PRIMOVIST 0.25mmol/ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lijek Primovist je indikovan za detekciju fokalnih lezija jetre i omogućava informacije o tipu lezija na T-1 snimku magnetne rezonance (engl. magnetic resonance imaging, MRI).

Lijek Primovist treba koristiti samo onda, kada su neophodne dijagnostičke informacije i koje se ne mogu dobiti tokom snimanja magnetnom rezonancom bez primjene kontrasta i kada su potrebni snimci iz kasne faze.

Ovaj lijek je namijenjen za dijagnostičku upotrebu i primjenjuje se isključivo intravenskim putem.

Doziranje

U dijagnostičke svrhe treba koristiti najmanju dozu lijeka Primovist koja omogućava dovoljno kontrastno bojenje snimka. Dozu treba izračunati na osnovu tjelesne težine pacijenta, i ne smije biti prekoračena preporučena doza po kilogramu tjelesne težine, detaljno prikazana u ovom dijelu.

Preporučena doza za lijek Primovist je:

Odrasli

0,1 ml po kg tjelesne mase.

Ponovljena primjena

Nema dostupnih kliničkih informacija o ponovljenoj primjeni lijeka Primovist.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Primjenu lijeka Primovist treba izbjegavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (GFR < 30 ml/min/1,73m2) i kod pacijenata u perioperativnom periodu transplantacije jetre osim ukoliko su dijagnostičke informacije neophodne i nijesu dostupne primjenom MRI bez pojačanja kontrastom (vidjeti dio 4.4). Ako primjena lijeka Primovist ne može da se izbjegne, doza ne treba da pređe 0,025 mmol/kg tjelesne mase. Tokom skeniranja ne treba da se koristi više od jedne doze. Zbog nedostatka informacija o ponovljenoj primjeni, injekcije lijeka Primovist ne treba ponoviti osim ako je između injekcija proteklo najmanje 7 dana.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Primovist nije ustanovljena kod pacijenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.1.

Starija populacija (65 godina i više)

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze. Kod starijih pacijenata treba biti oprezan (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Lijek Primovist je vodeni rastvor spreman za primjenu u nerazblaženom stanju kao intravenska bolus injekcija sa brzinom protoka od oko 2 ml/s. Poslije primjene kontrastnog sredstva intravensku kanilu treba isprati sterilnim fiziološkim rastvorom (9 mg/ml tj. 0,9% rastvor natrijum-hlorida).

Detaljnije informacije o snimanju vidjeti u dijelu 5.1.

Za dodatna uputstva vidjeti u dijelu 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Uobičajene mjere opreza tokom magnetne rezonance moraju biti poštovane, npr. isključivanje osoba sa srčanim pace-maker-om i feromagnetnim implantima.

Dijagnostičke procedure koje uključuju korišćenje kontrastnih sredstava treba da se vrše pod nadzorom ljekara sa potrebnom obukom i detaljnim znanjem o proceduri koja treba da se sprovede.

Poslije primjene injekcije, pacijent mora da se posmatra najmanje 30 min, pošto iskustvo sa kontrastnim sredstvima ukazuje da se neželjena dejstva javljaju u tom vremenskom periodu.

Oštećenje funkcije bubrega

Prije primjene lijeka Primovist, preporučuje se da se uradi skrining svih pacijenata na postojanje poremećaja bubrežne funkcije na osnovu laboratorijskih testova.

Prijavljeni su slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) povezane sa primjenom nekih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinijum kod pacijenata sa akutnim ili hroničnim teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2). Pacijenti kojima treba da se transplantuje jetra su pod posebnim rizikom, jer je pojava akutnog otkazivanja bubrega visoka u ovoj grupi. S obzirom na mogućnost da NSF može da se pojavi uz primjenu lijeka Primovist, trebalo bi ga izbjegavati kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega, kao i kod pacijenata u perioperativnoj fazi transplantacije jetre, osim ako je dijagnostička informacija neophodna i nije dostupna iz MRI bez pojačanja kontrastom.

