PIQRAY 50mg i 200mg film tableta

Lijek Piqray je indikovan u kombinaciji sa fulvestrantom za liječenje postmenopauzalnih žena, i muškaraca, sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor (HR) i negativnim na receptor za humani epidermalni faktor rasta 2 (HER2) sa PIK3CA mutacijom nakon progresije bolesti do koje je došlo na endokrinoj terapiji koja se primjenjivala kao monoterapija (pogledati dio 5.1).

Liječenje lijekom Piqray mora da započne ljekar sa iskustvom u primjeni terapija protiv karcinoma.

Pacijenti sa HRpozitivnim, HER2negativnim uznapredovalim karcinomom dojke biraju se na osnovu prisustva PIK3CA mutacije u uzorcima tumora ili plazme, koristeći validirani test. Ako se ne otkrije mutacija u uzorku plazme, potrebno je testirati tumorsko tkivo ako je dostupno.

Doziranje

Preporučena doza je 300 mg (dvije film tablete od po 150 mg) alpelisiba jedanput na dan u kontinuitetu. Najviša preporučena dnevna doza lijeka Piqray je 300 mg.

Ako se propusti doza, može da se uzme odmah nakon obroka i to unutar 9 sati od propuštene doze. Ako je od propuštene doze prošlo više od 9 sati, dozu za taj dan je potrebno preskočiti. Sljedećeg dana treba uzeti u uobičajeno vrijeme. Ako pacijent povraća nakon uzimanja doze lijeka Piqray, ne smije da uzima dodatnu dozu toga dana, već treba da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja sljedećeg dana u uobičajeno vrijeme.

Lijek Piqray se primjenjuje uz fulvestrant. Preporučena doza fulvestranta je 500 mg primijenjeno intramuskularno 1., 15. i 29. dana, a nakon toga jednom mjesečno. Vidjeti kompletne informacije o lijeku za fulvestrant.

Liječenje je potrebno nastaviti dokle god se uočava klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost. Moguće je da će biti potrebno prilagođavanje doze radi poboljšanja podnošljivosti.

Prilagođavanje doze

Zbog zbrinjavanja teških ili nepodnošljivih neželjenih reakcija možda će biti potrebno da se privremeno prekine terapija, smanji doza i/ili obustavi primjena lijeka Piqray. Ako je potrebno smanjenje doze, smjernice za smanjenje doze zbog neželjenih reakcija navedene su u Tabeli 1. Preporučuju se najviše dva smanjenja doze, nakon čega kod pacijenata treba trajno obustaviti liječenje lijekom Piqray. Smanjenje doze mora da bude zasnovano na najgoroj prethodnoj toksičnosti.

Tabela 1Smjernice za preporučeno smanjenje doze zbog neželjenih reakcija 1

U Tabelama 25 naveden je sažetak preporuka za privremeni prekid terapije, smanjenje doze ili obustavu primjene lijeka Piqray zbog zbrinjavanja specifičnih neželjenih reakcija. U planu zbrinjavanja za svakog pacijenta, ljekar koji sprovodi liječenje treba da se vodi kliničkom procjenom, što uključuje i potvrdu laboratorijskih rezultata ako se to smatra potrebnim, na osnovu procjene koristi/rizika kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Hiperglikemija

Uvijek je potrebno razmotriti savjetovanje sa zdravstvenim radnikom koji ima iskustva u liječenju hiperglikemije, a preporučuje se i za preddijabetesne pacijente ili one kojima je vrijednost glukoze natašte (engl. fasting glucose) >250 mg/dL ili 13,9 mmol/L, indeks tjelesne mase (BMI) ≥30 ili su uzrasta ≥75 godina.

Za pacijente sa dijabetesom je uvijek potrebno posavjetovati se sa ljekarom čija je specijalnost dijabetes, ili sa zdravstvenim radnikom koji ima iskustva u liječenju hiperglikemije.

Tabela 2Prilagođavanje doze i zbrinjavanje hiperglikemije

Pokazano je da su dijabetesni i preddijabetesni status na početku, početni BMI ≥30 i početni uzrast ≥75 godina faktori rizika za hiperglikemiju kod pacijenata liječenih alpelisibom. Ovi faktori rizika bili su prisutni kod 74,9% pacijenata sa bilo kojim nivoom hiperglikemije, i kod 84,7% pacijenata sa hiperglikemijom 3. ili 4. stepena (pogledati dio 4.4).

