045 mL/min/1,73 m2, terapiju sa ovim lijekom treba prekinuti.

Upotreba kod pacijenata sa rizikom od deplecije volumena, i/ili hipotenzije.

Zbog mehanizma dejstva dapagliflozina, ovaj lijek povećava diurezu, što može da dovede do snižavanjem krvnog pritiska što je zapaženo u kliničkim studijama (vidjeti dio 5.1). To može biti izraženije kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama glukoze u krvi.

Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih pad krvnog pritiska izazvan dapagliflozinom može da predstavlja rizik, kao što su pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji sa hipotenzijom u anamnezi, ili stariji pacijenti.

Ukoliko su istovremeno prisutna stanja koja mogu da dovedu do deplecije volumena (na primjer bolesti gastrointestinalnog trakta), preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena (npr. fizikalni pregled, mjerenje krvnog pritiska, laboratorijske analize, uključujući hematokrit) i elektrolita. Privremeni prekid terapije ovim lijekom se preporučuje kod pacijenata kod kojih se razvije deplecija volumena sve dok se deplecija ne koriguje (vidjeti dio 4.8).

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Iskustvo iz kliničkih studija kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre je ograničeno. Izloženost dapagliflozinu i saksagliptinu se povećava kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2. i 5.2). Fiksna kombinacija saksagliptin /dapagliflozin se može koristiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Potrebno je izvršiti procjenu stanja pacijenata sa umjernim oštećenjem funkcije jetre prije početka liječenja kao i tokom liječenja. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Dijabetesna ketoacidoza

Kod pacijenata liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući dapagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA), uključujući i slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. U brojnim slučajevima, prikaz stanja bio je atipičan, sa samo umjereno povišenim vrijednostima glukoze u krvi, ispod 14 mmol/L (250 mg/dL). Nije poznato da li je vjerovatnoća pojave DKA veća pri višim dozama dapagliflozina.

Rizik od dijabetesne ketoacidoze mora se uzeti u obzir u slučaju pojave nespecifičnih simptoma, kao što su: mučnina, povraćanje, anoreksija, abdominalni bol, prekomjerna žeđ, otežano disanje, konfuzija, neuobičajeni umor ili pospanost. Ukoliko se ovi simptomi pojave, potrebno je odmah utvrditi da li se kod pacijenta radi o ketoacidozi, bez obzira na nivo glukoze u krvi.

Kod pacijenata gdje postoji sumnja na DKA ili je ta dijagnoza postavljena, terapiju ovim lijekom treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog većih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. Kod tih pacijenata preporučuje se praćenje nivoa ketona. Prednost se daje mjerenju nivoa ketona u krvi u odnosu na mokraću. Liječenje dapagliflozinom se može nastaviti nakon što se nivo ketona vrati u normalu i stanje pacijenta stabilizuje.

Prije početka terapije ovim lijekom, treba uzeti u obzir moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu iz istorije bolesti pacijenta.

Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa niskom rezervom funkcije beta-ćelija pankreasa (pacijenti sa dijabetesom tipa 2 koji imaju nizak nivo C-peptida ili pacijenti sa latentnom autoimunom šećernom bolešću kod odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u istoriji bolesti), pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidratacije, pacijente kojima su snižene doze insulina i pacijente sa povećanim zahtjevima za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata ili zloupotrebe alkohola. Kod ovih pacijenata SGLT2 inhibitore treba primijenjivati sa oprezom.

Ne preporučuje se ponovno započinjanje terapije SGLT2 inhibitorima kod pacijenata koji su prethodno imali dijabetesnu ketoacidozu tokom terapije SGLT2 inhibitorima, osim ako se nije otkrio i razriješio neki drugi uzrok ketoacidoze.

Bezbjednost i efikasnost fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 nijesu ustanovljene pa se lijek Qtern ne smije primijenjivati u liječenju pacijenata sa dijabetesom tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih studija. U studijama dapagliflozina kod dijabetes melitusa tip 1 učestalost prijavljivanja DKA bila je česta. ukazuju da se DKA javlja sa čestom učestalošću kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 koji se liječe SGLT2 inhibitorima.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova gangrena) kod žena i muškaraca koji uzimaju SGLT2 inhibitore (vidjeti dio 4.8). To je rijetko ali ozbiljno i potencijalno životno-ugrožavajuće neželjeno dejstvo koje zahtijeva hitnu hirušku intervenciju i liječenje antibioticima.

Pacijentima treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u genitalnom ili perinealnom području, sa groznicom ili slabošću. Treba je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti uzimanje lijeka Qtern i hitno započeti liječenje (uključujući antibiotike i hiruški debridman).

Reakcije preosjetljivosti

Ovaj lijek se ne smije primijenjivati kod pacijenata koji su imali bilo koju ozbiljnu rekaciju preosjetljivosti na DPP-4 inhibitore ili SGLT2 inhibitore (vidjeti dio 4.3).

U toku postmarketinškog iskustva primjene saksagliptina, uključujući spontane izveštaje i izvještaje iz kliničkih studija, sljedeće neželjene reakcije su zabilježene tokom primjene saksagliptina: ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem. Ukoliko se sumnja na ozbiljnu reakciju preosjetljivosti, treba prekinuti terapiju ovim lijekom., Ispitati druge potencijalne uzroke ovog događaja i započeti terapiju dijabetes melitusa alternativnim lijekom (vidjeti dio 4.8).

Infekcije urinarnog trakta

Izlučivanje glukoze kroz mokraću može biti povezano s povećanim rizikom od infekcija mokraćnih puteva. Stoga treba razmotriti privremeni prekid primjene ovog lijeka za vrijeme liječenja pijelonefritisa ili urosepse.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Stariji pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od deplecije volumena te je veća vjerovatnoća da se liječe diureticima.

Kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća oštećenja funkcije bubrega i/ili liječenja antihipertenzivima koji mogu uzrokovati promjene funkcije bubrega, kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-I) i blokatori receptora angiotenzina II tipa 1 (ARB). Kod praćenja funkcije bubrega, za starije osobe vrijede iste preporuke kao i za sve ostale pacijente (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Iskustvo primjene ovog lijeka u terapiji pacijenata starosti 65 i više godina je ograničeno, i veoma ograničeno kod pacijenata strih 75 i više godina.

Kožni poremećaji

Prijavljene su ulcerativne i nekrotične lezije na koži ekstremiteta kod majmuna tokom nekliničkih toksikoloških studija saksagliptina (vidjeti dio 5.3). Nije zabilježena povećana incidenca lezija na koži u kliničkim studijama. Nakon stavljanja u promet ljekova iz grupe inhibitora DPP-4 prijavljeni su slučajevi osipa. Osip je takođe zabilježen kao neželjena reakcija poslije primjene ovog lijeka (vidjeti dio 4.8). Stoga se u okviru rutinske kontrole pacijenata sa dijabetesom preporučuje praćenje kožnih poremećaja, kao što su plihovi, ulceracije ili osip.

Bulozni pemfigoid

U periodu nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene inhibitora DPP-4, uključujući saksagliptin, prijavljeni su slučajevi buloznog pemfigoida koji su doveli do hospitalizacije. Kod prijavljenih slučajeva pacijenti su obično reagovali na topikalno ili sistemsko liječenje imunosupesivima i na prekid primjene inhibitora DPP-4. Ukoliko se tokom primjene saksagliptina, kod pacijenta razviju plihovi ili erozije na koži i postoji sumnja na bulozni pemfigoid, primjena ovog lijeka mora se prekinuti i treba se razmotriti upućivanje pacijenta dermatologu zbog postavljanja dijagnoze i odgovarajućeg liječenja (vidjeti dio 4.8).

