PONVORY 2mg; 3mg; 4mg; 5mg; 6mg; 7mg; 8mg; 9mg; 10mg film tableta

Lijek Ponvory je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsnom formom multiple skleroze (RMS), kod kojih je bolest aktivna, definisanom na osnovu kliničkih karakteristika ili radioloških metoda.

Liječenje treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Započinjanje terapije

Liječenje se mora započeti sa pakovanjem za 14-dnevno uvođenje liječenja (vidjeti dio 6.5). Terapija počinje 1. dana jednom tabletom od 2 mg oralno jednom dnevno, poslije čega se povećanje doze sprovodi prema planu titracije navedenom na Tabeli 1.

Tabela 1: Režim za titraciju doze

Ako se titracija doze prekine, mora se postupati prema uputstvu za propuštenu dozu (vidjeti i dio 4.2 „Ponovno započinjanje terapije nakon prekida titracije doze ili tokom perioda održavanja“).

Doza održavanja

Nakon što se završi titracija doze (vidjeti i dio 4.2 „Započinjanje terapije“), preporučena doza održavanja lijeka Ponvory je jedna tableta od 20 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Ponovno započinjanje terapije nakon prekida titracije doze ili tokom perioda održavanja:

• Ako pacijent propusti manje od 4 uzastopne doze, terapija se nastavlja primjenom prve doze

koja je propuštena.

• Ako pacijent propusti 4 ili više uzastopnih doza, terapija se ponovo počinje prema planu za 1. dan (2 mg) režima za titraciju (novo pakovanje za uvođenje liječenja).

Kada se propusti 4 ili više doza ponesimoda tokom perioda titracije ili održavanja, preporučuje se isto praćenje kao sa prvom dozom prilikom započinjanja terapije.

Posebne populacije

Pacijenti starijeg životnog doba

U kliničke studije za ponesimod nijesu bili uključeni pacijenti uzrasta 65 godina i više.

Ponesimod treba oprezno propisivati pacijentima od 65 godina i više zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu ispitivanja kliničke farmakologije, nije potrebno prilagođavati doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagiđavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) (vidjeti dio 5.2).

Lijek Ponvory je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B odnosno C) (vidjeti djelove 4.3, 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Ponvory kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina nijesu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ponesimod se primjenjuje oralno jednom dnevno. Ponesimod se može uzimati sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Stanje imunodeficijencije (vidjeti dio 4.4).
• Pacijenti koji su u prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda, nestabilnu anginu, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju koja je zahtjevala hospitalizaciju ili srčanu insuficijenciju klase III ili IV po klasifikaciji Njujorške asocijacije za srce (New York Heart Association, NYHA).
• Pacijenti koji imaju atrioventrikularni (AV) blok drugog stepena Mobitz tip II, atrioventrikularni blok trećeg stepena ili sindrom bolesnog sinusa, izuzev u slučaju kada pacijent ima funkcionalni pejsmejker (vidjeti dio 4.4).
• Teška aktivna infekcija, aktivne hronične infekcije.
• Aktivni maligniteti.
• Umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase B odnosno C).
• Trudnoća i žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Bradiaritmija

Započinjanje terapije ponesimodom

Prije započinjanja liječenja ponesimodom, potrebno je svim pacijentima uraditi elektrokardiogram (EKG) kako bi se utvrdilo da li već postoje poremećaji u sprovođenju. Kod pacijenata sa nekim već postojećim stanjima, preporučuje se praćenje nakon primjene prve doze (vidjeti u nastavku).

Započinjanje terapije ponesimodom može da izazove prolazno smanjenje srčane frekvence i usporavanje AV sprovodljivosti (vidjeti djelove 4.8 i 5.1), zbog toga se doza mora postepano povećavati prema shemi titracije, kako bi se dostigla doza održavanja ponesimoda (20 mg) (vidjeti dio 4.2).

Poslije primjene prve doze ponesimoda, smanjenje srčane frekvence obično počinje u roku od jednog sata i dostiže najnižu vrijednost u roku od 2-4 sata. Srčana frekvenca se uobičajeno vraća na početne nivoe u roku od 4-5 sati nakon primjene lijeka. Srednja vrijednost smanjenja srčane frekvence prvog dana doziranja (2 mg) iznosila je 6 otkucaja u minuti. Sa postepenim povećanjem doze poslije prvog dana smanjenje srčane frekvence je manje izraženo, pa nakon 3. dana nema više usporavanja pulsa posle primjene doze.

Potreban je oprez kada se ponesimod uvodi kod pacijenata koji primaju terapiju beta-blokatorima zbog dodatnog dejstva na smanjenje srčane frekvence; može da bude potreban privremeni prekid terapije beta-blokatorima prije nego što se započne uvođenje ponesimoda (vidjeti dio u nastavku i dio 4.5).

Za pacijente koji primaju stabilne doze beta-blokatora, mora se uzeti u obzir srčana frekvenca u mirovanju prije uvođenja terapije ponesimodom. Ako je vrijednost pulsa u mirovanju veća od 55 otkucaja u minuti pri hroničnoj terapiji beta-blokatorima, može se uvesti ponesimod. Ako je puls u mirovanju 55 otkucaja u minuti ili manji, terapiju beta blokatorima treba obustaviti dok se ne dobije početni puls veći od 55 otkucaja u minuti. Tada se može započeti terapija ponesimodom, a beta-blokatori se mogu ponovo uvesti nakon što se titracijom ponesimod dovede do ciljne doze održavanja (vidjeti dio 4.5). Terapija beta blokatorima se može započti i kod pacijenata koji su na stabilnoj dozi ponesimoda.

Praćenje nakon primjene prve doze kod pacijenata sa određenim već postojećim kardiološkim stanjima

Budući da započinjanje terapije ponesimodom može da dovede do pada broj otkucaja srca u minuti (puls), preporučuje se 4-satno praćenje kada se primjenjuje prva doza kod pacijenata sa sinusnom bradikardijom [puls manji od 55 otkucaja u minuti], AV blokom prvog ili drugog stepena [Mobitz tip I], ili infarktom miokarda u anamnezi, kao i sa srčanom insuficijencijom koja je nastupila više od 6 mjeseci prije započinjanja terapije i koji su u stabilnom stanju (vidjeti dio 5.1).

Prvu dozu ponesimoda treba primjeniti u uslovima u kojima je na raspolaganju sve što je neophodno za adekvatno reagovanje u slučaju pojave simptomatske bradikardije. Pacijenta treba pratiti 4 sata poslije ove prve doze zbog mogućih znakova i simptoma bradikardije, pri čemu treba najmanje jednom u sat

vremena mjeriti puls i krvni pritisak. Kod ovih pacijenata potrebno je uraditi EKG na kraju ovog 4-satnog perioda opservacije.

Dodatno praćenje, i po isteku ovog 4-satnog perioda preporučuje se u slučaju prisustva bilo kog od sledećih poremećaja (čak i ako nema simptoma), pa praćenje treba nastaviti dok se ti poremećaji ne povuku:

• Puls 4 sata posle primjenjene doze je i dalje manji od 45/min
• Puls 4 sata posle primjenjene doze je na najnižem nivou od uzimanja doze, što govori da maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još nije dostignuto
• EKG 4 četiri sata poslije primjenjene doze pokazuje novonastali AV blok drugog ili većeg stepena

Ako poslije primjenjene doze dođe do razvoja simptomatske bradikardije, bradiaritmije ili simptoma povezanih sa srčanim sprovođenjem, ili ako EKG 4 sata posle doze pokaže novonastali AV blok drugog ili većeg stepena ili QTc interval veći ili jednak 500 ms, potrebno je uvesti odgovarajuće mjere, početi kontinuirani EKG monitoring, i taj monitoring nastaviti dok se simptomi ne povuku ako nije potrebna nikakva farmakološka terapija. Ako je farmakološka terapija potrebna nastaviti monitoring tokom noći i ponoviti 4-satni period praćenja i poslije druge doze.

Prije uvođenja ponesimoda, kod sledećih pacijenata potrebno je dobiti savjet kardiologa, da bi se utvrdio sveukupni rizik i najadekvatnija strategija monitoringa:

• Kod pacijenata sa signifikantnim produženjem QT intervala (QTc veći od 500 ms) ili koji već uzimaju ljekove za produženje QT intervala za koje je poznato da imaju aritmogene osobine (rizik od torsades de pointes)
• Kod pacijenata sa atrijalnim flaterom/fibrilacijom ili aritmijama koji se liječe antiaritmicima klase Ia (npr., kinidin, prokainamid) ili klase III (npr., amiodaron, sotalol) (vidjeti dio 4.5)
• Kod pacijenata sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, dekompenzovanom srčanom insuficijencijom koja je počela prije više od 6 mjeseci u odnosu na započinjanja ove terapije, sa zastojem srca u anamnezi, cerebrovaskularnom bolešcu (TIA, moždani udar više od 6 mjeseci prije započinjanja terapije) i nekontrolisanom hipertenzijom, ova terapija se ne preporučuje, jer ovi pacijenti mogu loše da podnose značajnu bradikardiju
• Kod pacijenata sa AV blokom drugog stepena, Mobitz tip II, ili višeg stepena, sindromom bolesnog sinusa ili sino-atrijalnim srčanim blokom (vidjeti dio 4.3)
• Kod pacijenata sa rekurentnom sinkopom ili simptomatskom bradikardijom u anamnezi.
• Kod pacijenata koji paralelno primaju ljekove koji usporavaju puls (npr., beta-blokatori, nedihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala - diltiazem i verapamil, i druge lekove koji mogu da uspore puls, kao što je digoksin) (vidjeti prethodno kao i dio 4.5), razmislite o potencijalnoj potrebi da se pređe na ljekove koji ne usporavaju puls. Istovremena upotreba ovih ljekova tokom uvođenja ponesimoda može da bude povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom.