Osip

Može se razmotriti primjena peroralnog antihistaminika kao profilakse na početku liječenja lijekom Piqray. Uz to se preporučuju antihistaminici za zbrinjavanje simptoma osipa.

Potrebno je započeti liječenje topikalnim kortikosteroidom na prvi znak osipa, a peroralne kortikosteroide treba razmotriti u slučaju umjerenih do teških osipa. U zavisnosti od težine osipa, moglo bi da bude potrebno privremeno prekidanje primjene lijeka Piqray, smanjenje doze ili trajno obustavljanje, kako je opisano u Tabeli 3 (pogledati dio 4.8).

Tabela 3Prilagođavanje doze i zbrinjavanje osipa

Dijareja ili kolitis

Tabela 4Prilagođavanje doze i zbrinjavanje dijareje ili kolitisa

Druge toksičnosti

Tabela 5Prilagođavanje doze i zbrinjavanje drugih toksičnosti (isključujući hiperglikemiju, osip i dijareju ili kolitis)

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje režima doziranja kod pacijenata uzrasta od 65 i više godina (pogledati dio 5.2). Postoje ograničeni podaci za pacijente uzrasta ≥75 godina, a naročito za one ≥85 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije potrebno prilagođavati doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 5.2). Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, jer nema iskustva sa primjenom lijeka Piqray u toj populaciji.

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu ispitivanja oštećenja funkcije jetre kod neonkoloških ispitanika koji imaju oštećenje funkcije jetre, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh klasa A, B odnosno C) (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Piqray kod djece uzrasta od 0 do 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Piqray je namijenjen za peroralnu upotrebu. Tablete se moraju progutati cijele. Ne smiju se žvakati, drobiti ili lomiti prije gutanja. Tablete koje su prelomljene, napuknute ili na neki drugi način oštećene ne smiju se uzimati.

Tablete treba uzimati odmah nakon obroka, otprilike u isto vrijeme svakog dana (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Fulvestrant

Usljed ograničenih podataka kod pacijenata sa prethodnom primjenom fulvestranta (n=39, ispitivanje CBYL719X2101), smatra se da efikasnost nije utvrđena u ovoj populaciji (pogledati dio 5.1).

Preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju)

Ozbiljne reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem), koje se manifestuju simptomima koji uključuju, između ostaloga, dispneju, „nalete“ crvenila, osip, povišenu tjelesnu temperaturu ili tahikardiju, bile su prijavljene kod pacijenata liječenih lijekom Piqray (pogledati dio 4.8). Lijek Piqray se mora trajno obustaviti i ne smije se ponovo uvoditi kod pacijenata sa ozbiljnim reakcijama preosjetljivosti. Potrebno je odmah započeti odgovarajuće liječenje.

Teške reakcije kože

Teške reakcije kože prijavljene su uz primjenu alpelisiba. U kliničkom ispitivanju faze III bio je prijavljen Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) kod 1 (0,4%) pacijenta, zatim multiformni eritem (EM) kod 3 (1,1%) pacijenta. Reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) bila je prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet (pogledati dio 4.8).

Liječenje se ne smije započeti kod pacijenata koji imaju teške reakcije kože u anamnezi.

Pacijente je potrebno upoznati sa znakovima i simptomima teških reakcija kože (npr. prodromalni stadijum povišene tjelesne temperature, simptomi nalik gripu, lezije sluznice ili progresivni kožni osip). Ako su prisutni znakovi ili simptomi teških reakcija kože, potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka Piqray dok se ne utvrdi etiologija reakcije. Preporučuje se savjetovanje sa dermatologom.

Ako se potvrdi teška reakcija kože, lijek Piqray je potrebno trajno obustaviti. Ne smije se ponovo uvoditi kod pacijenata koji su imali prethodne teške reakcije kože. Ako se teška reakcija kože ne potvrdi, moglo bi da bude potrebno privremeno prekinuti liječenje lijekom Piqray, smanjiti dozu ili obustaviti liječenje, kako je opisano u Tabeli 3 (pogledati dio 4.2).