Hemodijaliza ubrzo nakon primjene lijeka Primovist bi mogla da bude korisna za njegovo uklanjanje iz tijela.

Nema dokaza koji bi podržali primjenu hemodijalize radi prevencije ili liječenja NSF kod pacijenata koji već nijesu na hemodijalizi.

Stariji pacijenti

Zbog mogućeg smanjenog renalnog klirensa gadoksetata kod starijih pacijenata veoma je važno da se uradi skrining pacijenata od 65 godina i starijih na postojanje poremećaja funkcije bubrega.

Pacijenti sa kardiovaskularnaim oboljenjima

Lijek Primovist treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim problemima zato što su do sada dostupni samo ograničeni podaci.

Lijek Primovist ne treba koristiti kod pacijenata sa nekorigovanom hipokalemijom.

Lijek Primovist treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata:

• sa poznatim urođenim sindromom dugog QT ili porodičnom anamnezom urođenog sindroma dugog QT
• sa poznatim prethodnim aritmijama tokom primanja ljekova koji produžavaju repolarizaciju srca
• koji trenutno uzimaju lijek za koji je poznato da produžava repolarizaciju srca npr. antiaritmik klase III (npr. amjodaron, sotalol).

Kod pojedinih pacijenata lijek Primovist može izazvati prolazno produženje QT (vidjeti dio 5.3).

Preosjetljivost

Poznato je da se reakcije slične alergiji, uključujući šok, rijetko javljaju nakon primjene kontrastnih sredstava za MRI zasnovanih na gadolinijumu. Većina ovih reakcija se javlja u roku od pola sata nakon primjene kontrastnog sredstva. Međutim, kao i sa drugim kontrastnim sredstvima ove klase, u rijetkim slučajevima se mogu javiti odložene reakcije nakon nekoliko sati do više dana. Ljekovi za tretiranje reakcija usljed preosjetljivosti, kao i spremnost za primjenu hithih mjera su neophodni.

Rizik za pojavu reakcija preosjetljivosti je veći u slučaju:

• prethodne reakcije na kontrastno sredstvo
• istorije bronhijalne astme
• istorije alergijskih poremećaja.

Kod pacijenata sklonih alergijama (naročito sa istorijom prethodno pomenutih stanja) odluka da se primijeni lijek Primovist mora da se donese nakon posebno pažljive procjene odnosa rizik-korist.

Reakcije preosjetljivosti mogu biti intenzivnije kod pacijenata koji primaju beta blokatore, naročito u prisustvu bronhijalne astme. Treba uzeti u obzir da pacijenti koji primaju beta blokatore mogu biti refraktorni u odnosu na standardni tretman reakcija preosjetljivosti sa beta agonistima.

Ako se jave reakcije preosjetljivosti, davanje injekcije kontrastnog sredstva se mora odmah prekinuti.

Lokalna (ne)podnošljivost

Intramuskularna primjena se strogo mora izbjegavati, pošto može izazvati reakcije lokalne nepodnošljivosti, uključujuči fokalnu nekrozu (vidjeti dio 5.3).

Nakupljanje u tijelu

Nakon primjene dinatrijumove soli gadoksetinske kiseline, gadolinijum se može zadržati u mozgu i drugim tkivima u tijelu (kostima, jetri, bubrezima, koži) i može prouzrokovati pojačanje intenziteta signala zavisnog od doze na T1-mjerenom snimku mozga, naročito u nucleus dentatus-u, globus pallidus-u i talamusu. Kliničke posljedice nijesu poznate. Potrebno je procijeniti moguće dijagnostičke prednosti primjene dinatrijumove soli gadoksetinske kiseline, kod pacijenata kod kojih će biti potrebna ponovljena snimanja u odnosu na potencijal gadolinijuma da se taloži u mozgu i drugim tkivima.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 11,7 mg natrijuma po ml, što odgovara 0,585% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu (4,1% (82 mg) na osnovu količine koja se daje osobi od 70 mg). Doza je 0,1 ml/kg tjelesne mase.

Pedijatrijska populacija

Nije primjenljivo.

