PYNETRA® 10mg film tableta

Lijek Pynetra® primijenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kisjelinom, indikovan je u prevenciji aterotrombotičnih događaja kod odraslih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (tj. nestabilnom anginom [engl. unstable angina, UA], infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta [engl. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI] ili infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta [engl. ST segment elevation myocardial infarction, STEMI]) koji se podvrgavaju primarnoj ili odloženoj perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI).

Za dodatne informacije, pogledati dio 5.1.

Doziranje

Odrasli

Terapiju lijekom Pynetra® treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 60 mg i zatim nastaviti dozom od 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris ili infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta, kada se koronarna angiografija sprovodi u toku 48 sati od prijema, udarnu dozu treba primijeniti u vrijeme perkutane koronarne intervencije (pogledati djelove 4.4, 4.8. i 5.1.). Pacijenti koji uzimaju lijek Pynetra® treba takođe da uzimaju acetilsalicilnu kisjelinu (u dnevnoj dozi od 75 mg do 325 mg).

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (engl. acute coronary syndrome, ACS) koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji, prijevremeni prekid primjene bilo kog antitrombocitnog lijeka, uključujući lijek Pynetra®, može povećati rizik od nastanka tromboze, infarkta miokarda ili smrtnog ishoda usljed postojećeg oboljenja. Preporučuje se terapija u trajanju do 12 mjeseci, osim ukoliko prekid terapije nije klinički indikovan (pogledati djelove 4.4. i 5.1.).

Pacijenti starosti ≥ 75 godina

Primjena lijeka Pynetra® kod pacijenata starosti 75 i više godina generalno se ne preporučuje. Ukoliko se ipak, poslije pažljive ljekarske procjene koristi/rizika za pojedinačnog pacijenta (pogledati dio 4.4.), procijeni da je primjena ovog lijeka neophodna u ovoj uzrasnoj grupi, terapiju treba započeti udarnom dozom od 60 mg, a nastaviti smanjenom dnevnom dozom održavanja od 5 mg. Pacijenti stariji od 75 godina pokazuju veću osjetljivost prema krvarenju, kao i veću izloženost aktivnom metabolitu prasugrela (pogledati djelove 4.4., 4.8., 5.1. i 5.2.).

Pacijenti tjelesne mase ˂ 60 kg

Kod ovih pacijenata terapiju lijekom Pynetra® treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 60 mg i zatim nastaviti dnevnom dozom održavanja od 5 mg. Ne preporučuje se primjena doze održavanja od 10 mg. Razlog tome je povećana izloženost aktivnom metabolitu prasugrela, kao i povećani rizik od krvarenja kod pacijenata tjelesne mase manje od 60 kg kada se primjenjuje dnevna doza od 10 mg, jednom dnevno, u odnosu na pacijente koji imaju 60 kg ili više (pogledati djelove 4.4., 4.8. i 5.2.).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente koji su u terminalnoj fazi bolesti bubrega (pogledati dio 5.2). Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno (pogledati dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije neophodno podešavanje doze kod osoba sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa A i B) (pogledati dio 5.2.). Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa blagim i umjerenim poremećajem funkcije jetre je ograničeno (pogledati dio 4.4.). Lijek Pynetra® je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Pynetra® kod djece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Dostupni su ograničeni podaci za primjenu lijeka kod djece sa anemijom srpastih ćelija (pogledati dio 5.1.).

Način primjene

Oralna upotreba.

Lijek Pynetra® se može primjenjivati sa hranom ili bez nje. Primjena udarne doze od 60 mg prasugrela natašte može omogućiti najbrži početak dejstva (pogledati dio 5.2.). Tablete se ne smiju mrviti niti lomiti.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno patološko krvarenje.

Moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak u istoriji bolesti (engl. transient ischaemic attack, TIA).

Teško oštećenje funkcije jetre (Child Pugh klasa C).

Rizik od krvarenja

U kliničkom ispitivanju faze III (TRITON) glavni kriterijumi za isključivanje su bili: povećani rizik od krvarenja; anemija; trombocitopenija i patološki intrakranijalni nalaz u istoriji bolesti. Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji i koji su bili na terapiji prasugrelom i acetilsalicilnom kisjelinom imali su povećani rizik od većih i manjih krvarenja u skladu sa TIMI (engl. Thrombolysis In Myocardial Infarction) klasifikacijom. Prema tome, primjenu prasugrela kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja treba razmotriti samo u slučajevima kada se smatra da će korist od prevencije ishemijskih događaja biti veća od rizika za nastanak ozbiljnih krvarenja. Ovo se posebno odnosi na pacijente:

• starosti 75 i više godina (pogledat u nastavku);
• koji imaju sklonost ka krvarenju (npr. usljed nedavne traume, nedavne hirurške intervencije, nedavnog ili rekurentnog gastrointestinalnog krvarenja ili prisustva aktivnog peptičkog ulkusa);
• tjelesne mase manje od 60 kg (pogledati djelove 4.2. i 4.8.). Kod ovih pacijenata se ne preporučuje primjena doze održavanja od 10 mg. U tim slučajevima treba primijeniti dozu održavanja od 5 mg;
• koji istovremeno uzimaju ljekove koji mogu povećati rizik od krvarenja, uključujući oralne antikoagulanse, klopidogrel, nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL) i fibrinolitike.

Kod pacijenata sa aktivnim krvarenjem kod kojih je potrebna inverzija farmakoloških dejstava prasugrela, transfuzija trombocita može biti odgovarajući postupak.

Primjena lijeka kod pacijenata koji imaju 75 godina ili više generalno se ne preporučuje i treba je sprovoditi isključivo sa oprezom nakon pažljive ljekarske procjene koristi i rizika za pojedinačnog pacijenta, koja ukazuje da korist u pogledu prevencije ishemijskih događaja prevazilazi rizik od ozbiljnih krvarenja. Tokom kliničkog ispitivanja faze III, ovi pacijenti su imali veći rizik od krvarenja, uključujući fatalna krvarenja, u odnosu na pacijente mlađe od 75 godina. Ukoliko se lijek ipak propiše, treba primijeniti manju dozu održavanja, od 5 mg na dan; doza održavanja od 10 mg se ne preporučuje (pogledati djelove 4.2. i 4.8.).

Terapijsko iskustvo sa prasugrelom je ograničeno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (uključujući i one u terminalnoj fazi bolesti bubrega), kao i kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ovi pacijenti mogu da imaju povećani rizik od krvarenja. Prema tome, prasugrel treba primjenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Pacijente treba uputiti da vrijeme krvarenja može biti duže nego što je uobičajeno tokom primjene prasugrela (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kisjelinom), i da treba da prijave svako neuobičajeno krvarenje (mjesto ili trajanje krvarenja) svom ljekaru.

Rizik od krvarenja povezan sa vremenom primjene udarne doze kod pacijenata sa infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI)

Tokom kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa NSTEMI (ACCOAST studija), u kome su pacijenti bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji tokom 2 do 48 sati poslije randomizacije, primjena udarne doze prasugrela u prosjeku 4 sata prije koronarne angiografije povećala je rizik od većih i manjih periproceduralnih krvarenja u poređenju sa primjenom udarne doze prasugrela u vrijeme perkutane koronarne intervencije. Prema tome, kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris/infarktom miokarda bez ST elevacije, kod kojih se koronarna angiografija primjenjuje u toku 48 sati po prijemu, udarnu dozu lijeka treba primijeniti u vrijeme perkutane koronarne intervencije (pogledati djelove 4.2., 4.8. i 5.1.).

