PROLIA 60mg/ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Terapija osteoporoze kod žena u postmenopauzi i kod muškaraca, kod kojih je povećan rizik od pojave fraktura. Kod žena u postmenopauzi lijek Prolia značajno smanjuje rizik od vertebralnih, nevertebralnih fraktura i fraktura kuka.

Terapija gubitka koštane mase udružena sa hormonskom ablacijom kod muškaraca sa karcinomom prostate i povećanim rizikom od pojave fraktura (vidjeti dio 5.1). Kod muškaraca sa karcinomom prostate kod kojih se primjenjuje hormonska ablacija, lijek Prolia značajno smanjuje rizik od vertebralnih fraktura.

Terapija gubitka koštane mase povezana sa dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikoidima kod odraslih pacijenata sa povećanim rizikom od pojave fraktura (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučena doza je 60 mg denosumaba, primijenjena u vidu pojedinačne subkutane injekcije, na svakih 6 mjeseci, u predio butine, stomaka ili nadlaktice.

Pacijenti moraju da prime i odgovarajuću nadoknadu kalcijuma i vitamina D (vidjeti dio 4.4).

Pacijentima koji su na terapiji lijekom Prolia potrebno je dati Uputstvo za pacijenta i karticupodsjetnik za pacijenta.

Optimalna ukupna dužina trajanja antiresorptivne terapije osteoporoze (uključujući i denosumab i bisfosfonate), nije bila utvrđena. Potrebno je povremeno preispitati potrebu za kontinuiranom terapijom kod svakog pojedinačnog pacijenta, na osnovu koristi i potencijalnog rizika denosumaba, posebno posle 5 ili više godina upotrebe (vidjeti dio 4.4).

Stariji (≥ 65 godina)

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Poremećaj funkcije bubrega

Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.4 za preporuke vezane za praćenje nivoa kalcijuma).

Nema podataka o pacijentima na dugotrajnoj sistemskoj terapiji glukokortikoidima i sa teškim oštećenjem bubrega (GFR˂ 30 ml/min).

Poremećaj funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost denosumaba nije ispitivana kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lijek Prolia se ne smije primjenjivati kod djece uzrasta < 18 godina iz bezbjednosnih razloga zbog rizika od teške hiperkalcemije, kao i potencijalne inhibicije rasta kostiju i nedostatka nicanja zuba (vidjeti djelove 4.4 i 5.3). Trenutno dostupni podaci o djeci uzrasta od 2 do 17 godina opisani su u djelovima 5.1 i 5.2.

Način primjene

Namijenjeno za subkutanu primjenu.

Primjenu lijeka treba da vrše osobe koje su prošle odgovarajuću obuku za tehnike davanja injekcija.

Uputstvo za upotrebu, rukovanje i odlaganje dato je u dijelu 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.

Hipokalcijemija (vidjeti dio 4.4).

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, neophodno je precizno zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Nadoknada kalcijuma i vitamina D

Važno je da svi pacijenti unose dovoljne količine kalcijuma i vitamina D.

Mjere opreza prilikom upotrebe lijeka

Hipokalcijemija

Važno je prepoznati pacijente s rizikom za hipokalcijemiju. Prije započinjanja terapije hipokalcijemija se mora korigovati odgovarajućim unosom kalcijuma i vitamina D. Preporučuje se kliničko praćenje nivoa kalcijuma prije svake doze i kod pacijenata koji su predisponirani za hipokalcijemiju unutar dvije nedjelje nakon početne doze. Ako se kod nekog pacijenta tokom liječenja pojavi sumnja na simptome hipokalcijemije (vidjeti dio 4.8 za simptome), potrebno je izmjeriti nivo kalcijuma. Pacijente treba podstaknuti na prijavu simptoma koji ukazuju na hipokalcijemiju.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je teška simptomatska hipokalcijemija (koja je dovodila do hospitalizacije, događaja opasnih po život i smrtnih slučajeva). Iako se najveći broj slučajeva pojavio u prvih nekoliko nedjelja od početka liječenja, ona se pojavljivala i kasnije.

Istovremeno liječenje glukokortikoidima je dodatni faktor rizika za hipokalcijemiju.

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ˂ 30 ml/min) ili pacijenti koji su na dijalizi imaju povećan rizik od razvoja hipokalcijemije. Rizik od razvoja hipokalcijemije i pratećeg porasta paratireoidnog hormona se povećava sa povećanjem stepena oštećenje bubrega. Zabilježeni su teški i smrtni slučajevi. Adekvatan unos kalcijuma i vitamina D i redovno praćenje nivoa kalcijuma su posebno važni kod ovih pacijenata, vidjeti gore navedeno.

Infekcije kože

Pacijenti koji primaju denosumab mogu razviti infekciju kože (pretežno celulitis) zbog koje mogu biti hospitalizovani (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da u slučaju znakova ili simptoma celulitisa odmah zatraže medicinsku pomoć.

Osteonekroza vilice (ONV)

Zabilježeni su rijetki slučajevi pojave osteonekroze vilice (ONV) kod pacijenata sa osteoporozom kojima je primijenjen lijek Prolia (vidjeti dio 4.8).

Početak terapije, odnosno novi ciklus terapije treba odložiti kod pacijenata sa otvorenim, nezaraslim lezijama mekog tkiva u ustima. Pacijentima koji imaju prateće faktore rizika prije terapije denosumabom preporučuje se stomatološki pregled sa preventivnim mjerama i individualnom procjenom koristi/rizika terapije.

Potrebno je razmotriti sljedeće faktore prilikom procjene rizika od pojave ONV kod pacijenata:

• jačinu lijeka koji inhibira resorpciju kostiju (veći rizik za visoko potentna jedinjenja), način primjene (veći rizik za parenteralnu primjenu) i kumulativnu dozu terapije za resorpciju kostiju.
• kancer, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.
• istovremenu primjenu sljedećih ljekova: kortikosteroida, hemoterapije, inhibitora antiangiogenze, radioterapije glave i vrata.
• lošu oralnu higijenu, periodontalno oboljenje, proteze koje loše prianjaju, bolest zuba u anamnezi, invazivne stomatološke intervencije (npr. ekstrakcija zuba).

