POLIVY 30mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Polivy je u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (RCHP) indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim difuznim Bkrupnoćelijskim limfomom (DBKL).

Lijek Polivy u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa relapsnim/refraktornim difuznim B-krupnoćelijskim limfomom (DBKL), koji nijesu kandidati za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.

Lijek Polivy se mora primjenjivati pod nadzorom zdravstvenog radnika sa iskustvom u dijagnostici i liječenju pacijenata sa karcinomom.

Doziranje

Difuzni B-krupnoćelijski limfom

Prethodno neliječeni pacijenti

Preporučena doza lijeka Polivy je 1,8 mg/kg, a primjenjuje se intravenskom infuzijom na 21 dan u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (RCHP) tokom 6 ciklusa. Lijek Polivy, rituksimab, ciklofosfamid i doksorubicin mogu se primjenjivati bilo kojim redoslijedom 1. dana, ali nakon primjene prednizona. Prednizon se primjenjuje od 1. do 5. dana svakog ciklusa. U 7. i 8. ciklusu primjenjuje se rituksimab u monoterapiji.

Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za hemioterapijske ljekove koji se daju u kombinaciji sa lijekom Polivy kod pacijenata sa prethodno neliječenim DBKLom.

Pacijenti sa relapsnom ili refraktornom bolešću

Preporučena doza lijeka Polivy je 1,8 mg/kg, koja se daje kao intravenska infuzija na 21 dan u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom u 6 ciklusa. Lijek Polivy, bendamustin i rituksimab mogu se primjenjivati bilo kojim redoslijedom 1. dana svakog ciklusa. Kada se primjenjuje uz lijek Polivy, preporučena doza bendamustina je 90 mg/m2/dan 1. i 2. dana svakog ciklusa, a preporučena doza rituksimaba je 375 mg/m2 1. dana svakog ciklusa. Zbog ograničenog kliničkog iskustva kod pacijenata liječenih lijekom Polivy u dozi od 1,8 mg/kg koji su primili ukupnu dozu > 240 mg, preporučuje se da se ne prekorači doza od 240 mg po ciklusu.

Prethodno neliječeni pacijenti i pacijenti sa relapsnom ili refraktornom bolešću

Ukoliko već nije primjenjena, prije primjene lijeka Polivy pacijentima treba dati premedikaciju antihistaminikom i antipiretikom.

Odložene ili propuštene doze

Ukoliko se propusti planirana doza lijeka Polivy, treba je primjeniti što je prije moguće, a raspored primjene treba prilagoditi tako da se održava 21-dnevni interval između doza.

Prilagođavanje doze

Ukoliko se kod pacijenta javi reakcija povezana sa infuzijom, treba smanjiti brzinu infuzije lijeka Polivy ili privremeno obustaviti terapiju. Primjenu lijeka Polivy treba odmah i trajno prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi reakcija koja je opasna po život.

Prilagođavanje doze može biti različito kod pacijenata sa prethodno neliječenim DBKL-om i kod pacijenata sa relapsnom ili refraktornom bolešću.

Za prilagođavanje doze radi zbrinjavanja periferne neuropatije (dio 4.4), vidjeti Tabelu 1 u nastavku.

Tabela 1: Prilagođavanje doze lijeka Polivy kod periferne neuropatije

a Može se nastaviti sa primjenom R-CHP

Za prilagođavanje doze radi zbrinjavanja mijelosupresije (dio 4.4) vidjeti Tabelu 2. u nastavku.

Tabela 2: Prilagođavanje doze lijeka Polivy, hemioterapije i rituksimaba kod mijelosupresije

1Ukoliko je primarni uzrok limfom, možda neće biti potrebno smanjiti dozu bendamustina.

*ABN: apsolutni broj neutrofila

Za prilagođavanje doze radi zbrinjavanja reakcija povezanih sa infuzijom (dio 4.4) vidjeti Tabelu 3.u nastavku.

Tabela 3: Prilagođavanje doze lijeka Polivy radi zbrinjavanja reakcija povezanih sa infuzijom (IRR)

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Polivy za pacijente starosti ≥ 65 godina (pogledajte dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Za pacijente sa klirensom kreatinina (CrCL) ≥ 30 ml/min nije potrebno prilagođavanje doze. Za pacijente sa CrCL < 30 ml/min nije definisana preporučena doza zbog ograničenih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Treba izbjegavati primjenu lijeka Polivy kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin viši od 1,5 × gornja granica normale [GGN]).

Nije potrebno podešavanje početne doze kada se lijek Polivy daje pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin viši od GGN do manji ili jednak 1,5 × GGN ili aspartat transaminaza [AST] viša od GGN).

U proučavanoj populaciji, kod blagog oštećenja funkcije jetre (definiše se kao AST ili ALT >1,0 do 2,5 × GGN ili ukupni bilirubin >1,0 do 1,5 × GGN), zabilježeno je povećanje izloženosti nekonjugovanom MMAE-u za najviše 40%, koje se nije smatralo klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Polivy je namijenjen za intravensku primjenu.

Početnu dozu lijeka Polivy treba davati u obliku intravenske infuzije u trajanju od 90 minuta. Pacijente treba posmatrati tokom infuzije i najmanje 90 minuta nakon završetka početne doze, zbog moguće pojave reakcija povezanih sa infuzijom/reakcija preosjetljivosti.

Ukoliko je pacijent dobro podnio prethodnu infuziju, sljedeća doza lijeka Polivy može se dati kao infuzija u trajanju od 30 minuta, a pacijente treba posmatrati tokom infuzije i najmanje 30 minuta nakon završetka infuzije.

Lijek Polivy se mora rekonstituisati i razblažiti primjenom aseptične tehnike, pod nadzorom zdravstvenog radnika. Treba ga davati kao intravensku infuziju kroz posebnu infuzionu liniju opremljenu sterilnim, apirogenim, ugrađenim ili pričvšćenim filterom koji ima malu sposobnost vezivanja proteina (veličina pora od 0,2 ili 0,22 mikrometra) i kateterom. Lijek Polivy se ne smije primjenjivati kao brza ili bolus intravenska injekcija.

Za uputstva o rekonstituisanju i razblaživanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Lijek Polivy sadrži citotoksičnu komponentu koja je kovalentno vezana za monoklonsko antitijelo. Treba se pridržavati pravilnog postupka pri rukovanju i odlaganju (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivne teške infekcije (vidjeti dio 4.4).

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost biološkog lijeka, potrebno je jasno zabilježiti zaštićeni naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Mijelosupresija

Ozbiljna i teška neutropenija i febrilna neutropenija zabilježene su kod pacijenata liječenih lijekom Polivy već u prvom ciklusu terapije. Profilaktička primjena faktora stimulacije granulocitne kolonije (G-CFS) bila je neophodna prilikom kliničkog razvoja i treba je uzeti u obzir. Prilikom primjene lijeka Polivy takođe se mogu javiti trombocitopenija ili anemija gradusa 3 ili 4. Prije svake doze lijeka Polivy treba uraditi kompletnu krvnu sliku. Češće laboratorijske provjere i/ili odlaganje odnosno trajni prekid primjene lijeka Polivy treba razmotriti kod pacijenta sa neutropenijom i/ili trombocitopenijom gradusa 3 ili gradusa 4 (vidjeti dio 4.2).

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija zabilježena je kod pacijenata liječenih lijekom Polivy već u prvom ciklusu terapije, a rizik se povećava sa svakom sljedećom dozom. Kod pacijenata sa već postojećom perifernom neuropatijom može doći do pogoršanja tog stanja. Kod liječenja lijekom Polivy prvenstveno se prijavljuje senzorna periferna neuropatija. Međutim, takođe su zabilježene i motorna i senzomotorna periferna neuropatija. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave simptoma periferne neuropatije, kao što su hipoestezija, hiperestezija, parestezija, dizestezija, neuropatski bol, osjećaj žarenja, mišićna slabost ili poremećaj hoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije ili pogorša postojeća periferna neuropatija može biti potrebno razmotriti odlaganje primjene, smanjenje doze ili trajni prekid primjene lijeka Polivy (vidjeti dio 4.2).

Infekcije

Kod pacijenata liječenih lijekom Polivy zabilježene su ozbiljne, po život opasne ili smrtonosne infekcije, uključujući oportunističke infekcije kao što su pneumonija (uključujući pneumoniju uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii i druge gljivične pneumonije), bakterijemija, sepsa, infekcija herpesom i infekcija citomegalovirusom.

Zabilježena je reaktivacija latentnih infekcija. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije zbog pojave znaka bakterijskih, gljivičnih ili virusnih infekcija, uputiti ih da potraže medicinski savjet ukoliko se jave takvi znakovi i simptomi. Treba razmotriti antimikrobnu profilaksu tokom liječenja lijekom Polivy.

Lijek Polivy ne treba primjenjivati ukoliko postoji aktivna teška infekcija. Primjenu lijeka Polivy i svu hemioterapiju koja se istovremeno primjenjuje treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se jave teške infekcije.

Virus humane imunodeficijencije (HIV)

Primjena lijeka Polivy nije procjenjivana kod pacijenata sa HIV-om. Za istovremenu primjenu sa inhibitorima CYP3A, vidjeti dio 4.5.

Imunizacija

Žive ili žive atenuisane vakcine ne treba davati istovremeno sa terapijom. Nijesu sprovedena ispitivanja sa pacijentima koji su nedavno primili žive vakcine.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata koji su uzimali lijek Polivy prijavljena je PML (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave novih ili pogoršanja neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih promjena koje mogu ukazivati na PML. Lijek Polivy kao i istovremenu primjenu hemioterapije treba privremeno obustaviti ukoliko se javi sumnja na PML, kao i trajno prekinuti ukoliko se potvrdi dijagnoza.