Hirurška intervencija

Pacijente treba savjetovati da, prije zakazivanja hirurške intervencije i prije početka uzimanja bilo kog drugog lijeka, obavijeste ljekara ili stomatologa da uzimaju prasugrel. Ukoliko se pacijent podvrgava elektivnoj hirurškoj intervenciji i antitrombocitni efekat nije poželjan, primjenu prasugrela treba prekinuti najmanje 7 dana prije intervencije. Povećana učestalost (trostruko) i težina krvarenja se mogu javiti kod pacijenata podvrgnutih hirurškoj revaskularizaciji miokarda (engl. coronary artery bypass grafting, CABG) unutar 7 dana nakon prekida terapije prasugrelom (pogledati dio 4.8). Korist i rizik od primjene prasugrela treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije definisana anatomska struktura koronarnih krvnih sudova, a urgentna hirurška revaskularizacija miokarda postoji kao mogućnost.

Reakcije preosjetljivosti uključujući angioedem

Reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem, prijavljene su kod pacijenata koji uzimaju prasugrel, uključujući i pacijente koji imaju reakcije preosjetljivosti na klopidogrel u istoriji bolesti. Savjetuje se praćenje eventualnih znakova preosjetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine (pogledati dio 4.8).

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

TTP je prijavljena tokom primjene prasugrela. TTP je ozbiljno stanje i zahtijeva brzu primjenu terapije.

Morfin i drugi opioidi

Zabilježena je smanjena efikasnost prasugrela prilikom istovremene primjene prasugrela i morfina (pogledati dio 4.5.).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.

Saharoza

Ovaj lijek sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili insuficijencijom saharoza-izomaltaze, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. količinu koja je zanemarljiva (suštinski je „bez natrijuma“).

Varfarin:

Istovremena primjena prasugrela sa derivatima kumarina, izuzev varfarina, nije ispitivana. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, varfarin (ili drugi derivati kumarina) i prasugrel treba sa oprezom primjenjivati istovremeno (pogledati dio 4.4.).

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL):

Istovremena hronična primjena NSAIL sa prasugrelom nije ispitivana. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, hronična primjena NSAIL (uključujući COX-2 inhibitore) i prasugrela treba da bude sprovođena sa povećanim oprezom (pogledati dio 4.4).

Prasugrel se može primjenjivati istovremeno sa ljekovima koji se metabolišu preko enzima citohroma R450 (uključujući statine) ili ljekovima koji su induktori ili inhibitori enzima citohroma R450. Prasugrel se takođe može istovremeno primjenjivati sa acetilsalicilnom kiselinom, heparinom, digoksinom i ljekovima koji povećavaju pH u želucu, uključujući inhibitore protonske pumpe i blokatore H2 receptora. Iako nije ispitivan u specifičnim studijama interakcija, prasugrel je tokom kliničkih ispitivanja faze III primjenjivan istovremeno sa heparinom male molekulske mase, bivalirudinom i inhibitorima GP IIb/IIIa (nema dostupnih informacija o tipu primijenjenih GP IIb/IIIa inhibitora) bez dokaza o klinički značajnim štetnim interakcijama.

Dejstva drugih ljekova na prasugrel

Acetilsalicilna kisjelina (ASA):

Prasugrel se primjenjuje istovremeno sa ASA. Iako je moguća farmakodinamska interakcija sa ASA koja dovodi do povećanog rizika od krvarenja, dokazi o efikasnosti i bezbjednosti prasugrela potiču upravo od pacijenata kod kojih su istovremeno primjenjivana ova dva lijeka.

Heparin:

Pojedinačna intravenska bolus doza nefrakcionisanog heparina (100 U/kg) nije značajno promijenila inhibiciju agregacije trombocita posredovanu prasugrelom. Takođe, prasugrel nije značajno promijenio uticaj heparina na parametre koagulacije. Prema tome, oba lijeka se mogu primjenjivati istovremeno. Moguć je povećani rizik od krvarenja kada se prasugrel i heparin primjenjuju istovremeno.

Statini:

Atorvastatin (80 mg dnevno) nije promijenio farmakokinetiku prasugrela i njegovo dejstvo na inhibiciju agregacije trombocita. Prema tome, statini koji su supstrati CYP3A ne bi trebalo da imaju uticaj na farmakokinetiku prasugrela ili njegovo dejstvo na inhibiciju agregacije trombocita.

Ljekovi koji povećavaju pH u želucu:

Svakodnevna istovremena primjena ranitidina (blokator N2 receptora) ili lansoprazola (inhibitor protonske pumpe) nije promijenila vrijednosti PIK-a i Tmax aktivnog metabolita prasugrela, ali je smanjila Cmax za 14%, odnosno 29%. Tokom kliničkih ispitivanja faze III, prasugrel je primjenjivan nezavisno od toga da li su istovremeno primjenjivani inhibitori protonske pumpe ili blokatori H2 receptora.

Primjena udarne doze prasugrela od 60 mg bez istovremene primjene inhibitora protonske pumpe može omogućiti najbrži početak dejstva.

Inhibitori CYP3A:

Ketokonazol (400 mg na dan), selektivni i potentni inhibitor CYP3A4 i CYP3A5, nije uticao na inhibiciju agregacije trombocita posredovanu prasugrelom niti vrijednosti PIK-a i Tmax aktivnog metabolita prasugrela, ali je smanjio Cmax za 34% do 46%. Zbog toga, CYP3A inhibitori kao što su antimikotici iz grupe azola, inhibitori proteaze HIV, klaritromicin, telitromicin, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloksacin i sok od grejpfruta ne bi trebalo da imaju značajan uticaj na farmakokinetiku aktivnog metabolita.

Induktori citohroma R450:

Rifampicin (600 mg na dan), potentni induktor CYP3A i CYP2B6, induktor CYP2C9, CYP2C19, i CYP2C8 nije značajno promijenio farmakokinetiku prasugrela. Prema tome, poznati CYP3A induktori kao što su rifampicin, karbamazepin i drugi induktori citohroma R450 ne bi trebalo da imaju značajan uticaj na farmakokinetiku aktivnog metabolita.

Morfin i drugi opioidi:

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su na terapiji morfinom uočena je odložena i smanjena izloženost oralnim P2Y12 inhibitorima, uključujući prasugrel i njegov aktivni metabolit. Ova interakcija može biti povezana sa smanjenim gastrointestinalnim motilitetom i može se odnositi na druge opioide. Klinički značaj je nepoznat, ali podaci ukazuju na mogućnost smanjenja efikasnosti prasugrela kod pacijenata koji istovremeno primaju prasugrel i morfin. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, kod kojih se terapija morfinom ne može prekinuti, a brza inhibicija P2Y12 se smatra ključnom, može se razmotriti upotreba parenteralnog inhibitora P2Y12.

Uticaj lijeka Pynetra® na druge ljekove

Digoksin:

Prasugrel nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku digoksina.

Ljekovi koji se metabolišu preko CYP2C9:

Prasugrel ne inhibira CYP2C9 i ne utiče na farmakokinetiku S-varfarina. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez prilikom istovremene primjene varfarina i prasugrela (pogledati dio 4.4.).

Ljekovi koji se metabolišu preko CYP2B6:

Prasugrel je slab inhibitor CYP2B6. Kod zdravih ispitanika, prasugrel je za 23% smanjio izloženost hidroksibupropionu, metabolitu bupropiona koji se metaboliše putem CYP2B6. Ovaj uticaj je vjerovatno od kliničkog značaja samo u slučaju kada se prasugrel istovremeno primjenjuje sa ljekovima za koje je CYP2B6 jedini metabolički put i koji imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklofosfamid, efavirenz).

Nijesu izvođene kliničke studije kod trudnica ili dojilja.

Plodnost

Prasugrel nije imao uticaj na plodnost mužjaka i ženki pacova pri primjeni oralnih doza i do 240 puta većih od preporučenih dnevnih doza održavanja kod ljudi (zasnovano na mg/m2).