Srčana insuficijencija

Ne postoji iskustvo primjene dapagliflozina kod NYHA klase IV iz kliničkih istraživanja. Iskustvo primjene saksagliptina kod NYHA klase III-IV je ograničeno.

U SAVOR studiji uočeno je malo povećanje učestalosti hospitalizacije usljed srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali saksagliptin u odnosu na placebo, iako nije utvrđena uzročna povezanost (vidjeti dio 5.1). Dodatna analiza nije ukazala na različite efekte u okviru različitih NYHA klasa.

Preporučuje se oprez pri primjeni fiksne kombinacije saksagliptina/dapagliflozina kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za hospitalizaciju usljed srčane insuficijencije, kao što su istorija srčane insuficijencije ili umjerena do teška insuficijencija bubrega. Pacijente treba upozoriti na karakteristične simptome srčane insuficijencije koje treba odmah da prijave.

Artralgija

Bol u zglobovima, koji može biti jak, prijavljen je tokom postmarketinškog praćenja DPP-4 inhibitora (vidjeti dio 4.8). Nakon prekida terapije došlo je do ublaženja simptoma, dok su se kod nekih pacijentata simptomi ponovo javili nakon uvođenja istog ili nekog drugog DPP-4 inhibitora. Simptomi se mogu javiti brzo nakon početka terapije, ili nakon dužeg perioda liječenje. Ako se kod pacijenta javi jak bol u zglobovima, potrebno je individualno procijeniti opravdanost nastavka terapije.

Imunokompromitovani pacijenti

Imunokompromitovani pacijenti, kao što su pacijenti podvrgnuti transplantaciji organa ili pacijenti kod kojih je postavljena dijagnoza sindroma humane imunodeficijencije, nijesu ispitivani u okviru programa kliničkih studija saksagliptina. To znači da profil bezbjednosti i efikasnosti fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozinnije nije ustanovljen kod ovih pacijenata.

Amputacija donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima sa drugim SGLT2 inhibitorima, koja su u toku, zapaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih ektremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato da li ovo predstavlja klasni efekat. Sve pacijente sa dijabetesom važno je savjetovati o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.

Upotreba sa ljekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju

I saksaglipitn i dapagliflozin, mogu svaki pojedinačno da povećaju rizik od hipoglikemije kada se primijenjuju u kombinaciji sa insulinskim sekretagogom. Ako se ovaj lijek primijenjuje u kombinaciji sa insulinskim sekretagogom (sulfonilureom), možda će biti potrebno smanjenje doze sulfoniluree kako bi se samnjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.8).

Laboratorijske analize urina

Zbog mehanizma dejstva lijeka dapagliflozina, test na glukozu u urinu će biti pozitivan kod pacijenata koji uzimaju ovaj lijek.

Upotreba sa snažnim induktorima CYP3A4

Upotreba snažnih induktora CYP3A4 kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital, fenitoin i rifampicin može da smanji uticaj ovog lijeka na snižavanje glikemije. Potrebno je procijeniti regulaciju glikemije kada se ovaj lijek koristi istovremeno sa snažnim induktorom CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.5).

Laktoza

Ove tablete sadrže laktozu, bezvodnu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarive količine natrijuma.

Farmakodinamske interakcije

Diuretici

Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Primjena sa ljekovima koji izazivaju hipoglikemiju

Kada se ovaj lijek primijenjuje u kombinaciji sa insulinskim sekretagogom (sulfonilureom), možda će biti potrebno smanjenje doze sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Saksagliptin: Metabolizam saksagliptina prvenstveno se odvija putem izoenzima 3A4/5 citohroma P450 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Dapagliflozin se primarno metaboliše glukoronidnom konjugacijom koja je posredovana UDP-glukuronoziltransferazom 1A9 (UGT1A9).

Interakcije sa drugim oralnim antidijabeticima ili ljekovima za kardiovaskularne bolesti

Saksagliptin: Saksagliptin nije značajno izmjenio farmakokinetiku dapagliflozina, metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, diltiazema ni simvastatina. Navedeni ljekovi nijesu izmijenili farmakokinetiku saksagliptina ni njegovog glavnog aktivnog metabolita.

Dapagliflozin: Dapagliflozin nije značajno izmijenio farmakokinetiku saksagliptina, metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibosa, hidrohlortiazida, bumetanida, valsartana ni simvastatina. Navedeni ljekovi nijesu izmijenili farmakokinetiku dapagliflozina.

Učinak drugih ljekova na saksagliptin ili dapagliflozin

Saksagliptin: Istovremena primjena saksagliptina i diltiazema, umjerenog inhibitora CYP3A4/5, povećala je vrijednost Cmax i PIK saksagliptina za 63% odnosno 2,1 puta, a odgovarajuće vrijednosti aktivnog metabolita su bile smanjene za 44% odnosno 34%. Ovi farmakokinetički efekti nisu klinički značajni i nije potrebno prilagođavanje doze.

Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom, povećala je vrijednost Cmax i PIK saksagliptina za 62% odnosno 2,5 puta, a odgovarajuće vrijednosti aktivnog metabolita su bile smanjene za 95% odnosno 88%. Ovi farmakokinetički efekti nisu klinički značajni i nije potrebno prilagođavanje doze.

Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5 rifampicinom, smanjila je vrijednost Cmax i PIK saksagliptina za 53% odnosno 76%. Rifampicin nije uticao na izloženost aktivnog metabolita i inhibiciju aktivnosti DPP-4 u plazmi tokom intervala doziranja (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena saksagliptina i dugih induktora CYP3A4/5 osim rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i fenitoin) nije ispitivana i ona može da dovede do smanjene koncentracije saksagliptina u plazmi i povećane koncentracije njegovog glavnog metabolita. Potrebno je pažljivo procijeniti regulaciju glikemije kada se saksagliptin primijenjuje istovremeno sa snažnim induktorima CYP3A4/5.

U istraživanjima sprovedenim na zdravim ispitancima, primjena metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola, antacida ili famotidina nije značajno izmijenila farmakokinetiku saksagliptina ni njegovog metabolita.

Dapagliflozin: Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu ljekove), zabilježeno je smanjenje sistemske izloženosti dapagliflozinu (PIK) za 22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno urinarno izlučivanje glukoze. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se klinički značajno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepin, fenitoin, fenobarbital).

Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom (inhibitor UGT1A9), zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu za 55%, ali bez klinički značajnog uticaja na 24-časovno urinarno izlučivanje glukoze. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Uticaj saksagliptina ili dapagliflozina na druge ljekove

Saksaglipitn: Saksagliptin nije značajno izmijenio farmakokinetiku metformina, glibenklamida (supstrata CYP2C9), pioglitazona [supstrata CYP2C8 (značajan) i CYP3A4 (sporedan)], digoksina (supstrata P-gp-a), simvastatina (supstrata CYP3A4), aktivnih susptaci u kombinovanoj oralnoj kontracepciji (etinilestradiol i norgestimat), diltiazema ni ketokonazola.