Sindrom lize tumora (TLS)

Kod pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem i brzo proliferativnim tumorom može postojati povećani rizik od pojave TLS. Prije terapije lijekom Polivy treba preduzeti odgovarajuće mjere/profilaksu u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave TLS tokom terapije lijekom Polivy.

Reakcije povezane sa infuzijom

Lijek Polivy može da izazove reakcije povezane sa infuzijom (IRR), uključujući i teške slučajeve. Javile su se odložene reakcije povezane sa infuzijom i do 24 sata nakon primjene lijeka Polivy. Prije primjene lijeka Polivy treba dati antihistaminik ili antipiretik, a pacijente treba pažljivo pratiti tokom cijele infuzije. Ukoliko se javi reakcija povezana sa infuzijom, infuziju treba prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.2).

Embrio-fetalna toksičnost

Na osnovu mehanizma dejstva i pretkliničkih studija, lijek Polivy može biti štetan za fetus kada se primjenjuje kod trudnica (vidjeti dio 5.3). Trudnice treba upozoriti na rizik po fetus.

Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije lijekom Polivy i najmanje 9 mjeseci nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.6). Pacijentima čije partnerke su u reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije lijekom Polivy i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.6).

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima, polatuzumab vedotin je ispoljio toksičnost na testisima i može da ošteti reproduktivnu funkciju i plodnost muškaraca (vidjeti dio 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe lijekom Polivy savjetuje da sačuvaju uzorke svoje sperme prije terapije (vidjeti dio 4.6).

Starije osobe

Od 435 prethodno neliječenih pacijenata sa DBKLom koji su primali lijek Polivy u kombinaciji sa RCHP protokolom u studiji GO39942, 227 (52,2%) je bilo ≥ 65 godina. Incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija kod pacijenata ≥ 65 godina iznosila je 39,2%, a kod pacijenata mlađih od 65 godina 28,4%. Slična incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija primijećena je i kod starijih pacijenata u grupi koja je primala RCHOP.

Od 151 pacijenta sa DBKL-om liječenih lijekom Polivy u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom (BR) u studiji GO29365, 103 (68%) je bilo starosti ≥ 65 godina. Pacijenti starosti ≥ 65 imali su sličnu incidencu ozbiljnih neželjenih reakcija (55%) kao pacijenti mlađi od 65 godina (56%). Kliničke studije lijeka Polivy nijesu obuhvatile dovoljan broj pacijenata starosti ≥ 65 kako bi se odredilo da li drugačije reaguju od mlađih pacijenata.

Hepatotoksičnost

Ozbiljni slučajevi hepatotoksičnosti koji su bili povezani sa hepatocelularnim oštećenjem, uključujući povišene nivoe transaminaza i/ili bilirubina, javili su se kod pacijenata liječenih lijekom Polivy (vidjeti dio 4.8).

Već postojeće oboljenje jetre, povišene vrijednosti enzima jetre i ljekovi koji se istovremeno primjenjuju mogu da povećaju rizik. Potrebno je pratiti vrijednosti enzima jetre i bilirubina (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Nijesu sprovedena posebna klinička ispitivanja interakcija polatuzumab vedotina i drugih ljekova u ljudskom organizmu.

Interakcije lijeka sa istovremenom primjenom ljekova koji su inhibitori, supstrati ili induktori CYP3A4 i ljekovima koji su inhibitori P-gp

Na osnovu simulacija fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog modela (PBPK) oslobađanja MMAE iz polatuzumab vedotina, snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp (npr. ketokonazol) mogu da povećaju vrijednost površine ispod krive koncentracije nekonjugovanog MMAE-a kroz vrijeme (AUC) za 48%. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primjene inhibitora CYP3A4. Pacijente koji istovremeno primaju jake inhibitore CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) treba pažljivije pratiti zbog moguće pojave znakova toksičnosti.

Nije predviđeno da nekonjugovani MMAE utiče na AUC istovremeno primijenjenih ljekova koji su supstrati CYP3A4 (npr. midazolam).

Snažni induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, kantarion [Hypericum perforatum]) mogu da smanje izloženost nekonjugovanom MMAE.

Interakcije ljekova rituksimaba, bendamustina, ciklofosfamida i doksorubicina u kombinaciji sa polatuzumab vedotinom

Istovremena primjena polatuzumab vedotina ne utiče na farmakokinetiku rituksimaba, bendamustina, ciklofosfamida i doksorubicina. Istovremena primjena rituksimaba povezana je sa povećanjem plazmatskog AUC-a MMAE-e konjugovanog sa antitijelom za 24% i smanjenjem plazmatskog AUC-a nekonjugovanog MMAE-a za 37%, zasnovano na farmakokinetičkoj analizi ispitivane populacije. Plazmatska PIK acMMAEa i nekonjugovanog MMAEa kod primjene lijeka Polivy u kombinaciji sa RCHP protokolom u skladu je sa vrijednostima zapaženim u drugim ispitivanjima lijeka Polivy. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Bendamustin ne utiče na plazmatski AUC MMAE konjugovanog sa antitijelom kao ni nekonjugovanog.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene

Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije polatuzumab vedotinom i najmanje 9 mjeseci nakon posljednje doze.

Muškarci

Pacijentima čije su partnerke u reproduktivnom periodu treba preporučiti da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije polatuzumab vedotinom i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima, polatuzumab vedotin je pokazao toksičnosti za testise i može da ošteti reproduktivnu funkciju i plodnost muškaraca (vidjeti dio 5.3).

Stoga se muškarcima koji se liječe lijekom Polivy savjetuje da sačuvaju uzorke svoje sperme prije terapije. Muškarcima liječenim lijekom Polivy savjetuje se da ne pokušavaju začeće tokom terapije i do 6 mjeseci nakon posljednje doze.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Polivy kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Na osnovu mehanizma dejstva i pretkliničkih ispitivanja, polatuzumab vedotin može biti štetan za fetus kada se primjenjuje kod trudnica. Kod žena u reproduktivnom periodu prije započinjanja liječenja provjeriti da li su trudne. Lijek Polivy se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste kontracepciju, osim ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se polatuzumab vedotin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik za djecu koje majke doje. Žene treba da prestanu sa dojenjem tokom terapije lijekom Polivy i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje primljene doze.

Lijek Polivy može malo uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Tokom terapije lijekom Polivy mogu se javiti reakcije povezane sa infuzijom, periferna neuropatija, umor i vrtoglavica (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost lijeka Polivy procijenjena je kod 435 pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje GO39942 (POLARIX). Neželjene reakcije koje su opisane u dijelu 4.8 otkrivene su:

tokom liječenja i praćenja prethodno neliječenih pacijenata sa DBKLom iz pivotalnog kliničkog ispitivanja GO39942 (POLARIX) koji su primali lijek Polivy plus RCHP (n=435) ili RCHOP (n=438). U grupi koja je primala lijek Polivy plus RCHP 91,7% pacijenata primilo je 6 ciklusa lijeka Polivy, dok je u grupi liječenoj RCHOP protokolom 88,5% pacijenata primilo 6 ciklusa vinkristina.

Kod prethodno neliječenih pacijenata sa DBKLom koji su primali lijek Polivy plus RCHP:

najčešće neželjene reakcije (≥ 30%) prijavljene kod pacijenata koji su primali lijek Polivy plus RCHP za prethodno neliječeni DBKL bile su periferna neuropatija (52,9%), mučnina (41,6%), neutropenija (38,4%) i dijareja (30,8%).

ozbiljne neželjene reakcije prijavljene su kod 24,1% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus RCHP.

najčešće ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 5% pacijenata bile su febrilna neutropenija (10,6%) i pneumonija (5,3%).

neželjena reakcija koja je dovela do prekida primjene terapijskog režima kod > 1% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus RCHP bila je pneumonija (1,1%).

Bezbjednost lijeka Polivy procijenjena je kod 151 pacijenta uključenog u ispitivanje GO29365. Neželjene reakcije koje su opisane u dijelu 4.8 otkrivene su:

• tokom terapije i praćenja prethodno liječenih pacijenata sa DBKL-om (n=151) iz pivotalnog kliničkog ispitivanja GO29365. To obuhvata pacijente iz uvodne faze (n=6) i randomizovane pacijente (n=39) i kohortu pacijenata iz produženog ispitivanja (n=106) koji su primali lijek Polivy u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom (BR) u poređenju sa randomizovanim pacijentima (n=39) koji su primali samo BR. Pacijenti u terapijskim grupama primali su u prosjeku 5 ciklusa terapije, dok su randomizovani pacijenti u kontrolnoj grupi primali u prosjeku 3 ciklusa terapije.

Kod prethodno liječenih pacijenata sa DBKLom koji su primali lijek Polivy plus BR:

• najčešće zabilježene neželjene reakcije (svih gradusa) (≥ 30%) kod pacijenata sa prethodno liječenim DBKL koji su primili lijek Polivy u kombinaciji sa BR bile su neutropenija (45,7%), dijareja (35,8%), mučnina (33,1%), trombocitopenija (32,5%), anemija (31,8%) i periferna neuropatija (30,5%).
• ozbiljne neželjene reakcije zabilježene su kod 41,7% pacijenata liječenih lijekom Polivy u kombinaciji sa BR.
• najčešće ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 5% pacijenata obuhvataju: febrilnu neutropeniju (10,6%), sepsu (9,9%), pneumoniju (8,6%) i pireksiju (7,9%).
• neželjena reakcija koja je dovela do prekida primjene terapijskog režima kod > 5% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus BR bila je trombocitopenija (7,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek iz kliničkih ispitivanja

U Tabeli 4 prikazane su neželjene reakcije zabilježene kod 586 pacijenata liječenih lijekom Polivy. Neželjene reakcije na lijek navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lijek definisane su na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko ( ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije navedene su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 4: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek kod pacijenata liječenih lijekom Polivy u kliničkim ispitivanjima

a neželjena reakcija na lijek povezana sa smrtnim ishodom

b neželjene reakcije zapažene samo kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim DBKLom.

c neželjene reakcije zapažene samo kod pacijenata sa prethodno neliječenim DBKLom.