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan štetni uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, okot ili postnatalni razvoj (pogledati dio 5.3.). Zbog toga što se ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod životinja ne može uvijek predvidjeti odgovor kod ljudi, prasugrel treba primjenjivati u toku trudnoće samo ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se prasugrel izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se prasugrel izlučuje u mlijeko. Primjena prasugrela tokom dojenja se ne preporučuje.

Očekuje se da prasugel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost primjene lijeka kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji je procjenjivana u jednoj klopidogrelom kontrolisanoj studiji (TRITON) u kojoj je 6741 pacijent liječen prasugrelom (60 mg udarna doza i 10 mg jednom dnevno doza održavanja) sa prosjekom trajanja od 14.5 mjeseci (5802 pacijenta su bili na terapiji preko 6 mjeseci, 4136 pacijenata su bili na terapiji preko 1 godine). Procenat pacijenata kod kojih je prekinuta terapija zbog neželjenih dejstava je bio 7.2% kod onih koji su uzimali prasugrel i 6.3% kod onih koji su uzimali klopidogrel. Od ovih neželjenih dejstava, krvarenje je bilo najčešće neželjeno dejstvo, u slučaju oba lijeka, a bilo je razlog prekida primjene lijeka (2.5% za prasugrel, a 1.4% za klopidogrel).

Krvarenje

Krvarenje koje nije povezano sa hirurškom revaskularizacijom miokarda (engl. coronary artery bypass grafting, CABG).

U TRITON studiji, učestalost pacijenata koji su imali krvarenje koje nije bilo povezano sa CABG je navedena u Tabeli 1. Incidenca značajnih krvarenja (prema TIMI kriterijumu, engl. Thrombolysis In Myocardial Infarction) koja nijesu povezana sa CABG, uključujući opasna po život i sa smrtnim ishodom, kao i manjih krvarenja (prema TIMI kriterijumu) bila je statistički značajno veća kod onih ispitanika koji su bili na terapiji prasugrelom u odnosu na one na klopidogrelu, i to u grupi pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris/infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta (UA/NSTEMI), kao i u populaciji svih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom ( ACS). Nije bilo statistički značajnih razlika u grupi pacijenata koji su imali infarkt miokarda sa ST elevacijom (STEMI). Najčešće mjesto spontanog krvarenja je bio gastrointestinalni trakt (1.7% kod primjene prasugrela i 1.3% kod primjene klopidogrela); najčešća lokalizacija izazvanog krvarenja je bilo mjesto arterijske punkcije (1.3% kod primjene prasugrela i 1.2% kod primjene klopidogrela).

Tabela 1: Incidenca krvarenja koja nijesu povezana sa CABGa (% pacijenata)

a Centralni određeni događaji definisani prema TIMI kriterijumima.

b Druga standardna terapija primjenjivala se po potrebi.

c Bilo koja intrakranijalna hemoragija ili bilo koje klinički očigledno krvarenje udruženo sa padom koncentracije hemoglobina ≥ 5 g/dl

.d Krvarenje opasno po život je podgrupa velikog krvarenja (prema TIMI kriterijumima) i uključuje tipove krvarenja navedene u nastavku. Pacijenti mogu biti uračunati u više od jednog reda.

e ICH=intrakranijalna hemoragija

f Klinički očigledno krvarenje udruženo sa padom koncentracije hemoglobina od ≥ 3 g/dl i ˂ 5 g/dl.

Pacijenti starosti ≥ 75 godina

Incidenca značajnih i malih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koja nijesu povezana sa CABG:

*TRITON studija kod pacijenata sa ACS podvrgnutih PCI

** TRILOGY-ACS studija kod pacijenata koji nijesu podvrgnuti PCI (pogledati dio 5.1)

a 10 mg prasugrela; 5 mg prasugrela ukoliko je tjelesna masa < 60 kg

Pacijenti <60 kg

Incidenca značajnih i malih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koja nijesu povezana sa CABG:

*TRITON studija kod pacijenata sa ACS podvrgnutih PCI

** TRILOGY-ACS studija kod pacijenata koji nijesu podvrgnuti PCI (pogledati dio 5.1)

a 10 mg prasugrela; 5 mg prasugrela ukoliko je tjelesna masa ≥ 75kg

Pacijenti tjelesne mase ≥ 60 kg i starosti ˂ 75 godina

Kod pacijenata tjelesne mase ≥ 60 kg i starosti ˂ 75 godina, stopa velikih i malih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koji nijesu povezani sa CABG je bila 3.6% u grupi koja je primala prasugrel i 2.8% u grupi koja je primala klopidogrel; dok su stope smrtonosnih krvarenja bile 0.2% uz prasugrel i 0.1% uz klopidogrel.

Krvarenje povezano sa CABG

Tokom kliničkog ispitivanja faze III, 437 pacijenata je podvrgnuto CABG intervenciji tokom studije. Od ovih pacijenata, učestalost onih koji su imali velika ili mala krvarenja (prema TIMI kriterijumima) povezana sa CABG je bila 14.1% u grupi koja je primala prasugrel i 4.5% u grupi koja je primala klopidogrel. Veći rizik za epizode krvarenja kod ispitanika na terapiji prasugrelom je perzistirao do 7 dana poslije uzimanja posljednje doze ispitivanog lijeka. Za pacijente koji su primali tienopiridinski lijek u toku 3 dana prije CABG intervencije, učestalosti velikih ili malih krvarenja prema TIMI kriterijumima su bile 26.7% (12 od 45 pacijenata) u grupi koja je primala prasugrel, u poređenju sa 5.0% (3 od 60 pacijenata) u grupi koja je primala klopidogrel. Kod pacijenata koji su primili svoju posljednju dozu tienopiridinskog lijeka u toku 4 do 7 dana prije CABG intervencije, učestalosti su se smanjile na 11.3% (9 od 80 pacijenata) u grupi koja je primala prasugrel i 3.4% (3 od 89 pacijenata) u grupi koja je primila klopidogrel. Više od 7 dana po obustavi lijeka, uočene stope krvarenja povezanih sa CABG intervencijom su bile slične između terapijskih grupa (pogledati dio 4.4.).

Rizik od nastanka krvarenja povezan sa vremenom uzimanja udarne doze kod pacijenata sa NSTEMI

Tokom kliničke studije kod pacijenata sa NSTEMI (ACCOAST studija), u kojoj su pacijenti trebali biti podvrgnuti koronarnoj angiografiji tokom 2 do 48 sati poslije randomizacije, oni pacijenti koji su dobijali udarnu dozu od 30 mg u prosjeku 4 sata prije koronarne angiografije, a zatim udarnu dozu od 30 mg za vrijeme PCI, imali su povećani rizik od pojave periproceduralnog krvarenja (koje nije povezano sa CABG) i bili su bez dodatne koristi u odnosu na pacijente koji su primali udarnu dozu od 60 mg za vrijeme PCI intervencije (pogledati djelove 4.2. i 4.4.).

Stope krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koje nijesu bile povezane sa CABG intervencijom kod pacijenata tokom 7 dana su bile:

a Druge standardne terapije primijenjene su po potrebi. Protokol kliničke studije je predvidio primjenu acetilsalicilne kisjeline za sve pacijente i dnevnu dozu održavanja prasugrela.

b Bilo koje intrakranijalno krvarenje (ICH) ili klinički očigledno krvarenje udruženo sa padom koncentracije hemoglobina ≥ 5 g/dl.

c Životno ugrožavajuće krvarenje je podgrupa velikih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) i uključuje tipove navedene u nastavku. Pacijenti mogu biti uračunati u više od jednog reda.

d ICH = intrakranijalna hemoragija

e Klinički očigledno krvarenje udruženo sa padom koncentracije hemoglobina od ≥ 3 g/dl i ˂ 5 g/dl.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 2 su sažeto prikazana hemoragijska i nehemoragijska neželjena dejstva u TRITON studiji ili ona spontano prijavljena, klasifikovana prema učestalosti i klasi sistema organa. Učestalost je definisana na sljedeći način:

veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do <

1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih

podataka).