Infekcije

Rizik od infekcija

Ponesimod izaziva dozno zavisno smanjenje broja perifernih limfocita na 30-40% početnih vrijednosti zbog reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima. Zbog toga ponesimod može da poveća rizik od infekcija (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su slučajevi životno ugrožavajućih infekcija i rijetkih infekcija sa smrtnim ishodom u vezi sa modulatorima sfingozin 1-fosfat (S1P) receptora.

Prije započinjanja terapije ponesimodom, treba pregledati rezultate nedavno urađene (tj. u prethodnih 6 mjeseci ili po obustavi prethodne terapije) kompletne krvne slike (KKS) sa diferencijalnom slikom (leukocitarnom formulom) (uključujući i broj limfocita). Preporučuje se i da se KKS periodično kontroliše tokom terapije. Apsolutni broj limfocita <0,2 x 109/L, ako se potvrdi, treba da dovede do obustave terapije ponesimodom sve dok vrijednosti ne dostignu >0,8 x 109/L kada može da se razmotri ponovno uvođenje ponesimoda.

Započinjanje terapije ponesimodom treba odložiti kod pacijenata sa teškim aktivnim infekcijama dok se one ne izliječe.

Efektivne dijagnostičke i terapijske strategije treba koristiti kod pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji. O obustavi terapije ponesimodom treba razmišljati ako pacijent razvije neku tešku infekciju.

U razvojnom programu, farmakodinamička dejstva, kao što je dejstvo na smanjivanje broja perifernih limfocita, vratila su se na normalu u roku od nedjelju dana po obustavi ponesimoda. U ispitivanju OPTIMUM, broj perifernih limfocita vratio se na normalu u roku od 2 nedjelje po obustavi ponesimoda, što je bila prva procjenjivana vremenska tačka. Pažljivo praćenje na znake i simptome infekcije treba nastaviti još 1-2 nedjelje pošto se obustavi primjena ponesimoda (vidjeti u nastavku kao i dio 4.8).

Infekcije herpes virusom

U programu razvoja ponesimoda zabilježeni su i slučajevi infekcije herpes virusom (vidjeti dio 4.8).

Pacijente koji nemaju medicinsku zvaničnu potvrdu da su preležali varičelu (ovčije boginje) ili nemaju dokumentaciju da su završili cio ciklus vakcinacije protiv varičela zoster virusa (VZV) treba testirati na antitela protiv VZV prije nego što se ova terapija započne. Prije nego što se započne terapija ponesimodom, kod pacijenata koji su negativni na antitijela preporučuje se kompletna vakcinacije protiv varičele. Terapiju ponesimodom treba odložiti za 4 nedjelje poslije ove vakcinacije da se omogući razvoj punog dejstva vakcinacije. Vidjeti u nastavku dio o vakcinacijama.

Kriptokokne infekcije

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (CM) i diseminovane kriptokokne infekcije sa smrtnim ishodom zabilježeni su sa drugim modulatorima S1P receptora. U programu razvoja ponesimoda nije zabilježen nijedan slučaj CM kod pacijenata koji su primali ovaj lijek. Ljekari treba da pažljivo prate kliničke znake i simptome koji bi ukazali na CM. Pacijente sa znacima ili simptomima koji odgovaraju kriptokoknoj infekciji treba brzo podvrgnuti dijagnostičkoj procjeni i terapiji. Terapiju ponesimodom treba odložiti dok se ne isključi kriptokokna infekcija. Ako se dijagnostikuje CM, potrebno je uvesti odgovarajuću terapiju.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) je jedna oportunistička virusna infekcija mozga izazvana virusom JC (JCV) koja se tipično javlja kod imunološki kompromitovanih pacijenata, i obično dovodi do smrti ili teške onesposobljenosti. Tipični simptomi koji se povezuju sa PML su raznoliki, razvijaju se tokom nekoliko dana ili nedjelja i uključuju progresivnu slabost jedne strane tijela ili trapavost udova, poremećaje vida i promjene mišljenja, pamćenja i orijentacije koji dovode do konfuznosti i promjene ličnosti.

U programu razvoja ponesimoda nije zabilježen nijedan slučaj PML kod pacijenata koji su primali ovaj lijek, ali je PML zabilježena kod pacijenata koji su primali jedan modulator receptora S1P i druge terapije za multiple sklerozu (MS) i povezuje se sa nekim faktorima rizika (npr., imunološki kompromitovani pacijenti, politerapija imunosupresivima). Ljekari treba da pažljivo posmatraju pacijente kako bi uočili kliničke simptome ili nalaze snimanja magnetnom rezonancom koji ukazuju na PML. Nalazi snimaka MR mogu biti očigledni prije kliničkih znakova ili simptoma. Ako se posumnja na PML treba obustaviti terapiju ponesimodom dok se PML ne isključi. Ako se pak potvrdi, ponesimod treba obustaviti.

Prethodne i paralelne terapije antineoplastičnim, imunomodulatornim ili imunosupresivnim ljekovima

Kod pacijenata koji uzimaju antineoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne ljekove (uključujući kortikosteroide) ili ako postoji istorija uzimanja ovakvih ljekova, treba uzeti u obzir i moguća nenamjeravana dodatna dejstva na imunološki sistem prije nego što se započne terapija ponesimodom (vidjeti dio 4.5).

Kada se prelazi sa ljekova koji imaju produženo imunološko dejstvo, moraju se uzeti u obzir poluvrijeme eliminacije i mehanizam dejstva tih ljekova kako bi se izbjegla neočekivana dodatna dejstva na imunološki sistem, a da se istovremeno na minimum svede rizik od reaktivacije bolesti, kada se uvodi ponesimod.

Farmakokinetička/farmakodinamička modelovanja ukazuju da se broj limfocita vraća u normalne raspone kod >90% zdravih ispitanika u roku od nedjelju dana po obustavi terapije ponesimodom (vidjeti dio 5.1). U programu razvoja, farmakodinamička dejstva, kao što je smanjivanje broja perifernih limfocita, vratili su se na normalu u roku od nedjelju dana poslije primjene poslednje doze.

Upotreba imunosupresivnih ljekova može da dovede do dodatnih dejstava na imunološki sistem, pa se zato ne smijeju koristiti do nedjelju dana poslije poslednje doze ponesimoda (vidjeti dio 4.5).

Vakcinacije

Nema dostupnih kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti vakcinacije kod pacijenata koji uzimaju ponesimod. Vakcinacije mogu da budu manje efikasne, ako se daju tokom terapije ponesimodom. Izbjegavajte upotrebu živih atenuisanih vakcina dok pacijenti uzimaju ponesimod. Ako je potrebna imunizacija živom oslabljenom vakcinom, terapiju ponesimodom treba prekinuti nedjelju dana prije i još 4 nedjelje poslije planirane vakcinacije.

Makularni edem

Ponesimod povećava rizik od makularnog edema (vidjeti dio 4.8). Oftalmološka procjena očnog dna, uključujući i makulu, preporučuje se kod svih pacijenata prije započinjanja terapije i uvjek kada pacijent prijavi ma kakvu promjenu u vidu dok je na terapiji ponesimodom (vidjeti dio 4.5).

Na osnovu iskustva iz kliničkih ispitivanja sa pacijentima na svim dozama ponesimoda, stopa makularnog edema je bila 0,7%, a većina ovih pacijenata imala je ranije prisutne faktore rizika ili komorbiditete. Većina ovih slučajeva zabilježena je u prvih 6 mjeseci terapije.

Terapiju ponesimodom ne treba započinjati kod pacijenata sa makularnim edemom dok se on ne povuče.

Nastavak terapije ponesimodom kod pacijenata sa edemom makule nije procjenjivan. Pacijente koji dođu sa vidnim simptomima edema makule treba pregledati, pa ako se makularni edem potvrdi, terapiju ponesimodom treba obustaviti. Odluka o tome da li ponesimod treba ponovo uvesti pošto se edem povuče treba da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pojedinog pacijenta.

Makularni edem kod pacijenata koji u anamnezi imaju uveitis ili diabetes mellitus

Pacijenti sa uveitisom u anamnezi ili diabetes mellitusom su u povećanom riziku od makularnog edema tokom terapije modulatorima S1P receptora. Prema tome, te pacijente treba podvrgavati redovnim pregledima očnog dna, uključujući i makulu, prije nego što se započne terapija ponesimodom, a potom ih kontrolisati dok pacijent prima ovu terapiju.

Respiratorna dejstva

Dozno-zavisna smanjenja forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi (FEV1) i smanjenje difuzionog kapaciteta pluća za ugljen monoksid (DLco) zabilježeni su kod pacijenata na terapiji ponesimodom uglavnom tokom prvog mjeseca po započinjanju terapije (vidjeti dio 4.8). Respiratorni simptomi povezani sa terapijom ponesimodom mogu se neutralizovati primjenom kratko djjelujućih beta2 agonista.

Ponesimod treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa teškom respiratornom bolešću, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća. Spirometrijsku procjenu disajne funkcije treba sprovoditi tokom terapije ponesimodom, ako je klinički indikovano.

Oštećenje jetre

Kod pacijenata na terapiji ponesimodom može da dođe do povećanja vrijednosti transaminaza (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja ponesimodom potrebno je imati nedavno urađene (tj. u poslednjih 6 mjeseci) rezultate vrijednosti transaminaza i bilirubina.

Pacijente koji dobiju simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, kao što su neobjašnjive mučnine, povraćanje, abdominalni bol, zamor, anoreksija, osip sa eozinofilijom, ili žutica i/ili tamno prebojeni urin tokom terapije, treba pažljivo pratiti da bi se uočili znaci hepatotoksičnosti. Ponesimod treba obustaviti ako se potvrdi teže oštećenje funkcije jetre (na primjer ako vrijednost ALT bude veća od trostruke vrijednosti gornje granice normale - GGN i ukupni bilirubin bude veći od dvostruke GGN).