Sve pacijente za vrijeme terapije denosumabom treba upućivati na održavanje dobre oralne higijene, odlazak na redovne stomatološke preglede i da bez odlaganja prijave bilo kakve simptome vezane za usnu duplju kao što su klimanje zuba, bol ili oticanje, nezarastanje rana ili gnojenje. Tokom terapije, invazivne stomatološke intervencije treba sprovesti tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih u neposrednoj blizini primjene denosumaba.

Treba napraviti plan zbrinjavanja za pacijente kod kojih se razvije ONV, i to u bliskoj saradnji između ljekara i stomatologa, odnosno oralnog hirurga koji ima iskustva s ONV. Treba razmotriti privremeni prekid terapije dok se stanje ne riješi i dodatni faktori rizika ne ublaže, ukoliko je moguće.

Osteonekroza spoljnog slušnog kanala

Kod pacijenta na terapiji denosumabom prijavljena je osteonekroza spoljnjeg slušnog kanala. Mogući faktori rizika osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala uključuju upotrebu steroida i hemoterapije i/ili lokalne faktore rizika kao što su infekcije ili povrede. Mogućnost osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala je potrebno razmotriti kod pacijenata na terapiji denosumabom koji imaju simptome, uključujući hronične infekcije uha.

Atipične frakture femura

Atipične femoralne frakture zabilježene su kod pacijenata koji primaju denosumab (vidjeti dio 4.8). Atipične femoralne frakture mogu se pojaviti uz slabo oštećenje ili bez oštećenja subtrohanterne i dijafizalne regije femura. Specifični nalazi radioloških pretraga opisuju te događaje. Atipične femoralne frakture zabilježene su i kod pacijenata s određenim komorbiditetnim stanjima (npr. nedostatak vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija) i uz upotrebu određenih ljekova (npr. bisfosfanati, glukokortikoidi, inhibitori protonske pumpe). Ti su se događaji takođe pojavili bez terapije za liječenje poremećaja koštane resorpcije. Slične frakture zabilježene u kombinaciji s bisfosfanatima često su bile obostrane, zato, kod pacijenata liječenih denosumabom koji su zadobili frakturu tijela femoralne kosti treba pregledati i suprotni femur. Prekid liječenja denosumabom kod pacijenata za koje se sumnja da imaju atipičnu femoralnu frakturu treba razmotriti na osnovu individualne procjene rizika za svakog pacijenta. Tokom liječenja denosumabom pacijente treba savjetovati da prijave nov ili neobičan bol u području butina, kuka ili prepona. Pacijente sa takvim simptomima treba pregledati zbog nepotpune femoralne frakture.

Produžena antiresorptivna terapija

Produžena antiresorptivna terapija (uključujući i denosumab i bisfosfonate) može doprinijeti povećanom riziku od ishoda neželjenih reakcija kao što su osteonekroza vilice i atipične frakture femura zbog značajne supresije promjena na kostima (vidjeti dio 4.2).

Istovremeno liječenje ostalim ljekovima koji sadrže denosumab

Tokom liječenja denosumabom pacijenti ne smiju istovremeno uzimati druge ljekove koji sadrže denosumab (za prevenciju koštanih događaja kod odraslih s koštanim metastazama solidnih tumora).

Hiperkalcijemija kod pedijatrijskih pacijenata

Lijek Prolia ne smije se primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata (< 18 godina starosti). Zabilježena je teška hiperkalcijemija. Neki slučajevi u kliničkom ispitivanju bili su zakomplikovani akutnom insuficijencijom bubrega.

Upozorenje za pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 47 mg sorbitola u jednom ml rastvora. Treba uzeti u obzir kumulativni efekat istovremeno primijenjenih ljekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) ishranom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) na 60 mg, tj. suštinski je 'bez natrijuma'.

U ispitivanju interakcija denosumab nije uticao na farmakokinetiku midazolama koji se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4). To navodi na to da denosumab ne bi trebao mijenjati farmakokinetiku ljekova koje metaboliše CYP3A4.

Ne postoje klinički podaci o istovremenoj primjeni denosumaba i hormonske supstitucione terapije (estrogen), međutim smatra se da je potencijal za farmakodinamske interakcije mali.

Na osnovu podataka tranzicionih ispitivanja (sa alendronata na denosumab) kod žena sa osteoporozom u menopauzi, farmakokinetika i farmakodinamika denosumaba nisu izmijenjene prethodnom terapijom sa alendronatom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni denosumaba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se primjena lijeka Prolia kod trudnica niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Žene je potrebno savjetovati da ne zatrudne u toku ili barem 5 mjeseci po završetku terapije lijekom Prolia. Bilo koji djelovanje lijeka Prolia će vjerovatno biti jače tokom drugog ili trećeg trimestra trudnoće budući da monoklonska antitijela prolaze kroz placentu linearno kako trudnoća napreduje, sa najvećim prijenosom tokom trećeg trimestra.

Dojenje

Nije poznato da li se denosumab izlučuje u majčino mlijeko. Ispitivanja na genetički izmijenjenom soju miševa kojima je RANKL isključen uklanjanjem gena (“knock-out soju miševa“) ukazuju da odsustvo RANKL (ciljno mjesto denosumaba, vidjeti dio 5.1) u toku trudnoće može da ometa sazrijevanje mliječnih žlijezda i da dovede do poremećaja laktacije u postpartalnom periodu (vidjeti dio 5.3). Odluku o tome da li odustati od dojenja ili odustati od terapije lijekom Prolia treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/odojče i korist od terapije lijekom Prolia za pacijentkinju.

Fertilitet

Podaci o dejstvu denosumaba na fertilitet kod ljudi nisu dostupni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u odnosu na fertilitet (vidjeti dio 5.3).