Dapagliflozin: U studijama interakcije sprovedenim kod zdravih ispitanika, čiji je dizajn uglavnom podrazumijevao pojedinačne doze, dapagliflozin nije mijenjao farmakokinetiku metformina, pioglitazona [supstrata CYP2C8 (značajan) i CYP3A4 (sporedan)], sitagliptina, glimepirida (supstrata CYP2C9), hidrohlorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata P-gp) ili varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9), kao ni antikoagulaciono dejstvo varfarina koje je mjereno na osnovu INR. Kombinacija pojedinačne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4), dovela je do povećanja PIK-a simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%. Ovo povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Interferencija sa 1,5 anhidroglucitol (1,5 – AG) ispitivanjem

Praćenje glikemijske kontrole 1,5 AG ispitivanjem se ne preporučuje pošto mjerenje 1,5 AG nije pouzdano za procjenu glikemijske kontrole kod pacijenata liječenih SGLT2 inhibitorima. Preporučuje se primjena altrenativnih metoda za praćenje kontrole glikemije.

Plodnost

Uticaj saksagliptina i dapagliflozina na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. Kod mužijaka i ženki pacova, dapagliflozin nije ispoljio nikakav uticaj na fertilitet pri bilo kojoj ispitivanoj dozi. Uočeni su efekti na fertilitet mužijaka i ženki pacova pri visokim dozama saksagliptina koje su uzrokovale vidljive zankove toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni saksagliptina i dapagliflozina kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primjeni veoma visokih doza (vidjeti dio 5.3). Studije na pacovima su pokazale toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru ljudske trudnoće (vidjeti dio 5.3). Prema tome lijek Qtern se ne smije primijenjivati tokom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju lijekom Qtern treba prekinuti.

Dojenje

Nije poznato da li se saksagliptin i dapagliflozin i/ili njihovi metaboliti izlučuju u humano mlijeko. Studije na životinjama su pokazale da se saksagliptin i/ili njegov metabolit izlučuju u mlijeko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazali su da dolazi do izlučivanja dapagliflozina/metabolita u mlijeko, kao i do farmakološki posredovanih dejstava lijeka kod mladunaca koji sisaju (vidjeti dio 5.3). Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Lijek Qtern se ne smije koristiti tokom dojenja.

Lijek Qtern nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba imati u vidu da je u studijama sa kombinovanom upotrebom saksagliptina i dapagliflozina zabilježena vrtoglavica.

Osim toga, pacijenti bi trebalo da budu upozoreni o riziku od hipoglikemije, kada se lijek Qtern koristi u kombinaciji sa drugim ljekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju (npr. sulfoniluree).

Sažetak bezbjednosnog profila kombinacije saksagliptin i dapagliflozin

Kombinacija saksagliptina u dozi od 5 mg i dapagliflozina u dozi od 10 mg je ispitivana kod 1169 odraslih osoba sa dijabetes melitusom tip 2 (T2DM) i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz liječenje metforminom u tri randomizovane, dvostruko slijepe, aktivnim lijekom/placebom kontrolisane, multicentrične kliničke studije faze 3 sa paralelnim grupama, trajanja do 52 nedjelje (vidjeti dio 5.1). Objedinjena analiza bezbjednosti sastojala se od tri terapijske grupe: kombinacija saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin (492 ispitanika), kombinacija saksaglipitn plus metformin (336 ispitanika) i kombinacija dapagliflozin plus metformina (341 ispitanik). Bezbjednosni profil kombinovane primjene saksagliptina plus dapagliflozin plus metformina bio je uporediv sa neželjenim reakcijama utvrđenim prilikom primjene ovih aktivnih supstanci kao monokomponentnih ljekova.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva povezana sa primjenom lijeka Qtern su infekcije gornjeg respiratornog trakta (veoma često), hipoglikemija kada je korišćen sa SU (veoma često) i infekcije urinarnog trakta (često). Dijabetična ketoacidoza se može javiti rijetko (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prikazane u Tabeli 1 zasnovane su na sažetku objedinjenih podataka o bezbjednosti kombinacije saksagliptin/dapagliflozin iz kliničkih studija, kao i kliničkih studija, postautorizacijskih bezbjednosnih studija i post marketinškog iskustva sa mono komponentama.

Neželjene reakcije koje su dolje navedene, klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema organa (SOC). Kategorije učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Nema dostupnih podataka o predoziranju kombinacijom saksagliptin/dapagliflozin. . U slučaju predoziranja, potrebno je započeti nephodne mjere liječenja u skladu sa pacijentovim kliničkim stanjem. Saksagliptin i njegovi glavni metaboliti uklanjaju se hemodijalizom (23% doze tokom 4 sata). Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije ispitano.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju kod dijabetesa (antidijabetici); kombinacije ljekova koji snižavaju glukozu u krvi za oralnu primjenu.

ATC kod: A10BD21

Mehanizam djelovanja

Ovaj lijekje kombinacija saksagliptina i dapagliflozina, dva lijeka sa komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju glikemije. Selektivnom inhibicijom dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), saksagliptin pospješuje glukozom posredovano lučenje insulina (inkretinski efekat). Dapagliflozin, koji je selektivni inhibitor natrijum-glukoza kotransportera 2 (SGLT2), inhibira bubrežnu reapsorpciju glukoze nezavisno od insulina. Djelovanje oba lijeka regulisano je nivoom glukoze u plazmi.

Saksagliptin je veoma snažan (Ki: 1.3 nM), selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, enzima odgovornog za razgradnju inkretinskih hormona. Posljedica te inhibicije je glukoza zavisno povećanje lučenja insulina, koje dovodi do sniženja koncentracije glukoze u krvi natašte i postprandijalno.

Dapagliflozin je veoma snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor natrijum-glukoza kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). Dapagliflozin blokira reapsorpciju filtrirane glukoze iz segmenta S1 bubrežnog tubula, efektivno snižavajući nivo glukoze u krvi na glukoza zavisan i insulin nezavisan način. Dapagliflozin poboljšava nivoe glukoze u plazmi, kako natašte, tako i postprandijalno, smanjujući renalnu reapsorpciju glukoze što dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Pojačano izlučivanje glukoze urinom kod inhibicije SGLT-2 dovodi do osmotske diureze što može uzrokovati pad sistolnog krvnog pritiska.

Farmakodinamski efekti

Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, primjena saksagliptina je dovodila do inhibicije enzimske aktivnosti DPP-4 tokom perioda od 24 sata. Inhibicija plazmatske aktivnosti enzima DPP-4 saksagliptinom tokom najmanje 24 sata nakon oralne primjene posljedica je njegove velike potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja za aktivno mjesto. Poslije oralnog opterećenja glukozom, ova inhibicija DPP-4 je dovela do dvostrukog odnosno trostrukog povećanja cirkulišućih nivoa glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) i glukoza-zavisnog insulinotropnog polipeptida (GIP), smanjenja koncentracija glukagona i povećanja odgovora beta ćelija zavisnih od glukoze, što je dovelo do viših koncentracija insulina i C-peptida. Ovo povećanje insulina iz beta-ćelija pankreasa i smanjenje glukagona iz alfa-ćelija pankreasa bilo je udruženo sa nižim koncentracijama glukoze poslije gladovanja i smanjenjem odstupanja glukoze poslije oralnog opterećenja glukozom ili poslije obroka.