Iako nema podataka koji bi utvrdili da su pacijenti sa već postojećom bolešću jetre u povećanom riziku od razvoja povišenih vrijednosti funkcionalnih testova jetre kada uzimaju ponesimod, potreban je oprez kada se ponesimod koristi kod pacijenata sa težim oboljenjem jetre u anamnezi (vidjeti dio 4.2).

Povišeni krvni pritisak

Blaži reverzibilni porast krvnog pritiska (srednja vrijednost promjene manja od 3 mmHg) zabilježen je kod pacijenata liječenih ponesimodom (vidjeti dio 4.8). Krvni pritisak treba redovno kontrolisati tokom liječenja ponesimodom i odgovarajuće liječiti.

Kutane neoplazme

Postoji potencijalni rizik od maligniteta kože (vidjeti dio 4.8), pa pacijente koji primaju ponesimod treba upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svijetlosti bez zaštite. Ti pacijenti ne smeju paralelno da primaju fototerapiju UV-B-zračenjem ili PUVA-fotohemioterapiju.

Žene u reproduktivnom periodu

Na osnovu ispitivanja na životinjama, ponesimod može da naškodi fetusu. Zbog rizika po fetus, ponesimod je kontraindikovan kod trudnica i žena u reproduktivnom periodu, a ne koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti djelove 4.3 i 4.6). Prije započinjanja terapije kod žena u reproduktivnom periodu mora se dobiti negativan test na trudnoću (vidjeti dio 4.6). Budući da je potrebno otprilike nedjelju dana da se ponesimod potpuno eliminiše iz tijela, žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontracepciju da izbjegavaju trudnoću sve dok primaju ponesimod i još nedjelju dana pošto ovu terapiju prekinu.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) zabilježeni su kod pacijenata koji primaju modulator receptora S1P. Ovakvi događaji nijesu prijavljeni kod pacijenata koji su u programu razvoja primali ponesimod. Međutim, ako se kod pacijenta koji prima ponesimod pojave bilo kakvi neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znaci (npr., kognitivni deficiti, promjene u ponašanju, kortikalni poremećaji vida, ili ma koji drugi neurološki kortikalni simptomi/znaci), svi simptomi/znaci koji ukazuju na porast intrakranijalnog pritiska ili ubrzano neurološko pogoršanje, ljekar treba brzo da zakaže kompletan fizikalni i neurološki pregled i eventualno snimanje MR. Simptomi PRES su obično reverzibilni, ali mogu da progrediraju do ishemijskog moždanog udara ili cerebralne hemoragije. Odlaganje dijagnoze i terapije može da dovede do trajnih neuroloških posledica. Ako se posumnja na PRES, ponesimod treba obustaviti.

Ponovna pojava aktivne bolesti nakon obustavljanju ponesimoda

Teške egzacerbacije bolesti uključujući i ponovnu pojavu sada još jačih simptoma (engl. rebound) rijetko se prijavljuju poslije obustave modulatora receptora S1P. Mogućnost teške egzacerbacije bolesti treba imati u vidu kada se prekine terapija ponesimodom. Pacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava teške egzacerbacije ili ponovne visoke aktivnosti bolesti po obustavi ponesimoda, kada po potrebi treba uvesti odgovarajuću terapiju (vidjeti prethodno).

Pomoćne supstance

Laktoza

Lijek Ponvory sadrži laktozu (vidjeti dio 2). Pacijenti sa rijetkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Antineoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije

Ponesimod nije ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim, imunomodulatornim ili imunosupresivnim terapijama. Oprez je potreban kada se primjenjuju paralelno zbog rizika od aditivnih dejstva na imunski sistem tokom takve terapije i u nedjeljama nakon njene primjene (vidjeti dio 4.4).

Antiaritmici, ljekovi za produžavanje QT intervala, ljekovi koji mogu da uspore puls

Ponesimod nije ispitivan kod pacijenata koji uzimaju ljekove za produžavanje QT intervala (vidjeti dio 4.4).

Beta-blokatori

Negativno hronotropno dejstvo istovremene primjene ponesimoda i propranolola procjenjivano je u posebnom farmakodinamičkom ispitivanju bezbjednosti. Dodavanje ponesimoda propranololu u stanju ravnoteže imalo je aditivno dejstvo na srčanu frekvencu (puls).

U ispitivanju interakcije ljekova, ponesimod je uveden tiracijom do pune doze (vidjeti dio 4.2) ispitanicima koji primaju propranolol (80 mg) jednom dnevno u stanju dinamičke ravnoteže. U poređenju sa monoterapijom ponesimodom, kombinacija sa propranololom poslije prve doze ponesimoda (2 mg) dovela je do smanjenja srednje vrijednosti jednosatne srčane frekvence za 12,4 otkucaja u minutu (90% CI: -15,6 do -9,1), dok je prva doza ponesimoda poslije završetka titracije ponesimoda (20 mg) smanjila srednju vrijednosti jednosatne srčane frekvence za 7,4 otkucaja u minutu (90% CI: -10,9 do -3,9). Nijesu zabilježene značajnije promjene u farmakokinetici ponesimoda ili propranolola.

Vakcine

Vakcinacije mogu biti manje efikasne ako se primenjuju tokom lečenja ponesimodom i najviše 1 nedelju nakon njegovog prekida (videti dio 4.4).

Upotreba živih atenuisanih vakcina može da nosi rizik od infekcija i zato ih treba izbjegavati tokom liječenja ponesimodom i najviše 1 nedjelju nakon njegovog prekida (vidjeti dio 4.4).

Dejstva drugih ljekova na ponesimod

Malo je vjerovatno da će ljekovi koji su inhibitori glavnih enzima CYP ili UGT da utiču na farmakokinetiku ponesimoda (vidjeti dio 5.2).

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se ponesimod primjenjuje u kombinaciji sa jakim induktorima CYP3A4 i UGT1A1. Istovremena primjena karbamazepina u dozi od 300 mg dva puta dnevno (snažan induktor CYP3A4 i UGT1A1) u stanju ravnoteže, smanjila je vrijednosti Cmax ponesimoda za 19,6% i PIK za 25,7%. Ovo smanjenje nije klinički značajno.

Ponesimod nije supstrat transportera P-gp, BCRP, OATP1B1 ili OATP1B3. Malo je vjerovatno da će ljekovi koji su inhibitori tih transportera uticati na farmakokinetiku ponesimoda.

Dejstva ponesimoda na druge ljekove

Nije vjerovatno da će ponesimod i njegovi metaboliti da pokažu značajan klinički relevantan potencijal za interakciju sa ljekovima u smislu dejstva na enzime CYP ili UGT, ili transportere (vidjeti odjeljak 5.2).

Oralni kontraceptivi

Paralelna primjena ponesimoda sa nekim oralnim hormonskim kontraceptivom (koji sadrži 1 mg noretisterona/noretindrona i 35 mikrograma etinil estradiola) nije pokazala nikakvu klinički relevantnu farmakokinetičku interakciju sa ponesimodom. Zato se ne očekuje da istovremena upotreba ponesimoda smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva. Nisu sprovedena nikakva ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestogene; međutim, ne očekuje se da ponesimod ima dejstvo na izlaganje ovim hormonima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija rađena su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu /Kontracepcija kod žena

Lijek Ponvory je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu, a ne koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Prije započinjanja terapije lijekom Ponvory kod žena u reproduktivnom periodu mora se dobiti negativan test na trudnoću, a žena se mora upozoriti na mogućnost ozbiljnog rizika po fetus i potrebu za efektivnom kontracepcijom tokom liječenja ponesimodom. Budući da je potrebno otprilike nedjelju dana da se ponesimod potpuno eliminiše iz tijela pošto prestane da se uzima, potencijalni rizik može da traje duže, pa žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnom kontracepciju tokom ovog perioda (vidjeti dio 4.4).

Posebne mjere su takođe uključene u Kontrolnu listu zdravstvenih radnika. Ove mjere se moraju implementirati prije nego što se ponesimod propiše pacijentkinjama i tokom liječenja.

Prilikom prekida terapije ponesimodom zbog planiranja trudnoće treba uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Lijek Ponvory je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Iako nema podataka u upotrebi ponesimoda kod trudnica, ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ako žena ostane trudna tokom terapije, ponesimod se mora odmah obustaviti. Neophodno je dati medicinski savjet o riziku od štetnih dejstava na fetus koji se povezuju sa ovom terapijom (vidjeti dio 5.3), i potrebno je obavljati dalje kontrolne preglede.

Na osnovu kliničkog iskustva kod pacijentkinja koje su primale drugi modulator receptora S1P njihova upotreba je povezana sa povećanim rizikom od težih kongenitalnih malformacija.

Dojenje

Nije poznato da li se ponesimod ili njegovi metaboliti izlučuju u majčinom mlijeku. Jedno ispitivanje na ženkama pacova u laktaciji pokazala je da se ponesimod izlučuje u mlijeku (vidjeti dio 5.3). Rizik po novorođenče/odojče se ne može isključiti. Lijek Ponvory se ne treba koristiti tokom dojenja.

Fertilitet

Dejstvo ponesimoda na fertilitet nije proučavano kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na povećani rizik od smanjene fertilnosti sa upotrebom ponesimoda (vidjeti dio 5.3).

Lijek Ponvory nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek su nazofaringitis (19,7%), povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (17,9%) i infekcija gornjih disajnih puteva (11%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabilježene sa ponesimodom u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i nekontrolisanim produžecima ispitivanja prikazane su po učestalosti, počevši od najčešćih, a učestalosti su definisane po sledećoj konvenciji,: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥1/10000 do <1/1,000); veoma rijetke (<1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Bradiaritmija

U ispitivanju OPTIMUM faze 3 (vidjeti dio 5.1), bradikardija na početku terapije (sinusna bradikardija/puls manji od 50 otkucaja/min na EKG-u 1. dana) zabilježena je kod 5,8% pacijenata liječenih ponesimodom u poređenju sa 1,6% onih koji su primali teriflunomid 14 mg. Pacijenti kod kojih je zabilježena bradikardija po pravilu su bili asimptomatski. Bradikardija se povukla kod svih pacijenata bez intervencije i nije zahtjevala obustavu primjene ponesimoda. Prvog dana 3 pacijenta liječena ponesimodom su imala asimptomatsko smanjenje srčane frekvence poslije primjene doze na 40 otkucaja u minuti ili niže; Sva tri pacijenta imali su početni puls niži od 55/min.