Tabela 2: Hemoragijska i nehemoragijska neželjena dejstva

Kod pacijenata sa ili bez TIA ili moždanog udara u istoriji bolesti, incidenca moždanog udara u kliničkog ispitivanja faze III je bila sljedeća (pogledati dio 4.4):

*ICH=intrakranijalna hemoragija

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Predoziranje prasugrelom može dovesti do produženog vremena krvarenja i posljedičnih komplikacija krvarenja. Ne postoje podaci o inverziji farmakološkog efekta prasugrela; međutim, ukoliko je neophodna brza korekcija produženog vremena krvarenja, može se razmotriti primjena transfuzije trombocita i/ili drugih proizvoda krvi.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC kod: B01AC22

Mehanizam dejstva/Farmakodinamska dejstva

Prasugrel je inhibitor aktivacije i agregacije trombocita posredstvom ireverzibilnog vezivanja aktivnog metabolita za ADP receptore P2Y12 klase na trombocitima. S obzirom na to da trombociti učestvuju u procesu inicijacije i/ili evolucije trombotičnih komplikacija aterosklerotične bolesti, inhibicija funkcije trombocita može dovesti do smanjenja stope kardiovaskularnih događaja kao što su smrtni ishod, infarkt miokarda ili moždani udar.

Nakon primjene udarne doze od 60 mg prasugrela, inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita počinje poslije 15 minuta sa 5 µM ADP-a, odnosno 30 minuta sa 20 µM ADP-a. Maksimalna inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita prasugrelom je 83% sa 5 µM ADP-a i 79% sa 20 µM ADP-a. U oba slučaja se kod 89% zdravih osoba i pacijenata sa stabilnom aterosklerozom kod postiže inhibicija agregacije trombocita od najmanje 50% za 1 sat. Prasugrelom posredovana inhibicija agregacije trombocita pokazuje malu interindividualnu (9%) i intraindividualnu (12%) varijabilnost sa 5 µM i 20 µM ADP-a. Prosječna inhibicija agregacije trombocita u stanju dinamičke ravnoteže je bila 74% i 69%, sa 5 µM ADP-a, odnosno 20 µM ADP-a, i bila je postignuta poslije 3 do 5 dana od primjene 10 mg prasugrela kao doze održavanja poslije primjene udarne doze od 60 mg. Kod više od 98% ispitanika je došlo do ≥ 20% inhibicije agregacije trombocita tokom primjene doze održavanja.

Agregacija trombocita se postepeno vratila na početne vrijednosti poslije 7 do 9 dana nakon primjene pojedinačne udarne doze od 60 mg prasugrela, odnosno poslije 5 dana nakon prekida primjene doze održavanja u stanju dinamičke ravnoteže.

Podaci u vezi sa prelaskom sa jednog lijeka na drugi: Poslije primjene 75 mg klopidogrela jednom dnevno tokom 10 dana, 40 zdravih osoba je prešlo na prasugrel u dozi od 10 mg jednom dnevno, sa udarnom dozom od 60 mg ili bez nje. Slična ili veća inhibicija agregacije trombocita je primijećena sa prasugrelom. Direktnim prelaskom na udarnu dozu prasugrela od 60 mg postignut je najbrži početak veće inhibicije trombocita. Nakon primjene udarne doze od 900 mg klopidogrela (sa acetilsalicilnom kiselinom), 56 ispitanika sa akutnim koronarnim sindromom je bilo ili na terapiji prasugrelom u dozi od 10 mg jednom dnevno ili klopidogrelom u dozi od 150 mg jednom dnevno, tokom 14 dana, a zatim je prešlo, u narednih 14 dana, ili na klopidogrel u dozi od 150 mg ili prasugrel u dozi od 10 mg. Veća inhibicija agregacije trombocita je primijećena kod pacijenata koji su prešli na prasugrel u dozi od 10 mg u odnosu na one koji su liječeni klopidogrelom u dozi od 150 mg. U studiji na 276 pacijenata sa ACS-om koji su podvrgnuti PCI, prebacivanje sa početne udarne doze klopidogrelom od 600 mg ili placeba, primijenjenih na prijemu u bolnicu, a prije koronarne angiografije, na udarnu dozu od 60 mg prasugrela primijenjenog za vrijeme PCI, dovelo je do sličnog povećanja inhibicije agregacije trombocita tokom 72 sata trajanja studije.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Akutni koronarni sindrom (ACS)

U kliničkom ispitivanju faze III (TRITON) poredila se primjena prasugrela i klopidogrela, oba primijenjena istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom. Studija TRITON je bila multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slijepa studija sa paralelnim grupama i ukupno 13608 pacijenata. Pacijenti su imali ACS sa umjerenim do visokim rizikom za razvoj UA/NSTEMI ili STEMI i bili su podvrgnuti PCI.

Pacijenti sa UA/NSTEMI tokom 72 sata od pojave simptoma ili pacijenti sa STEMI u periodu između 12 sati do 14 dana od pojave simptoma, randomizovani su na osnovu koronarne anatomije. Pacijenti sa STEMI kod kojih je planiran primarni PCI u toku 12 sati od nastanka simptoma mogli su biti randomizovani i bez podataka o koronarnoj anatomiji. U slučaju svih pacijenata, udarna doza je mogla biti primijenjena u bilo kom trenutku između randomizacije i 1 sata po izlasku pacijenta iz sale za kateterizaciju.

Pacijenti randomizovani da prime prasugrel (udarna doza od 60 mg praćena dozom od 10 mg jednom dnevno) ili klopidogrel (udarna doza od 300 mg praćena dozom od 75 mg jednom dnevno) bili su na terapiji prosječno 14,5 mjeseci (najviše 15 mjeseci sa najmanje 6 mjeseci praćenja). Pacijenti su takođe dobijali acetilsalicilnu kiselinu (75 mg do 325 mg jednom dnevno). Kriterijum za isključivanje iz studije je bila primjena bilo kog tienopiridina tokom 5 dana prije početka studije. Druga vrsta terapije, kao što su heparin i inhibitori GPIIb/IIIa, bila je primjenjivana prema odluci ljekara. Približno 40% pacijenata (u svakoj od terapijskih grupa) primilo je inhibitore GPIIb/IIIa u cilju farmakološke podrške PCI-u (nema dostupnih informacija o tipu primijenjenog inhibitora GPIIb/IIIa). Približno 98% pacijenata (u svakoj od terapijskih grupa) primalo je antitrombotične ljekove (heparin, heparin male molekulske mase, bivalirudin ili druge ljekove) direktno kao podrška PCI-u.

Primarna mjera ishoda u studiji je bilo vrijeme do prve pojave smrti usljed kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosnog infarkta miokarda ili nesmrtonosnog moždanog udara. Analiza objedinjenih ishoda u cijeloj populaciji sa ACS (kombinovane UA/NSTEMI i STEMI kohorte) zavisila je od dokazivanja statističke superiornosti prasugrela u odnosu na klopidogrel u UA/NSTEMI kohorti (r ˂ 0,05).