Lijek Prolia ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili je taj uticaj zanemarljiv.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva pri primjeni denosumaba (primijećeni kod više od 1 na 10 pacijenata) su mišićno-koštani bol i bol u ekstremitetima. Primijećeni su povremeni slučajevi celulitisa, rijetki slučajevi hipokalcijemije, preosjetljivosti, osteonekroze vilice i atipičnih femoralnih fraktura (vidjeti djelove 4.4 i 4.8  Opis odabranih neželjenih reakcija) kod pacijenata koji su primali denosumab.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Podaci u tabeli 1 niže opisuju neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod pacijenata s osteoporozom i pacijenata sa rakom dojke ili prostate koji su primali hormonsku ablacijsku terapiju i/ili spontana neželjena dejstva.

Za klasifikaciju neželjenih dejstava korišćeno je sljedeće pravilo (vidjeti tabelu 1): veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10000) i nepoznata (ne mogu se procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti i klase sistema organa, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa osteoporozom i kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate kod kojih je primijenjena hormonska ablacija

1 Vidjeti dio Opis odabranih neželjenih reakcija.

2 Vidjeti dio 4.4.

U sveobuhvatnoj analizi podataka iz svih placebokontrolisanih ispitivanja faze II i faze III, oboljenje slično gripu prijavljeno je sa grubom stopom incidence od 1,2% za denosumab i 0,7% za placebo. Iako je ovaj disbalans otkriven u ukupnoj analizi, nije identifikovan u stratifikovanim analizama.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipokalcijemija

U dva placebokontrolisana klinička ispitivanja faze III, kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom, kod približno 0,05% (2 od 4050) pacijentkinja, došlo je do pada nivoa kalcijuma u serumu (manje od 1,88 mmol/l) nakon primjene lijeka Prolia. Pad nivoa kalcijuma u serumu (manje od 1,88 mmol/l) nije opisan ni u jednom od dva placebo kontrolisana klinička ispitivanja faze III kod pacijenata kod kojih je primijenjena hormonska ablacija, kao ni tokom placebo kontrolisanog kliničkog ispitivanja faze III kod muškaraca sa osteoporozom.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi teške simptomatske hipokalcijemije koja je dovodila do hospitalizacije, događaja opasnih po život i smrtnih slučajeva, pretežno kod pacijenata s povećanim rizikom od hipokalcijemije koji su primali denosumab, gdje se najveći broj slučajeva pojavio u prvim nedjeljama od početka liječenja. Primjeri kliničke manifestacije teške simptomatske hipokalcijemije uključuju produženje QT intervala, tetaniju, napade i promijenjen mentalni status (vidjeti dio 4.4). Simptomi hipokalcijemije u kliničkim studijama s denosumabom uključivali su paresteziju ili ukočenost mišića, trzanje, spazme i grčeve mišića.

Infekcije kože

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III, ukupna incidenca infekcija kože bila je slična u placebo i grupi na denosumabu, kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom (placebo [1,2%, 50 od 4041] u odnosu na lijek Prolia [1,5%, 59 od 4050]), kod muškaraca sa osteoporozom (placebo [0,8%, 1 od 120] u odnosu na lijek Prolia [0%, 0 od 120]), kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate koji primaju hormonsku ablaciju (placebo [1,7%, 14 od 845] u odnosu na lijek Prolia [1,4%, 12 od 860]). Infekcije kože koje su zahtijevale hospitalizaciju opisane su kod 0,1% (3 od 4041) žena u postmenopauzi sa osteoporozom, koje su primale placebo u odnosu na 0,4% (16 od 4050) onih koje su primale lijek Prolia. Navedeni slučajevi su se odnosili uglavnom na celulitis. Infekcije kože koje su prijavljene kao teške neželjene reakcije, imale su sličnu zastupljenost u placebo grupi (0,6%, 5 od 845) i grupi ispitanika na lijeku Prolia (0,6%, 5 od 860) u ispitivanjima karcinoma dojke i prostate.

Osteonekroza vilice

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa osteoporozom i pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate koji primaju hormonsku ablaciju, osteonekroza vilice je rijetko zabilježena (kod 16 pacijenata od ukupno 23148 pacijenta koji je učestvovao u ispitivanju) (vidjeti dio 4.4). Trinaest od navedenih slučajeva ONV zabilježeno je kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom u toku produžetka kliničkog ispitivanja faze III nakon primjene denosumaba u periodu do 10 godina. Incidenca ONV je bila 0,04% u 3 godini, 0,06% u 5 godini i 0,44% u 10 godini terapije denosumabom. Rizik od ONV se povećava sa dužinom izloženosti denosumabu.

Atipične frakture femura

U programu kliničkih ispitivanja pacijenata sa osteoporozom, atipične frakture femura rijetko su zabilježene kod pacijenata na terapiji denosumabom (vidjeti dio 4.4).

Divertikulitis

U jednom placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III, kod pacijenata sa karcinomom prostate koji su primali deprivacijsku androgensku terapiju (ADT), zapažen je disbalans u pojavi neželjenog dejstva  divertikulitisa (1,2% denosumab, 0% placebo). Incidenca divertikulitisa je bila uporediva u terapijskim grupama žena u postmenopauzi ili muškaraca sa osteoporozom i kod žena sa nemetastatskim karcinomom dojke na terapiji inhibitorima aromataze.

Reakcije preosjetljivosti povezane s lijekom

Nakon stavljanja lijeka u promet kod pacijenata koji primaju lijek Prolia zabilježeni su rijetki slučajevi preosjetljivosti povezane s lijekom, uključujući osip, urtikariju, oticanje lica, eritem i anafilaktičke reakcije.

Mišićno-koštani bol

Mišićno-koštani bol, uključujući i teške slučajeve, zabilježen je kod pacijenata koji su primali lijek Prolia nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima mišićno-koštani bol je bio vrlo čest u obije grupe tj. u grupi sa denosumabom i u placebo grupi. Slučajevi kad je mišićno-koštani bol doveo do prekida terapije u studiji bili su povremeni.