Započinjanje primjene ponesimoda bilo je povezano sa prolaznim usporenjem AV sprovođenja koje je pratilo isti vremenski obrazac kao zabilježeno usporenje pulsa tokom titracije doze. Usporavanje AV srovođenja manifestovano je kao AV blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u), zabilježen kod 3,4% pacijenata koji su primali ponesimod i kod 1,2% pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg u ispitivanju OPTIMUM. U ispitivanju OPTIMUM nijesu zabilježeni slučajevi AV bloka drugog stepena, Mobitz tip I (Wenckebach). Poremećaji provodljivosti su po pravilu bili prolazni, asimptomatski i povlačili su se u roku od 24 sata, bez intervencije, i nisu iziskivali obustavu liječenja ponesimodom.

Infekcije

U ispitivanju faze 3 OPTIMUM (vidjeti dio 5.1), ukupna stopa infekcija bila je slična kod pacijenata koji su primali ponesimod i onih koji su primali teriflunomid 14 mg (54,2% u odnosu na 52,1%). Nazofaringitis i virusne infekcije bili su češći kod pacijenata na terapiji ponesimodom. Ozbiljne ili teške infekcije javljale su se po stopi od 1,6% kod pacijenata koji su primali ponesimod u poređenju sa 0,9% onih koji su primali teriflunomid 14 mg.

U ispitivanju OPTIMUM stopa herpetičnih infekcija nije se razlikovala kod pacijenata koji su primali ponesimod i onih koji su primali teriflunomid 14 mg (4,8%).

Smanjeni broj limfocita u krvi

U ispitivanju OPTIMUM 3,2% pacijenata koji su primali ponesimod imali su smanjeni broj limfocita u krvi ispod 0,2 x 109/L u poređenju ni sa jednim od pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Broj limfocita obično se vratio na vrijednosti preko 0,2 x 109/L dok su pacijenti ostajali na terapiji ponesimodom.

Makularni edem

U ispitivanju OPTIMUM, makularni edem je zabilježen kod 1,1% pacijenata koji su primali ponesimod u poređenju ni sa jednim od pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg.

Porast vrijednosti enzima jetre

U ispitivanju OPTIMUM, vrijednosti ALT su rasle do tri i pet puta većih od gornje granice normale (GGN) kod 17,3% i 4,6% pacijenata koji su primali ponesimod u poređenju sa 8,3% i 2,5% pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Vrijednosti ALT je rasla do 8 puta većih od GGN kod 0,7% pacijenata koji su primali ponesimod u poređenju sa 2,1% kod pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Većina ovih skokova vrijednosti zabilježena je 6 ili 12 mjeseci po započinjanju terapije. Vrijednosti ALT vratile su se na normalu po obustavi ponesimoda. Većina slučajeva porasta vrijednosti ALT >3xGGN normalizovana je nastavkom terapije ponesimoda, a u preostalim slučajevima do normalizacije je došlo obustavom terapije. U kliničkim ispitivanjima, ponesimod je obustavljan ako je porast bio veći od trostruke vrijednosti i pacijent pokazivao simptome povezane sa disfunkcijom jetre.

Respiratorna dejstva

Dozno zavisna smanjenja forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi (FEV1) zabilježena su kod pacijenata liječenih ponesimodom (vidjeti dio 4.4). U ispitivanju OPTIMUM, veći procenat pacijenata koji su primali ponesimod (19,4%) imao je smanjenje veće od 20% u odnosu na početne vrijednosti predviđenog FEV1 u poređenju sa 10,6% kod pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Ovo smanjenje procenta predviđenog FEV1 u odnosu na početne vrijednosti, poslije 2 godine, iznosilo je 8,3% kod pacijenata koji su primali ponesimod u poređenju sa 4,4% kod pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Izgleda da su promjene u FEV1 i DLco djelimično reverzibilne po obustavi terapije. U ispitivanju OPTIMUM, 7 pacijenata je prestalo da uzima ponesimod zbog neželjenih dejstava na pluća (dispneja). Ponesimod je ispitivan kod pacijenata sa MS sa blagom do umjerenom astmom ili hroničnom opstruktivnom bolešću pluća. Promjene vrijednosti FEV1 bile su slične u ovoj podgrupi kao u podgrupi pacijenata bez plućnih oboljenja na početku ispitivanja.

Povišeni krvni pritisak

U ispitivanju OPTIMUM, kod pacijenata liječenih ponesimodom zabilježen je prosječan porast sistolnog krvnog pritiska od 2,9 mmHg odnosno 2,8 mmHg dijastolnog, u poređenju sa porastom od 2,8 mmHg i 3,1 mmHg kod pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Porast krvnog pritiska sa ponesimodom prvi put je otkriven približno mjesec dana nakon započinjanja liječenja i održavao se sa nastavkom terapije. Vrijednosti krvnog pritiska po obustavi ponesimoda ukazuju na reverzibilnost. Hipertenzija je zabilježena kao neželjena reakcija kod 10,1% kod pacijenata liječenih ponesimodom i kod 9,0% pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg.

Kožne neoplazme

U ispitivanju OPTIMUM, zabilježen je jedan slučaj malignog melanoma i dva slučaja karcinoma bazalnih ćelija (0,4%) kod pacijenata koji su primali ponesimod u poređenju sa jednim slučajem karcinoma bazalnih ćelija (0,2%) kod pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Kod primjene drugih modulatora S1P receptora prijavljen je povećan rizik od kožnih maligniteta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi i znaci

Kod pacijenata koji se predoziraju ponesimodom, posebno kada se terapija uvodi, odnosno ponovo uvodi, važno je da se prate znaci i simptomi bradikardije kao i pojava AV bloka , što može da uključi i monitoring preko noći. Potrebno je redovno mjerenje pulsa i krvnog pritiska i treba uraditi EKG (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Terapija

Nema specifičnog antidota za ponesimod. Dijaliza i izmjena plazme ne dovode do značajnijeg uklanjanja ponesimoda iz tijela. Usporavanje pulsa izazvano ponesimodom može se neutralizovati atropinom.

U slučaju predoziranja, ponesimod treba obustaviti i uvesti opšte potporne mjere sve dok se klinička toksičnost ne smanji ili potpuno ne povuče. Savjetuje se da se kontaktira centar za kontrolu trovanja da se dobiju najnovije preporuke za reagovanje u slučaju predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AA50

Mehanizam dejstva

Ponesimod je modulator receptora 1 sfingozin 1-fosfata (S1P). Ponesimod se sa velikim afinitetom vezuje za receptor 1 S1P koji se nalazi na limfocitima.

Ponesimod blokira sposobnost limfocita da izađu iz limfnih čvorova i smanjuje broj limfocita u perifernoj krvi. Mehanizam kojim ponesimod vrši svoje terapijsko dejstvo kod multiple skleroze možda uključuje i smanjenje migracije limfocita u centralni nervni sistem.

Farmakodinamska dejstva

Imunski sistem

Kod zdravih dobrovoljaca, ponesimod indukuje dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi od pojedinačne doze od 5 mg naviše, gde se najveće smanjenje bilježi 6 sati posle doze, uzrokovano reverzibilnom sekvestracijom limfocita u limfoidnim tkivima. Poslije 7 dnevnih doza od 20 mg, najveće smanjenje apsolutnog srednjeg broja limfocita bilo je na vrijednost od 26% početne (650 ćelija/mikrolitru), koje se bilježi 6 sati poslije primjene. Potvrđen je uticaj na podtipove B ćelija u perifernoj krvi [CD19+] i T ćelija [CD3+], T- helper ćelija [CD3+CD4+], i T-citotoksičnih ćelija [CD3+CD8+], ali nema dejstva na NK ćelije. T- helper ćelije su bile osjetljivije na dejstvo ponesimoda od T-citotoksičnih ćelija.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modelovanje ukazuje na to da se broj limfocita vraća na normalni raspon kod >90% zdravih ispitanika u roku od nedjelju dana po obustavi terapije. U razvojnom programu lijeka, broj perifernih limfocita vraćao se u normalni raspon u roku od nedjelju dana po obustavi ponesimoda.

U ispitivanju OPTIMUM, broj limfocita vraćao se u normalni raspon kod 94% pacijenata i na vrijednost preko 0,8 x 109 ćelija/L kod 99% pacijenata na prvoj zakazanoj kontrolnoj posjeti (15. dan) po obustavi ponesimoda.

Srčana frekvenca i srčani ritam

Nakon započinjanja terapije ponesimod izaziva prolazno, dozno zavisno usporavanje pulsa i smanjenje AV sprovodljivosti (vidjeti dio 4.4). Usporavanje pulsa dostiže plato pri dozama 40 mg, a bradiaritmijski događaji (AV blokovi) otkrivani su sa većom incidencom kada je terapija ponesimodom poređena sa placebom. Ovo dejstvo počinje u prvom satu po primjeni lijeka i dostiže maksimum 2-4 sata poslije ove doze, a puls se po pravilu vraća na početne vrijednosti u roku od 4-5 sati poslije doze prvog dana i to dejstvo se smanjuje sa ponovljenom primjenom, što ukazuje na razvoj tolerancije.

Postepenom titracijom doze ponesimoda, smanjenje pulsa je manje izraženo, pa nisu zabilježeni slučajevi AV blokova drugog stepena, tipa Mobitz II ili višeg stepena.

Usporavanje pulsa izazvano ponesimodom može se neutralisati atropinom.