Navedene neželjene reakcije zapažene su i kod pacijenata sa prethodno neliječenim DBKLom i kod onih sa relapsnim ili refraktornim DBKLom, osim na mjestima gdje je to naznačeno fusnotama.

Rijetke i veoma rijetke neželjene reakcije na lijek: nema

Opis odabranih neželjenih reakcija na lijek

Mijelosupresija

U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) zbog neutropenije je liječenje ispitivanom terapijom prekinulo 0,5% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus RCHP. U grupi koja je primala RCHOP nijedan pacijent nije prekinuo liječenje ispitivanom terapijom zbog neutropenije. Slučajevi trombocitopenije doveli su do prekida liječenja ispitivanom terapijom kod 0,2% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus RCHP, dok u grupi koja je primala RCHOP nije zabilježen nijedan takav slučaj. Ni u grupi koja je primala lijek Polivy plus RCHP ni u onoj koja je primala RCHOP nijedan pacijent nije prekinuo liječenje zbog anemije.

U otvorenom ispitivanju GO29365, usljed neutropenije liječenje lijekom Polivy prekinulo je 4% pacijenata u grupi koja je primala lijek Polivy u kombinaciji sa BR u poređenju sa 2,6% pacijenata koji su prekinuli terapiju usljed neutropenije u grupi koja je primala BR. Pojava trombocitopenije dovela je do prekida terapije kod 7,9% pacijenata u grupi koja je primala lijek Polivy u kombinaciji sa BR i 5,1% pacijenata u grupi koja je primala BR. Ni u grupama koje su primale lijek Polivy u kombinaciji sa BR ni u grupi koja je primala BR nije bilo pacijenata koji su prestali da primaju terapiju zbog anemije.

U grupama koje su primale lijek Polivy plus BR prijavljen je 3. ili viši gradus neutropenije, trombocitopenije i anemije kod 40,4%, 25,8% odnosno 12,6% pacijenata.

Periferna neuropatija

U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX), u grupama koje su primale lijek Polivy plus R-CHP, zabilježena je periferna neuropatija gradusa 1 kod 39,1%, gradusa 2 kod 12,2% i gradusa 3 kod 1,6% pacijenata. U grupi koja je primala samo R-CHOP, slučajevi periferne neuropatije gradusa 1, 2 i 3 prijavljeni su kod 37,2%, 15,5% odnosno 1,1% pacijenata. Ni u grupi koja je primala lijek Polivy plus RCHP ni u onoj koja je primala RCHOP nije prijavljen nijedan slučaj periferne neuropatije gradusa 4-5. Zbog periferne neuropatije liječenje ispitivanom terapijom je prekinulo 0,7% pacijenata u grupi koja je primala lijek Polivy plus RCHP u odnosu na 2,3% pacijenata u grupi koji su primali RCHOP.

Zbog periferne neuropatije, doza ispitivane terapije smanjena je kod 4,6% pacijenata u grupi koja je primala lijek Polivy plus RCHP u odnosu na 8,2% onih koji su primali RCHOP. Medijana vremena do prve pojave periferne neuropatije u grupi koja je primala lijek Polivy plus RCHP iznosila je 2,27 mjeseci u odnosu na 1,87 mjeseci u grupi koja je primala RCHOP. Do krajnjeg datuma prikupljanja kliničkih podataka, periferna neuropatija se povukla kod 57,8% pacijenata u grupi koja je primala lijek Polivy plus RCHP u odnosu na 66,9% onih koji su primali RCHOP. Medijana vremena do povlačenja periferne neuropatije iznosila je 4,04 mjeseci u grupi koja je primala lijek Polivy plus RCHP, u odnosu na 4,6 mjeseci u onoj koja je primala RCHOP.

U otvorenom ispitivanju GO29365, slučajevi periferne neuropatije gradusa 1 prijavljeni su kod 15,9%, a slučajevi gradusa 2 kod 12,6% pacijenata u grupi koja je primala lijek Polivy plus BR. U grupi koja je primala samo BR, slučajevi periferne neuropatije gradusa 1 prijavljeni su kod 2,6%, a slučajevi gradusa 2 kod 5,1% pacijenata.

Jedan slučaj periferne neuropatije gradusa 3 zabilježen je u grupama koje su primale lijek Polivy plus BR, dok nijedan takav događaj nije zabilježen u grupi koja je primala samo BR. Ni u grupama koje su primale lijek Polivy u kombinaciji sa BR ni u grupi koja je primala BR nijesu zabilježeni događaji gradusa 4-5.

Zbog periferne neuropatije terapiju lijekom Polivy trajno je prekinulo 2,6% pacijenata, a kod 2,0% pacijenata zbog periferne neuropatije došlo je do smanjenja doze lijeka Polivy. Ni kod jednog pacijenta iz grupe koja je primala samo BR nije prekinuto liječenje niti je smanjena doza zbog periferne neuropatije. U grupi koja je primala lijek Polivy u kombinaciji sa BR, medijana vremena do prve pojave periferne neuropatije bila je 1,6 mjeseci, a kod 39,1% pacijenata kod kojih se javila periferna neuropatija prijavljeno je povlačenje simptoma.

Infekcije

U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) infekcije, uključujući pneumoniju i druge vrste infekcija, prijavljene su kod 49,7% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus RCHP i 42,7% onih koji su primali RCHOP. Infekcije gradusa 3-4 javile su se kod 14,0% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus RCHP i 11,2% onih koji su primali RCHOP. U grupi koja je primala lijek Polivy plus RCHP ozbiljne infekcije su prijavljene kod 14,0% pacijenata, a infekcije sa smrtnim ishodom kod 1,1% pacijenata. U grupi koja je primala RCHOP ozbiljne infekcije su prijavljene kod 10,3% pacijenata, a infekcije sa smrtnim ishodom kod 1,4% pacijenata. Liječenje je zbog infekcije prekinulo 7 pacijenata (1,6%) u grupi koja je primala lijek Polivy plus RCHP, u poređenju sa 10 pacijenata (2,3%) u grupi koja je primala RCHOP.

U otvorenom ispitivanju GO29365, infekcije, uključujući pneumoniju i druge vrste infekcija zabilježene su kod 48,3% pacijenata u grupama koje su primale lijek Polivy u kombinaciji sa BR i 51,3% pacijenata u grupi koja je primala BR. U grupama koje su primale lijek Polivy u kombinaciji sa BR ozbiljne infekcije su zabilježene kod 27,2% pacijenata, a infekcije sa smrtnim ishodom prijavljene su kod 6,6% pacijenata. U grupi koja je primala BR ozbiljne infekcije su zabilježene kod 30,8% pacijenata, a infekcije sa smrtnim ishodom prijavljene su kod 10,3% pacijenata. Liječenje je zbog infekcije prekinuto kod četiri pacijenta (2,6%) u grupama koje su primale lijek Polivy u kombinaciji sa BR u poređenju sa 2 pacijenta (5,1%) u grupi koja je primala BR.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX) nije prijavljen nijedan slučaj PMLa.

U otvorenom ispitivanju GO29365, prijavljen je jedan slučaj PML-a sa smrtnim ishodom kod pacijenta liječenog lijekom Polivy u kombinaciji sa bendamustinom i obinutuzumabom. Taj pacijent je prethodno primio tri linije terapije koje su obuhvatale anti-CD20 antitijela.

Hepatotoksičnost

U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX), hepatotoksičnost je prijavljena kod 10,6% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus RCHP i 7,3% onih koji su primali RCHOP. Većina događaja u grupi koja je primala lijek Polivy plus RCHP bila je gradusa 1 ili 2 (8,7%); događaji gradusa 3 prijavljeni su kod 1,8% pacijenata. Nije zabilježen nijedan događaj gradusa 4 ili 5. Kod jednog  pacijenta (0,2%) prijavljeni su događaji ozbiljne hepatotoksičnosti, koji su bili reverzibilni.

U drugom ispitivanju su zabilježena dva slučaja ozbiljne hepatotoksičnosti (hepatocelularno oštećenje i hepatična steatoza) i oba su bila reverzibilna.

Gastrointestinalna toksičnost

U placebo kontrolisanom ispitivanju GO39942 (POLARIX), slučajevi gastrointestinalne toksičnosti prijavljeni su kod 76,1% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus RCHP, u poređenju sa 71,9% onih koji su primali RCHOP. Većina događaja bila je gradusa 1-2, a događaji ≥ gradusa 3 prijavljeni su kod 9,7% pacijenata koji su primali lijek Polivy plus RCHP u poređenju sa 8,2% onih koji su primali RCHOP. Najčešći događaji gastrointestinalne toksičnosti bili su mučnina i dijareja.