Transport gadoksetata u jetru može da bude posredovan OATP transporterima, pa ne može da se isključi da bi potentni OATP inhibitori mogli da dovedu do interakcije sa lijekom, koja bi dovela do smanjenja kontrastnog efekta. Međutim, nema kliničkih podataka koji bi podržali ovu teoriju.

Studija interakcije kod zdravih osoba je pokazala da istovremena primjena eritromicina nije uticala na efikasnost i farmakokinetiku lijeka Primovist. Nijesu rađene bilo kakve dodatne studije interakcija sa drugim ljekovima.

Interferencije zbog povišenih nivoa bilirubina ili feritina kod pacijenata

Povišeni nivoi bilirubina ili feritina mogu smanjiti hepatičko kontrastno dejstvo lijeka Primovist (vidjeti dio 5.1).

Interferencije sa dijagnostičkim testovima

Određivanje gvožđa u serumu kompleksometrijskom metodom (npr. Ferrocine complexation method) može dovesti do lažnih vrijednosti do 24 sata poslije snimanja s lijekom Primovist zbog toga što se slobodni kompleksirajući agens nalazi u rastvoru kontrastnog medijuma.

Trudnoća

Podaci o upotrebi kontrastnih sredstava na bazi gadolinijuma kod trudnica su ograničeni. Gadolinijum može da prođe kroz placentu. Nije poznato da li je izloženost gadolinijumu povezana sa neželjenim efektima na fetus. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost poslije ponovljenih visokih doza (vidjeti dio 5.3). Lijek Primovist ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva primjenu gadoksetata.

Dojenje

Kontrastna sredstva koja sadrže gadolinijum se u veoma maloj količini izlučuju u mlijeko majke (vidjeti dio 5.3). Nijesu uočeni efekti na odojčad poslije primjene kliničkih doza, zbog male količine izlučene u mlijeko i slabe resorpcije u crijevima. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja na period od 24 sata poslije primjene lijeka Primovist treba da donesu ljekar i majka koja doji.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala da dolazi do oštećenja plodnosti.

Lijek Primovist nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupni bezbjednosni profil lijeka Primovist se zasniva na podacima od preko 1900 pacijenata u kliničkim ispitivanjima i iz postmarketinškog praćenja.

Najčešće uočene neželjene reakcije na lijek (≥ 0,5%) kod pacijenata koji su primali lijek Primovist su mučnina, glavobolja, osjećaj vrućine, povišenje krvnog pritiska, bol u leđima i vrtoglavica.

Najozbiljnija neželjena reakcija na lijek kod pacijenata koji su primali lijek Primovist je anafilaktički šok.

Odložene alergijske reakcije (sa odlaganjem od nekoliko sati do više dana) su rijetko uočavane.

Većina neželjenih efekata je bilo prolazno i blagog do umjerenog intenziteta.

Tabelarni prikaz spiska neželjenih reakcija

Neželjene reakcije uočene sa lijekom Primovist su prikazane u tabeli u nastavku. One su klasifikovane po Klasi sistema organa (MedDRA verzija 12.1). Za opis izvjesne reakcije se koristi najprimjereniji MedDRA termin i njegovi sinonimi ili srodna stanja.

Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih ispitivanja su klasifikovane prema učestalosti. Grupisanje po učestalosti je definisano po sljedećoj konvenciji: često ≥ 1/100 do < 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100; rijetko: ≥ 1/10000 do < 1/1000. Neželjene reakcije na lijek koje su identifikovane tek tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost nije mogla biti procijenjena, su navedene pod ,,nepoznato”.

U okviru svake grupe po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata liječenih lijekom Primovist

* Prijavljeni su slučajevi koji su opasni po život ili fatalni. Ovi izveštaji potiču iz postmarketinškog iskustva.