Glukozurični efekat dapagliflozina vidljiv je nakon prve doze, kontinuirano traje tokom 24-časovnog intervala doziranja i održiv je tokom cijelog liječenja. Povećanje u izlučivanju glukoze urinom uočeno je i kod zdravih ispitanika i kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2. Približno 70 g glukoze se dnevno izlučivalo u urin (što odgovara 280 kcal/dan) pri primjeni doze dapagliflozina od 10 mg/dan kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2, tokom 12 nedjelja. Dokazi o održanom izlučivanju glukoze su zabilježeni kod ispitanika sa dijabetes melitusom tipa 2 koji su dobijali dapagliflozin u dozi od 10 mg/dan u trajanju do 2 godine. Izlučivanje mokraćne kiseline u urinu je takođe bilo privremeno povećano (tokom 3-7 dana) i bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. Nakon 24 nedjelje, smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/L (-0,87 do -0,33 mg/dL).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost fiksne kombinacije 5 mg saksagliptina i 10 mg dapagliflozina procijenjivana je u tri randomizovane, dvostruko slijepe, aktivnim lijekom/placebom kontrolisane kliničke studije faze 3, u kojima je učestvovalo 1169 odraslih ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2. Sprovedena je jedna 24-nedjeljna studija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno dodanih metforminu. Sprovedene su i dvije studije u kojima su se ispitivali dapagliflozin kao dodatak terapiji saksagliptinom i metforminom odnosno saksagliptin kao dodatak terapiji dapagliflozinom i metforminom; studije su trajale 24-nedjelje, a nakon njih je usledio 28-nedjeljni produžetak liječenja. Bezbjednosni profil kombinovane primjene saksagliptina i dapagliflozina do 52. nedjelje u tim studijama bio je uporediv sa bezbjednosnim profilima monokomponentnih ljekova.

Kontrola glikemije

Istovremeno liječenje saksagliptinom i dapagliflozinom kod pacijenata nedovoljno dobro kontrolisanih metforminom

Ukupno 534 odrasla pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz primjenu samo metformina (HbA1c ≥8% i ≤12%) učestvovalo je u ovoj 24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, aktivnim komparatorom kontrolisanoj studiji superiornosti, u kojoj se kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno dodatih metforminu upoređivala sa saksagliptinom (inhibitor DPP-4) ili dapagliflozinom (inhibitorom SGLT-2) dodatim metforminu. Pacijenti su bili randomizovani u jednu od tri dvostruko slijepe grupe koje su primale sljedeću terapiju: saksagliptin u dozi od 5 mg i dapagliflozin od 10 mg kao dodatak metforminu, saksagliptin u dozi od 5 mg i placebo kao dodatak metforminu ili dapagliflozin u dozi od 10 mg i placebo kao dodatak metforminu.

Grupa koja je primala saksagliptin i dapagliflozin ostvarila je značajno veće sniženje HbA1c nakon 24 nedjelje u odnosu na grupu koja je primala saksagliptin ili grupu koja je primala dapagliflozin (vidjeti tabelu 2).

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Generalno se farmakokinetika saksagliptina i dapagliflozina nije klinički značajno izmijenila kada su se ta dva lijeka primijenjivala kao fiksna kombinacija u odnosu na primjenu doza saksagliptina i dapagliflozina u obliku monokomponentnih ljekova.

Informacije koje slijede odražavaju farmakokinetička svojstva lijeka fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin, osim ako nije napomenuto da su iznešeni podaci dobijeni prilikom primjene saksagliptina ili dapagliflozina.

Potvrđena je bioekvivalentnost tablete Qtern 5 mg + 10 mg i monokomponentnih tableta saksagliptina od 5 mg i dapagliflozina od 10 mg nakon primjene jednokratne doze natašte kod zdravih ispitanika. Farmakokinetika dapagliflozina, saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su bile slične kod zdravih ispitanika i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Primjena fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozinuz uz obrok sa visokim udjelom masti snižava Cmax dapagliflozina do 35% i produžava Tmax za približno 1,5 sati, ali ne mijenja PIK u poređenju sa primjenom natašte. Ove promjene se ne smatraju klinički značajnima. Nije uočen efekat hrane na saksagliptin. Ovaj lijek se može primijenjivati sa hranom ili bez nje.

Interakcije sa drugim ljekovima:

Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Nijesu sprovedne studije interakcija između fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin i drugih ljekova. Studije ovog tipa sprovedene su sa pojedinačnim aktivnim suptancama.

Saksagliptin: U in vitro studijama, saksagliptin i njegov najvažniji metabolit nijesu ni inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4 niti indukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 ili 3A4.

Dapagliflozin: U in vitro studijama, dapagliflozin nije inhibirao citohrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Iz tog razloga se ne očekuje da dapagliflozin promijeni metabolički klirens ljekova koji se istovremeno primijenjuju, a koji se metabolišu uz pomoć ovih enzima.

Resorpcija

Saksagliptin: Saksagliptin se brzo resorbuje poslije oralne primjene na prazan stomak a maksimalne koncentracije (Cmax) saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi se dostižu poslije 2 odnosno 4 sata (Tmax). Vrijednosti Cmax i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su se srazmjerno povećavale sa postepenim povećanjem doze saksagliptina, a ova proporcionalnost sa povećanjem doze je zabilježena kod doze do 400 mg. Poslije pojedinačne oralne doze saksagliptina od 5 mg primijenjene kod zdravih ispitanika, srednje vrijednosti PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi bile su 78 nanograma·h/mL odnosno 214 nanograma·h/mL. Odgovarajuće vrijednosti Cmax u plazmi bile su 24 nanograma/mL odnosno 47 nanograma/mL. Intraindividualni koeficijenti varijacije za Cmax i PIK saksagliptina su bili manji od 12% .

Dapagliflozin: Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primjene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) se obično postižu u roku od 2 sata nakon primjene lijeka natašte. Geometrijska sredina Cmax i PIKτ vrijednosti dapagliflozina, u stanju ravnoteže, nakon doza dapagliflozina od 10 mg koje su primijenjivane jednom na dan, bila je 158 nanograma/mL, odnosno 628 nanograma h/mL. Apsolutna oralna biološka raspoloživost dapagliflozina nakon primjene doze od 10 mg iznosi 78%.

Distribucija

Saksagliptin: In vitro vezivanje saksagliptina i njegovog glavnog metabolita za proteine u humanom serumu je zanemarljivo. To znači da se ne očekuje da promjene nivoa proteina u serumu kod različitih bolesti (npr. oštećenje funkcije bubrega ili jetre) promjene raspoloživost saksagliptina. Volumen distribucije saksagliptina iznosio je 205 L.

Dapagliflozin: Približno 91% dapagliflozina se vezuje za proteine. Vezivanje za proteine nije bilo izmijenjeno kod različitih bolesti (npr. oštećenje funkcije bubrega ili jetre). Srednji volumen distribucije dapagliflozina u stanju ravnoteže bio je 118 L.

Metabolizam

Saksagliptin: Biotransformacija saksagliptina je primarno posredovana citohromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina je takođe selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, čija je potentnost dvostruko manja od potentnosti saksagliptina.

Dapagliflozin: Dapagliflozin se u velikoj mjeri metaboliše, prvenstveno u dapagliflozin 3-O-glukuronid, koji je neaktivan metabolit. Dapagliflozin 3-O-glukuronid ili drugi metaboliti ne doprinose dejstvu na snižavanje nivoa glukoze. Formiranje dapagliflozin 3-O-glukuronida je posredovano sa UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok je metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavljao malo zastupljen put klirensa kod ljudi.