U otvorenom ispitivanju GO29365 događaji gastrointestinalne toksičnosti zabilježeni su kod 72,8% pacijenata u grupama koje su primale lijek Polivy u kombinaciji sa BR, u poređenju sa 66,7% pacijenata u grupi koja je primala BR. Događaji su većinom bili gradusa 1-2, a događaji gradusa 3-4 bili su zabilježeni kod 16,5% pacijenata koji su primali lijek Polivy u kombinaciji sa BR, u poređenju sa 12,9% pacijenata u grupi koja je primala BR. Najčešći događaji gastrointestinalne toksičnosti bili su dijareja i mučnina.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja u kliničkim ispitivanjima kod ljudi. Najveća doza do sada je 2,4 mg/kg koja je data kao intravenska infuzija; bila je povezana sa većom učestalošću i težinom događaja periferne neuropatije. Pacijentima kod kojih se javi predoziranje treba odmah prekinuti infuziju i treba ih pažljivo pratiti.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; ostali antineoplastici; monoklonska antitijela

ATC kod: L01FX14

Mehanizam dejstva

Polatuzumab vedotin je CD79b-ciljani antitijelo-lijek konjugat koji preferencijalno isporučuje snažan antimitotički agens (monometil auristatin E ili MMAE) B-ćelijama, što dovodi do ubijanja malignih B-ćelija. Molekul polatuzumab vedotina sastoji se od MMAE kovalentno vezanog za humanizovano monoklonsko antitijelo imunoglobulin G1 raskidivom vezom. Monoklonsko antitijelo vezuje se sa visokim afinitetom i selektivnošću za CD79b, ćelijsku površinsku komponentu receptora B-ćelije.

Ekspresija CD79b ograničena je na normalne ćelije u lozi B-ćelija (uz izuzetak plazma ćelija) i maligne B-ćelije; eksprimira se kod > 95% difuznih B-krupnoćelijskih limfoma. Nakon vezivanja za CD79b, polatuzumab vedotin se brzo internalizuje, a veza se raskida lizozomskim proteazama kako bi se omogućila intraćelijska isporuka MMAE. MMAE se vezuje za mikrotubule i ubija ćelije koje se dijele tako što inhibira ćelijsku diobu i indukuje apoptozu.

Farmakodinamska dejstva

Elektrofiziologija srca

Polatuzumab vedotin nije produžio srednji QTc interval u bilo kojoj klinički relevantnoj mjeri na osnovu EKG podataka iz dvije otvorene studije sa pacijentima sa prethodno liječenim malignitetima B-ćelija u preporučenoj dozi.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prethodno neliječeni DBKL

Efikasnost lijeka Polivy procijenjena je u međunarodnom, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju (POLARIX, GO39942) sprovedenom na 879 pacijenata sa prethodno neliječenim DBKLom.

U ispitivanju su mogli da učestvuju pacijenti starosne dobi od 18 do 80 godina koji su imali IPI skor između 2  5 (engl. International Prognostic Index, IPI) i funkcionalni ECOG status 0  2. Histološki podtipovi uključivali su DBKL (nespecifični DBKL, DBKL aktiviranih Bćelija [engl. activated Bcell, ABC], DBKL Bćelija germinalnog centra [engl. germinal center Bcell, GCB]), HGBL (nespecifični HGBL, HGBL sa dvostrukom translokacijom [engl. doublehit], HGBL sa trostrukom translokacijom [engl. triplehit]) i druge podtipove B-krupnoćelijiskog limfoma (pozitivan na EBV, bogat Tćelijama/bogat histiocitima). Pacijenti nijesu imali potvrđen limfom u CNSu ni perifernu neuropatiju veću od gradusa 1.

Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje lijeka Polivy u kombinaciji sa RCHP protokolom ili RCHOP protokolom tokom šest 21dnevnih ciklusa, nakon kojih su se u obije grupe primjenjivala dva dodatna ciklusa samo rituksimaba. Pacijenti su bili stratifikovani prema IPI skoru (2 naspram 3  5), prisustvom ili odsustvom velikog opterećenja tumorskom masom (lezija veličine ≥ 7,5 cm) i geografskoj regiji.

Lijek Polivy se primjenjivao intravenski u dozi od 1,8 mg/kg 1. dana 1.  6. ciklusa. RCHP ili RCHOP primjenjivali su se 1. dana 1.  6. ciklusa, nakon čega se primjenjivao samo rituksimab 1. dana 7.  8. ciklusa. Doze su se u svakoj liječenoj grupi primjenjivale prema sljedećem rasporedu:

Grupa koja je primala lijek Polivy + RCHP: lijek Polivy 1,8 mg/kg, rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m² i prednizon 100 mg/dan 1.  5. dana svakog ciklusa, peroralno.

Grupa koja je primala RCHOP: rituksimab 375 mg/m², ciklofosfamid 750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² i prednizon 100 mg/dan 1.  5. dana svakog ciklusa, peroralno.

Obije grupe su generalno bile ujednačene s obzirom na početne demografske osobine i osobine bolesti. Medijana starosti iznosila je 65 godina (raspon: 19  80 godina), 53,6% pacijenata su bili bjelci i 53,8% muškarci, njih 43,8% imalo je veliko opterećenje tumorskom masom, 38,0% pacijenata imalo je IPI skor 2, njih 62,0% imalo je IPI skor 3  5, a 88,7% pacijenata imalo je bolest stadijuma 3 ili 4. Većina pacijenata (84,2%) je imala DBKL (uključujući nespecifični DBKL, DBKL aktiviranih B-ćelija i DBKL B-ćelija germinalnog centra). Za 211 pacijenata nije prijavljeno ćelijsko porijeklo tumora. Među pacijentima pogodnim za procjenu ćelijskog porijekla tumora (n=668), njih 33,1% imalo je DBKL podtipa ABC, a 52,7% pacijenata imalo je DBKL podtipa GCB utvrđen na osnovu profilisanja genske ekspresije.

Primarni parametar praćenja u ovom ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progressionfree surival, PFS) prema procjeni istraživača. Medijana trajanja praćenja iznosila je 28,2 mjeseci. Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 5 i na Slici 1.

Tabela 5: Sažetak podataka o efikasnosti kod pacijenata sa prethodno neliječenim DBKLom iz ispitivanja GO39942 (POLARIX)

BICR (engl. blinded independent central review): nezavisni slijepi centralni pregled; CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio): odnos rizika; PFS: Preživljavanje bez progresije bolesti; EFSeff (engl. event free survival efficacy): Preživljavanje bez događaja povezanog sa efikasnošću: označava EFS događaje koji su odraz efikasnosti, a definiše se kao vrijeme od datuma randomizacije do prve pojave bilo kojeg od sljedećih događaja: progresije/relapsa bolesti, smrti zbog bilo kojeg uzroka, nekog drugog primarnog događaja povezanog sa efikasnošću osim progresije/relapsa bolesti koji je utvrdio istraživač i koji je doveo do uvođenja bilo koje terapije za limfom koja nije bila definisana protokolom ili ako je nakon završetka liječenja prikupljen biopsijski uzorak koji je bio pozitivan na rezidualnu bolest nezavisno od toga da li je ili nije bila uvedena terapija za limfom, koja nije bila definisana protokolom; CMH: Cochran-MantelHaenszelov.

1) Prema procjeni istraživača

2) Prema procjeni BICRa

3) Log-rang test, stratifikovan

*Prema Lugano kriterijumima za odgovore iz 2014.

**Stratifikacija prema IPI skoru (2 naspram 3 – 5), prisustva ili odsustva velikog opterećenja tumorskom masom, geografskoj regiji

U trenutku sprovođenja interim analize podaci za OS kao ključni sekundarni cilj bili su nezreli i nijesu se statistički razlikovali [stratifikovana mjera odnosa rizika od 0,94 (95% CI, 0,65; 1,37); p=0,7524].

Slika 1: KaplanMeierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača u ispitivanju GO39942 (POLARIX)

Relapsni ili refraktorni DBKL

Efikasnost lijeka Polivy procijenjena je u međunarodnoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji (GO29365) koja je obuhvatila randomizovanu kohortu od 80 pacijenata sa prethodno liječenim DBKL. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju lijek Polivy u kombinaciji sa BR ili samo BR u šest ciklusa koji su trajali po 21 dan. Pacijenti su stratifikovani po trajanju odgovora na posljednju prethodnu terapiju, od ≤ 12 mjeseci ili > 12 mjeseci.

Studija je obuhvatala pacijente koji nijesu bili kandidati za autolognu transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) i imali su relapsno ili refraktorno oboljenje nakon što su primili barem jedan prethodni režim sistemske hemioterapije. Studija je isključila pacijente sa prethodnom alogenom HSCT, limfomom centralnog nervnog sistema, transformisanim indolentnim limfomom, FL gradusa 3b, značajnim kardiovaskularnim ili plućnim oboljenjem, aktivnim infekcijama, AST ili alanin transaminazom (ALT) > 2,5 x GGN ili ukupnim bilirubinom ≥ 1,5 x GGN, kreatininom > 1,5 x GGN (ili CrCl < 40 ml/min) osim ako to nije zbog postojećeg limfoma.

Lijek Polivy je primjenjivan intravenski, 1,8 mg/kg 2. dana 1. ciklusa, i 1. dana 2-6. ciklusa. Bendamustin je primjenjivan u dozi od 90 mg/m2 intravenski 2. i 3. dana 1. ciklusa i 1. i 2. dana 2-6. ciklusa. Rituksimab je primjenjivan u dozi od 375 mg/m2 1. dana 1-6. ciklusa.