Dejstvo na QT/QTc interval i elektrofiziologiju srca

U sveobuhvatnom ispitivanju uticaja na QT interval pri supraterapijskim dozama od 40 mg i 100 mg ponesimoda u stanju dinamičke ravnoteže (2 puta , odnosno 5 puta većim od preporučene doze održavanja), terapija ponesimodom dovela je do blagog produžetka individualno korigovanog QT intervala (QTcI), sa gornjom granicom dvostranog intervala pouzdanosti (CI) 90% na 11,3 ms (40 mg) i 14,0 ms (100 mg). Nije bilo doslednog signala povećane incidence ekstremnih vrijednosti QTcI povezanih sa terapijom ponesimodom, ni u obliku apsolutnih vrijednosti, niti u promjeni u odnosu na početne vrijednosti. Na osnovu odnosa koncentracije i dejstva, ne očekuje se nikakvo klinički relevantno dejstvo na QTc interval pri terapijskoj dozi od 20 mg (vidjeti dio 4.4).

Funkcija pluća

Dozno zavisno smanjenje apsolutnog forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi zabilježeno je kod ispitanika liječenih ponesimodom i bilo je veće nego kod ispitanika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost ponesimoda procjenjivana je u ispitivanju faze 3, OPTIMUM, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom, aktivnim lijekom kontrolisanom ispitvanju superiornosti u paralelnim grupama kod pacijenata sa relapsnom MS (RMS) koji su liječeni 108 nedjelja. Ovo ispitivanje uključivalo je pacijente sa relapsnim tokom MS od samog početka (RRMS ili SPMS sa superponiranim relapsima) i skorom od 0 do 5,5 na Proširenoj skali stanja onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale,EDSS), koji su imali najmanje jedan relaps tokom prethodne godine, ili dva relapsa u prethodne dvije godine, ili najmanje jednu gadolinijumom pojačanu (Gd+) leziju na mozgu na snimku MR u proteklih 6 mjeseci ili na samom početku ispitivanja.

Pacijenti su randomizovani da primaju jednom dnevno ponesimod ili teriflunomid u dozi od 14 mg, uz početnu 14- dnevnu titraciju doze (vidjeti dio 4.2). Neurološke procjene su rađene na svakih 12 nedjelja, kao i ako se posumnja na relaps. MR snimci mozga rađeni su na početku ispitivanja i potom u 60. i 108. nedjelji.

Primarni parametar praćenja ovog ispitivanja bila je stopa relapsa izražena na godinu dana (ARR) od početka do kraja ispitivanja (End of Study, EOS). Unaprijed specificirano hijerarhijsko sekvencijsko testiranje uključilo je primarni parametar praćenja i sekundarni parametar praćenja: kumulativni broj kombinovanih jedinstvenih aktivnih lezija (CUAL, definiše se kao nove Gd+ T1 lezije plus nove ili povećane T2 lezije [nijedna lezija se ne računa dva puta]) od početne do 108. nedjelje; vrijeme do 12-nedjeljne potvrđene akumulacije onesposobljenosti (Confirmed Disability Accumulation, CDA) od početne nedjelje do EOS; i vrijeme do 24- nedjeljne potvrđene akumulacije onesposobljenosti CDA od početne nedjelje do EOS. Dvanaestonedjeljna CDA definiše se kao povećanje od najmanje 1,5 na skali EDSS za ispitanike koji su na ovoj skali imali na početku ispitivanja vrijednost 0, ili povećanje od najmanje 1,0 na DSS za ispitanike čiji je skor na EDSS na početku ispitivanja iznosio 1,0 do 5,0, ili koji su imali povećanje od najmanje 0,5 za ispitanike čiji je skor na EDSS na početku ispitivanja iznosio >5,5 što je potvrđeno nakon 12 nedjelja.

U ispitivanju OPTIMUM, 1133 pacijenata je randomizovano da prima ili ponesimod (N=567) ili teriflunomid 14 mg (N=566); ispitivanje je po protokolu završilo 86,4% pacijenata koji su primali ponesimod i 87,5% pacijenata koji su primali teriflunomid 14 mg. Ove dvije terapijske grupe na početku su usklađene po demografskim karakteristikama i karakteristikama same bolesti. Na početku ispitivanja, srednja starost pacijenata bila je 37 godina (standardna devijacija 8,74), 97% su bili bijele rase i 65% ženskog pola. Srednje trajanje bolesti iznosilo je 7,6 godina, a srednji broj relapsa prethodne godine iznosio je 1,3; srednji skor na EDSS bio je 2,6; 57% pacijenata nisu ranije primali nikakvu terapiju za MS koja modifikuje bolest (DMT). Na početku ispitivanja, 40% pacijenata koji su primali ponesimod imali su jednu ili više Gd+ T1 lezija na mozgu na snimku MRI (srednja vrijednost 1,9).

Rezultati su prikazani u Tabeli 3. Analiza populacije pacijenata sa različitim nivoima aktivnosti bolesti na početku, uključujući aktivnu i visoko aktivnu bolest, pokazala je da je efikasnost ponesimoda uzimajući u obzir primarni i sekundarne parametre praćenja bila dosledna onoj u celokupnoj populaciji.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti u ispitivanju OPTIMUM

Sve analize su bazirane na kompletnom skupu podataka za analizu (Full analysis set, FAS), koji uključuje sve randomizovane pacijente. N se odnosi na broj pacijenata uključenih u svaku analizu parametra praćenja, po terapijskoj grupi.

a Definiše se kao potvrđeni relaps godišnje sve do kraja ispitivanja (model negativne binomijalne regresije sa promenljivima stratifikacije (EDSS ≤ 3, 5 prema EDSS > 3,5; DMT u poslednje 2 godine pred randomizaciju [Da/Ne]) i broj relapsa u godini pred ulazak u ispitivanje (<=1, >=2) kao kovarijable.

b Na osnovu vremena do prvog CDA događaja 12. nedjelje/24. nedjelje sve do kraja ispitivanja (procjena u 108. nedjelji po Kaplan-Majerovoj metodi)

c Definiše se kao vrijeme do CDA događaja 12. nedjelje/24. nedjelje od početne procjene do kraja ispitivanja (Stratifikovani Koksov model proporcionalne hazardnosti, vrijednost p utvrđena na osnovu stratifikovanog log rank testa). Obje prethodno utvrđene metode indirektnog poređenja pokazale su dosledno klinički relevantno dejstvo ponesimoda u poređenju sa placebom na vrijeme do prvog CDA 12. nedelje; pristup indirektnog poređenja prilagođenog uparivanjem (matching adjusted indirect comparison, MAIC) pokazao je da je ponesimod smanjio CDA 12. nedelje za 40% u poređenju sa placebom (odnos rizika: 0,60 [95% CI: 0,34, 1,05]), a meta analiza zasnovana na modelu (model based meta analysis, MBMA) pokazala je da je ponesimod smanjio rizik od CDA 12. nedjelje za 39% u poređenju sa placebom (odnos rizika: 0,61 [95% CLs: 0,47, 0,80]),

d Definiše se kao nove Gd+ T1 lezije plus nove ili rastuće T2 lezije [nijedna lezija se ne računa dva puta] godišnje, od početne procjene do 108. nedjelje (Model negativne binomijalne regresije sa faktorima stratifikacije i Gd+ T1 lezije (prisutne/odsutne) na samom početku ispitivanja kao kovarijable)

* statistički značajno, prema unapred definisanoj strategiji testiranja višestrukosti, CLs: Granice pouzdanosti

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu da se podnesu i rezultati ispitivanja sa lijekom Ponvory u jednoj ili više grupa pedijatrijske populacije za liječenje multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika ponesimoda je slična kod zdravih ljudi i ispitanika sa multiplom sklerozom. Farmakokinetički profil ponesimoda pokazao je "nisku do umjerenu" interindividualnu varijabilnost, približno 6%-33%, i „nisku“ intrandividualnu varijabilnost, približno 12%-20%.

Resorpcija

Vrijeme do dostizanja maksimalne koncentracije ponesimoda u plazmi iznosi 2-4 sata nakon uzimanju doze. Apsolutna oralna bioraspoloživost doze od 10 mg iznosi 83,8%.

Uticaj hrane

Hrana nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku ponesimoda, stoga se ponesimod može uzimati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Nakon intravenske primjene kod zdravih ispitanika, volumen distribucije ponesimoda u stanju ravnoteže je 160 L.

Ponesimod se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme, (> 99%) i uglavnom (78,5%) se distribuira u frakciji plazme cijele krvi. Ispitivanja na životinjama pokazuju da ponesimod lako prolazi kroz krvno-moždanu barijeru

Biotransformacija

Ponesimod se kod ljudi ekstenzivno metabolizuje prije izlučivanja, iako je neizmjenjeni ponesimod bio glavna komponenta u cirkulaciji u plazmi. U humanoj plazmi uočena su i dva neaktivna metabolita u cirkulaciji, M12 i M13. Na M13 otpada približno 20%, a na M12 6% ukupnog izlaganja povezanog sa ovim lijekom. Oba metabolita su neaktivna na receptorima S1P u koncentracijama koje se postižu sa terapijskim dozama ponesimoda.

In vitro ispitivanja na preparatima jetre čovjeka ukazuju na to da se metabolizam ponesimoda odvija preko multiplih, različitih enzimskih sistema, uključujući multiple CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A, i CYP4F12), UGT (uglavnom UGT1A1 i UGT2B7) i ne- CYP450 oksidativne enzime, bez preovlađujućeg doprinosa bilo kog pojedinačnog enzima.

In vitro ispitivanja pokazuju da sa terapijskom dozom od 20 mg jednom dnevno, ponesimod i njegov metabolit M13 ne pokazuju nikakav potencijal za interakciju sa drugim ljekovima za CYP ili UGT enzime, ili transportere.

Eliminacija

Poslije pojedinačne intravenske primjene, ukupni klirens ponesimoda iznosi 3,8 L/čas. Polu-život eliminacije poslije oralne primjene iznosi približno 33 sata.