Hiperglikemija

Teška hiperglikemija, u nekim slučajevima povezana sa neketotičnim hiperosmolarnim hiperglikemijskim sindromom (NKHHS) ili ketoacidozom, bila je primijećena kod pacijenata liječenih lijekom Piqray. Neki slučajevi ketoacidoze sa smrtnim ishodom zabilježeni su u periodu nakon stavljanja lijeka u promet.

U kliničkom ispitivanju faze III, hiperglikemija se pojavila učestalije kod pacijenata koji su imali dijabetes (0 od 12 pacijenata [0%] sa 12. stepenom, zatim kod 10 od 12 pacijenata [83,3%] sa 34. stepenom), preddijabetes (43 od 159 pacijenata [27,40%] sa 12. stepenom, kod 77 od 159 pacijenata [48,4%] sa 34. stepenom), BMI ≥30 na „skriningu“ (14 od 74 pacijenata [18,9%] sa 12. stepenom, kod 38 od 74 pacijenata [51,4%] sa 34. stepenom) ili uzrast ≥75 godina (6 od 34 pacijenata [17,6%] sa 12. stepenom, zatim 19 od 34 pacijenata [55,9%] sa 34. stepenom).

S tim da se hiperglikemija može pojaviti sa brzim nastupom nakon početka liječenja, preporučuje se da se učestalo sprovodi samopraćenje tokom prve 4 nedjelje, a naročito u prve 2 nedjelje liječenja, prema kliničkim indikacijama. Specifičan raspored za praćenje glukoze natašte je preporučen u Tabeli 6.

U kliničkom ispitivanju faze III, pacijentima sa dijabetesom u anamnezi intenzivirana je primjena antidijabetika za vrijeme liječenja lijekom Piqray.

Sve pacijente je potrebno upoznati sa promjenama načina života koje mogu da smanje hiperglikemiju (npr. ograničenja u ishrani i fizička aktivnost).

Tabela 6Raspored praćenja glukoze natašte

Pacijente je potrebno upoznati sa znakovima i simptomima hiperglikemije (npr. pretjerana žeđ, učestalije mokrenje od uobičajenog ili veće količine mokraće nego inače, pojačani apetit uz gubitak težine).

Kod 191 pacijenata sa hiperglikemijom, 86,9% (166/191) je bilo zbrinuto antidijabetikom, a 75,9% (145/191) prijavilo je upotrebu metformina kao jedinog lijeka ili u kombinaciji sa drugim antidijabetikom (npr. insulin, inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), SGLT2-inhibitori i sulfonilureja).

Peroralni antidijabetici su primjenjivani kod 154 pacijenta. Od tih 154 pacijenata, 17 (11,0%) ih je prekinulo liječenje ispitivanim lijekom zbog hiperglikemije. Istovremena terapija insulinom je primijenjena kod 56 pacijenata, od kojih je 13 (24,1%) prekinulo liječenje ispitivanim lijekom zbog hiperglikemije.

Od 164 pacijenta sa hiperglikemijom ≥2. stepena, njih 157 je imalo poboljšanje od najmanje 1 stepena, a medijana vremena do poboljšanja od prvog događaja bila je 8 dana (95% CI: 8 do 10 dana).

Od pacijenata sa povišenom vrijednošću glukoze u plazmi natašte koji su nastavili liječenje fulvestrantom nakon obustave primjene lijeka Piqray (n=61), kod 93,4% (n=57) su se vrijednosti glukoze u plazmi natašte vratile na početne vrijednosti.

Bezbjednost lijeka Piqray kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i nekontrolisanim dijabetesom tipa 2 nije ustanovljena, budući da su ti pacijenti bili isključeni iz kliničkog ispitivanja faze III. Pacijenti sa dijabetesom tipa 2 u anamnezi bili su uključeni. Pacijentima sa dijabetesom u anamnezi mogla bi da bude potrebna intenzivirana dijabetesna terapija i potrebno ih je pažljivo pratiti.

Zavisno od težine hiperglikemije može biti potrebno prekinuti doziranje lijeka Piqray, smanjiti dozu ili lijek obustaviti kako je opisano u Tabeli 2 (pogledati dio 4.2).