Cjelokupna populacija sa ACS-om:

Prasugrel je pokazao veću efikasnost u odnosu na klopidogrel u smanjenju objedinjenih događaja primarne mjere ishoda, kao i prethodno definisanih sekundarnih mjera ishoda, uključujući trombozu stenta (pogledati Tabelu 3). Korist od primjene prasugrela je bila primjetna tokom prva 3 dana i trajala je do kraja studije. Veća efikasnost je bila praćena povećanjem broja većih krvarenja (pogledati djelove 4.4. i 4.8.). U populaciji pacijenata je bilo 92% bijele rase, 26% žena i 39% osoba uzrasta ≥ 65 godina. Koristi od primjene prasugrela su bile nezavisne od primjene druge akutne i dugotrajne kardiovaskularne terapije, uključujući heparin/heparin male molekulske mase, bivalirudin, intravenske inhibitore GPIIb/IIIa, hipolipemike, beta blokatore i ACE inhibitore. Efikasnost prasugrela je bila nezavisna od doze acetilsalicilne kiseline (75 mg do 325 mg jednom dnevno). Primjena oralnih antikoagulanasa, antiagregacijskih ljekova koji nijesu ispitivani, kao i hronična primjena NSAIL nije bila dozvoljena u TRITON studiji. U cjelokupnoj populaciji sa ACS, primjena prasugrela je bila udružena sa manjom incidencom smrti usljed kardiovaskularnih uzroka, nesmrtonosnog infarkta miokarda ili nesmrtonosnog moždanog udara u poređenju sa primjenom klopidogrela, nezavisno od početnih karakteristika ispitivane populacije kao što su uzrast, pol, tjelesna masa, geografsko porijeklo, primjena inhibitora GPIIb/IIIa i tip stenta. Korist se, prije svega, ogledala u značajnom smanjenju broja nesmrtonosnih infarkta miokarda (pogledati Tabelu 3). Pacijenti sa dijabetesom su imali značajno smanjenje primarnih i svih objedinjenih sekundarnih mjera ishoda.

Korist od primjene prasugrela je bila manja kod pacijenata starosti ≥ 75 godina u odnosu na onu zapaženu kod pacijenata starosti ˂ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina imali su povećani rizik od krvarenja, uključujući i smrtonosna (pogledati djelove 4.2, 4.4. i 4.8). Pacijenti starosti ≥ 75 godina kod kojih je korist od primjene prasugrela bila više izražena uključuju one sa dijabetesom, STEMI, povećanim rizikom od tromboze stenta ili događajima koji se ponavljaju.

Pacijenti koji su u istoriji bolesti imali tranzitorni ishemijski atak (TIA) ili ishemijski moždani udar u periodu dužem od 3 mjeseca prije početka terapije prasugrelom nijesu pokazali smanjenje objedinjene primarne mjere ishoda.

Tabela 3: Pacijenti sa događajima uključenim u mjeru ishoda u primarnoj analizi TRITON studije

U cjelokupnoj populaciji sa ACS, analiza svake od sekundarnih mjera ishoda je pokazala značajnu korist (r ˂ 0,001) od primjene prasugrela u odnosu na klopidogrel. Ovo je uključivalo sigurnu ili vjerovatnu trombozu stenta na kraju studije (0,9% prema 1,8%; HR 0,498; interval pouzdanosti 0,364; 0,683); smrt usljed kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda ili hitnu revaskularizaciju ciljnog krvnog suda do 30 dana (5,9% prema 7,4%; HR 0,784; interval pouzdanosti 0,688; 0,894); smrt zbog bilo kog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda ili nesmrtonosni moždani udar do kraja studije (10,2% prema 12,1%; HR 0,831; interval pouzdanosti 0,751; 0,919); smrt usljed kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda, nesmrtonosni moždani udar ili rehospitalizaciju zbog srčanog ishemijskog događaja do kraja studije (11,7% prema 13,8%; HR 0,838; interval pouzdanosti 0,762; 0,921). Analiza smrti zbog bilo kog uzroka nije pokazala značajnu razliku između prasugrela i klopidogrela u ukupnoj populaciji sa ACS (2,76% prema 2,90%), u UA/NSTEMI populaciji (2,58% prema 2,41%), kao ni u STEMI populaciji (3,28% prema 4,31%).

Primjena prasugrela je bila udružena sa smanjenjem učestalosti tromboze stenta od 50% tokom perioda praćenja od 15 mjeseci. Smanjenje učestalosti tromboze stenta sa prasugrelom je primijećeno i na početku i poslije više od 30 dana, i za čiste metalne stentove, kao i za one koji izlučuju lijek.

U analizi pacijenata koji su preživjeli ishemijski događaj, prasugrel je bio udružen sa smanjenjem incidence naknadnog razvoja događaja obuhvaćenih primarnim ishodom (7,8% za prasugrel prema 11,9% za klopidogrel).

Iako je krvarenje bilo povećano primjenom prasugrela, analiza objedinjenih ishoda: smrti usljed bilo kog uzroka, nesmrtonosnih infarkta miokarda, nesmrtonosnih moždanih udara i velikih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koja nijesu bila povezana sa CABG, ukazala je na prednost prasugrela u odnosu na klopidogrel (HR 0,87; 95% interval pouzdanosti 0,79 do 0,95; p = 0,004). U TRITON studiji, na svakih 1000 pacijenata koji su dobijali prasugrel, bilo je 22 pacijenta manje sa infarktom miokarda i 5 pacijenata više sa velikim krvarenjem (prema TIMI kriterijumima) koje nije bilo povezano sa CABG, u odnosu na pacijente koji su liječeni klopidogrelom.

Rezultati farmakodinamske/farmakogenomske studije u Aziji na 720 pacijenata sa ACS kod kojih je rađena PCI pokazali su da su veći nivoi inhibicije trombocita dostignuti sa prasugrelom, u poređenju sa klopidogrelom i da je udarna doza prasugrela od 60 mg sa dozom održavanja od 10 mg odgovarajući terapijski režim kod pacijenata azijskog porijekla koji su imali tjelesnu masu od najmanje 60 kg i bili mlađi od 75 godina (pogledati dio 4.2.).

Tokom kliničke studije koja je trajala 30 mjeseci (TRILOGY–ACS) na 9326 pacijenata sa UA/NSTEMI ACS koji su medicinski zbrinuti bez revaskularizacije (neodobrena indikacija), prasugrel nije značajno smanjio učestalost objedinjenih mjera ishoda: smrti usljed kardiovaskularnih uzroka, infarkta miokarda ili moždanog udara, u odnosu na klopidogrel. Stope velikih krvarenja prema TIMI kriterijumima (uključujući po život opasna, smrtonosna i intrakranijalna krvarenja) bile su slične kod pacijenata liječenih prasugrelom i onih liječenih klopidogrelom. Pacijenti starosti ≥ 75 godina ili oni sa manje od 60 kg (N=3022) bili su randomizovani da dobijaju prasugrel u dozi od 5 mg. Kao i kod pacijenata uzrasta ˂ 75 godina i tjelesne mase ≥ 60 kg koji su bili na terapiji prasugrelom u dozi od 10 mg, nije bilo razlike između prasugrela u dozi od 5 mg i klopidogrela u dozi od 75 mg u pogledu kardiovaskularnih ishoda. Stope velikih krvarenja su bile slične kod pacijenata liječenih prasugrelom u dozi od 5 mg i onih na terapiji klopidogrelom u dozi od 75 mg. Prasugrel u dozi od 5 mg je omogućio veći antitrombocitni efekat nego klopidogrel u dozi od 75 mg. Prasugrel treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata starosti ≥ 75 godina i kod pacijenata tjelesne mase ˂ 60 kg (pogledati djelove 4.2., 4.4. i 4.8.).