Pojava lihenoidnih kožnih promjena uzrokovanih lijekom

Pojava lihenoidnih kožnih promjena uzrokovanih lijekom (npr. reakcije nalik na lichen planus) prijavljene su kod pacijenata nakon stavljanja lijeka u promet.

Druge posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Lijek Prolia ne smije se primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata (< 18 godina starosti). Zabilježena je teška hiperkalcijemija (vidjeti dio 5.1). Neki slučajevi u kliničkom ispitivanju bili su zakomplikovani akutnom insuficijencijom bubrega.

Oštećenje bubrega

U kliničkim ispitivanjima, pacijenti sa teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili oni koji su na dijalizi, bili su pod većim rizikom od nastanka hipokalcijemije u odsustvu nadoknade kalcijuma. Odgovarajući unos kalcijuma i vitamina D značajni su za pacijente sa teškim poremećajem funkcije bubrega ili pacijente na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka preko interneta:

Ne postoje iskustva sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima. Denosumab je u kliničkim ispitivanjima primjenjivan u dozama do 180 mg svake 4 nedjelje (kumulativne doze do 1080 mg tokom 6 mjeseci) i nisu zapažena dodatna neželjena dejstva.

Mehanizam djelovanja

Denosumab je humano monoklonsko antitijelo (IgG2) koje se ciljano, sa visokim afinitetom i specifičnošću, vezuje za RANKL, sprječavajući na taj način aktivaciju njegovog receptora, RANK na površini prekursora osteoklasta i osteoklasta. Sprječavanje interakcije RANKL/RANK sprječava formiranje, funkciju i preživljavanje osteoklasta, te na taj način smanjuje resorpciju kostiju u kortikalnoj i trabekularnoj kosti.

Farmakodinamsko djelovanje

Terapijom lijekom Prolia naglo se usporava metabolizam kostiju i resorpcija serumskog markera tipa 1 Ctelopeptida (CTX) u kostima dostiže minimalnu vrijednost (85% smanjenja) nakon 3 dana, koja se održava u toku intervala doziranja lijeka. Na kraju svakog intervala doziranja, smanjenje CTX bilo je djelimično oslabljeno u odnosu na maksimalno smanjenje od ≥ 87% na približno ≥ 45% (u opsegu 4580%), što ukazuje na reverzibilnost dejstva lijeka Prolia na remodelovanje kosti, nakon smanjenja nivoa lijeka u serumu. Navedena dejstva su se održavala tokom trajanja terapije. Unutar 9 mjeseci nakon posljednje primljene doze, markeri metabolizma kostiju dostigli su nivoe zabilježene prije započinjanja terapije. Nakon ponovnog uvođenja terapije (reinicijacija), smanjenje CTX uz pomoć denosumaba bilo je slično onom, zabilježenom kod pacijenata nakon iniciranja primarne terapije denosumabom.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima nije zabilježena pojava neutrališućih antitijela za denosumab. Upotrebom osjetljivog imunotesta, < 1% pacijenata liječenih denosumabom do 5 godina, bilo je pozitivno na neneutrališuća vezujuća antitijela, bez dokaza o promjeni farmakokinetike, toksičnosti ili kliničkog odgovora.

Klinička efikasnost i bezbjednost kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom

Efikasnost i bezbjednost primjene denosumaba, primijenjenog jednom na svakih 6 mjeseci, tokom 3 godine, ispitivani su kod žena u postmenopauzi (7808 žena starosti 6091 godinu, od kojih je 23,6% imalo frakture kičmenih pršljenova) sa početnim vrijednostima mineralne koštane gustine (BMD) Tskor, mjerenim na lumbalnom dijelu kičme ili na kuku, između -2,5 i -4,0 i sa prosječnom apsolutnom desetogodišnjom vjerovatnoćom nastanka fraktura od 18,60% (decili: 7,932,4%) za velike osteoporotične frakture i 7,22% (decili: 1,414,9%) za frakturu kuka. Žene sa drugim oboljenjima ili na terapiji koja može uticati na kosti, bile su isključene iz navedenog ispitivanja. Žene su dnevno dobijale nadoknadu kalcijuma (najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 400 IU).

Dejstvo na frakture kičmenih pršljenova

Lijek Prolia značajno smanjuje rizik od pojave novih fraktura kičmenih pršljenova u 1., 2. i 3. godini (p < 0,0001) (vidjeti tabelu 2).

Tabela 2 Dejstvo lijeka Prolia na rizik od pojave novih fraktura kičmenih pršljenova

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – eksplorativna analiza.

Dejstvo na frakture kuka

Lijek Prolia pokazuje 40% smanjenje relativnog rizika (0,5% smanjenje apsolutnog rizika) od frakture kuka tokom 3 godine (p < 0,05). Incidenca frakture kuka iznosila je 1,2% u placebo grupi u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala lijek Prolia u 3 godini.

U posthoc analizi kod žena > 75 godina starosti, zapaženo je 62% smanjenje relativnog rizika sa lijekom Prolia (1,4% smanjenje apsolutnog rizika, p < 0,01).

Dejstvo na sve kliničke frakture

Lijek Prolia značajno smanjuje sve tipove/grupe fraktura (vidjeti tabelu 3).

Tabela 3 Dejstvo lijeka Prolia na rizik od pojave kliničkih fraktura u toku 3 godine

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (sekundarni cilj uključen u višestruko prilagođavanje), ***p ≤ 0,0001.

+ Stope događaja zasnovane na KaplanMeier procjenama za 3 godine.

1 Obuhvata kliničke frakture pršljenova i nevertebralne frakture.

2 Isključuje frakture kičmenih pršljenova, lobanje, kostiju lica, mandibule, metakarpalnih kostiju i falangi prstiju šaka i stopala.