** Pruritus (generalizovani pruritus, pruritus oka)

*** Reakcije na mjestu davanja injekcije (različitog tipa) obuhvataju sljedeće termine: ekstravazacija na mjestu davanja injekcije, pečenje na mjestu davanja injekcije, hladnoća na mjestu davanja injekcije, iritacija na mjestu davanja injekcije, bol na mjestu davanja injekcije.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Promjene u laboratorijskim nalazima kao što su povišene vrijednosti gvožđa i bilirubina u serumu,

povećane vrijednosti transaminaza jetre, pad hemoglobina, povišena amilaza, leukociturija, hiperglikemija, povišen albumin u urinu, hiponatremija, povišeni neorganski fosfati, pad proteina u serumu, leukocitoza, hipokalemija, povišen LDH, su prijavljeni tokom kliničkih ispitivanja. EKG je redovno praćen u toku kliničkih ispitivanja, tako da su uočeni prolazni produženi QT kod nekih pacijenata bez bilo kakve povezanosti sa neželjenim kliničkim događajima.

Slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) zabilježeni su kod primjene drugih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinijum (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema prijavljenih slučaja predoziranja, tako da nema simptoma koji bi se opisali.

Pojedinačna doza lijeka Primovist od 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg tjelesne mase) se dobro podnosila.

Kod ograničenog broja pacijenata, doza od 2,0 ml/kg (0,5 mmol/kg tjelesne mase) bila je ispitivana u kliničkim ispitivanjima. Neželjeni događaji su bili češći, ali nijesu opisana nova neželjena dejstva kod tih pacijenata.

U slučaju ekscesivnog nenamjernog predoziranja, pacijent treba da se pažljivo posmatra uključujući praćenje srca. U ovom slučaju je moguća indukcija produženja QT (vidjeti dio 5.3).

Lijek Primovist može biti uklonjen hemodijalizom. Međutim, nema dokaza da je hemodijaliza pogodna za prevenciju nefrogene sistemske fibroze (NSF).

Farmakoterapijska grupa: Paramagnetno kontrastno sredstvo

ATC kod: V08CA10

Mehanizam djelovanja

Lijek Primovist je paramagnetno kontrastno sredstvo za snimanje magnetnom rezonancom.

Efekat pojačanja kontrasta se ostvaruje posredstvom gadoksetata (Gd EOB DTPA), jonskog kompleksa koji se sastoji od gadolinijuma (III) i liganda etoksibenzil-dietilentriamin-pentaacetatne kiseline (EOB-DTPA).

Kada se pri snimanju protonskom magnetnom rezonancom koriste T1-opterećene sekvence snimanja, skraćenje vremena relaksacije obrtne rešetke ekscitiranih atomskih jezgara koje indukuje jon gadolinijuma dovodi do pojačanja intenziteta signala, te tako do povećanja kontrasta slike nekih tkiva.

Farmakodinamski efekti

Gadoksetat dinatrijum dovodi do jasnog skraćenja vremena relaksacije čak i pri niskim koncentracijama. Pri pH 7, jačina magnetnog polja od 0,47 T i 40 °C, relaksivnost (r1) – određena iz uticaja na vrijeme relaksacije obrtne rešetke (T1) protona u plazmi – je oko 8,18 l/mmol/sec, a relaksivnost (r2) određena iz uticaja na spin-spin vrijeme relaksacije (T2) – je oko 8,56 l/mmol/sec. Na 1.5 T i 37 °C, odgovarajuće relaksivnosti u plazmi su r1 = 6,9 l/mmol/sec i r2 = 8,7 l/mmol/sec. Relaksivnost pokazuje blagu inverznu zavisnost na jačinu magnetnog polja.

EOB-DTPA gradi stabilan kompleks sa paramagnetskim jonom gadolinijuma uz izrazito visoku termodinamičku stabilnost (log KGdl = 23,46). Gd-EOB-DTPA je hidrofilno jedinjenje koje se veoma dobro rastvara sa particionim koeficijentom između n-butanola i pufera na pH 7,6 od oko 0,011. Zbog svog lipofilnog etoksibenzil dijela dinatrijum-gadoksetat pokazuje bifazni način djelovanja: prvo, distribucija u ekstracelularnom prostoru nakon bolus injekcije a zatim selektivno preuzimanje od strane hepatocita. Relaksivnost r1 u tkivu jetre je 16,6 l/mmol/sec (na 0,47 T) što ima za rezultat pojačan intenzitet signala tkiva jetre. Zatim se dinatrijum-gadoksetat izlučuje u žuč.