Pneumonitis

Pneumonitis, uključujući ozbiljne slučajeve pneumonitisa/akutne intersticijalne bolesti pluća, bio je prijavljen kod pacijenata liječenih lijekom Piqray u kliničkim ispitivanjima. Pacijente je potrebno savjetovati da odmah prijave sve nove respiratorne simptome ili one koji su se pogoršali. Kod pacijenata koji imaju nove respiratorne simptome ili one koji su se pogoršali ili ako postoji sumnja na pneumonitis, liječenje lijekom Piqray mora se odmah privremeno prekinuti, a pacijente je potrebno pregledati zbog mogućnosti pojave pneumonitisa. Potrebno je razmotriti dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa kod pacijenata sa nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima, kao što su hipoksija, kašalj, dispneja ili intersticijalni infiltrati na radiološkom pregledu i kod kojih su isključeni infektivni, neoplastični i ostali uzroci pomoću odgovarajućih ispitivanja. Primjena lijeka Piqray mora se trajno obustaviti kod svih pacijenata sa potvrđenim pneumonitisom.

Dijareja ili kolitis

Pacijente je potrebno pratiti na dijareju ili druge simptome kolitisa, kao što je abdominalni bol i mukus ili krv u stolici.

Teška dijareja i kliničke posljedice poput dehidratacije i akutnog oštećenja bubrega prijavljivane su tokom liječenja lijekom Piqray, a povlačile su se uz odgovarajuću intervenciju. Tokom liječenja lijekom Piqray dijareju je imalo 59,9% pacijenata (n=170). Dijareja 3. stepena javila se kod 7,4% (n=21) pacijenata, bez prijavljenih slučajeva 4. stepena. Među pacijentima sa dijarejom 2. ili 3. stepena (n=79), medijana vremena do prve pojave bila je 54 dana (raspon: 1 do 1731 dana).

Smanjenja doze lijeka Piqray bila su potrebna kod 6,3% pacijenata, a kod 2,8% pacijenata obustavljena je primjena lijeka Piqray zbog dijareje. Kod 170 pacijenata koji su imali dijareju, kod 65,3% (111/170) bili su neophodni antidijaroici (npr. loperamid) zbog zbrinjavanja simptoma.

Na osnovu težine dijareje ili kolitisa, može da bude potreban privremeni prekid, smanjenje ili obustava doze lijeka Piqray kako je opisano u Tabeli 4 (pogledati dio 4.2).

Pacijente treba savjetovati da započnu liječenje protiv dijereje ili drugih simptoma kolitisa, da povećaju peroralni unos tečnosti i obavijeste svog ljekara ako se dijareja javi dok uzimaju lijek Piqray. U slučaju kolitisa, može se razmotriti dodatna terapija, kao što su steroidi, prema kliničkoj indikaciji.

Osteonekroza vilice

Potreban je oprez kada se lijek Piqray i bisfosfonati ili inhibitori RANK-liganda (npr. denosumab) koriste istovremeno ili jedan nakon drugog. Liječenje lijekom Piqray ne smije da se započne kod pacijenata sa trenutnom osteonekrozom vilice zbog prethodne ili istovremene terapije bisfosfonatima/denosumabom. Pacijente je potrebno savjetovati da odmah prijave sve nove ili pogoršane oralne simptome (kao što su mobilnost zuba, bol ili oticanje, nezarastanje afti ili iscjedak) za vrijeme liječenja lijekom Piqray.

Kod pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice, potrebno je započeti standardno medicinsko zbrinjavanje.

Simptomatska visceralna bolest

Efikasnost i bezbjednost ovog lijeka nijesu ispitivani kod pacijenata sa simptomatskom visceralnom bolešću.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jednoj film tableti, tj. može se reći da je praktično „bez natrijuma“.

Ljekovi koji mogu da povećaju koncentracije alpelisiba u plazmi

Inhibitori proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP)

Alpelisib je in vitro supstrat za BCRP. BCRP je uključen u hepatobilijarno izlučivanje alpelisiba i izlučivanje putem crijeva, stoga inhibicija BCRPa u jetri i crijevima tokom eliminacije može da dovede do povećanja sistemske izloženosti alpelisibu. Zato se savjetuje oprez i praćenje zbog moguće toksičnosti za vrijeme istovremenog liječenja inhibitorima BCRPa (npr. eltrombopagom, lapatinibom, pantoprazolom).