Eliminacija

Saksagliptin: Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi iznosi 2,5 sata odnosno 3,1 sat, a srednja vrijednost t1/2 inhibicije DPP-4 u plazmi je bila 26,9 sati. Saksagliptin se eliminiše i renalnim i hepatičkim putem. Poslije jedne doze 14C-saksagliptina od 50 mg 24%, 36% i 75% doze se izlučuje u urinu u vidu saksagliptina, njegovog glavnog metabolita odnosno ukupne radioaktivnosti. Prosječni bubrežni klirens saksagliptina (~230 mL/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (~120 mL/min), što ukazuje na određenu aktivnu bubrežnu ekskreciju.

Dapagliflozin: Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) dapagliflozina u plazmi je 12,9 sati, nakon pojedinačne oralne doze dapagliflozina od 10 mg kod zdravih ispitanika. Srednji ukupni sistemski klirens dapagliflozina, koji je primijenjen intravenski, bio je 207 mL/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti se prvenstveno eliminišu urinarnom ekskrecijom, od čega manje od 2% se izlučuje u vidu nepromijenjenog dapagliflozina.

Linearnost

Saksagliptin: Cmax i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su se srazmjerno povećavale sa dozom saksagliptina. Nije zabilježena značajnija akumulacija saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita pri primjeni ponovljenih doza jednom na dan bez obzira na nivo doza. Nije zabilježena dozna ili vremenska zavisnost klirensa saksagliptina i njegovog glavnog metabolita tokom primjene saksagliptina tokom 14 dana jednom na dan u dozama koje su se kretale od 2,5 mg do 400 mg.

Dapagliflozin: Izloženost dapagliflozinu se povećavala srazmjerno sa postepenim povećanjem doze dapagliflozina u opsegu od 0,1 do 500 mg, a njegova farmakokinetika se nije vremenom mijenjala pri primjeni ponovljenih dnevnih doza tokom najduže 24 nedjelje.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Saksagliptin: Nakon pojedinačne doze saksagliptina primijenjene ispitanicima sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (ili pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti) kategorizovanih na osnovu klirensa kreatinina, srednje vrijednosti PIK-a saksagliptina bile su za 1,2 (blago oštećenje) zatim i do za 2,1 (umjereno oštećenje) odnosno za 4,5 (teško oštećenje) puta veće od vrijednosti PIK-a kod ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom. Vrijednosti PIK-a 5-OH-saksagliptina su takođe bile povećane. Stepen oštećenja bubrežne funkcije nije uticao na Cmax saksagliptina niti njegovog glavnog metabolita.

Dapagliflozin: U stanju ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom na dan tokom 7 dana), kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (koje je utvrđeno na osnovu klirensa joheksola iz plazme), srednja sistemska izloženost dapagliflozinu bila je viša za, redom: 32%, 60% odnosno 87%, nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i normalnom bubrežnom funkcijom. U stanju ravnoteže, 24-časovna urinarna ekskrecija glukoze, bila je u velikoj mjeri zavisna od bubrežne funkcije, a ispitanici sa dijabetes melitusom tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom, ili sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, izlučivali su, redom: 85, 52, 18, odnosno 11 g glukoze/dan. Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat.

Oštećenje funkcije jetre

Saksagliptin: Kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh klasa A), umjerenim (Child-Pugh klasa B) ili teškim (Child-Pugh klasa C) oštećenjem funkcije jetre, izloženost saksagliptinu je bila 1,1, 1,4 odnosno 1,8 puta viša dok je izloženost BMS-510849 (metabolit saksagliptina) bila 22%, 7%, odnosno 33% niža od one koja je zabilježena kod zdravih ispitanika.

Dapagliflozin: Kod ispitanika sa blagim ili umjerenim oštećenjem fiunkcije jetre (Child-Pugh klase A i B), srednje vrijednosti Cmax i PIK dapagliflozina bile su više za, redom: 12%, odnosno 36%, u odnosu na zdrave, odgovarajuće kontrolne ispitanike. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), srednje vrijednosti Cmax i PIK dapagliflozina bile su više za, redom: 40%, odnosno 67%, nego kod odgovarajućih zdravih kontrolnih ispitanika.

Starije osobe

Saksagliptin: Stariji pacijenti (6580 godina) su imali oko 60% viši PIK saksagliptina nego mladi pacijenti (18-40 godina). Ovo nije smatrano klinički značajnim pa se stoga prilagođavanje doze saksagliptina samo na osnovu starosti ne preporučuje.

Dapagliflozin: Nema klinički značajnog povećanja izloženosti, koje se zasniva samo na starosti kod ispitanika starosti do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjenja bubrežne funkcije, usljed starosne dobi. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se izvukli zaključci vezani za izloženost kod pacijenata starosti > 70 godina.

Pol

Saksagliptin: Sistemska izloženost saksagliptinu bila je približno 25% veća kod žena. Nijesu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici saksagliptina između muškaraca i žena.

Dapagliflozin: Procijenjeno je da je srednja PIKss dapagliflozina kod osoba ženskog pola oko 22% viša nego kod osoba muškog pola.

Rasa

Saksagliptin: Rasa nije utvrđena kao statistički značajna kovarijanta za prividni klirens saksagliptina i njegovog metabolita.

Dapagliflozin: Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između pripadnika bijele, crne ili azijske rase.

Tjelesna masa

Dapagliflozin: Utvrđeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem tjelesne mase. Shodno tome, kod pacijenata sa malom tjelesnom masom bi mogla postojati nešto veća izloženost, dok bi kod pacijenata sa povećanom težinom izloženost mogla da bude smanjena. Međutim, ove razlike u izloženosti nijesu smatrane klinički značajnim.

Saksagliptin: Tjelesna masa imala je mali učinak na izloženost saksagliptinu koji nije bio klinički značajan. Žene su imale približno 25% veću vrijednost sistemske izloženosti saksagliptinu, ta razlika se ne smatra klinički značajnom.

Pretkliničke studije sprovedene za saksagliptin ili dapagliflozin ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti ili karcinogenosti.

Kod makaki majmuna saksagliptin je dovodio do reverzibilnih lezija na koži (kraste, ulceracije i nekroza) ekstremiteta (rep, prsti, skrotum i/ili nos). Doza bez efekta (engl. No Observed Effect Level, NOEL) za ove lezije odgovara jednostrukoj vrijednosti izloženosti saksagliptinu i dvostrukoj vrijednosti izloženosti njegovom glavnom metabolitu nakon primjene preporučene humane doze od 5 mg/dan (engl. recommended human dose, RHD). Klinički značaj kožnih lezija nije poznat i one nijesu primijećene kod ljudi.

Imunološki nalazi minimalne, neprogresivne, limfoidne hiperplazije slezine, limfnih čvorova i koštane srži bez neželjenih posljedica zabilježeni su kod svih vrsta koje su ispitivane izlaganjem početnim dozama koje su bile 7 puta više od preporučene doze za ljude.