Lezije bez ili sa minimalnom funkcijom hepatocita (ciste, metastaze, većina hepatocelularnih karcinoma) neće akumulirati lijek Primovist. Dobro diferenciran hepatocelularni karcinom može da sadrži funkcionalne hepatocite i može da pokaže izvjesno pojačanje u fazi snimanja hepatocita. Prema tome, potrebne su dodatne kliničke informacije da potkrijepe tačnu dijagnozu.

Supstanca ne pokazuje bilo kakvu značajnu inhibitornu interakciju sa enzimima pri klinički relevantnim koncentracijama.

Snimanje

Nakon bolus injekcije lijeka Primovist, dinamičko snimanje u toku arterijske faze, portovenske i faze ravnoteže koristi različitu šemu pojačanja za različite lezije jetre kao osnovu za radiološku karakterizaciju lezija.

Pojačanje parenhima jetre tokom faze hepatocita pomaže u identifikaciji broja, segmentalne distribucije, vizuelizacije i određivanje granica lezija jetre, pa tako poboljšava otkrivanje lezija. Diferencijalna šema pojačanja/ispiranja lezija jetre doprinosi informacijama iz dinamičke faze.

Odložena (hepatocitna) faza se može ispitivati 20 minuta nakon injekcije, sa prozorom za snimanje koji traje najmanje 120 minuta. Dijagnostički i rezultati tehničke efikasnosti iz kliničkih studija pokazuju minimalno poboljšanje 20 minuta nakon injekcije u odnosu na one 10 minuta nakon injekcije.

Prozor za snimanje je skraćen na 60 minuta kod pacijenata koji zahtijevaju hemodijalizu i kod pacijenata sa povišenim vrijednostima bilirubina (> 3 mg/dl).

Hepatička ekskrecija lijeka Primovist doprinosi pojačanom odslikavanju bilijarnih struktura.

Fizičko-hemijske karakteristike rastvora lijeka Primovist koji je spreman za primjenu navedene su u tabeli:

Pedijatrijska populacija

Sprovedeno je opservaciono ispitivanje kod 52 pedijatrijska pacijenta (uzrasta > 2 mjeseca i < 18 godina). Pacijenti su bili upućeni na snimanje jetre magnetnom rezonancom pojačanom kontrastom lijekom Primovist kako bi se procijenile suspektne ili već poznate fokalne lezije jetre.

Dodatne dijagnostičke informacije su dobijene kada su snimci dobijeni kombinovanom magnetnom rezonancom jetre, sa pojačavanjem kontrastom i bez njega, upoređeni sa snimcima dobijenim samo magnetnom rezonancom bez pojačavanja kontrastom. Prijavljeni su ozbiljni neželjeni događaji, međutim nijedan od strane istraživača nije ocijenjen kao povezan sa lijekom Primovist. Zbog retrospektivne prirode i male veličine uzorka ovog ispitivanja, ne može se donijeti konačan zaključak vezano za efikasnost i bezbednost u ovoj populaciji.

Distribucija

Poslije intravenske primjene vremenski profil koncentracije za Gd-EOB-DTPA je bio okarakterisan bieksponencijalnim opadanjem.

Gd-EOB-DTPA se distribuira u ekstracelularne prostore (volumen distribucije u stacionarnom stanju je oko 0,21 l/kg).

Supstanca uzrokuje samo manje vezivanje proteina (ispod 10%).

Jedinjenje difunduje kroz placentarnu barijeru samo u malom obimu.

Gadoksetat dinatrijum je linearno gadolinijumsko kontrastno sredstvo. Istraživanja su pokazala da se, nakon izlaganja gadolinijumskom kontrastnom sredstvu, gadolinijum zadržava u tijelu. To uključuje zadržavanje u mozgu i drugim tkivima i organima. Kod primjene linearnih gadolinijumskih kontrastnih sredstava, to može prouzrokovati pojačanje intenziteta signala zavisno od doze na T1-mjerenim snimcima mozga, naročito u nucleus dentatus-u, globus pallidus-u i talamusu. Pojačanje intenziteta signala i neklinički podaci pokazuju da se gadolinijum oslobađa iz linearnih gadolinijumskih kontrastnih sredstava.