Od 80 pacijenata koji su randomizovani za primanje lijeka Polivy u kombinaciji sa BR (n=40) ili samo BR (n = 40), većina su bili bijele rase (71%) i muškarci (66%). Medijana starosti bila je 69 godina (u rasponu od 30 do 86). ECOG status od 0 do 1 imalo je 64 od 80 pacijenata (80%), a 14 od 80 pacijenata (18%) je imalo ECOG status 2. Većina pacijenata (98%) imala je DBKL koji nije drugačije specificiran (NOS). Sveukupno, 48% pacijenata je imalo aktivirani B-ćelijski (ABC) DBKL, a 40% je imalo DBKL nalik B-ćelijama germinalnog centra (GCB). Primarni razlozi zbog kojih pacijenti nijesu bili kandidati za HSCT bili su starost (40%), nedovoljan odgovor na terapiju spasa (engl. salvage therapy) (26%) i prethodni neuspjeh transplantacije (20%). Medijana broja prethodnih terapija bila je 2 (raspon: 1–7), sa 29% (n = 23) koji su primili jednu prethodnu terapiju, 25% (n = 20) koji su primili 2 prethodne terapije i 46% (n = 37) koji su primili 3 ili više prethodnih terapija. Samo jedan pacijent bio je prethodno liječen bendamustinom u grupi koja je primala polatuzumab vedotin u kombinaciji sa BR, randomizovane studije faze II. Refraktornu bolest imalo je 80% pacijenata. Kod pacijenata koji su primali polatuzumab vedotin u kombinaciji sa BR i kod kojih je ispitan broj CD3+ limfocita, apsolutni broj CD3+ limfocita bio je >200 ćelija/µl, kod 95% analiziranih pacijenata prije početka liječenja (n=134), kod 79% analiziranih pacijenata na kraju liječenja (n=72), te kod 83% analiziranih pacijenata 6 mjeseci nakon završetka liječenja (n=18).

Primarni parametar praćenja studije bio je stopa kompletnog odgovora (CR) na kraju terapije (6-8 nedjelja nakon 1. dana 6. ciklusa ili posljednje studijske terapije) prema procjeni PET-CT od strane nezavisne komisije za kontrolu (IRC).

540004037655500Tabela 6: Kratak pregled efikasnosti kod pacijenata sa prethodno liječenim DBKL iz studije GO29365

CI: interval pouzdanosti, CMH: Cochran-Mantel-Haenszel HR: odnos rizika; IRC: Nezavisna komisija za procjenu; NE: Ne može se procijeniti;

*Prema modifikovanim kriterijumima iz Lugana iz 2014: Potrebna potvrda za kostnu srž putem PET-CT CR. Za PET-CT PR bilo je potrebno ispunjavanje i kriterijuma PET-CT i kriterijuma CT.

**6-8 nedjelja nakon 1. dana 6. ciklusa posljednje studijske terapije

*** Stratifikacija po trajanju odgovora na prethodnu terapiju (≤ 12 mjeseci prema > 12 mjeseci)

Ukupno preživljavanje (OS) predstavljalo je eksploratorni parametar praćenja koji nije kontrolisan greškom tipa 1. Medijana OS u grupi koja je primala lijek Polivy+BR iznosila je 12,4 mjeseca (95% CI: 9,0, NE) prema 4,7 mjeseci (95% CI: 3,7, 8,3) u kontrolnoj grupi. Nekorigovana procjena za HR OS bila je 0,42. Prilikom pojašnjenja uticaja osnovnih kovarijanti, HR OS bio je korigovan na 0,59. Kovarijante su obuhvatile primarni refraktorni status, broj prethodnih linija terapije, IPI i prethodnu transplantaciju matičnih ćelija.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procjene istraživača predstavljalo je eksploratorni parametar praćenja koji nije kontrolisan greškom tipa 1. Medijana PFS u grupi koja je primala lijek Polivy u kombinaciji sa BR bila je 7,6 mjeseci (95% CI: 6,0, 17,0) prema 2,0 mjeseci (95% CI: 1,5, 3,7) u kontrolnoj grupi. Nekorigovana procjena za HR PFS bila je 0,34.

Imunogenost

Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji mogućnost imunog odgovora kod pacijenata liječenih polatuzumab vedotinom. U svim grupama u ispitivanjima GO39442 (POLARIX) i GO29365, 1,4% (6/427) odnosno 5,2% (12/233)  pacijenata je imalo pozitivne rezultate testova na anti-polatuzumab vedotin antitijela, ali nijedan od tih pacijenata nije bio pozitivan na neutrališuća antitijela. Zbog ograničenog broja pacijenata pozitivnih na anti-polatuzumab vedotin antitijela, nije moguće donijeti zaključke o potencijalnom dejstvu imunogenosti na efikasnost ili bezbjednost.

Nekoliko faktora može značajno da utiče na rezultate testova imunogenosti, a ti faktori su osjetljivost i specifičnost testova, metodologija testiranja, rukovanje uzorcima, vrijeme prikupljanja uzoraka, ljekovi koji se istovremeno uzimaju i osnovna bolest. Stoga poređenje incidence antitijela na polatuzumab vedotin sa incidencom antitijela na druge preparate može da zavara.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je omogućila odlaganje obaveznog podnošenja rezultata studija sa lijekom Polivy u svim podgrupama pedijatrijske populacije za liječenje neoplazmi zrelih B-ćelija (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Izloženost konjugatu antitijelo-MMAE (acMMAE) u plazmi povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza polatuzumab vedotina od 0,1 do 2,4 mg/kg. Nakon prve doze polatuzumab vedotina od 1,8 mg/kg, srednja maksimalna koncentracija acMMAE (Cmax) bila je 803 (± 233) ng/ml, a površina ispod krive koncentracije i vremena od vremena nula do beskonačnosti (AUCinf) bila je 1860 (±966) dan•ng/ml. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, acMMAE AUC u 3. ciklusu porasla je za prosječno 30% u odnosu na AUC iz 1. ciklusa i dostigla više od 90% AUC-a iz 6. ciklusa. Terminalno poluvrijeme eliminacije u 6. ciklusu bilo je otprilike 12 dana (95% CI od 8,1 do 19,5 dana) za acMMAE. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, predviđena koncentracija acMMAE na kraju 6. ciklusa je približno 80% teoretske vrijednosti u stanju ravnoteže. Izloženosti nekonjugovanog MMAE, citotoksične komponente polatuzumab vendotina, rasle su proporcionalno dozi u rasponu doza polatuzumab vedotina od 0,1 do 2,4 mg/kg. Koncentracije MMAE u plazmi pratile su kinetiku ograničenu brzinom formiranja. Nakon prve doze polatuzumab vedotina od 1,8 mg/kg, Cmax je iznosila 6,82 (± 4,73) ng/ml, vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi je približno 2,5 dana, a terminalno poluvrijeme eliminacije je bilo približno 4 dana. Izloženosti nekonjugovanog MMAE u plazmi manje su od 3% izloženosti acMMAE. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, postoji pad izloženosti nekonjugovanog MMAE u plazmi (AUC) nakon ponovljenog davanja doze svake tri nedjelje.

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih simulacija, post-hoc analizom predviđen je porast od najviše 55 % izloženosti nekonjugovanog MMAE za pacijente sa tjelesnom masom preko 100 kg.

Resorpcija

Lijek Polivy se primjenjuje kao intravenska infuzija. Nijesu vršena ispitivanja sa drugim načinima primjene.

Distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetike, procjena centralnog volumena distribucije za acMMAE iznosila je 3,15 l, što je približno volumenu plazme. In vitro, MMAE se umjereno vezuje (71% - 77%) za proteine humane plazme. MMAE se ne nakuplja u značajnoj mjeri u ljudskim eritrocitima in vitro; odnos količine u krvi i plazmi je 0,79 prema 0,98.

In vitro podaci pokazuju da je MMAE supstrat P-gp, ali da ne inhibira P-gp u klinički relevantnim koncentracijama.

Metabolizam

Očekuje se da polatuzumab vedotin bude podvrgnut katabolizmu kod pacijenata, što dovodi do stvaranja malih peptida, aminokiselina, nekonjugovanog MMAE i katabolita povezanih sa nekonjugovanim MMAE. Nivoi metabolita MMAE nijesu mjereni u ljudskoj plazmi.

In vitro studije pokazuju da je MMAE supstrat za CYP3A4/5, ali da ne indukuje glavne enzime CYP. MMAE predstavlja slab, vremenski zavisan inhibitor CYP3A4/5, ali ne inhibira kompetitivno CYP3A4/5 u klinički relevantnim koncentracijama.

MMAE ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6.

Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, konjugat (acMMAE) se pretežno eliminiše nespecifičnim linearnim klirensom, uz vrijednost od 0,9 l dnevno. In vivo studije na pacovima koji su primali polatuzumab vedotin (radioobilježen na MMAE) pokazuju da se veći dio radioaktivnosti izlučuje putem fecesa, a manji dio radioaktivnosti se izlučuje putem urina.

Pedijatrijska populacija

Nijesu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika polatuzumab vedotina u pedijatrijskoj populaciji (mlađoj od 18 godina).

Starije osobe

Starost nije imala uticaja na farmakokinetiku acMMAE i nekonjugovanog MMAE na osnovu populacione farmakokinetičke analize sa pacijentima starim 19–89 godina. Prema populacionim farmakokinetičkim analizama, nije zabilježena nikakva značajna razlika u farmakokinetici acMMAE i nekonjugovanog MMAE među pacijentima mlađim od 65 godina (n = 394) i pacijentima starosti ≥ 65 godina (n = 495).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim (CrCL 60–89 ml/min, n = 361) ili umjerenim (CrCL 30–59 ml/min, n = 163) oštećenjem funkcije bubrega, izloženosti acMMAE i nekonjugovanom MMAE slične su kao kod normalne bubrežne funkcije (CrCL ≥ 90 ml/min, n = 356), na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Nema dovoljno podataka za procjenu uticaja teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 15–29 ml/min, n = 4) na farmakokinetiku. Nema dostupnih podataka za pacijente sa bubrežnim oboljenjem u krajnjem stadijumu odnosno one koji su na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost acMMAE-u kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre [AST ili ALT > 1,0 do 2,5 × GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × GGN]. n = 133], slična je kao i kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (n= 737), dok je AUC nekonjugovanog MMAE-a najviše 40% veći.