3 Obuhvata karlicu, distalni dio femura, proksimalnu tibiju, rebra, proksimalni humerus, podlakticu i kuk.

4 Obuhvata kliničke frakture kičmenih pršljenova, kuka, podlakticu i frakture humerusa, prema definiciji SZO.

Kod žena kod kojih početna vrijednost BMD vrata femura iznosi ≤ -2,5, lijek Prolia smanjuje rizik od nevertebralnih fraktura (35% smanjenje relativnog rizika, 4,1% smanjenje apsolutnog rizika, p < 0,001, eksplorativna analiza).

Smanjanje incidence novih fraktura kičmenih pršljenova, fraktura kuka i nevertebralnih fraktura primjenom lijeka Prolia tokom 3 godine, bilo je postojano bez obzira na početni desetogodišnji rizik od fraktura.

Dejstvo na mineralnu koštanu gustinu

Lijek Prolia je značajno povećao BMD mjeren na svim kliničkim mjestima, nasuprot placebu, u 1., 2. i 3. godini. Lijek Prolia je povećao BMD za 9,2% na lumbalnom dijelu kičme, 6,0% na cijelom kuku, 4,8% na vratu femura, 7,9% na trohanteru kuka, 3,5% na distalnoj trećini radijusa i 4,1% tijela u cjelini, tokom 3 godine (sve sa p < 0,0001).

U kliničkim ispitivanjima u kojima su ispitivani efekti prekida terapije lijekom Prolia, BMD se vratio približno na nivoe prije terapije i ostao viši od placeba unutar 18 mjeseci poslije posljednje primljene doze. Ovi podaci ukazuju da je stalna terapija lijekom Prolia potrebna radi održavanja dejstva lijeka. Ponovno uvođenje lijeka Prolia dovelo je do porasta BMD, slično onom kada je lijek Prolia prvi put uveden u terapiju.

Otvoreni produžetak ispitivanja liječenja postmenopauzalne osteoporoze

Ukupno 4550 žena (2343 Prolia i 2207 placebo), koje nisu propustile više od jedne doze ispitivanog lijeka u ključnom ispitivanju koje je opisano u prethodnom tekstu i koje su ga završile posjetom u 36. mjesecu studije, pristalo je da se uključi u 7godišnje, multinacionalno, multicentrično, otvoreno, produženo ispitivanje na jednoj grupi, kako bi se procijenila dugotrajna sigurnost primjene i efikasnost lijeka Prolia. Sve žene u produžetku ispitivanja primale su lijek Prolia 60 mg svakih 6 mjeseci, kao i svakodnevno kalcijum (barem 1 g) i vitamin D (barem 400 IU). Ukupno 2626 ispitanika (58% žena uključenih u produžetak ispitivanja, tj. 34% žena uključenih u pivotalno ispitivanje) je završilo produženo ispitivanje.

Kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Prolia u periodu do 10 godina, BMD je povećan u odnosu na početnu vrijednost u pivotalnom ispitivanju za 21,7% u lumbalnom dijelu kičme, 9,2% u cjelom kuku, 9,0% u vratu femura, 13,0% u trohanteru i 2,8% u distalnoj trećini radijusa. Srednja vrijednost BMD Tskora u lumbalnom dijelu kičme na kraju studije je bila 1,3 kod pacijenata koji su bili na terapiji 10 godina.

Kao mjera ishoda za bezbjednost primjene bila je procjenjivana incidenca fraktura ali efikasnost u prevenciji fraktura se ne može procijeniti zbog velikog broja prekida i otvorene studije. Kumulativna incidenca novih vertebralnih i nevertebralnih fraktura je bila približno 6,8% i 13,1% odnosno kod pacijenata koji su ostali na terapiji denosumabom tokom 10 godina (n = 1278). Pacijenti koji nisu završili studiju iz bilo kog razloga su imali veću stopu fraktura u toku terapije.

U toku nastavka ispitivanja, zabilježeno je trinaest dokazanih slučajeva osteonekroze vilice (ONV) i dva dokazana slučaja atipičnog preloma femura.

Klinička efikasnost i bezbjednost kod muškaraca sa osteoporozom

Ispitivana je efikasnost i sigurnost lijeka Prolia primjenjivanog jednom svakih šest mjeseci tokom perioda od jedne godine kod 242 muškarca u dobi od 3184 godine. Iz ovog ispitivanja isključeni su ispitanici s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Svi muškarci su svakodnevno primali nadoknadu kalcijuma (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 800 IU).

Primarna mjera efikasnosti bila je postotak promjene BMD u lumbalnom dijelu kičme, efikasnost kod frakture nije procijenjena. Prolia je nakon 12 mjeseci značajno povećala BMD u odnosu na placebo na svim kliničkim mjestima mjerenja: 4,8% kod lumbalnog dijela kičme, 2,0% kod cijelog kuka, 2,2% kod vrata butne kosti, 2,3% kod trohantera kuka, te 0,9% kod distalne trećine radijusa (kod svih p < 0,05). Lijek Prolia je povećao BMD u lumbalnom dijelu kičme od početnih vrijednosti kod 94,7% muškaraca unutar godine dana. Značajna povećanja BMD u lumbalnom dijelu kičme, cijelog kuka, vrata butne kosti i trohantera kuka zabilježena su nakon 6 mjeseci (p < 0,0001).

Histologija kostiju kod žena u menopauzi i muškaraca sa osteoporozom

Histologija kostiju je procjenjivana kod 62 žene u postmenopauzi sa osteoporozom ili sa niskom koštanom masom, koje prethodno nisu imale terapiju za osteoporozu ili su prebačene sa terapije alendronatom, na terapiju lijekom Prolia u trajanju od 13 godine. Pedeset i devet žena je učestvovala u podstudiji biopsije kosti u 24. mjesecu (n = 41) i/ili u 84. mjesecu (n = 22) produžetka ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom. Histologija kosti je procijenjena i kod 17 muškaraca s osteoporozom nakon jedne godine terapije lijekom Prolia. Rezultati biopsije kostiju iz oba ispitivanja pokazali su normalnu građu i kvalitet kostiju, bez dokaza o postojanju defekta mineralizacije, vlaknastih kostiju ili fibroze kostne srži. Nalazi histomorfometrije dobijeni u toku produžetka ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom, pokazali su antiresorptivne efekte lijeka Prolia, mjeren na osnovu frekvence aktivacije i stope formiranja kosti, koji su se održali tokom vremena.