Ljekovi koji mogu da smanje koncentracije alpelisiba u plazmi

Supstance koje snižavaju kiselost

Istovremena primjena ranitidina, antagoniste H2-receptora, u kombinaciji sa jednokratnom peroralnom dozom alpelisiba od 300 mg neznatno je smanjila bioraspoloživost alpelisiba, i smanjila sveukupnu izloženost alpelisibu. Uz obrok niskog udjela masti i niske kalorijske vrijednosti (engl. low-fat low-calorie, LFLC) PIKinf se smanjio u prosjeku za 21%, a Cmax za 36% uz ranitidin. Bez obroka, učinak je bio još izraženiji uz smanjenje PIKinf za 30% i smanjenje Cmax za 51% uz ranitidin u poređenju sa uzimanjem natašte bez istovremene primjene ranitidina. Populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala značajan efekat istovremene primjene supstanci koje snižavaju kiselost, uključujući inhibitore protonske pumpe, antagoniste H2-receptora i antacide, na farmakokinetiku alpelisiba. Zbog toga se alpelisib može istovremeno primjenjivati sa supstancama koje snižavaju kiselost, pod uslovom da se alpelisib uzme odmah nakon hrane (pogledati dio 4.2).

Induktori CYP3A4

Primjena 600 mg rifampina jednom dnevno (jakog induktora CYP3A4) tokom 7 dana, praćena istovremenom primjenom pojedinačne oralne doze od 300 mg alpelisiba od 8.-og dana, smanjuju Cmax alpelisiba za 38% i PIK za 57% kod zdravih odraslih osoba (N=25). Istovremena primjena 600 mg rifampina jednom dnevno tokom 15 dana sa 300 mg alpelisiba jednom dnevno počev od 8.-og do 15-og dana smanjuju Cmax alpelisiba u stanju ravnoteže za 59% i PIK za 74%.

Istovremena primjena sa jakim induktorom CYP3A4 smanjuje PIK alpelisiba, što može smanjiti efikasnost alpelisiba. Istovremenu primjenu alpelisiba i jakog induktora CYP3A4 (npr. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenitoin, rifampin, kantarion) treba izbjegavati i za istovremenu primjenu razmotriti izbor drugog lijeka koji nema ili ima minimalni potencijal da indukuje CYP3A4.

Ljekovi kojima alpelisib može da promijeni koncentracije u plazmi

Supstrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se alpelisib primjenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 (npr. everolimus, midazolam), supstratima CYP2C8 (npr. repaglinid), supstratima CYP2C9 (npr. varfarin), supstratima CYP2C19 (npr. omeprazol). Za supstrat CYP2B6, nisu uočene relevantne promjene u izloženosti prilikom istovremene primjene sa alpelisibom, međutim rezultate treba razmatrati sa oprezom zbog ograničenih podataka (pogledati dio 5.2).

U studiji interakcije između ljekova, istovremena primjena alpelisiba sa everolimusom, osjetljivim supstratom CYP3A4, potvrdila je da nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija (povećanje PIKa za 11,2%) između alpelisiba i supstrata CYP3A4. Nije uočena promjena u izloženosti everolimusu pri dozama alpelisiba u rasponu od 250 do 300 mg.

Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena supstrata CYP2C9 (Svarfarin) sa alpelisibom povećala je izloženost Svarfarinu u proseku za 34% za PIKinf i 19% za Cmax, u poređenju sa samostalnom primenom Svarfarina, što ukazuje da je alpelisib slab inhibitor CYP2C9.

Supstance koje su supstrati transportera

In vitro procjene ukazale su na to da alpelisib (i/ili njegov metabolit BZG791) ima potencijal da inhibira aktivnosti OAT3 transportera lijeka, i crijevnog BCRP-a i Pgp-a. Alpelisib mora da se oprezno primjenjuje u kombinaciji sa osjetljivim supstratima tih transportera koji imaju uski terapijski indeks, zato što bi alpelisib mogao da poveća sistemsku izloženost tim supstratima.

Hormonski kontraceptivi

Nijesu sprovedena klinička ispitivanja za procjenu potencijala interakcije između alpelisiba i hormonskih kontraceptiva.