Poslije primjene jedne oralne doze 14C-ponesimoda, 57% do 80% doze se izlučuje fecesom (16% kao neizmijenjeni ponesimod), a 10% do 18% urinom (bez neizmjenjenog ponesimoda).

Linearnost

Po oralnoj primjeni ponesimoda, Cmax i PIK su rasli otprilike srazmerno dozi u ispitivanim rasponima doza (1-75 mg). Nivoi u stanju ravnoteže bili su otprilike 2,0 do 2,6 puta veći nego poslije jedne doze, i postizani su poslije 4 dana primjene doze održavanja ponesimoda.

Specifične populacije

Bubrežna insuficijencija

Nije potrebna nikakva korekcija doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Kod odraslih ispitanika sa umjerenom ili teškom bubrežnom insuficijencijom (procjenjeni klirens kreatinina (CrCl) procjenjeno Cockroft-Gault-ovom formulom iznosi 30-59 mL/min za umjerenu i <30 mL/min za tešku insuficijenciju), nije bilo značajnih promena u vrednostima Cmax i PIK ponesimoda u poređenju sa ispitanicima koji su imali normalnu funkciju bubrega (CrCl>90 mL/min). Nije ispitivano dejstvo dijalize na farmakokinetiku ponesimoda. Zbog visokog afiniteta za vezivanje ponesimoda za proteine plazme (preko 99%), ne očekuje se da dijaliza promjeni koncentracije nevezanog i ukupnog ponesimoda pa se ne očekuje ni potreba za korekcijom doze u ovim slučajevima.

Insuficijencija jetre

Kod odraslih ispitanika bez MS-a sa blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase A, B i C, redom, N=8 za svaku kategoriju), PIK0-∞ ponesimoda je povećana 1,3-, 2,0- odnosno 3,1 -puta u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Na osnovu populacione farmakokinetičke procjene u većoj grupi ispitanika (N = 1245), uključujući 55 ispitanika sa MS-om sa blagim oštećenjem jetre (klasifikovano na osnovu Nacionalnog instituta za rak - kriterijumi radne grupe za disfunkciju organa), procijenjeno je povećanje PIK0-∞ ponesimoda za 1,1 put, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.

Ponesimod je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenom i teškom insuficijencijom jetre, jer rizici od neželjenih reakcija mogu da budu veći.

Nije potrebna nikakva korekcija doze kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase A).

Uzrast

Rezultati iz populacionih farmakokinetičkih analiza govore da uzrast (raspon: 17 do 65 godina) ne utiče značajno na farmakokinetiku ponesimoda. Ponesimod nije ispitivan u populaciji starijih (>65 godina).

Pol

Pol nema klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku ponesimoda.

Rasa

Nije bilo klinički relevantnih farmakokinetičkih razlika između ispitanika japanske i bijele, odnosno bijele i crne rase.

U plućima je zabilježena prolazna adaptivna pulmonarna histioccitoza i povećanje težine pluća kod miševa, pacova i pasa posle 4 nedjelje primjene ponesimoda, ali se ovo ili potpuno ili djelimično povuklo poslije 13 do 52 nedjelje primjene. Doze pri kojima nije bilo zabilježenih neželjenih dejstava (no-observed-adverse-effect levels, NOAELs) za ove nalaze na plućima pacova i pasa u 4-nedjeljnim ispitivanjima toksičnosti bile su povezane sa vrijednostima Cmax i PIK0-24 sličnim ili nižim od sistemskog izlaganja ljudi po preporučenoj dozi za ljude (recommended human dose, RHD) od 20 mg/dan.

Kod pasa, arterijske lezije zabilježene u srcu bile su posledica hemodinamičkih promjena. Poznato je da su psi posebno osjetljivi na hemodinamičke promjene u srcu, pa povezana toksičnost može da bude specifična, a ne prediktivna za rizik kod ljudi. Kada se poredi sa sistemskim izlaganjem ljudi pri RHD od 20 mg/dan, NOAEL je kod pasa iznosio 4,3 i 6,2 puta više od sistemskog izlaganja ljudi po preporučenoj dozi, na osnovu vrijednosti PIK0-24 i Cmax.

Genotoksičnost i kancerogenost

Ponesimod nije pokazao nikakav genotoksični potencijal ni in vitro, ni in vivo.

Ispitivanja kancerogenosti oralnog ponesimoda sprovođena su kod miševa i pacova u trajanju do 2 godine. Kod pacova nisu zabilježene neoplastične lezije do najviših testiranih doza, koje odgovaraju izlaganju plazme ponesimodu (PIK) koje je 18,7 puta veće nego kod ljudi sa RHD od 20 mg. Kod miševa, ponesimod je povećavao kombinovanu ukupnu incidencu hemangiosarkoma i hemangioma kod svih testiranih mužjaka i kod ženki koje su primale visoke doze. Najniža testirana doza kod ženki je ona pri kojoj nije bilo primjetnih neželjenih dejstava (NOEL) vezano za kancerogenezu, a pri kojoj je PIK0-24 bila 2,4 puta veća od sistemskog izlaganja ljudi pri RHD od 20 mg.

Plodnost i reproduktivna toksičnost

Ponesimod nije imao nikakvog dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova pri izlaganju plazme (PIK) do približno 18 puta za mužjake i 31 puta za ženke u poređenju sa izlaganjem ljudi pri RHD od 20 mg/dan.

Kada je ponesimod oralno primjenjivan kod bremenitih ženki pacova tokom perioda organogeneze, embrio-fetalno preživljavanje, rast i morfološki razvoj bili su ozbiljno poremećeni. Zabilježena su i teratogena dejstva sa težim abnormalnostima skeleta i visceralnih organa. Kada je ponesimod oralno primjenjivan kod bremenitih ženki kunića tokom perioda organogeneze uočen je manji porast post-implantacionih gubitaka i nalaza na fetusu (visceralnih i skeletnih). Izlaganje plazme (PIK) kod pacova i kunića na NOAEL (1 mg/kg/dan u obe životinjske vrste) manje je nego kod ljudi pri RHD od 20 mg/dan.

Kada je ponesimod oralno primjenjivan kod ženki pacova tokom perioda bremenitosti i laktacije, kod mladunaca se bilježi smanjeno preživljavanje i smanjeno povećanje tjelesne težine, kao i usporeno polno sazrijevanje kada su primjenjivane najviše ispitivane doze. Fertilitet F1 ženki bio je smanjen. Vrijednost PIK0-24 pri NOAEL od 10 mg/kg/dan je 1,2 do 1,5 puta veća od vrijednosti kod ljudi pri RHD od 20 mg/dan. Ponesimod je bio prisutan i u plazmi F1 mladunaca što govori o izloženosti putem mlijeka ženke u laktaciji.

Jezgro tablete

Kroskarmeloza natrijum

Laktoza, monohidrat

Magnezijum stearat

Celuloza, mikrokristalna

Povidon K30

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Natrijum laurilsulfat

Omotač tablete (film)

Hipromeloza 2910

Laktoza, monohidrat

Makrogol 3350

Titan dioksid

Triacetin

Ponvory 3 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 4 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Ponvory 5 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 7 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 8 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Ponvory 9 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 10 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 20 mg film tablete:

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Nije primjenljivo.

4 godine

Čuvati u originalnom pakovanju. Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Alu/alu blister sa desikantom koji sadrži laminirani aluminijumski film sa integrisanim desikantom i laminirani film kroz koji se istiskuje tableta („push through“).

Titraciono pakovanje

Jedno blister pakovanje od 14 film tableta za dvonedeljni režim doziranja sadrži:

2 film tablete of 2 mg

2 film tablete of 3 mg

• film tablete of 4 mg

1 film tabletu od 5 mg

1 film tabletu od 6 mg

1 film tabletu od 7 mg

1 film tabletu od 8 mg

1 film tabletu od 9 mg

• film tablete od 10 mg

Ponvory 20 mg film tablete

Jedno blister pakovanje sa 28 film tableta.

Sav neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Lijek Ponvory sadrži aktivnu supstancu ponesimod. Ponesimod pripada grupi ljekova koji se zovu modulatori receptora sfingozin-1-fosfata (S1P).

Za šta se lijek Ponvory koristi

Lijek Ponvory se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa relapsnom formom multiple skleroze (RMS) sa aktivnom bolešću. Aktivna bolest u RMS-u je kada dođe do relapsa ili kada rezultati MRI (magnetna rezonance) pokažu znakove zapaljenja.

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza (MS) zahvata nerve u mozgu i kičmenoj moždini („centralni nervni sistem“).

U MS, imunski sistem (jedan od glavnih odbrambenih sistema organizma) ne radi kako treba.

Imunski sistem napada zaštitni sloj oko nervnih ćelija (koji se naziva mijelinski omotač) – i to izaziva zapaljenje. Zbog ovog oštećenja mijelinskog omotača (naziva se demijelinizacija), nervi ne mogu pravilno da rade.

Simptomi MS zavise od toga koji dio mozga i kičmene moždine je zahvaćen. Ovo može da uključi probleme sa hodanjem i ravnotežom, slabost, utrnulost, dvostruke slike i zamagljen vid, lošu koordinaciju i probleme sa bešikom.

Simptomi relapsa mogu potpuno da nestanu kada se relaps završi, ali neki problemi mogu i da se zadrže.

Kako deluje lijek Ponvory

Lijek Ponvory smanjuje broj limfocita (to su bijele krvne ćelije uključene u rad imunskog sistema) u cirkulaciji. To radi tako što ih zadržava u limfoidnim organima (limfnim čvorovima). To znači da ostaje manji broj limfocita da napada mijelinski omotač oko nervnih ćelija u mozgu i kičmenoj moždini.

Smanjenjem oštećenja nerava kod pacijenata sa MS-om se:

• smanjuje broj napada (relapsa) i
• usporava pogoršavanje bolesti.