Klinička efikasnost i bezbjednost kod pacijenata sa gubitkom kostiju udruženom sa smanjenjem androgena

Efikasnost i bezbjednost lijeka Prolia, kada se primjenjuje jednom na svakih 6 mjeseci tokom 3 godine, ispitivana je kod muškaraca kod kojih je histološki potvrđen nemetastatski karcinom prostate i koji su primali ADT (1468 muškaraca starosti 4897 godina) kod kojih je bio povećan rizik od nastanka fraktura (definisan kao > 70 godina ili < 70 godina, čiji je BMD Tskor mjeren na lumbalnom dijelu kičme, cijelom kuku ili vratu femura iznosio < -1,0 ili postojanje anamnestičkog podatka o osteoporotičnoj frakturi). Svi muškarci su primali nadoknadu kalcijuma (najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 400 IU) dnevno.

Lijek Prolia značajno povećava BMD mjerenu na svim kliničkim mjestima, u poređenju sa terapijom placebom poslije 3 godine: 7,9% na lumbalnom dijelu kičme, 5,7% na cijelom kuku, 4,9% na vratu femura, 6,9% na trohanteru kuka, 6,9% na distalnoj trećini radijusa i 4,7% na tijelu u cjelini (sve sa p < 0,0001). U prospektivno planiranoj eksplorativnoj analizi, značajan porast BMD zapažen je na lumbalnom dijelu kičme, cijelom kuku, vratu femura i trohanteru kuka, mjesec dana nakon prve doze.

Lijek Prolia je pokazao značajno smanjenje relativnog rizika od pojave novih vertebralnih fraktura poslije godinu dana: 85% (1,6% smanjenja apsolutnog rizika) u prvoj godini, 69% (2,2% smanjenja apsolutnog rizika) u drugoj godini i 62% (2,4% smanjenja apsolutnog rizika) u trećoj godini (sve sa p < 0,01).

Klinička efikasnost i bezbjednost kod pacijenata sa gubitkom kosti udruženom sa adjuvantnom terapijom inhibitorima aromataze

Efikasnost i bezbjednost lijeka Prolia, kada se primjenjuje jednom na svakih 6 mjeseci tokom 2 godine, ispitivani su kod žena sa nemetastatskim karcinomom dojke (252 žene starosti 3584 godine) i početnim BMD T-skorom između -1,0 do -2,5 na lumbalnom dijelu kičme, cijelom kuku ili vratu femura. Sve žene su dobijale nadoknadu kalcijuma (najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 400 IU) dnevno.

Varijabla kojom je mjerena primarna efikasnost bila je procenat promjene BMD na lumbalnom dijelu kičme, dok efikasnost kod fraktura nije procjenjivana. Lijek Prolia je značajno povećao BMD, mjeren na svim kliničkim mjestima, u poređenju sa terapijom placebom, poslije 2 godine: 7,6% na lumbalnom dijelu kičme, 4,7% na cijelom kuku, 3,6% na vratu femura, 5,9% na trohanteru kuka, 6,1% na distalnoj trećini radijusa i 4,2% na cijelom tijelu. (sve sa p < 0,0001).

Liječenje gubitka koštane mase povezano sa sistemskom terapijom glukokortikoidima

Efikasnost i bezbjednost lijeka Prolia je bila ispitivana na 795 pacijenata (70% žena i 30% muškaraca) uzrasta od 20 do 94 godine koji su bili na terapiji oralnim prednizonom (ili ekvivalentom) u dozi ≥ 7,5 mg dnevno.

Ispitane su dve subpopulacije: pacijenti koji nastavljaju liječenje glukokortikoidima (≥ 7,5 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno ≥ 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje; n = 505) i pacijenti koji počinju terapiju glukokortikoidima (≥ 7,5 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno < 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje; n = 290). Pacijenti su bili randomizirani (1:1) za primanje 60 mg lijeka Prolia subkutano jednom svakih 6 mjeseci ili 5 mg oralnog risedronata jednom dnevno (aktivna kontrola) tokom 2 godine. Pacijenti su dnevno primali suplemente kalcijuma (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 800 IU).

Djelovanje na mineralnu gustinu kostiju (BMD)

U subpopulaciji pacijenata, koji nastavljaju liječenje glukokortikoidima, lijek Prolia više je povećao BMD lumbalnog djela kičme u poređenju sa risedronatom tokom 1 godine (Prolia 3,6%, risedronat 2,0%; p < 0,001) i 2 godine (Prolia 4,5%, risedronat 2,2%; p < 0,001). U subpopulaciji pacijenata, koji počinju liječenje glukokortikoidima, lijek Prolia više je povećao BMD lumbalnog dijela kičme u poređenju sa risedronatom tokom 1 godine (Prolia 3,1%, risedronat 0,8%; p < 0,001) i 2 godine (Prolia 4,6%, risedronat 1,5%; p < 0,001).

Pored toga, lijek Prolia je imao značajno veće prosječno povećanje procenta BMDa od početne vrijednosti u poređenju sa risedronatom na cijelom kuku, vratu femura i trohanteru kuka.

Cilj ispitivanja nije bilo prikazivanje razlike u frakturama. Tokom 1 godine incidenca novih radioloških vertebralnih fraktura kod pacijenata je bila 2,7% (denosumab) u poređenju sa 3,2% (risedronat). Incidenca novih radioloških nevertebralnih fraktura kod pacijenata je bila 4,3% (denosumab) u poređenju sa 2,5% (risedronat). Tokom 2 godine odgovarajuće vrijednosti su bile 4,1% u poređenju sa 5,8% za nove radiološke vertebralne frakture i 5,3% u poređenju sa 3,8% za nevertebralne frakture. Većina fraktura pojavila se u subpopulaciji pacijenata koji nastavljaju liječenje glukokortikoidima.