Tokom studije koja je trajala 30 dana (ACCOAST) na 4033 pacijenta sa NSTEMI i sa povišenim nivoima troponina, koji su bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji praćenoj PCI tokom 2 do 48 sati poslije randomizacije, ispitanici koji su primali udarnu dozu prasugrela od 30 mg u prosjeku 4 sata prije koronarne angiografije, a zatim udarnu dozu od 30 mg u vrijeme PCI (N=2037) imali su povećani rizik od periproceduralnog krvarenja koje nije bilo povezano sa CABG, a nijesu imali dodatnu korist u odnosu na pacijente koji su primali udarnu dozu od 60 mg u vrijeme sprovođenja PCI (N=1996). Konkretno, prasugrel nije značajno smanjio učestalost objedinjenih ishoda: smrti usljed kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda, moždanog udara, hitne revaskularizacije ili neophodne primjene inhibitora glikoproteina (GP) IIb/IIIa tokom 7 dana od randomizacije kod ispitanika koji su primali prasugrel prije koronarne angiografije, u odnosu na pacijente koji su primali punu udarnu dozu prasugrela u vrijeme PCI. Stopa glavnih bezbjednosnih parametara za sva velika krvarenja prema TIMI kriterujumima (vezana i nevezana za CABG) tokom 7 dana od randomizacije kod svih pacijenata na terapiji bila je značajno veća kod ispitanika koji su dobijali prasugrel prije koronarne angiografije u odnosu na pacijente koji su primali punu udarnu dozu prasugrela u vrijeme PCI. Prema tome, kod UA/NSTEMI pacijenata, kod kojih se koronarna angiografija sprovodi u toku 48 sati po prijemu, udarnu dozu lijeka treba primijeniti u vrijeme PCI (pogledati djelove 4.2., 4.4. i 4.8.).

Pedijatrijska populacija

Studija TADO bila je studija faze III koja je ispitivala primjenu prasugrela (n=171) u poređenju sa placebom (n=170) kod pacijenata uzrasta od 2 godine do manje od 18 godina, za smanjenje vazookluzivne krize u terapiji anemije srpastih ćelija. Ispitivanje nije postiglo nijednu od primarnih i sekundarnih mjera ishoda. Sveukupno, nijesu utvrđeni novi bezbjednosni nalazi za monoterapiju prasugrelom u ovoj populaciji pacijenata.

Prasugrel je prolijek koji se brzo metaboliše in vivo do aktivnog metabolita i neaktivnih metabolita. Izloženost aktivnom metabolitu (PIK) pokazuje umjerenu do malu interindividualnu (27%) i intraindividualnu (19%) varijabilnost. Farmakokinetika prasugrela je slična kod zdravih osoba, pacijenata sa stabilnom aterosklerozom i pacijenata koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji.

Resorpcija

Resorpcija i metabolizam prasugrela su brzi, a najveća koncentracija aktivnog metabolita u plazmi (Cmax) se javlja za oko 30 minuta. Izloženost aktivnom metabolitu (PIK) se povećava proporcionalno u okviru terapijskog doznog intervala. U studiji na zdravim osobama, na PIK aktivnog metabolita nije uticalo uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti i kalorija, ali je Cmax bio smanjen za 49%, a vrijeme do postizanja Cmax (Tmax) je bilo povećano sa 0,5 na 1,5 sat. Prasugrel je bio primjenjivan nezavisno od obroka u TRITON studiji. Prema tome, prasugrel se može primjenjivati nezavisno od obroka; međutim, primjena udarne doze prasugrela natašte može omogućiti najbrži početak dejstva lijeka (pogledati dio 4.2.).

Distribucija

Vezivanje aktivnog metabolita za humani serumski albumin (4% puferovani rastvor) je 98%.

Biotransformacija

Prasugrel se ne može otkriti u plazmi poslije oralne primjene. Brzo se hidrolizuje u crijevima do tiolaktona, koji se zatim konvertuje u aktivni metabolit u jednom koraku preko citohroma R450, primarno preko CYP3A4 i CYP2B6 i u manjoj mjeri preko CYP2C9 i CYP2C19. Aktivni metabolit se dalje metaboliše do dva inaktivna jedinjenja putem S-metilacije ili konjugacije sa cisteinom.

Kod zdravih osoba, pacijenata sa stabilnom aterosklerozom i pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji primaju prasugrel nije bilo značajnog efekta na farmakokinetiku lijeka ili sposobnost inhibicije agregacije trombocita u slučaju genetske varijacije CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 ili CYP2C19.

Eliminacija

Oko 68% doze prasugrela se eliminiše preko urina i 27% preko fecesa, kao inaktivni metaboliti. Aktivni metabolit ima terminalno poluvrijeme eliminacije od oko 7,4 sati (opseg od 2 do 15 sati).

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Stariji pacijenti:

U studiji na zdravim ispitanicima uzrasta između 20 i 80 godina, uzrast nije imao značajan efekat na farmakokinetiku prasugrela ili njegovu inhibiciju agregacije trombocita. U velikoj kliničkoj studiji faze III, prosječna procijenjena izloženost (PIK) aktivnom metabolitu je bila 19% veća kod veoma starih pacijenata (starosti ≥ 75 godina) u odnosu na ispitanike starosti ˂ 75 godina. Prasugrel treba oprezno primijenjivati kod pacijenata starosti ≥ 75 godina zbog potencijalnog rizika od krvarenja u ovoj populaciji (pogledati djelove 4.2. i 4.4). U studiji na ispitanicima sa stabilnom aterosklerozom, srednja vrijednost PIK-a aktivnog metabolita kod pacijenata starosti ≥ 75 godina koji su uzimali prasugrel u dozi od 5 mg bila je oko polovine vrijednosti u odnosu na onu kod pacijenata starosti ˂ 65 godina koji su uzimali prasugrel u dozi od 10 mg i antitrombocitni efekat doze od 5 mg je bio smanjen ali ne i inferioran u odnosu na dozu od 10 mg.

Oštećenje funkcije jetre:

Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa A i B). Farmakokinetika prasugrela i njegova inhibicija agregacije trombocita su bile slične kod ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima. Farmakokinetika i farmakodinamika prasugrela kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana. Prasugrel se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (pogledati dio 4.3.).

Oštećenje funkcije bubrega:

Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući pacijente u terminalnoj fazi bolesti bubrega. Farmakokinetika prasugrela i njegova inhibicija agregacije trombocita su slične kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 30 ˂ 50 ml/min/1.73 m2) i zdravih ispitanika. Prasugrelom posredovana inhibicija agregacije trombocita je takođe bila slična kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega kojima je bila neophodna hemodijaliza u odnosu na zdrave ispitanike, iako su Cmax i PIK aktivnog metabolita bili smanjeni za 51%, odnosno 42%, kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega.

Tjelesna masa:

Prosječna izloženost (PIK) aktivnom metabolitu prasugrela je oko 30 do 40% veća kod zdravih osoba i pacijenata tjelesne mase ˂ 60 kg u odnosu na one tjelesne mase ≥ 60 kg. Prasugrel treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata tjelesne mase ˂ 60 kg zbog potencijalnog rizika od krvarenja u ovoj populaciji (pogledati dio 4.4). U studiji na ispitanicima sa stabilnom aterosklerozom, srednja vrijednost PIK-a aktivnog metabolita kod pacijenata tjelesne mase ˂ 60 kg koji su uzimali prasugrel u dozi od 5 mg bila je 38% manja nego kod pacijenata tjelesne mase ≥ 60 kg koji su uzimali prasugrel u dozi od 10 mg i antitrombocitni efekat doze od 5 mg je bio sličan onome pri primjeni doze od 10 mg.