Nema dovoljno podataka za procjenu uticaja umjerenog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin veći od 1,5-3×GGN, n = 11) na farmakokinetiku. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili transplantacijom jetre.

Sistemska toksičnost

I kod pacova i kod makaki majmuna, predominantne sistemske toksičnosti povezane sa primjenom MMAE i polatuzumab vendotina obuhvatile su reverzibilnu toksičnost za kostnu srž i prateća dejstva na ćelije periferne krvi.

Genotoksičnost

Sa polatuzumab vedotinom nijesu sprovedena posebna ispitivanja mutagenosti. MMAE nije bio mutagen na testu bakterijskih povratnih mutacija (Ames testu) niti na testu napredne mutacije mišjeg limfoma L5178Y.

MMAE je bio genotoksičan u studiji mikronukleusa kostne srži pacova, vjerovatno putem aneugenog mehanizma. Taj mehanizam je u skladu sa farmakološkim dejstvom MMAE kao agensa koji oštećuje mikrotubule.

Karcinogenost

Sa polatuzumab vedotinom odnosno MMAE nijesu sprovedena posebna ispitivanja karcinogenosti.

Poremećaj fertiliteta

Sa polatuzumab vedotinom nijesu sprovedena posebna ispitivanja fertiliteta kod životinja. Ipak, rezultati 4-nedjeljne studije toksičnosti sa pacovima ukazuju na potencijal polatuzumab vendotina da ošteti reproduktivnu funkciju i fertilitet muškaraca. Degeneracija sjemenih kanalića u testisima nije se povukla nakon perioda od 6 nedjelja bez terapije i bila je u korelaciji sa smanjenom težinom testisa i ukupnim nalazima nekropsije malih i/ili mekih testisa mužjaka kojima je lijek primjenjivan u dozi ≥ 2 mg/kg.

Reproduktivna toksičnost

Sa polatuzumab vedotinom nijesu sprovedena posebna ispitivanja teratogenosti kod životinja. Ipak, terapija skotnih ženki pacova sa MMAE u dozi od 0,2 mg/kg izazvala je smrt embriona i malformacije fetusa (uključujući protruziju jezika, loše rotirane udove, gastrošizu i agnatiju). Sistemska izloženost MMAE-u (AUC) kod pacova u dozi od 0,2 mg/kg iznosila je približno 50% AUC-a kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu od 1,8 mg/kg lijeka Polivy svakih 21 dan.

Sukcinska kiselina

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Saharoza

Polisorbat 20 (E 432)

Ovaj lijek ne smije se mješati sa drugim ljekovima niti razblaživati drugim ljekovima osim onih koji su navedeni u odjeljku 6.6.

Neotvorena bočica

30 mjeseci

Rekonstituisani rastvor

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uslovi prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi se smio čuvati duže od 24 sata u frižideru (2°C - 8°C), osim ukoliko je do rekonstituisanja došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima. Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom najviše 72 sata u frižideru (2°C - 8°C) i najduže 24 sata na sobnoj temperaturi (9°C - 25°C).

Razblaženi rastvor

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uslovi prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi se smio čuvati duže od 24 sata u frižideru (2°C - 8°C), osim ukoliko je do razblaživanja došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima. Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju pokazana je za vremenske periode navedene u tabeli 6. Razblaženi rastvor mora se baciti ukoliko vrijeme čuvanja premašuje granice navedene u tabeli 6.

Tabela 7 Vremenski periodi u kome su pokazane hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju

1 Kako bi se osigurala stabilnost proizvoda, ne treba premašivati navedena vremena čuvanja.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstituisanja i razblaživanja lijeka pogledajte dio 6.3.

Polivy, 30 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Bočica od 6 ml (bezbojno staklo tipa 1) zatvorena zapušačem (fluororezin laminat), sa aluminijumskim zatvaračem sa plastičnim poklopcem koji se skida, a koja sadrži 30 mg polatuzumab vedotina. Pakovanje sadrži jednu bočicu.

Polivy, 140 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Bočica od 20 ml (bezbojno staklo tipa 1) zatvorena zapušačem (fluororezin laminat), sa aluminijumskim zatvaračem sa plastičnim poklopcem koji se skida, a koja sadrži 140 mg polatuzumab vedotina. Pakovanje sadrži jednu bočicu.

Opšte mjere opreza

Lijek Polivy sadrži citotoksičnu komponentu. Mora se primjenjivati pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni citotoksičnih agenasa. Potrebno je pridržavati se postupaka za pravilno rukovanje i odlaganje antineoplastičnih i citotoksičnih ljekova.

Rekonstituisani lijek ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za jednu dozu. Potrebno je pridržavati se pravilne aseptične tehnike prilikom rukovanja ovim lijekom.

Lijek Polivy mora se rekonstituisati primjenom sterilne vode za injekciju i razblažiti u kesi za intravensku infuziju koja sadrži rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili rastvor natrijum hlorida 4,5 mg/ml (0,45%) za injekciju ili 5% glukoze prije primjene.

Rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju ne treba zamrzavati ili izlagati direktnoj sunčevoj svjetlosti.

Uputstva za rekonstituisanje

Lijek Polivy, 30 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

1.Sterilnim špricem polako ubrizgajte 1,8 ml sterilne vode za injekciju u bočicu sa 30 mg lijeka Polivy kako biste dobili rastvor za jednu dozu koji sadrži 20 mg/ml polatuzumab vedotina. Usmjerite tok ka zidu bočice, a ne direktno u liofilizovane grudvice.

2.Vrtite polako bočicu dok se grudvice kompletno ne rastvore. Ne mućkajte.

3.Pregledajte da li u rekonstituisanom rastvoru postoji promjena boje i prisustvo čestica. Rekonstituisani rastvor treba da bude bezbojan do svijetlosmeđ, bistar do blago opalescentan i da u njemu ne bude vidljivih čestica. Nemojte koristiti ukoliko je rekonstituisani rastvor promijenio boju, zamućen je ili sadrži vidljive čestice.

Lijek Polivy, 140 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

1.Sterilnim špricem polako ubrizgajte 7,2 ml sterilne vode za injekciju u bočicu sa 140 mg lijeka Polivy kako biste dobili rastvor za jednu dozu koji sadrži 20 mg/ml polatuzumab vedotina. Usmjerite tok ka zidu bočice, a ne direktno u liofilizovane grudvice.

2.Vrtite polako bočicu dok se grudvice kompletno ne rastvore. Ne mućkajte.

3.Pregledajte da li u rekonstituisanom rastvoru postoji promjena boje i prisustvo čestica. Rekonstituisani rastvor treba da bude bezbojan do svijetlosmeđ, bistar do blago opalescentan i da u njemu ne bude vidljivih čestica. Nemojte koristiti ukoliko je rekonstituisani rastvor promijenio boju, zamućen je ili sadrži vidljive čestice.

Uputstva za razblaživanje

• Lijek Polivy mora se rekonstituisati do konačne koncentracije od 0,72 do 2,7 mg/ml u kesi za intravensku infuziju minimalne zapremine 50 ml koja sadrži rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml za injekciju, ili rastvor natrijum hlorida 4,5 mg/ml za injekciju ili 5% glukoze.
• Odrediti potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora 20 mg/ml na osnovu potrebne doze (pogledajte u nastavku):

Ukupna doza lijeka Polivy (ml) koja se dalje razblažuje =	Doza lijeka Polivy (mg/kg) X tjelesna masa pacijenta (kg)
	Rekonstituisana zapremina u bočici (20 mg/ml)

• Izvucite potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora iz bočice lijeka Polivy sterilnim špricem i razblažite u kesi za intravensku infuziju. Bacite sve što je ostalo u bočici.
• Lagano promiješajte sadržaj kese za intravensku infuziju polako okrećući kesu. Ne mućkajte.
• Provjerite da li u kesi za intravensku infuziju postoje čestice i bacite je ako postoje.

Izbjegavajte transport pripremljenog rastvora za infuziju jer prekomjerno pomjeranje može da dovede do agregacije. Ukoliko će pripremljeni rastvor da se transportuje, izbacite vazduh iz kese za infuziju i ograničite transport na 30 minuta na sobnoj temperaturi (9°C - 25°C) ili 24 sata u frižideru (2°C - 8°C). Ukoliko je vazduh uklonjen, potreban je set za infuziju sa regulatorom oticanja rastvora kako bi se obezbijedilo precizno doziranje tokom infuzije. Ukupna vremena skladištenja i transporta razblaženog lijeka ne treba da budu duži od vremenskog perioda čuvanja navedenog u Tabeli 6 (vidjeti dio 6.3).

Lijek Polivy se mora primjeniti kroz posebnu infuzionu liniju opremljenu sterilnim, apirogenim, ugrađenim ili pričvršćenim filterom male sposobnosti vezivanja proteina (veličina pora od 0,2 ili 0,22 µm) i kateterom.