Saksagliptin je dovodio do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa, uključujući krvave/sluzave stolice i enteropatiju pri primjeni viših doza dok je NOEL bila 4 odnosno 2 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni preporučenih humanih doza. Uticaj na tjelesnu masu potomstva je zabilježen do 92-og dana od rođenja kod ženki, odnosno do 120-og dana kod mužijaka.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Uticaj saksagliptina na fertilitet je zabelježen kod mužijaka i ženki pacova pri primjeni visokih doza koje su dovodile do vidljivih znakova toksičnosti. Saksagliptin nije imao teratogeno dejstvo pri primjeni bilo koje doze u studijama na pacovima i kunićima. Pri primjeni visokih doza kod pacova, saksagliptin je dovodio do smanjenja osifikacije (zakašnjeli razvoj) fetalne karlice i smanjenja tjelesne mase fetusa (u prisustvu maternalne toksičnosti), dok je NOEL bila 303 odnosno 30 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni preporučenih humanih doza. Kod zečeva su dejstva saksagliptina bila ograničena na minorne skeletne promjene koje su zabilježene samo pri primjeni doza koje su bile toksične za majku (NOEL 158 odnosno 224 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni preporučenih humanih doza). U studijama pre- i postnatalog razvoja kod pacova, saksagliptin je dovodio do smanjenja težine potomstva pri primjeni doza koje su bile toksične za majku, gdje je NOEL bila 488 odnosno 45 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni preporučenih humanih doza. Uticaj na tjelesnu masu potomstva je zabilježen do 92-og dana od rođenja kod ženki, odnosno do 120-og dana kod mužijaka.

Direktna primjena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji prestaju da sisaju, kao i indirektna izloženost tokom kasne trudnoće (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru trudnoće u odnosu na zrelost bubrega kod ljudi) i laktacije, povezane su sa povećanom incidencom i/ili težinom dilatacije bubrežne karlice i tubula kod potomstva.

U jednoj studiji juvenilne toksičnosti, u kojoj je dapagliflozin direktno primijenjen mladim pacovima počevši od 21. postnatalnog dana, pa sve do 90. postnatalnog dana, dilatacija bubrežne karlice i tubula zabilježena je pri primjeni svih doza (uz povećanje težine bubrega i makroskopskim uvećanjem bubrega, koji su bili u vezi sa dozom); najniža ispitivana doza kojoj su bili izloženi mladunci bila je ≥ 15 puta od maksimalne preporučene humane doze. Dilatacija bubrežne karlice i tubula zabilježena kod juvenilnih životinja nije bila potpuno reverzibilna tokom perioda oporavka od približno mjesec dana.

U jednoj posebnoj studiji pre- i postnatalnog razvoja, majke pacovi su dobijale doze ovog lijeka od šestog dana gestacije pa sve do 21. postnatalnog dana, a mladunci su bili indirektno izloženi in utero, kao i tokom cijelog perioda laktacije. Povećana incidenca ili težina dilatacije bubrežne karlice zabilježena je kod odraslih mladunaca liječenih ženki, mada samo pri primjeni najviših ispitivanih doza (povezana izloženost majki i izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su 1415 puta, odnosno 137 puta veće, u odnosu na vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalnih preporučenih humanih doza). Dodatna razvojna toksičnost je bila ograničena na dozno povezano smanjenje tjelesne mase mladunaca i ona je zabilježena samo pri primjeni doza ≥15 mg/kg/dan (udružena sa izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalnih preporučenih humanih doza). Toksičnost po majku je bila evidentna samo pri primjeni najviših ispitivanih doza i bila je ograničena na prolazno smanjenje tjelesne mase i unosa hrane pri primjeni lijeka. Doza bez štetnog efekta (NOAEL) po pitanju razvojne toksičnosti, kod najniže ispitivane doze, povezana je sa sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta viša od vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze.

U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod kunića nije zabilježena ni toksičnost za majke ni razvojna toksičnost pri primjeni bilo koje ispitivane doze; najviša ispitivana doza je povezana sa sistemskom izloženošću koja je bila približno 1191 puta veća od izloženosti kod maksimalne preporučene humane doze. Kod pacova, dapagliflozin nije bio ni embrioletalan, ni teratogen, pri izloženosti koja je bila do 1441 puta veća nego pri maksimalnoj preporučenoj humanoj dozi.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460i)

Kroskarmeloza natrijum (E468)

Laktoza, bezvodna

Magnezijum stearat (E470b)

Silicijum dioksid, dentalni (E551)

Film omotač:

Poli(vinil alkohol) (E1203)

Makrogol (3350)

Titan dioksid (E171)

Talk (E553b)

Gvožđe (III) - oksid, žuti (E172)

Gvožđe (III) - oksid, crveni (E172)

Mastilo za štampu

šelak

boja Indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Al blister kalendarski obilježen sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nema posebnih zahtjeva.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Qtern sadrži aktivne supstance saksagliptin i dapagliflozin. Obije pripadaju grupi ljekova koji se nazivaju „oralni antidijabetici”.

• Ovaj ljiek se koristi za liječenje dijabetes melitusa (šećerne bolesti), a uzima se oralno (preko usta).
• Ovaj lijek se koristi kada se šećerna bolest ne može regulisati drugim oralnim ljekovima (ljekovi koji se uzimaju preko usta) za snižavanje nivoa glukoze u krvi, ishranom ili fizičkom aktivnošću.

Lijek Qtern se koristi za liječenje jedne vrste dijabetesa koja se naziva „dijabetes melitus tip 2” kod odraslih pacijenata (starih 18 i više godina). Dijabetes melitus tip 2 je vrsta šećerne bolesti koja se obično javlja u starijoj dobi. Ukoliko imate dijabetes tipa 2, Vaš pankreas (gušterača) ne proizvodi dovoljno insulina ili Vaše tijelo nije u stanju da pravilno iskoristi insulin koji on proizvodi. To dovodi do visokog nivoa šećera u Vašoj krvi. Dvije aktivne susptance lijeka Qtern djeluju na različite načine kako bi pomogle u kontroli nivoa šećera u krvi i uklanjaju višak šećera iz tijela putem mokraće.

Važno je da nastavite da se pridržavate savjeta vezanih za način ishrane i fizičku aktivnost koje Vam je dao Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Lijek QTERN ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na saksagliptin, dapagliflozin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6)
• ako ste imali ozbiljnu alergijsku reakciju na neki sličan lijek (npr. inhibitori DPP-4 kao što su sitagliptin, linagliptin, alogliptin, ili inhibitori SGLT-2 kao što su kanagliflozin, empagliflozin) koji uzimate za kontrolu šećera u krvi

Nemojte uzeti lijek Qtern ako se bilo šta od navedenoga odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Qtern, kao i tokom liječenja lijekom Qtern:

• ukoliko imate „dijabetes tip 1” (vrsta šećerne bolesti koja obično počinje u mladosti i kod koje Vaše tijelo više ne proizvodi insulin).
• ukoliko imate ili ste imali oboljenje pankreasa koje se zove pankreatitis. Mogući znaci pankreatitisa su navedeni u dijelu 4.
• ukoliko imate smanjenu bubrežnu funkciju umjerene ili teške probleme sa bubrezima.
• ukoliko patite od neke bolesti koja može da smanji Vašu odbrambenu sposobnost protiv infekcije, kao što je AIDS ili ako uzimate neki lijek koji se koristi poslije transplantacije organa.
• ukoliko imate umjerene ili teške probleme sa jetrom.
• ukoliko naglo izgubite tjelesnu masu, osjetite mučninu ili povraćate, osjetite bol u stomaku, prekomjernu žeđ, ubrzano i duboko disanje, konfuziju, neuobičajenu pospanost ili umor, zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja, odmah se obratite ljekaru ili najbližoj bolnici. Ovi simptomi mogu biti znak „dijabetesne ketoacidoze” – rijetkog ali ozbiljnog, ponekad i životno ugrožavajućeg problema koji može da se javi kod dijabetesa zbog povišenih nivoa „ketonskih tijela” u mokraći ili krvi, koja se otkrivaju u analizama. Rizik od dijabetesne ketoacidoze može biti povećan prilikom produženog gladovanja, pretjerane konzumacije alkohola, dehidratacije, naglog smanjenja doze insulina, ili povećane potrebe za insulinom zbog velike operacije ili ozbiljne bolesti.
• ukoliko imate ili ste imali ozbiljnu reakciju preosjetljivosti ili se na istu sumnja.
• ukoliko ste ranije imali ozbiljnu bolest srca.
• ukoliko patite od srčane insuficijencije (slabosti) ili imate druge faktore rizika za razvoj srčane insuficijencije kao što su problemi sa bubrezima. Vaš ljekar će Vas posavjetovati o znacima i simptomima srčane insuficijencije. Simptomi mogu da uključuju, ali nijesu ograničeni na, progresivni nedostatak daha, ubrzano povećanje tjelesne mase i oticanje stopala (edem stopala). Ako osjetite bilo koji od ovih simptoma, odmah pozovite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.
• ukoliko uzimate ljekove za snižavanje krvnog pritiska (antihipertenzivne ljekove) ili ukoliko ste ranije imali nizak krvni pritisak (hipotenziju). Više informacija je dato u dijelu „Drugi ljekovi i Qtern”.
• ukoliko imate jake bolove u zglobovima
• ukoliko imate veoma visoke nivoe glukoze u krvi koji mogu da dovedu do dehidratacije (gubitak prevelike količine tjelesne tečnosti). Mogući znaci dehidratacije su navedeni na početku dijela 4. Obavijestite svog ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Qtern ako imate neki od navedenih simptoma.
• ukoliko već imate ili ukoliko se jave mučnina, povraćanje ili povišena tjelesna temperatura, ili ukoliko niste u stanju da jedete ili pijete. Ova stanja mogu da izazovu dehidrataciju. Vaš ljekar će možda tražiti da prestanete da uzimate lijek Qtern sve dok se ne oporavite, kako bi se spriječila dehidratacija.
• ukoliko imate oslabljen imunitet, koji ne može da se izbori sa infekcijama (npr. imate oboljenje poput AIDS-a ili Vam je presađen neki organ.
• ukoliko često imate infekcije urinarnog trakta (mokraćnih puteva).
• ukoliko uzimate lijek za snižavanje nivao šećera u krvi, poput insulina ili sulfoniluree.

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Qtern.

Dijabetičke kožne lezije (kožna oštećenja poput ranica ili čireva) česte su komplikacije šećerne bolesti. Osip je primijećen i kod saksagliptina i kod dapagliflozina (pogledajte dio 4) kada su se primijenjivali odvojeno. Preporučuje se pridržavanje preporuka za njegu kože koje su Vam dali ljekar ili medicinska sestra.

Obratite se svom ljekaru ako uočite plihove na koži, jer to može biti znak stanja koje se zove bulozni pemfigoid. Vaš ljekar može Vas uputiti da prestanete da uzimate lijek Qtern.

Kao i za sve pacijente sa šećernom bolešću, važno je redovno provjeravati svoja stopala i pridržavati se svih drugih savjeta o njezi stopala koje vam daje Vaš zdrastveni radnik.

Odmah se obratite svom ljekaru ako uočite kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), crvenila, ili oticanja genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora, sa groznicom ili opštim lošim osjećanjem.

Ti simptomi mogu biti znak rijetke, ali ozbiljne ili čak po život opasne infekcije koja se naziva nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena koja uništava potkožno tkivo. Furnierova gangrena se mora odmah liječiti.

Funkcija bubrega

Treba provjeriti funkciju bubrega, prije nego što počnete da uzimate i dok uzimate ovaj lijek. Tokom liječenja ovim lijekom ljekar će Vam provjeravati funkciju bubrega jednom godišnje ili češće ako dolazi do pogoršanja bubrežne funkcije.

Analize urina

S obzirom na način djelovanja lijeka Qtern, Vaš urin će biti pozitivan na prisustvo šećera, dok uzimate ovaj lijek.

Djeca i adolescenti

Lijek Qtern se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina, zato što nije ispitivan kod ovih pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Posebno recite svom ljekaru:

• ukoliko uzimate neki lijek koji povećava količinu vode koja se izbacuje iz tijela (diuretik). Vaš ljekar će možda tražiti da prestanete da uzimate lijek Qtern. Mogući znaci prekomjernog gubitka tečnosti iz tijela su navedeni na početku dijela 4.
• ukoliko koristite ljekove koji sadrže bilo koju od navedenih aktivnih supstanci:
• Karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin. Oni se mogu koristiti za kontrolu epileptičnih napada (konvulzija) ili hroničnog bola.
• Deksametazon – steroidni lijek. On se može koristiti za liječenje zapaljenja bilo kog dijela tijela ili organa.
• Rifampicin. Ovo je antibiotik koji se koristi za liječenje infekcija kao što je tuberkuloza.
• Ketokonazol. On se može koristiti za liječenje gljivičnih infekcija.
• Diltiazem. Ovaj lijek se koristi za liječenje angine (bol u grudima) i snižavanje krvnog pritiska

Ako se bilo šta od gore navedenoga odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Qtern.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Upotreba lijeka Qtern se ne preporučuje tokom trudnoće i Vaš ljekar će zatražiti da prestanete sa uzimanjem ovog lijeka ako zatrudnite. Razgovarajte sa svojim ljekarom o tome na koji način ćete najbolje kontrolisati nivo šećera u krvi tokom trudnoće.

Ne smijete uzimati lijek Qtern ukoliko dojite. Nije poznato da li ovaj lijek prolazi u humano mlijeko. Prije nego što uzmete ovaj lijek, razgovarajte sa svojim ljekarom ukoliko želite da dojite ili ako već dojite.

Uticaj lijeka QTERN na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će lijek Qtern imati uticaja na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje bilo kakvim alatima ili mašinama. Ukoliko tokom upotrebe ovog lijeka osjetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti koristiti bilo kakve alate ili mašine. Uzimanje ovog lijeka može izazvati preveliki pad nivoa šećera u krvi (hipoglikemiju), što može dovesti do pojave simptoma poput drhtanja, znojenja i promjena vida i uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka QTERN

Lijek Qtern sadrži laktozu

Lijek Qtern sadrži laktozu (mliječni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Sadržaj natrijuma

Lijek Qtern sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka treba uzeti

• preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Kako se uzima ovaj lijek

• Tabletu progutajte cijelu sa pola čaše vode.
• Tabletu možete uzeti sa hranom ili bez nje.
• Tabletu možete uzeti u bilo koje doba dana. Međutim, pokušajte da je uzimate uvijek u isto doba dana. To će Vam pomoći da se sjetite da je uzmete.

Vaš ljekar Vam može propisati lijek Qtern zajedno sa nekim drugim lijekom za snižavanja nivoa šećera u Vašoj krvi. Ne zaboravite da uzimate ove ljekove prema uputstvu Vašeg ljekara kako biste postigli najbolje rezultate za Vaše zdravlje.

Način ishrane i fizička aktivnost

Da biste dijabetes držali pod kontrolom, morate da vodite računa o načinu ishrane i fizičkoj aktivnosti, čak iako uzimate ovaj lijek. Zato je važno da se pridržavate savjeta o načinu ishrane i fizičkoj aktivnosti koje su Vam dali Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Posebno je važno da, ukoliko se pridržavate dijete za kontrolu tjelesne mase kod osoba sa dijabetesom, nastavite da se pridržavate sve dok uzimate lijek Qtern.