Etnička pripadnost:

U kliničko farmakološkim ispitivanjima, poslije prilagođavanja u pogledu tjelesne mase, PIK aktivnog metabolita je bio oko 19% veći kod ispitanika iz Kine, Japana i Koreje u odnosu na pripadnike bijele rase, posebno se to odnosilo na veću izloženost kod osoba iz Azije tjelesne mase ˂ 60 kg. Nema razlike u izloženosti kod ispitanika iz Kine, Japana i Koreje. Izloženost kod ispitanika porijeklom iz Afrike i Latinske Amerike je bila slična kao kod ispitanika bijele rase. Ne preporučuje se podešavanje doze samo na osnovu etničke pripadnosti.

Pol:

Kod zdravih osoba i pacijenata, farmakokinetika prasugrela je slična kod osoba muškog i ženskog pola.

Pedijatrijska populacija:

Farmakokinetika i farmakodinamika prasugrela nijesu procjenjivane u pedijatrijskoj populaciji (pogledati dio 4.2).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala ili reproduktivne toksičnosti ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi. Efekti u pretkliničkim studijama su primijećeni samo pri izloženosti lijeku koja je procijenjena dovoljno većom od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na mali značaj za kliničku primjenu.

Studije toksičnosti na embriofetalni razvoj kod pacova i kunića nijesu pružile dokaze o malformacijama koje bi bile posljedica primjene prasugrela. Pri primjeni veoma visokih doza (˃ 240 puta većih od preporučene dnevne doze održavanja kod ljudi na osnovu mg/m2) koje su izazvale efekte na maternalnu tjelesnu masu i/ili unos hrane, došlo je i do blagog smanjenja tjelesne mase okota (u odnosu na kontrolnu grupu). U prenatalnim i postnatalnim studijama kod pacova, primjena lijeka kod majki nije imala efekat na ponašanje ili reproduktivni razvoj okota u dozama do 240 puta većim od preporučenih dnevnih doza održavanja kod ljudi (na osnovu mg/m2).

Nije primijećena pojava tumora izazvanih lijekom tokom dvogodišnje studije na pacovima pri izloženostima prasugrelu koje su bile i do 75 puta veće od preporučenih terapijskih izloženosti kod ljudi (zasnovano na izloženosti u plazmi aktivnom i glavnim cirkulišućim metabolitima). Kod miševa koji su bili izloženi tokom 2 godine visokim dozama (˃ 75 puta veća izloženost nego kod ljudi), registrovana je povećana incidenca tumora (hepatocelularni adenomi), ali se smatra da je to posljedica prasugrelom uzrokovane enzimske indukcije. Ova povezanost tumora jetre i lijekom izazvane enzimske indukcije, koja je specifična kod glodara, dobro je dokumentovana u literaturi.

Povećanje broja tumora jetre primjenom prasugrela kod miševa se ne smatra relevantnim rizikom za ljude.

Tabletno jezgro:

Krospovidon, tip A

Laktoza, monohidrat

Kroskarmeloza natrijum

Celuloza, mikrokristalna

Saharoza stearat

Film obloga:

Hipromeloza

Laktoza, monohidrat

Titan dioksid (E171)

Triacetin

Talk

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172) (samo za film tablete od 10 mg)

Nije primjenjivo.

Tri (3) godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Pynetra®, 5 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje: blister pakovanje (aluminijum/aluminijum folije) koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 30 tableta od 5 mg (3 blistera) i Uputstvo za lijek.

Pynetra®, 10 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje: blister pakovanje (aluminijum/aluminijum folije) koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 30 tableta od 10 mg (3 blistera) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Pynetra® sadrži aktivnu supstancu prasugrel koja pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombocitni ljekovi. Trombociti (krvne pločice) su veoma male ćelije koje cirkulišu u krvi. Kada dođe do oštećenja krvnog suda, kao npr. pri posjekotini, trombociti se međusobno sljepljuju i stvaraju krvni ugrušak (tromb). Prema tome, trombociti imaju značajnu ulogu u procesu zaustavljanja krvarenja. Ukoliko dođe do stvaranja ugrušaka u zadebljalim krvnim sudovima, posebno ako je to slučaj sa arterijama, to može biti veoma opasno jer može dovesti do naglog prestanka dotoka krvi i izazvati srčani udar (infarkt miokarda), moždani udar ili čak i smrt. Prisustvo ugrušaka u arterijama koje vode krv do srca može takođe smanjiti dotok krvi, uzrokujući pojavu nestabilne angine (jak bol u grudima).

Lijek Pynetra® sprečava sljepljivanje trombocita i tako smanjuje vjerovatnoću za nastanak krvnih ugrušaka.

Vaš ljekar Vam je propisao ovaj lijek zbog toga što ste doživjeli srčani udar ili nestabilnu anginu (jak bol u grudima) i, kao posljedica ovoga, bili ste podvrgnuti proceduri ponovnog uspostavljanja protoka kroz začepljene arterije srca. Možda Vam je takođe ugrađen jedan ili više stentova u začepljenu ili suženu arteriju kako bi se ponovo uspostavio pravilan protok krvi kroz arterije koje ishranjuju srčani mišić. Lijek Pynetra® smanjuje vjerovatnoću za ponovni nastanak srčanog udara, moždanog udara ili za smrtni ishod, kao posljedice ovih aterotrombotičkih događaja. Vaš ljekar će Vam istovremeno propisati i acetilsalicilnu kisjelinu, kao drugi antitrombocitni lijek.

Lijek Pynetra® ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na prasugrel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6). Alergijska reakcija se manifestuje pojavom osipa, svraba, otoka lica, otoka usana ili nedostatka vazduha. Ukoliko kod Vas dođe do pojave nekog od ovih simptoma, obratite se odmah ljekaru;

- ukoliko imate neku bolest ili stanje koje izaziva krvarenje, kao što je krvarenje iz želuca ili crijeva;

- ukoliko ste ikada imali moždani udar ili tzv. tranzitorni ishemijski napad (engl. transient ischaemic attack, TIA);

- ukoliko imate teško oboljenje jetre.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije nego što uzmete lijek Pynetra®:

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Pynetra®.

Prije nego što uzmete lijek Pynetra®, upozorite svog ljekara ako se neko od sljedećih stanja odnosi na Vas:

• Ako kod Vas postoji povećan rizik od krvarenja, odnosno u sljedećim slučajevima:

– ako imate 75 godina ili više. Vaš ljekar će Vam u tom slučaju propisati dnevnu dozu od 5 mg

jer kod Vas postoji veći rizik od krvarenja;

– nedavna ozbiljna povreda;

– nedavna hirurška intervencija (uključujući i neke stomatološke zahvate);

– skorašnje ili ponavljajuće krvarenje iz želuca ili crijeva (npr. zbog čira na želucu ili polipa u

debelom crijevu);

– tjelesna masa manja od 60 kg. Vaš ljekar će Vam propisati dnevnu dozu od 5 mg lijeka Pynetra® ukoliko imate manje od 60 kg;

– oboljenje bubrega ili umjereno oštećena funkcija jetre;

– istovremeno uzimanje određenih ljekova (pogledati dio „Primjena drugih ljekovi” u nastavku);

– planirana hirurška intervencija (uključujući i neke stomatološke zahvate) u narednih sedam

dana. Vaš ljekar će Vam možda preporučiti da privremeno prestanete da uzimate lijek Pynetra® zbog povećanog rizika od krvarenja.

• Ako ste imali alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti) na klopidogrel ili na bilo koji drugi antitrombocitni lijek (lijek koji sprečava zgrušavanje krvi) recite to Vašem ljekaru prije početka liječenja lijekom Pynetra®. Ukoliko počnete da uzimate lijek Pynetra® i dobijete alergijske reakcije koje se manifestuju osipom, svrabom, otokom lica, otokom usana ili nedostatkom vazduha, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Dok uzimate lijek Pynetra®:

Morate odmah obavijestiti svog ljekara ako se kod Vas javi medicinsko stanje poznato pod nazivom trombotična trombocitopenična purpura (ili TTP), a koje uključuje groznicu i pojavu potkožnih modrica, koje mogu da izgledaju kao sitne crvene tačkice, sa pojavom neobjašnjive značajne iscrpljenosti ili bez nje, zatim pojavom zbunjenosti, žute prebojenosti kože ili beonjača (žutica) (pogledati dio 4).