Lijek Polivy je kompatibilan sa kesama za intravensku infuziju sa proizvodima koji sadrže materijale polivinil hlorid (PVC) ili poliolefine, kao što su polietilen (PE) i polipropilen. Pored toga, nijesu zabilježene inkompatibilnosti sa setovima za infuziju i drugim pomoćnim sredstvima za infuziju sa proizvodima koji sadrže materijale od PVC, PE, polibutadiena, polieteruretana, akrilonitril butadien stirena, polikarbonata, polieteruretana, fluorovanog etilen propilena ili politetrafluoretilena i sa filterskim membranama od polietersulfona ili polisulfona.

Odlaganje

Lijek Polivy je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Polivy je lijek za liječenje raka koji sadrži aktivnu supstancu pod nazivom polatuzumab vedotin.

Uvijek se koristi u kombinaciji sa drugim ljekovima za rak – pročitajte dio „Sa kojim drugim ljekovima se daje lijek Polivy“ u nastavku.

Čemu je namijenjen lijek Polivy

Lijek Polivy se primjenjuje u liječenju difuznog B-krupnoćelijskog limfoma koji prethodno još nije bio liječen.

Lijek Polivy se takođe daje za liječenje difuznog B-krupnoćelijskog limfoma koji se vratio ili se nije poboljšao

• nakon barem jedne prethodne terapije i
• kada ne možete da dobijete transplantaciju matičnih ćelija.

Difuzni B-krupnoćelijski limfom je rak koji potiče od B-limfocita koji se takođe zovu i B-ćelije (tip krvnih ćelija).

Kako lijek Polivy djeluje

Lijek Polivy sadrži nešto što se naziva monoklonsko antitijelo i supstancu koja se naziva „MMAE“, koja može da ubije ćelije raka.

• Dio lijeka koji se sastoji od „monoklonskog antitijela“ vezuje se za metu na B-ćelijama.
• Kada se prikači na B-ćelije, lijek otpušta „MMAE“ u B-ćelije i ubija ih.

Sa kojim drugim ljekovima se daje lijek Polivy

Lijek Polivy daje se u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje raka:

• rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom za „difuzni B krupnoćelijiski limfom“ koji prethodno još nije bio liječen
• rituksimabom i bendamustinom za „difuzni B krupnoćelijiski limfom“ koji se vratio ili koji se nije poboljšao nakon najmanje jedne prethodne terapije i u slučajevima kada nije moguće sprovesti transplantaciju matičnih ćelija.

Lijek Polivy ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na polatuzumab vedotin ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
• ako trenutno imate aktivnu tešku infekciju

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, ne smijete primiti lijek Polivy. Ukoliko nijeste sasvim sigurni, porazgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Polivy.

Upozorenja i mjere opreza:

Ukoliko se bilo šta od sljedećeg odnosi na Vas (ili ukoliko nijeste sigurni), porazgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Polivy:

• nekada ste imali probleme sa mozgom ili nervima, kao što su:
• problemi sa pamćenjem,
• poteškoće sa kretanjem ili osjećaji u tijelu kao što su probadanje, peckanje, bol i neprijatnost čak i usljed blagog dodira,
• problemi sa vidom;
• nekada ste imali probleme sa jetrom;
• mislite da imate infekciju ili ste imali dugotrajne ili ponovljene infekcije kao što je herpes (pogledajte „Infekcije“ u dijelu 4);
• treba da primite neku vakcinu ili znate da će Vam trebati vakcina u bližoj budućnosti.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko nijeste sigurni), porazgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Polivy.

Obratite pažnju na sljedeća neželjena dejstva

Lijek Polivy može da izazove neka ozbiljna neželjena dejstva o kojima odmah morate da obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru. Ona mogu biti sljedeća:

Mijelosupresija

Mijelosupresija je stanje u kome je proizvodnja krvnih ćelija smanjena, što dovodi do manjeg broja crvenih krvnih ćelija, bijelih krvnih ćelija i trombocita. Vaš ljekar će obaviti analize krvi kako bi provjerio Vašu krvnu sliku.

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko:

• se kod Vas javi jeza ili drhtavica,
• imate povišenu temperaturu,
• imate glavobolje,
• se osjećate umorno,
• se osjećate ošamućeno,
• izgledate blijedo,
• imate neuobičajeno krvarenje, pojavu modrica ispod kože, krvarite duže nego obično nakon što Vam je uzeta krv ili imate krvarenje desni.

Periferna neuropatija

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko imate bilo kakve promjene u osjetljivosti Vaše kože, posebno ruku ili stopala, kao što su:

• utrnulost,
• peckanje,
• osjećaj žarenja,
• bol,
• neprijatnost ili slabost
• poteškoće s hodanjem.

Ukoliko ste imali bilo koji od ovih simptoma prije terapije lijekom Polivy, obavijestite svog ljekara odmah ukoliko primijetite bilo kakve promjene u tim simptomima.

Ukoliko ste imali simptome periferne neuropatije, Vaš ljekar će možda smanjiti Vašu dozu.

Infekcije

Znaci i simptomi infekcija su različiti kod različitih ljudi, te obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko se kod Vas jave simptomi infekcije kao što su:

• povišena temperatura,
• kašalj,
• bol u grudima,
• umor,
• bolan osip,
• grlobolja,
• bol u vidu peckanja prilikom mokrenja,
• osjećaj slabosti ili generalan osjećaj da Vam nije dobro.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je veoma rijetka infekcija mozga koja je opasna po život, a javila se kod jednog pacijenta liječenog lijekom Polivy zajedno sa bendamustinom i drugim lijekom koji se naziva obinutuzumab.

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko se kod Vas jave:

• gubitak pamćenja,
• poteškoće u govoru,
• otežano hodanje,
• problemi sa vidom.

Ukoliko ste imali bilo koji od ovih simptoma prije terapije lijekom Polivy, obavijestite svog ljekara odmah ukoliko primijetite bilo kakve promjene tih simptoma. Možda će Vam biti potrebno liječenje.

Sindrom lize tumora

Kod nekih ljudi mogu se javiti neuobičajeni nivoi nekih supstanci (kao što su kalijum i mokraćna kiselina) u krvi zbog brzog razlaganja ćelija raka tokom liječenja. To se naziva ,,sindrom lize tumora“. Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra obaviće analize krvi kako bi provjerili to stanje.

Reakcije povezane sa infuzijom

Mogu se javiti reakcije povezane sa infuzijom, alergijske ili anafilaktičke (teže alergijske) reakcije. Vaš ljekar ili medicinska sestra provjeravaće da li su se javila neželjena dejstva tokom Vaše infuzije i 30 do 90 minuta nakon toga. Ukoliko se kod Vas javi bilo koja ozbiljna reakcija, Vaš ljekar može prekinuti terapiju lijekom Polivy.

Oštećenje jetre

Ovaj lijek može da izazove upalu ili oštećenje ćelija u jetri, što utiče na normalnu funkciju jetre. Oštećene ćelije jetre mogu da ispuštaju velike količine određenih supstanci (enzime jetre i bilirubin) u krvotok, koje mogu biti otkrivene analizama krvi.

U većini slučajeva nećete imati nikakve simptome, ali obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko se kod Vas javi:

• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica).

Vaš ljekar će provjeriti Vašu krv kako bi ispitao funkciju Vaše jetre prije i redovno tokom liječenja.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek ne treba primjenjivati kod djece ili osoba mlađih od 18 godina, zbog toga što ne postoje informacije o njegovoj primjeni u toj starosnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Drugi ljekovi i vakcine

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, nedavno ste uzeli ili ćete možda početi da uzimate bilo koje druge ljekove. To uključuje i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta i biljne ljekove.

Takođe, obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ukoliko treba da primite vakcinu ili ako znate da bi možda trebalo da je primite u bliskoj budućnosti.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija (žene i muškarci)

Ako ste žena u reproduktivnom periodu, morate da koristite efikasnu kontracepciju tokom liječenja i najmanje 9 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Polivy.

Muškarci moraju da koriste kontracepciju tokom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Polivy.

Trudnoća

Važno je da obavijestite svog ljekara prije i tokom liječenja ukoliko ste trudni, mislite da ste možda trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju. To je zato što lijek Polivy može da utiče na zdravlje Vaše bebe. Ne treba da koristite ovaj lijek ako ste trudni, osim ukoliko Vi i Vaš ljekar odlučite da korist za Vas premašuje moguće rizike za nerođenu bebu.

Dojenje

Nemojte da dojite dok primate lijek Polivy i najmanje 3 mjeseca nakon primanja posljednje doze lijeka, jer mala količina lijeka Polivy može da pređe u Vaše mlijeko.

Plodnost

Muškarcima se savjetuje da prije liječenja ovim lijekom sačuvaju uzorke svoje sperme.

Uticaj lijeka Polivy na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Polivy ima mali uticaj na Vašu sposobnost da vozite motorna vozila, biciklo ili da rukujete nekim alatima ili mašinama.

• Ukoliko se kod Vas jave reakcije povezane sa infuzijom ili oštećenje nerava, ili ukoliko osjetite umor, slabost ili vrtoglavicu (pogledajte dio 4), nemojte da vozite motorna vozila, biciklo ili da rukujete alatima ili mašinama sve dok reakcija ne prestane.

Pogledajte dio 4 za više informacija o neželjenim dejstvima.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Polivy

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka Polivy se daje

Doza ovog lijeka zavisi od Vaše tjelesne mase.

• Uobičajena početna doza iznosi 1,8 mg na svaki kilogram Vaše tjelesne mase.
• Ukoliko imate perifernu neuropatiju, Vaš ljekar će možda smanjiti Vašu dozu.

Koliko često se prima lijek Polivy?