Pedijatrijska populacija

Sprovedeno je ispitivanje faze 3 na jednoj grupi u kome su procjenjivane efikasnost, bezbjednost i farmakokinetika kod djece sa bolešću krhkih kostiju (lat. osteogenesis imperfecta), uzrasta od 2 do 17 godina, od kojih je 52,3% bilo muškog pola, a 88,2% evropeidne rase. Ukupno 153 ispitanika je na početku subkutano (s.c.) primalo denosumab u dozi od 1 mg/kg, do maksimalno 60 mg, na svakih 6 mjeseci u periodu od 36 mjeseci. Šezdeset ispitanika je prebačeno na režim doziranja na svaka 3 mjeseca.

U 12. mjesecu režima doziranja na svaka 3 mjeseca, promjena srednje vrijednosti (standardna greška, engl. standard error, SE) Zskora BMDa lumbalnog dijela kičme metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares, LS) u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 1,01 (0,12).

Najčešće prijavljivani neželjeni događaji tokom režima doziranja na svakih 6 mjeseci bili su artralgija (45,8%), bol u ekstremitetima (37,9%), bol u leđima (32,7%) i hiperkalciurija (32,0%). Hiperkalcijemija je prijavljivana tokom režima doziranja na svakih 6 mjeseci (19%) i režima doziranja na svaka 3 mjeseca (36,7%). Ozbiljni neželjeni događaji hiperkalcijemije (13,3%) prijavljivani su tokom režima doziranja na svaka 3 mjeseca.

U produženom ispitivanju (N = 75) primijećeni su ozbiljni neželjeni događaji hiperkalcijemije (18,5%) tokom režima doziranja na svaka 3 mjeseca.

Ispitivanja su prekinuta ranije zbog pojave događaja opasnih po život i hospitalizacija usljed hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.2).

Evropska agencija za ljekove nije zahtijevala dostavljanje rezultata ispitivanja primjene lijeka Prolia u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji gubitka kostiju udruženog sa terapijskom ablacijom polnih hormona, kao i u podgrupama pedijatrijske populacije mlađe od 2 godine života u terapiji osteoporoze. Vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi lijeka u pedijatriji.

Resorpcija

Poslije subkutane primjene doze od 1,0 mg/kg, koja je približna odobrenoj dozi od 60 mg, izloženost zasnovana na PIK bila je 78% u poređenju sa intravenskom primjenom iste doze. Za subkutanu dozu od 60 mg, maksimalne koncentracije denosumaba u serumu (Cmax) od 6 mcg/ml (opseg od 117 mcg/ml) dostignute su u toku 10 dana (opseg 228 dana).

Biotransformacija

Denosumab se sastoji samo od aminokiselina i ugljenih hidrata, kao prirodnih imunoglobulina i malo je vjerovatno da će se eliminisati putem metabolizma u jetri. Očekuje se da će metabolizam i eliminacija denosumaba pratiti puteve eliminacije imunoglobulina, rezultujući degradacijom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

U periodu od 3 mjeseca nakon postizanja Cmax poluvrijeme eliminacije iznosilo je 26 dana (opseg od 652 dana) (opseg 1,5 – 4,5 mjeseci). 53% pacijenata nije imalo mjerljive količine denosumaba 6 mjeseci poslije primjene doze lijeka.

Poslije primjene više subkutanih doza od 60 mg, jednom na svakih 6 mjeseci, nije zapažena akumulacija niti promjena farmakokinetike denosumaba tokom vremena. Stvaranje antitijela na denosumab nije uticalo na farmakokinetiku denosumaba, što je bilo slično kod muškaraca i žena. Godine starosti (2887), rasa i stanje bolesti (niska koštana masa ili osteoporoza, karcinom prostate ili dojke) izgleda da ne utiču značajno na farmakokinetiku denosumaba.

Zapažena je povezanost između povećane tjelesne mase i niže izloženosti zasnovane na PIK i Cmax. Ova povezanost se ne smatra klinički značajnom, pošto su farmakodinamska dejstva zasnovana na markerima metabolizma kostiju i porastu BMD konzistentna u širokom opsegu tjelesne mase.

Linearnost/nelinearnost

U studijama određivanja doze, denosumab je pokazao nelinearnu, doznozavisnu farmakokinetiku, sa nižim klirensom pri višim dozama ili koncentracijama, ali približno dozno srazmjeran porast kod izloženosti dozama od 60 mg i više.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju 55 pacijenata sa različitim stepenom poremećaja bubrežne funkcije, uključujući i pacijente na dijalizi, stepen poremećaja bubrežne funkcije nije imao uticaja na farmakokinetiku denosumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedena posebna ispitivanja kod pacijenata koji pate od poremećaja funkcije jetre. Generalno, monoklonska antitijela se ne eliminišu putem metabolizma jetre. Ne očekuje se da poremećaj funkcije jetre utiče na farmakokinetiku denosumaba.

Pedijatrijska populacija

Lijek Prolia se ne smije primjenjivati u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

U ispitivanju faze 3 nad pedijatrijskim pacijentima sa bolešću krhkih kostiju (lat. osteogenesis imperfecta) (N = 153), maksimalne koncentracije denosumaba u serumu primijećene su 10. dana u svim starosnim grupama. Tokom režima doziranja na svaka 3 mjeseca i na svakih 6 mjeseci, primijećeno je da je srednja vrijednost koncentracije denosumaba u serumu na kraju doznog intervala bila veća kod djece uzrasta od 11 do 17 godina, dok je kod djece uzrasta od 2 do 6 godina srednja vrijednost koncentracije na kraju doznog intervala bila najmanja.