Lijek Ponvory ne smijete koristiti ako:

• ste alergični (preosetljivi) na ponesimod ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6)
• Vam Vaš ljekar kaže da imate teško oslabljeni imunski sistem
• ste imali srčani udar (infarkt), bol u grudnom košu koji se naziva nestabilna angina, šlog ili mali šlog (tranzitorni ishemični atak, TIA), ili neke vrste slabosti srca u prethodnih 6 mjeseci
• ste imali neku vrstu srčanog bloka (poremećaj srčane aktivnosti na EKG -u (elektrokardiogramu), obično sa sporim otkucajima srca) ili nepravilan ili poremećeni srčani ritam (aritmiju), osim u slučaju da imate pejsmejker
• imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu hroničnu infekciju
• imate aktivan rak
• imate umjerene ili teške probleme sa jetrom
• ste trudnica ili žena u reproduktivnom periodu, a ne koristite efikasnu kontracepciju.

Ukoliko niste sigurni da li se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, prije nego što počnete da uzimate lijek Ponvory, razgovarajte sa svojim ljekarom.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što počnete da uzimate lijek Ponvory ako:

• imate nepravilne, poremećene ili spore otkucaje srca
• ste ikada imali šlog ili neku drugu bolest povezanu sa krvnim sudovima u mozgu
• ste ikada imali nesvjestice ili gubili svjest (sinkopa)
• imate visoku tjelesnu temperaturu ili infekciju
• imate imunski sistem koji ne radi pravilno– zbog bolesti ili ljekova koji slabe Vaš imunski sistem.
• nikada nijeste imali ovčije boginje (varičelu) ili nijeste primili vakcinu protiv ovčijih boginja. Vaš ljekar će Vam možda uraditi test na virus ovčijih boginja. Možda ćete morati da dobijete kompletan ciklus vakcinacije protiv ovčijih boginja, a onda sačekati još mjesec dana prije nego što počnete da uzimate lijek Ponvory.
• imate problema sa disanjem (kao što su teška respiratorna bolest, plućna fibroza ili hronična opstruktivna bolest pluća)
• imate problema sa jetrom
• imate dijabetes. Vjerovatnoća za razvoj makularnog edema (vidjeti u nastavku) veća je kod pacijenata sa dijabetesom.
• imate problema sa očima, a posebno zapaljenje oka koja se naziva uveitis
• imate visok krvni pritisak.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni) prije nego što počnete da uzimate lijek Ponvory, razgovarajte sa svojim ljekarom.

Odmah recite svom ljekaru ukoliko Vam se jave bilo koje od navedenih neželjenih dejstava dok uzimate lijek Ponvory

Usporeni rad srca (bradikardija ili bradiaritmija)

Lijek Ponvory može da uspori rad srca – posebno nakon što uzmete prvu dozu. Potrebno je da Vam se uradi „elektrokardiogram“ (EKG), pregled koji kontroliše električnu aktivnost Vašeg srca, prije nego što uzmete prvu dozu lijeka Ponvory.

• Ako ste u povećanom riziku od neželjenih dejstava zbog usporavanja rada srca, Vaš ljekar može da prati Vaš rad srca i krvni pritisak najmanje 4 sata nakon što uzmete prvu dozu lijeka Ponvory.
• Takođe će Vam se ponovo uraditi EKG poslije ova 4 sata. Ukoliko Vam je puls i dalje spor ili opada, možda će biti potrebno da se Vaše stanje prati, dok se ovi simptomi ne povuku.

Infekcije

Lijek Ponvory može da poveća rizik od ozbiljnih infekcija koje mogu da budu životno ugrožavajuće. Lijek Ponvory snižava broj limfocita u Vašoj krvi. Te krvne ćelije se bore protiv infekcija. Njihov broj se obično vraća na normalu u roku od nedelju dana pošto se prekine terapija. Vaš ljekar treba da provjeri rezultate Vaših novijih analiza krvi, odnosno broj krvnih ćelija prije nego što počnete da uzimate lijek Ponvory.

Odmah pozovite svog ljekara ako budete imali bilo koji od ovih simptoma infekcije dok uzimate lijek Ponvory ili u roku od nedjelju dana nakon što prestanete da uzimate lijek Ponvory:

• visoka tjelesna temperatura
• zamor
• bolovi u tijelu
• jeza
• mučnina
• povraćanje
• glavobolja sa visokom tjelesnom temperaturom, ukočenost vrata, osjetljivost na svijetlo, mučnina, konfuzija (to mogu da budu simptomi meningitisa, infekcije omotača mozga i kičmene moždine).

Makularni edem

Lijek Ponvory može da Vam izazove problem sa vidom koji se naziva makularni edem (nakupljanje tečnosti u zadnjem dijelu oka (retina) koje može izazvati promjene vida, uključujući sljepilo).

Simptomi makularnog edema mogu biti slični simptomima vida prilikom napada MS (koji se naziva optički neuritis). U početku može da se javi i bez simptoma. Neizostavno svom ljekaru kažite ako Vam se pojave ma kakve promjene sa vidom. Ako se razvije makularni edem, on obično počinje u toku prvih 6 mjeseci nakon što počnete da uzimate lijek Ponvory.

Vaš ljekar treba da Vam provjeri vid prije nego što počnete da uzimate lijek Ponvory i takođe uvjek kada tokom ove terapije primjetite bilo kakve promjene u vidu. Vaš rizik od makularnog edema je veći ako imate dijabetes ili ako ste imali zapaljenje oka koja se naziva uveitis.

Odmah pozovite svog ljekara ako Vam se pojavi ma šta od sledećeg:

• zamagljenost ili sjenke u centru Vašeg vidnog polja
• slijepa tačka u centru Vašeg vidnog polja
• osjetljivost na svijetlo
• neuobičajeno prebojeni vid (poremećaj kod kog sve vidite u istoj boji)

Problemi sa jetrom

Lijek Ponvory može da izazove probleme sa jetrom. Vaš ljekar treba da radi analize krvi da provjeri kako Vam radi jetra pre nego što počnete da uzimate lijek Ponvory. Odmah pozovite svog ljekara ako Vam se pojavi ma koji od ovih simptoma problema sa jetrom:

• mučnina
• povraćanje
• bolovi u želucu
• umor
• gubitak apetita
• koža ili beonjače vam požute
• tamni urin.

Povišeni krvni pritisak

Budući da lijek Ponvory može da poveća Vaš krvni pritisak, Vaš ljekar treba da Vam kontroliše krvni pritisak redovno dok uzimate lijek Ponvory.

Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Budući da lijek Ponvory može da poveća rizik od raka kože, potrebno je da ograničavate vrijeme koje provodite na suncu i UV (ultraljubičastom) zračenju tako što ćete

• nositi zaštitnu odjeću
• redovno nanositi preparate za zaštitu od sunca sa visokim faktorom zaštite.

Problemi sa disanjem

Neki ljudi koji uzimaju lijek Ponvory imaju kratak dah. Odmah pozovite svog ljekara ako Vam se pojave novi ili pogoršaju stari problemi sa disanjem.

Oticanje i sužavanje krvnih sudova u mozgu

Kod primjene ljekova koji djeluju slično kao lijek Ponvory prijavljeno je stanje zvano PRES (Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije).

• Simptomi PRES se obično poboljšaju čim prestanete da uzimate lijek Ponvory. Međutim, ako se ne liječi, može da dovede do šloga.

Odmah pozovite svog ljekara ako Vam se pojavi ma koji od sljedećih simptoma:

• iznenadna jaka glavobolja
• iznenadna konfuzija
• iznenadni gubitak vida ili bilo kakva promjena u vidu
• epileptični napad

Pogoršanje multiple skleroze po obustavi lijeka Ponvory

Kada se obustavi lijek Ponvory može se desiti da se simptomi MS ponovo jave. Mogu da se pogoršaju u odnosu na period prije uvođenja ove terapije. Uvek razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što prestanete da uzimate lijek Ponvory. Recite svom ljekaru i ako Vam se simptomi pogoršaju nakon što prestanete da uzimate lijek Ponvory.

Djeca i adolescenti

Lijek Ponvory nije ispitivan kod djece i adolescenata pa se zbog toga i ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavjestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući one koji se izdaju na recept, bez recepta, vitamine ili biljne suplemente.

Posebno recite svom ljekaru ako uzimate:

• ljekove za kontrolu srčanog ritma (antiaritmike), ili krvnog pritiska (antihipertenzive), ili pulsa (kao što su blokatori kalcijumskih kanala ili beta-blokatori ljekovi koji mogu da uspore Vaš puls).
• ljekove koji utiču na Vaš imunski sistem, zbog mogućih dodatnih dejstava na imunski sistem.

Vakcine i lijek Ponvory

Recite svom ljekaru ako ste nedavno primali bilo koju vakcinu ili planirate da se vakcinišete. Tokom terapije lijekom Ponvory trebalo bi da izbjegavate primanje živih vakcina. Ako primite neku ‘živu’ vakcinu, možda ćete dobiti infekciju koju vakcina inače treba da spriječi. Lijek Ponvory treba da se obustavi nedjelju dana prije i 4 nedjelje poslije primanja ‘žive’ vakcine. Uz to, druge vakcine mogu da ne djeluju dovoljno dobro kada se daju tokom terapije lijekom Ponvory.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

• Lijek Ponvory nemojte koristiti tokom trudnoće. Ako se Ponvori koristi tokom trudnoće, postoji rizik od nanošenje štete Vašoj nerođenoj bebi.
• Nemojte ga uzimati ako pokušavate da zatrudnite ili ako ste žena koja može da zatrudni, a ne koristite efikasnu kontracepciju.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod žena

Ako ste žena koja može zatrudneti:

• Vaš ljekar će Vas obavjestiti o riziku od nanošenja štete Vašoj nerođenoj bebi prije nego što započnete terapiju lijekom Ponvory i trebalo bi da uradite test na trudnoću da biste bili sigurni da niste trudni.
• Morate da koristite efikasnu kontracepciju dok uzimate lijek Ponvory i da nastavite još nedjelju dana pošto prestanete da ga uzimate.