Metabolizam

Dinatrijum gadoksetat se ne metaboliše.

Eliminacija

Gd-EOB-DTPA se podjednako eliminiše preko renalnog i hepatobilijarnog puta. Poluvrijeme eliminacije Gd-EOB-DTPA je bilo približno 1,0 sat. Farmakokinetika je bila linearna u odnosu na dozu do doze od 0,4 ml/kg (100 mikromola/kg).

Zabilježen je ukupni serumski klirens (Cltot) od oko 250 ml/min, dok bubrežni klirens (Clr) odgovara vrijednosti od oko 120 ml/min.

Karakteristike posebnih populacija pacijenata

Starija populacija (starosti 65 godina i više)

U skladu sa fiziološkim promjenama bubrežne funkcije sa starenjem, klirens dinatrijum gadoksetata iz plazme je opao sa 210 ml/min kod mlađih osoba na 163 ml/min kod osoba starosti 65 godina i više. Terminalno poluvrijeme eliminacije i sistemska izloženost su bili veći kod starijih osoba (2,3 h i 197 μmol*h/l, u poređenju sa 1,6 h i 153 μmol*h/l). Bubrežna ekskrecija je bila potpuna nakon 24 h kod svih osoba bez razlike između starijih i mlađih zdravih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, uočeno je blago do umjereno povećanje koncentracije u plazmi, poluvremena eliminacije i izlučivanja preko mokraće, kao i smanjenje hepatobilijarne ekskrecije, u poređenju sa osobama sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, nijesu uočene bilo kakve klinički relevantne razlike u pojačanju hepatičkog signala. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, naročito kod pacijenata sa visokim (> 3 mg/dl) nivoima iznad graničnih vrijednosti bilirubina u serumu, PIK je porastao na 259 μmol*h/l u poređenju sa 160 μmol*h/l u kontrolnoj grupi. Poluvrijeme eliminacije je bilo povećano na 2,6 h u poređenju sa 1,8 h u kontrolnoj grupi. Hepatobilijarna ekskrecija je znatno smanjena na 5,7% primijenjene doze, a pojačanje hepatičkog signala je smanjeno kod ovih pacijenata.

Kod pacijenata u finalnom stadijumu insuficijencije bubrega PIK je povećan 6 puta do oko 903 µmol*h/l, a terminalno poluvrijeme eliminacije je produženo na oko 20 h. Hemodijaliza je povećala klirens gadoksetat dinatrijuma (vidjeti dio 4.4). Tokom prosječne dijalize u trajanju od oko 3 sata, eliminiše se oko 30% doze gadoksetat dinatrijuma poševši od 1 sata nakon primjene injekcije. Osim izlučivanja putem dijalize, značajna frakcija primijenjenog gadoksetat dinatrijuma se izlučuje putem žuči kod ovih pacijenata što je pokazano srednjom vrijednosti nađenoj u fecesu od oko 50% u toku 4 dana (raspon 24,6 do 74,0% ,n=6 pacijenata).

Na osnovu konvencionalnih studija akutne i subhronične toksičnosti, genotoksičnosti i potencijala kontaktne osjetljivosti, pretklinički podaci ne otkrivaju bilo kakav poseban rizik za ljude.

Kardiološka bezbjednost

U telemetriji kod svjesnih pasa uočeno je malo i prolazno produženje QT pri najvišoj testiranoj dozi

od 0,5 mmol/kg, koja predstavlja dozu 20 puta veću od one koja se primjenjuje kod ljudi. Pri visokim koncentracijama, Gd-EOB-DTPA je blokirao HERG kanal i produžio trajanje akcionog potencijala u izolovanim papilarnim mišićima zamoraca. Ovo ukazuje da bi lijek Primovist pri predoziranju mogao da indukuje produženje QT.