U studijama toksičnosti pojedinačnih i ponavljanih doza denosumaba na cinomolgus majmunima, došlo je do sistemske izloženosti dozama koje su 100150 puta veće od preporučenih doza za ljude, ali nije uticala na kardiovaskularnu fiziologiju, sposobnost reprodukcije kod mužjaka niti kod ženki, niti je imala specifično toksično dejstvo na neki od ciljnih organa.

Nisu procjenjivani standardni testovi pomoću kojih je ispitivan genotoksični potencijal denosumaba, jer navedeni testovi nisu relevantni za ovaj molekul. Zbog svog karaktera, malo je vjerovatno da denosumab ima bilo kakav potencijal za genotoksičnost.

Nije procjenjivan kancerogeni potencijal denosumaba u dugoročnim studijama na životinjama.

U pretkliničkim studijama sprovedenim kod “knock-out” miševa kojima nedostaje RANK ili RANKL, zapažen je poremećaj stvaranja limfnih čvorova kod fetusa. Kod “knock-out” miševa kojima nedostaje RANK ili RANKL, takođe je zapažen izostanak laktacije kao posljedica inhibicije sazrijevanja mliječnih žlijezda (razvoj lobuloalveolarnih žlijezda u toku trudnoće).

U ispitivanju kod cinomolgus majmuna izloženim denosumabu tokom perioda ekvivalentnog prvom trimestru pri PIK izloženosti do 99 puta većoj od doze kod ljudi (60 mg svakih 6 mjeseci) nije pokazana štetnost za majku ili fetus. U ovom ispitivanju fetalni limfni čvorovi nisu pregledani.

U drugom ispitivanju kod cinomolgus majmuna koji su primili denosumab tokom trudnoće pri PIK izloženosti 119 puta većoj od doze kod ljudi (60 mg svakih 6 mjeseca), zabilježeno je povećanje mrtvorođenosti i postnatalnog mortaliteta; poremećaj rasta kosti koji rezultira smanjenom snagom kosti, smanjena hematopoeza, poremećaj raspored zuba; nedostatak perifernih limfnih čvorova; smanjen neonatalni rast. Nije ustanovljen nivo pri kojem nema štetnih dejstava za reprodukciju. Tokom 6 mjeseci nakon porođaja promjene povezane uz kost pokazale su oporavak i nije bilo dejstva na nicanje zuba. Međutim, dejstvo na limfne čvorove i poremećen raspored zuba je ostao, pa je kod jedne životinje zabilježena minimalna do umjerena mineralizacija u više tkiva (povezanost s liječenjem nije sigurna). Nije bilo dokaza za štetnost po majku prije porođaja. Neželjena dejstva kod majke su se rijetko pojavila tokom porođaja. Razvoj majčinih mliječnih žlijezda bio je normalan.

U pretkliničkim studijama kvaliteta kostiju kod majmuna koji su primali denosumab u toku dužeg vremenskog perioda, smanjenje metabolizma kostiju bilo je udruženo sa poboljšanjem čvrstine kostiju i normalnom histologijom kostiju. Smanjenje nivoa kalcijuma je bilo prolazno kao i porast nivoa paratiroidnog hormona kod majmuna kod kojih je izvršena ovarijektomija, a koji su liječeni denosumabom.

Kod mužjaka miševa kod kojih je genetskim inžinjeringom postignuta ekspresija huRANKL (“knockin” miševi), nakon transkortikalne frakture, u odnosu na kontrolnu grupu, primjenom denosumaba odloženo je uklanjanje hrskavice i remodelovanje kalusa na mjestu preloma, ali nije bilo nepovoljnog uticaja na biomehaničku snagu.

Kod “knock-out” miševa (vidjeti dio 4.6) koji nemaju RANK ili RANKL, zapaženo je smanjenje tjelesne težine, usporen rast kostiju i izostanak nicanja zuba. Kod neonatusa pacova, inhibicija RANKL (cilj denosumab terapije) visokim dozama osteoprotegerina vezanog za Fc (OPGFc) bila je udružena sa inhibicijom rasta kostiju i nicanja zuba. U ovom modelu navedene izmjene bile su djelimično reverzibilne nakon prekida doziranja sa RANKL inhibitorima. Adolescenti primata kojima je primjenjivan denosumab u dozama koje su 27 i 150 puta (10 i 50 mg/kg) veće od kliničkih doza, imali su abnormalne ploče rasta. Dakle, terapija denosumabom kod djece može da poremeti rast kostiju sa otvorenim pločama rasta i da inhibira nicanje zuba.

Sirćetna kiselina, glacijalna*

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)*

Sorbitol (E420)

Polisorbat 20

Voda za injekcije

* Acetatni pufer pravi se miješanjem sirćetne kiseline sa natrijum hidroksidom

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

4 godine.

Kada se izvadi iz frižidera, lijek Prolia se može čuvati u originalnom pakovanju na sobnoj temperaturi (do 25°C) najviše do 30 dana. Lijek se mora upotrijebiti u roku od 30 dana.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C – 8°C.

Ne zamrzavati.

Čuvati napunjeni injekcioni špric u spoljašnjem pakovanju, u cilju zaštite od svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric za jednokratnu upotrebu od stakla tip I, sa iglom od nerđajućeg čelika veličine 27 G, sa automatskom zaštitom za iglu, koji sadrži 1 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje lijeka sadrži jedan napunjeni injekcioni špric sa automatskom zaštitom za iglu u blisteru i Uputstvo za lijek.

• Prije primjene, potrebno je pregledati rastvor lijeka Prolia. Ne smije se ubrizgavati rastvor koji sadrži čestice, koji je zamućen ili je promijenio boju.
• Ne mućkati.
• Kako bi se izbjegla nelagodnost na mjestu primjene, prije ubrizgavanja neophodno je ostaviti napunjeni injekcioni špric da se zagrije do sobne temperature (do 25°C) i polako ubrizgati.
• Ubrizgati cjelokupan sadržaj napunjenog injekcionog šprica.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon upotrebe lijeka treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.