Ako ste uzeli više lijeka QTERN nego što je trebalo

Ukoliko uzmete više tableta lijeka Qtern nego što je trebalo, obratite se svom ljekaru ili odmah idite u bolnicu. Ponesite sa sobom pakovanje lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek QTERN

Šta ćete raditi ukoliko ste zaboravili da uzmete tabletu lijeka, zavisi od toga koliko vremena je ostalo do Vaše naredne doze.

• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, uzmite dozu lijeka Qtern čim se sjetite. Nakon toga svoju narednu dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.
• Ukoliko je prošlo više od 12 sati od propuštene doze, preskočite propuštenu dozu. Nakon toga svoju narednu dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.
• Nemojte uzimati duplu dozu lijeka Qtern kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek QTERN

Nemojte prestati da uzimate lijek Qtern bez prethodnog razgovora sa svojim ljekarom. Bez ovog lijeka nivo Vašeg šećera u krvi može da se poveća.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, faramaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek QTERN može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ukoliko primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava, prestanite da uzimate lijek Qtern i što prije posjetite svog ljekara:

• Simptomi ozbiljne alergijske reakcije (anafilaksija, angioedem) se javljaju rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek), a mogu da uključe:
• osip
• izdignute crvene mrlje na koži (koprivnjača)
• oticanje lica, usana, jezika ili grla, koje može otežati disanje ili gutanje.

Vaš ljekar će Vam možda propisati lijek za liječenje alergijske reakcije i neki drugi lijek za liječenje dijabetesa.

• Zapaljenje pankreasa (pankreatitis) je povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): uporan i jak bol u stomaku, koji se može proširiti na leđa, kao i mučnina i povraćanje, jer to može biti znak zapaljenja pankreasa.
• Prekomjerni gubitak tečnosti iz Vašeg tijela (dehidratacija) je povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Ovo su znaci dehidratacije:

• veoma suva ili ljepljiva usta i izražen osjećaj žeđi
• izražen osjećaj pospanosti ili umora
• izlučivanje male količine ili prestanak izlučivanja urina
• ubrzani otkucaji (lupanje) srca.
• Infekcije urinarnog trakta, što je često neželjeno dejstvo (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).

Ovo su znaci teške infekcije urinarnog trakta:

• povišena tjelesna temperatura i/ili jeza
• osjećaj pečenja pri mokrenju
• bol u leđima ili bokovima.

Iako se krv u mokraći javlja povremeno, ako je primijetite, odmah obavijestite svog ljekara.

• Nizak nivo šećera u krvi (hipoglikemija) je veoma često neželjeno dejstvo (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) ako se ovaj lijek uzima sa drugim ljekovima za dijabetes za koje se zna da uzrokuju hipoglikemiju.

Ovo su znakovi niskog nivoa šećera u krvi:

• drhtanje, znojenje, izražena uznemirenost, ubrzani otkucaji (lupanje) srca
• osjećaj gladi, glavobolja, promjena vida
• promjena raspoloženja ili osjećaj konfuzije.

Vaš ljekar će Vam reći na koji način ćete korigovati niske nivoe šećera u krvi i šta da radite ukoliko se kod Vas javi neki od gore navedenih znakova.

• Dijabetesna ketoacidoza je rijetko neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Ovo su znaci dijabetesne ketoacidoze (takođe vidjeti dio 2, Upozorenja i mjere opreza):

• povišen nivo „ketonskih tijela” u mokraći ili krvi
• nagli gubitak tjelesne mase
• mučnina ili povraćanje
• bol u stomaku
• prekomjerna žeđ
• ubrzano i duboko disanje
• konfuzija
• neuobičajena pospanost ili umor
• zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja

Ovo se može javiti bez obzira na nivo glukoze u krvi. Vaš ljekar može odlučiti da privremeno ili trajno prekine Vašu terapiju lijekom Qtern.

Ukoliko primijetite bilo koju od navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija odmah prestanite sa uzimanjem lijeka Qtern i javite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

- Nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, ozbiljna infekcija mekog tkiva genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora, koja se javlja veoma rijetko (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Druga neželjena dejstva koja se mogu javiti tokom uzimanja lijeka Qtern pojedinačno, ili u kombinaciji sa metforminom:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- infekcije gornjeg respiratornog trakta koje uključuju:

- infekcije gornjih disajnih puteva ili pluća

- infekcije sinusa sa osjećajem bola i punoće iza obraza i očiju (sinuzitis)

- zapaljenje nosa ili grla (nazofaringitis) (znaci mogu uključivati prehladu ili bol u grlu).

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• gljivična infekcija penisa ili vagine (znakovi mogu uključivati iritaciju, svrab, neobičan sekret ili neugodan miris)
• bol u leđima
• obilnije mokrenje nego inače ili češća potreba za mokrenjem
• promjene količine holesterola ili masti u krvi (vidi se u analizama krvi)
• povećanje broja crvenih krvnih zrnaca u krvi (vidi se u analizama krvi)
• smanjenje bubrežnog klirensa kreatinina (vidi se u analizama krvi) na početku terapije
• vrtoglavica
• umor
• jak bol u zglobovima (artralgija)
• bol u stomaku i probavne smetnje (dispepsija)
• mučnina
• proliv
• zapaljenje želuca ili crijeva obično uzrokovana infekcijom (gastroenteritis)
• glavobolja, bol u mišićima (mialgija)
• povraćanje, zapaljenje želuca (gastritis)
• osip

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• žeđ
• zatvor
• buđenje u toku noći radi mokrenja
• suva usta
• smanjenje tjelesne mase

- povećanje kreatinina (vidi se u analizama krvi) na početku terapije

• povećanje uree (vidi se u laboratorijskim nalazima analiza krvi)
• kožni osip koji može uključivati izdignuća, iritaciju kože ili neugodan svrab
• poteškoće u postizanju ili održavanju erekcije (erektilna disfunkcija)
• gljivična infekcija
• reakcije preosjetljivosti
• svrab u genitalnom području (svrab genitalija ili vulvovaginalni svrab), ili nelagoda prilikom mokrenja

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• plikovi na koži (bulozni pemfigoid).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru i kutiji nakon „Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek QTERN

• Aktivne supstance su saksagliptin i dapagliflozin. Jedna film tableta sadrži 5 mg saksagliptina u obliku saksagliptin hidrohlorida i 10 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin propandiol monohidrata.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460i); kroskarameloza natrijum (E468) (vidjeti dio 2. “Sadržaj natrijuma“); laktoza, bezvodna (vidjeti dio 2. “Lijek Qtern sadrži laktozu“); magnezijum stearat (E470b); silicijum dioksid, dentalni (E551);

Film omotač: poli(vinil alkohol) (E1203): makrogol (3350); titan dioksid (E171); talk (E553b), gvožđe (III) - oksid, žuti (E172), gvožđe (III) - oksid, crveni (E172).

Mastilo za štampu: šelak; boja Indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako izgleda lijek QTERN i sadržaj pakovanja

Svijetlosmeđe do smeđe, bikonveksne, okrugle, film tablete prečnika 8,2 mm, sa odštampanom oznakom „5/10” na jednoj strani i „1122” na drugoj strani mastilom plave boje.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Al blister kalendarski obilježen sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

AstraZeneca AB

Gärtunavägen, SE – 151 85 Södertälje, Švedska

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

Qtern, film tableta, 5mg + 10mg, blister, 28 film tableta: 2030/22/117 – 6489 od 14.02.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2022. godine