U farmakološkim studijama bezbjednosti na drugim sistemima organa nijesu otkriveni bilo kakvi nalazi.

Reproduktivna toksičnost i dojenje

U jednoj studiji embriotoksičnosti na kunićima, uočen je povećan gubitak zametaka nakon implantacije, kao i povećana stopa abortusa nakon ponovljene primjene 2,0 mmol/kg Gd-EOB-DTPA, što je približno 25,9 puta (izračunato na osnovu površine tijela ) ili oko 80 puta (izračunato na osnovu tjelesne mase) veća doza od one koja se preporučuje za ljude.

Kod ženki pacova u laktaciji, poslije primijenjene intavenske doze (0,1 mmol/ kg), manje od 0,5% radioaktivno obilježenog gadoksetata se izlučilo u majčino mlijeko. Resorpcija poslije oralne primjene je bila veoma niska kod pacova 0,4%.

Podaci na mladim životinjama

Ispitivanja toksičnosti jednokratne i višekratnih doza kod tek okoćenih i mladih pacova nijesu se kvalitativno razlikovala od ispitivanja kod odraslih pacova, iako su mladi pacovi osjetljiviji.

Lokalna podnošljivost

Lokalne reakcije intolerancije su uočene samo nakon intramuskularne primjene Gd-EOB-DTPA.

Karcinogenost

Nijesu rađene studije karcinogenosti.

- Trinatrijum kaloksetat;

- hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);

- natrijum hidroksid (za podešavanje pH);

- trometamol;

- voda za injekcije.

U odsustvu studija inkompatibilnosti, ovaj lijek ne smije da se miješa sa drugim ljekovima.

5 godina (napunjeni stakleni špric)

3 godine (napunjeni plastični špric)

Lijek Primovist rastvor za injekciju se mora upotrijebiti neposredno nakon otvaranja.

Lijek Primovist ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

• Napunjeni stakleni injekcioni špric od 10 ml sa 10 ml rastvora za injekciju.

- Cilindar: bezbojno staklo tipa I, silikonizovano emulzijom silikonskog ulja

- Čep: hlorirana butil guma, silikonizovana silikonskim uljem

- Zatvarač na vrhu: hlorirana butil guma

- Luer Lock adapter: polisulfon

- Sigurnosni zatvarač: polipropilen

• Napunjeni plastični injekcioni špric od 10 ml sa 10 ml rastvora za injekciju

- Cilindar: bezbojna plastika od cikloolefin polimera

- Zatvarač na vrhu: termoplastični elastomer

- Klip: bromobutil, silikonizovani

Veličina pakovanja: 1 x 10 ml (u napunjenom injekcionom špricu od 10 ml)

Vizuelni pregled

Lijek Primovist se nalazi u obliku koji je spreman za primjenu kao bistar, bezbojan do svijetložut rastvor bez vidljivih čestica. On se mora vizuelno pregledati prije upotrebe.

Lijek ne treba primjenjivati u slučaju izrazite promjene boje, pojave čestica ili oštećenja kontaktne ambalaže.

Rukovanje

Napunjeni injekcioni špricevi moraju se uzeti iz pakovanja i moraju se pripremiti za davanje injekcije neposredno prije snimanja-ispitivanja.

Zatvarač na vrhu napunjenog injekcionog šprica treba da se ukloni neposredno prije upotrebe.

Odlaganje

Neiskorišćen ostatak lijeka se uništava u skladu sa važećim propisima.

Naljepnicu za praćenje broja serije i doze treba odlijepiti sa napunjenog injekcionog šprica i pričvrstiti u karton pacijenta da bi se tačno moglo pratiti koje kontrasno sredstvo koje sadrži gadolinijum je primijenjeno. Takođe treba zabilježiti i primijenjenu dozu. Ukoliko su u primjeni elektronski kartoni, u karton se unosi naziv lijeka, broj serije, i data doza.

Ovaj lijek se nalazi u obliku već spremnom za primjenu i namijenjen je isključivo za jednokratno korišćenje.