Razgovarajte sa Vašim ljekarom o pouzdanim metodama kontracepcije.

Ako zatrudnite dok uzimate lijek Ponvory, odmah prestanite da ga uzimate i bez odlaganja obavjestite o tome svog ljekara

Ako zatrudnite nedjelju dana pošto prestanete da uzimate lijek Ponvory, razgovarajte o tome sa svojim ljekarom.

Dojenje

Dok uzimate lijek Ponvory ne smijete da dojite, zbog toga što treba da izbegnete neželjena dejstva na bebu, jer lijek Ponvory može da se izlučuje sa mlijekom.

Uticaj lijeka Ponvory na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lijek Ponvory ima ikakvog dejstva na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ponvory

Lijek Ponvory sadrži laktozu

Lijek Ponvory sadrži laktozu što je jedna vrsta šećera. Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, razgovarajte sa njim prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek Ponvori sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Kako da uzimate

• Uzimajte lijek Ponvory tačno onako kako Vam je to propisao Vaš ljekar. Ne mijenjajte dozu i nemojte prestati da uzimate lijek Ponvory, osim u slučaju da Vam to kaže Vaš ljekar.
• Svakoga dana uzimajte samo po 1 tabletu. Kako ne biste zaboravili da uzmete lijek, trebalo bi da ga uzimate svakoga dana u isto vrijeme.
• Možete je uzeti sa hranom ili bez nje.

Pakovanje za započinjanje terapije (14-dnevno)

• Započnite terapiju lijekom Ponvory jedino korišćenjem pakovanja za započinjanje terapije, uz koje će se Vaša doza postepeno povećavati tokom 14 dana. Svrha faze titracije je da se smanje neželjena dejstva kao posledica usporavanja rada srca na početku terapije.
• Zapišite datum kada ste počeli da uzimate lijek pored oznake „1. dan“ na pakovanju za započinjanje terapije lijekom Ponvory
• Pratite ovaj režim doziranja za 14 dana.

Oznaka dana na pakovanju za uvođenje liječenja	Dnevna doza
dan	2 mg
dan	2 mg
dan	3 mg
dan	3 mg
dan	4 mg
dan	4 mg
dan	5 mg
dan	6 mg
dan	7 mg
dan	8 mg
dan	9 mg
dan	10 mg
dan	10 mg
dan	10 mg

Doza održavanja

• Nakon što završite sa uzimanjem svih tableta u pakovanju za započinjanje terapije, nastavite sa uzimanjem doze održavanja od 20 mg.
• Zapišite dan kada ste počeli da uzimate dozu održavanja od 20 mg pored oznake za 1. nedjelju na blister pakovanju lijeka Ponvory 20 mg.

Ako ste uzeli više lijeka Ponvory nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Ponvory nego što je trebalo, odmah se obratite svom ljekaru ili idite u bolnicu. Sa sobom ponesite i pakovanje lijeka i ovo Uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Ponvory

Ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite propuštenu tabletu.

•Ako propustite da uzmete do 3 tablete lijeka Ponvory za redom dok uzimate pakovanje za započinjanje terapije ili uzimate dozu održavanja, možete da nastavite uzimajući prvu dozu koju ste propustili. Uzmite 1 tabletu čim se sjetite, a onda uzimajte po 1 tabletu na dan da biste nastavili sa dozama iz pakovanja za započinjanje terapije ili dozom održavanja kako je planirano.

•Ako propustite 4 ili više uzastopnih tableta lijeka Ponvory, dok uzimate pakovanje za započinjanje terapije ili dozu održavanja, morate prvo da ponovo započnete terapiju pakovanjem za započinjanje terapije u trajanju od 14 dana. Odmah pozovite svog ljekara ako propustite 4 ili više doza lijeka Ponvory uzastopno.

Zapišite datum kada ste počeli da uzimate ovaj lijek, da biste znali da li ste propustili 4 ili više doza uzastopno.

Nemojte prestati uzimati lijek Ponvory bez prethodnog razgovora sa ljekarom

Nemojte ponovo počinjati da uzimale lijek Ponvory ako propustite 4 ili više doza lijeka, a da se prethodno nijeste posavjetovali sa svojim ljekarom. Moraćete da ponovo započnete terapiju novim pakovanjem za započinjanje terapije .

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Ponvory može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu da budu ili mogu da postanu ozbiljna.

Odmah recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako primjetite neka od neželjenih dejstava navedenih u nastavku, zato što ona mogu biti znaci ozbiljnih neželjenih dejstava:

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• infekcija urinarnog trakta
• bronhitis
• grip (influenza)
• virusna infekcija nosa, grla ili grudnog koša (virusna infekcija respiratornog trakta)
• virusna infekcija
• infekcija virusom herpes zoster
• infekcija pluća (pneumonija)
• osećaj vrtoglavice (vertigo)
• visoka tjelesna temperatura (pireksija)
• nakupljanje tečnosti u zadnjem dijelu oka (mrežnjači) što može da izazove promjene vida, uključujući i slijepilo (makularni edem)
• epileptični napadi

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• usporeni rad srca (bradikardija)

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• infekcija nosa, sinusa ili grla (nazofaringitis, infekcija respiratornog trakta)
• povišene vrijednosti enzima jetre u krvi (znak problema sa jetrom)
• smanjeni broj bijelih krvnih ćelija koje se zovu limfociti (limfopenija)

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• bol u leđima
• osećaj umora (zamor)
• osećaj vrtoglavice
• ostajanje bez daha (dispneja)
• visoki nivo holesterola u krvi (hiperholesterolemija)
• bol u zglobovima (artralgija)
• bol u rukama ili nogama
• depresija
• problemi sa spavanjem (nesanica)
• kašalj
• svrab nosa, curenje iz nosa, zapušen nos (rinitis), inficirano ili nadraženo grlo (faringitis, laringitis), infekcija sinusa (sinusitis)
• osjećaj tjeskobe (anksioznost)
• smanjeni osjećaj ili osjetljivost, posebno kože (hipoestezija)
• povišena vrijednost jednog proteina u krvi koji može da ukaže na infekciju ili zapaljenje (povišeni C-reaktivni protein)
• osjećaj pospanosti (somnolencija)
• loše varenje (dispepsija)
• otečene šake, skočni zglobovi ili stopala (periferni edem)
• migrena
• istegnuti ligament
• neprijatan osećaj u grudima

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijjek):

• visoka koncentracija kalijuma u krvi (hiperkalemija)
• otečeni zglobovi
• suva usta

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru nakon: “Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakovanju. Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ponvory

• Aktivna supstanca je ponesimod
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete

Kroskarmeloza natrijum

Laktoza, monohidrat

Magnezijum stearat

Celuloza, mikrokristalna

Povidon K30

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Natrijum laurilsulfat

Omotač tablete (film)

Hipromeloza 2910

Laktoza, monohidrat

Makrogol 3350

Titan dioksid

Triacetin

Ponvory 3 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 4 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Ponvory 5 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 7 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 8 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Ponvory 9 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 10 mg film tablete:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Ponvory 20 mg film tablete:

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Kako izgleda lijek Ponvory i sadržaj pakovanja

Ponvory 2 mg film tablete: Bijela, okrugla, bikonveksna, film tableta prečnika 5 mm, s oznakom „2“ na jednoj i lukom na drugoj strani.

Ponvory 3 mg film tablete: Crvena, okrugla, bikonveksna, film tableta prečnika 5 mm, s oznakom „3“ na jednoj i lukom na drugoj strani.

Ponvory 4 mg film tablete: Ljubičasta, okrugla, bikonveksna, film tableta prečnika 5 mm, s oznakom „4“ na jednoj i lukom na drugoj strani.

Ponvory 5 mg film tablete: Zelena, okrugla, bikonveksna, film tableta prečnika 8,6 mm, s oznakom „5“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na drugoj strani.

Ponvory 6 mg film tablete: Bijela, okrugla, bikonveksna, film tableta prečnika 8,6 mm, s oznakom „6“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na drugoj strani.

Ponvory 7 mg film tablete: Crvena, okrugla, bikonveksna, film tableta prečnika 8,6 mm, s oznakom „7“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na drugoj strani.

Ponvory 8 mg film tablete: Ljubičasta, okrugla, bikonveksna, film tableta prečnika 8,6 mm, s oznakom

„8“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na drugoj strani.

Ponvory 9 mg film tablete: Smeđa, okrugla, bikonveksna, film tableta prečnika 8,6 mm, s oznakom „9“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na drugoj strani.

Ponvory 10 mg fim tablete: Narandžasta, okrugla, bikonveksna, film tableta prečnika 8,6 mm, s oznakom „10“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na drugoj strani.

Ponvory 20 mg fim tablete: Žuta, okrugla, bikonveksna, film tableta prečnika 8,6 mm, s oznakom „20“ na jednoj i lukom sa slovom „A“ na drugoj strani.

Pakovanje lijeka Ponvory za titraciju (pakovano kao novčanik)

Jedno blister pakovanje od 14 film tableta za dvonedeljni režim doziranja sadrži:

2 film tablete od 2 mg

2 film tablete od 3 mg

2 film tablete od 4 mg

1 film tableta od 5 mg

1 film tableta od 6 mg

1 film tableta od 7 mg

1 film tableta od 8 mg

1 film tableta od 9 mg

3 film tablete od 10 mg

Lijek Ponvory 20 mg je dostupan u pakovanju (tipa novčanika) koje sadrži 28 film tableta za 4 nedjelje terapije (jedno blister pakovanje).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o. Podgorica

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Janssen Pharmaceutica N.V.,

Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse

Belgija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Ponvory, film tableta, 20mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/1324 - 8420 od 04.04.2023. godine

Ponvory, film tableta, 2mg; 3mg; 4mg; 5mg; 6mg; 7mg; 8mg; 9mg; 10mg, blister, 14 film tableta: 2030/23/1325 - 8419 od 04.04.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2023. godine