Djeca i adolescenti

Lijek Pynetra® ne treba koristiti kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta, dijetetske suplemente ili biljne preparate.

Posebno je važno da kažete Vašem ljekaru ako ste uzimali:

• klopidogrel (antitrombocitni lijek),
• varfarin (antikoagulans),
• lijek iz grupe nesteroidnih antiinflamatornih ljekova koji se primjenjuju za ublažavanje bola i smanjenje tjelesne temperature (kao što su: ibuprofen, naproksen, etorikoksib).

Ukoliko se uzimaju istovremeno sa lijekom Pynetra®, može doći do povećanja rizika od krvarenja.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate morfin ili druge opioide (koriste se u terapiji jakog bola).

Uzimajte druge ljekove sa lijekom Pynetra® samo ako Vam je ljekar odobrio.

Uzimanje lijeka Pynetra® sa hranom ili pićem

Lijek Pynetra® možete uzimati sa hranom ili bez hrane.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili pokušavate da zatrudnite tokom uzimanja lijeka Pynetra®, morate o tome da obavijestite svog ljekara. Lijek Pynetra® treba da uzmete samo poslije konsultacije sa Vašim ljekarom o mogućoj koristi liječenja u odnosu na mogući rizik za plod.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Pynetra® na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Malo je vjerovatno da će lijek Pynetra® uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Pynetra®

Lijek Pynetra® sadrži laktozu, saharozu i natrijum.

U slučaju nepodnošenja pojedinih šećera, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. količinu koja je zanemarljiva (suštinski je „bez natrijuma“).

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uobičajena doza lijeka Pynetra® je 10 mg na dan. Terapiju ćete započeti pojedinačnom dozom od 60 mg. Ukoliko je Vaša tjelesna masa manja od 60 kg ili ukoliko imate 75 godina ili više, uobičajena doza lijeka Pynetra® je 5 mg na dan.

Vaš ljekar će Vam takođe propisati acetilsalicilnu kisjelinu u dozi koju odredi (najčešće između 75 mg i 325 mg na dan).

Lijek Pynetra® možete uzimati sa hranom ili bez nje. Uzimajte dozu lijeka u približno isto vrijeme svakog dana. Nemojte lomiti niti mrviti tabletu.

Veoma je važno da kažete Vašem ljekaru, stomatologu ili farmaceutu da uzimate lijek Pynetra®.

Ako ste uzeli više lijeka Pynetra® nego što je trebalo

Odmah se obratite Vašem ljekaru ili pođite u najbližu zdravstvenu ustanovu jer možete biti izloženi povećanom riziku od krvarenja. Pokažite ljekaru pakovanje lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Pynetra®

Ukoliko propustite planiranu dnevnu dozu lijeka, uzmite lijek Pynetra® kada se sjetite. Ukoliko nijeste uzeli lijek tokom cijelog dana, jednostavno nastavite sa uzimanjem lijeka Pynetra® u uobičajenoj dozi sljedećeg dana. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Pynetra®

Ne prekidajte liječenje lijekom Pynetra® bez savjeta Vašeg ljekara; ako prerano prekinete liječenje lijekom Pynetra®, rizik od srčanog udara može biti veći.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Pynetra® može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite svom ljekaru u slučaju da se kod Vas javi neki od sljedećih simptoma:

• iznenadna utrnulost ili slabost ruke, noge ili lica, posebno ako je to prisutno samo na jednoj strani tijela;
• iznenadna pojava zbunjenosti, teškoće pri govoru ili razumijevanja tuđeg govora;
• iznenadne teškoće pri hodu ili gubitak ravnoteže ili koordinacije pokreta;
• iznenadna vrtoglavica ili iznenadna jaka glavobolja bez poznatog uzroka.

Svi navedeni simptomi mogu biti znaci moždanog udara. Moždani udar je neželjeno dejstvo lijeka Pynetra® koje se može javiti sa povremenom učestalošću kod pacijenata koji nikada nijesu imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA).

Takođe se morate odmah obratiti svom ljekaru u slučaju da se kod Vas javi neki od sljedećih simptoma:

• groznica i pojava potkožnog krvarenja koje se javlja u obliku crvenih tačkica, sa ili bez pojave pretjeranog osjećaja zamora, zbunjenosti, žute prebojenosti kože ili beonjača (žutica) (pogledati dio 2 „Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Pynetra®“);
• osip, svrab na koži ili oticanje lica, oticanje usana ili jezika ili osjećaj nedostatka vazduha.Ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije (pogledati dio 2 „Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Pynetra®“).

Obavijestite Vašeg ljekara što prije ukoliko primijetite neki od sljedećih simptoma:

• prisustvo krvi u mokraći;
• krvarenje iz rektuma (završni deo crijeva), prisustvo svježe krvi u stolici ili crno obojenu stolicu;
• krvarenje koje se ne može zaustaviti, npr. iz posjekotina.

Navedeni simptomi predstavljaju znake krvarenja, što je najčešće neželjeno dejstvo tokom primjene lijeka Pynetra®.

Iako se javljaju samo povremeno, teška krvarenja mogu biti opasna po život.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u želucu ili crijevima,
• krvarenje na mjestu uboda iglom,
• krvarenje iz nosa,
• osip po koži,
• mala tačkasta krvarenja po koži (ekhimoze),
• pojava krvi u mokraći,
• pojava hematoma (krvarenje ispod kože na mjestu injekcije ili u mišiću što izaziva oticanje),
• mala koncentracija hemoglobina ili mali broj crvenih krvnih ćelija (anemija),
• pojava modrica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• alergijska reakcija (osip, svrab, oticanje usana/jezika ili osjećaj nedostatka vazduha),
• pojava spontanog krvarenja iz oka, rektuma, desni ili u trbuhu oko unutrašnjih organa,
• krvarenje poslije hirurških intervencija,
• iskašljavanje krvi,
• pojava krvi u stolici.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjen broj trombocita (krvnih pločica),
• subkutani hematom (krvarenje ispod kože koje izaziva oticanje).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek Pynetra® se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Pynetra®

• Aktivna supstanca je prasugrel.

Pynetra® 5 mg film tableta: jedna tableta sadrži 5 mg prasugrela.

Pynetra® 10 mg film tableta: jedna tableta sadrži 10 mg prasugrela.

• Pomoćne supstance:

Tabletno jezgro: krospovidon, tip A; laktoza, monohidrat; kroskarmeloza natrijum; celuloza, mikrokristalna; saharoza stearat;

Film obloga: hipromeloza; laktoza, monohidrat; titan dioksid (E 171); triacetin; talk; gvožđe (III) oksid, žuti; gvožđe (III) oksid, crveni (E 172) (samo za film tablete od 10 mg).

Kako izgleda lijek Pynetra® i sadržaj pakovanja

Lijek Pynetra® 5 mg su žute, duguljaste, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom „F1” sa jedne strane.

Lijek Pynetra® 10 mg su narandžaste, duguljaste, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom „F2” sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al-Al folija). Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je cloživa kartonska kutija koja sadrži 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

Pynetra®, film tableta, 5 mg, blister, 30 (3h10) film tableta:

2030/21/535 - 4011 od 13.04.2021. godine

Pynetra®, film tablete, 10 mg, blister, 30 (3h10) film tableta:

2030/21/536 - 4012 od 13.04.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2021. godine