• Svaki ciklus traje 21 dan.
• Dobićete 6 ciklusa terapije lijekom Polivy u kombinaciji sa drugim ljekovima.

Sa kojim drugim ljekovima se daje lijek Polivy?

• rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon za „difuzni B krupnoćelijiski limfom“ koji prethodno nije bio liječen ili,
• rituksimab i bendamustin za „difuzni B krupnoćelijiski limfom“ koji se vratio ili koji se nije poboljšao nakon najmanje jedne prethodne terapije i u slučajevima kada nije moguće sprovesti transplantaciju matičnih ćelija.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Polivy

• Ukoliko propustite zakazano vrijeme, odmah zakažite drugi termin.
• Kako bi terapija bila efikasna u potpunosti, veoma je važno da se ne propusti ni jedna doza.

Ako prestanete da uzimate lijek Polivy

Nemojte da prekidate terapiju lijekom Polivy osim ukoliko nijeste o tome porazgovarali sa svojim ljekarom. Prekid terapije može dovesti do pogoršanja Vašeg stanja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Polivy može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Sljedeća neželjena dejstva su bila prijavljena nakon primjene lijeka Polivy.

Ozbiljna neželjena dejstva

Obavijestite ljekara ili medicinsku sestru odmah ukoliko primijetite bilo koje od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebno hitno liječenje. To mogu biti novi simptomi ili promjene u Vašim postojećim simptomima.

• reakcije povezane sa infuzijom – ljekar će provjeravati da li imate ovakvu reakciju tokom 30-90 minuta nakon primjene lijeka
• povišena tjelesna temperatura i jeza
• osip/koprivnjača
• teške infekcije
• upala pluća (infekcija pluća)
• herpes
• virusne infekcije
• infekcija gornjih disajnih puteva
• kožna infekcija
• infekcija mokraćnih kanala
• neuobičajeno krvarenje ili pojava modrica ispod kože
• gubitak pamćenja, poteškoće u govoru, otežano hodanje ili problemi sa vidom
• žuta prebojenost kože ili beonjača
• nedostatak vazduha ili otežano disanje

Ostala neželjena dejstva

Obavijestite ljekara ili medicinsku sestru ukoliko primijetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava:

Veoma često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 od 10 pacijenata)

• upala pluća (infekcija pluća)
• curenje iz nosa, kijanje, bol u grlu i kašalj (infekcija gornjih disajnih puteva)
• utrnulost, trnjenje, osjećaj žarenja, bol, nelagodnost ili slabost i/ili poteškoće s hodanjem (periferna neuropatija)
• povišena tjelesna temperatura
• kašalj
• povraćanje
• proliv ili zatvor
• bol ili upala usne šupljine i/ili crijeva (mukozitis)
• mučnina
• bol u stomaku
• osjćaj umora
• izostanak osjećaja gladi
• gubitak tjelesne mase
• reakcije povezane sa infuzijom
• prehlada
• opadanje kose
• promjene u vrijednostima laboratorijskih nalaza:

-nizak nivo svih tipova bijelih krvnih zrnaca (kombinovano)

-nizak nivo neutrofila (jedna vrsta bijelih krvnih ćelija) u kombinaciji sa povišenom tjelesnom temperaturom ili bez nje

-nizak nivo trombocita (vrsta krvnih ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)

-nizak nivo crvenih krvnih ćelija (anemija)

-nizak nivo kalijuma u krvi (hipokalemija)

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• teške infekcije (sepsa)
• upala mokraćnih kanala
• virusne infekcije
• herpes
• kožne infekcije
• upala pluća
• nedostatak vazduha i otežano disanje
• vrtoglavica
• zadržavanje tečnosti koje uzrokuje oticanje potkoljenica ili šaka (periferni edem)
• povišene vrijednosti transaminaza u krvi
• bol u zglobovima
• svrab
• jeza
• osip
• suva koža
• bol u mišićima
• promjene u vrijednostima laboratorijskih nalaza:
• snižen broj svih krvnih ćelija (pancitopenija)
• nizak nivo limfocita (jedna vrsta bijelih krvnih ćelija)
• nizak nivo fosfata u krvi (hipofosfatemija)
• nizak nivo kalcijuma u krvi (hipokalcemija)
• nizak nivo albumina u krvi (hipoalbuminemija)

visok nivo enzima lipaza u krviManje česte: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata

•zamagljen vid

Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koju od navedenih neželjenih reakcija.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek Polivy se čuva u bolnici ili na klinici i za to su zaduženi zdravstveni radnici. Detaljni podaci o skladištenju jesu sledeći:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i bočici. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Polivy

• Polivy, 30mg: Aktivna supstanca je polatuzumab vedotin. Svaka bočica sadrži 30 miligrama (mg) polatuzumab vedotina. Nakon rekonstitucije, svaki mililitar (ml) rastvora sadrži 20 mg polatuzumab vedotina.
• Polivy, 140mg: Aktivna supstanca je polatuzumab vedotin. Svaka bočica sadrži 140 miligrama (mg) polatuzumab vedotina. Nakon rekonstitucije, svaki mililitar (ml) rastvora sadrži 20 mg polatuzumab vedotina.
• Ostali sastojci su: sukcinska kiselina, natrijum hidroksid, saharoza, polisorbat 20. Pogledajte dio “Lijek Polivy sadrži natrijum“.

Kako izgleda lijek Polivy i sadržaj pakovanja

Polivy prašak za koncentrat za rastvor za infuziju predstavlja bijele do sivkastobijele grudvice koje se nalaze u staklenoj bočici.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

''Hoffmann - La Roche LTD'' dio stranog društva Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F. HOFFMANN – LA ROCHE LTD.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Polivy, 30mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

2030/22/1888-2827 od 23.08.2022.

Polivy, 140mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

2030/22/1885-2867 od 23.08.2022.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2022. godine

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU SAMO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Potrebno je pridržavati se postupaka za pravilno rukovanje i odlaganje antineoplastičnih i citotoksičnih ljekova.

Uputstva za rekonstituisanje

Lijek Polivy, 30 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

• Sterilnim špricem polako ubrizgajte 1,8 ml sterilne vode za injekciju u bočicu sa 30 mg lijeka Polivy kako biste dobili rastvor za jednu dozu koji sadrži 20 mg/ml polatuzumab vedotina. Usmjerite tok ka zidu bočice, a ne direktno u liofilizovane grudvice.
• Vrtite polako bočicu dok se grudvice kompletno ne rastvore. Ne mućkajte.

3. Pregledajte da li u rekonstituisanom rastvoru postoji promjena boje i prisustvo čestica. Rekonstituisani rastvor treba da bude bezbojan do svijetlosmeđ, bistar do blago opalescentan i da u njemu ne bude vidljivih čestica. Nemojte koristiti ukoliko je rekonstituisani rastvor promijenio boju, zamućen je ili sadrži vidljive čestice.

Lijek Polivy, 140 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

1.Sterilnim špricem polako ubrizgajte 7,2 ml sterilne vode za injekciju u bočicu sa 140 mg lijeka Polivy kako biste dobili rastvor za jednu dozu koji sadrži 20 mg/ml polatuzumab vedotina. Usmjerite tok ka zidu bočice, a ne direktno u liofilizovane grudvice.

2.Vrtite polako bočicu dok se grudvice kompletno ne rastvore. Ne mućkajte.

3. Pregledajte da li u rekonstituisanom rastvoru postoji promjena boje i prisustvo čestica. Rekonstituisani rastvor treba da bude bezbojan do svijetlosmeđ, bistar do blago opalescentan i da u njemu ne bude vidljivih čestica. Nemojte koristiti ukoliko je rekonstituisani rastvor promijenio boju, zamućen je ili sadrži vidljive čestice.

Uputstva za razblaživanje

• Lijek Polivy mora se rekonstituisati do konačne koncentracije od 0,72 do 2,7 mg/ml u kesi za intravensku infuziju minimalne zapremine 50 ml koja sadrži rastvor natrijum hlorida 9 mg/ml za injekciju ili rastvor natrijum hlorida 4,5 mg/ml za injekciju ili 5% glukoze.
• Odrediti potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora 20 mg/ml na osnovu potrebne doze (pogledajte u nastavku):

Ukupna doza lijeka Polivy (ml) koja se dalje razblažuje =	Doza lijeka Polivy (mg/kg) X tjelesna masa pacijenta (kg)
	Rekonstituisana zapremina u bočici (20 mg/ml)

• Izvucite potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora iz bočice lijeka Polivy sterilnim špricem i razblažite u kesi za intravensku infuziju. Bacite sve što je ostalo u bočici.
• Lagano promiješajte sadržaj kese za intravensku infuziju polako okrećući kesu. Ne mućkajte.
• Provjerite da li u kesi za intravensku infuziju postoje čestice i bacite je ako postoje.

Rekonstituisani rastvor

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uslovi prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi se smio čuvati duže od 24 sata u frižideru (2°C - 8°C), osim ukoliko je do rekonstituisanja došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima. Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom najviše 72 sata u frižideru (2°C - 8°C) i najduže 24 sata na sobnoj temperaturi (9°C - 25°C).

Razblaženi rastvor

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uslovi prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi se smio čuvati duže od 24 sata u frižideru (2°C - 8°C), osim ukoliko je do razblaživanja došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima. Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju pokazana je za vremenske periode navedene u Tabeli 1. Razblaženi rastvor mora se baciti ukoliko vrijeme čuvanja premašuje granice navedene u Tabeli 1.

Tabela 1 Vremenski periodi u kojima su pokazane hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju

1 Kako bi se osigurala stabilnost proizvoda, ne treba premašivati navedena vremena čuvanja.