Lijek Piqray je indikovan kod muškaraca i žena u postmenopauzi. Ne smije da se koristi kod žena koje su trudne, mogle bi biti trudne ili koje doje (pogledati dio 4.1).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da se obavijeste da su ispitivanja na životinjama i mehanizam djelovanja pokazali da alpelisib može da naškodi fetusu u razvoju. Ispitivanja embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića pokazala su da peroralna primjena alpelisiba tokom organogeneze izaziva embriotoksičnost, fetotoksičnost i teratogenost (pogledati dio 5.3).

Ukoliko žene u reproduktivnom periodu uzimaju lijek Piqray, moraju da koriste efektivnu kontracepciju (npr. metode dvostruke zaštite) tokom liječenja i još najmanje 1 nedjelju nakon prestanka liječenja lijekom Piqray.

Pacijenti muškog pola čije su partnerke trudne, mogle bi da budu trudne ili bi mogle da zatrudne moraju da koriste kondome tokom polnih odnosa dok uzimaju lijek Piqray i još najmanje 1 nedjelju nakon prestanka liječenja.

Pogledati dio 4.6 Sažetka karakteristika lijeka za fulvestrant.

Trudnoća

Lijek Piqray nije indikovan i ne smije da se koristi kod žena koje su trudne ili bi mogle da budu trudne (pogledati dio 4.1).

Nema podataka o primjeni alpelisiba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Ne preporučuje se da se koristi lijek Piqray tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Prije početka liječenja lijekom Piqray potrebno je da se provjeri status trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu.

Dojenje

Nije poznato da li se alpelisib izlučuje u majčino ili životinjsko mlijeko.

Zbog potencijala za ozbiljne neželjene reakcije kod dojenčadi, preporučuje se da žene ne smiju da doje tokom liječenja i najmanje 1 nedjelju nakon posljednje doze lijeka Piqray.

Plodnost

Nema dostupnih kliničkih podataka o efektima alpelisiba na plodnost. Na osnovu ispitivanja toksičnosti i plodnosti ponovljenih doza kod životinja, alpelisib može da smanji plodnost kod muškaraca i žena u reproduktivnom periodu (pogledati dio 5.3).

Lijek Piqray ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba savjetovati da budu oprezni kad upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko osjećaju umor ili imaju zamagljeni vid tokom liječenja (pogledati dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil je zasnovan na podacima 284 pacijenta u grupi koja je primala lijek Piqray uz fulvestrant u dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze III.

Najčešće neželjene reakcije na lijek (prijavljene sa učestalošću >20% u kombinovanoj ispitivanoj populaciji sa mutacijom i bez mutacije) bile su povišenje glukoze u plazmi (79,2%), povišenje kreatinina (68,0%), dijareja (59,9%), smanjenje broja limfocita (55.6%), povišenje gamaglutamil transferaze (54,2%), osip (52,1%), mučnina (46,8%), anemija (45,4%), povišenje alanin aminotransferaze (45,1%), umor (44,0%), povišenje lipaze (43,3%), smanjeni apetit (37,0%), stomatitis (30,6%), povraćanje (29,6%), smanjenje tjelesne težine (28,2%), hipokalcemija (27,8%), smanjenje glukoze u plazmi (27,5%), produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) (23,9%) i alopecija (20,4%).

Najčešće neželjene reakcije 3. ili 4. stepena (prijavljene sa učestalošću ≥2%) bile su povišenje glukoze u plazmi (39,4%), osip (19,4%), povišenje gamaglutamil transferaze (12,3%), smanjenje broja limfocita (9,9%), dijareja (7,4%), povišenje lipaze (7,0%), hipokalemija (6,7%), smanjenje tjelesne težine (6,0%), umor (5,6%), anemija (5,3%), hipertenzija (5,3%), povišenje alanin aminotransferaze (4,6%), povišenje kreatinina (3,2%), mučnina (2,8%), osteonekroza vilice (2,8%), stomatitis (2,5%), hipokalcemija (2,1%), akutno oštećenje funkcije bubrega (2,1%) i upala sluznice (2,1%).

Najčešće neželjene reakcije na lijek koje su dovele do prekida liječenja bile su hiperglikemija (6,3%), osip (4,2%), dijareja (2,8%) i umor (2,5%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lijek iz kliničkog ispitivanja faze III i nakon stavljanja lijeka u promet (Tabela 7) navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svakog sistema organa neželjene reakcije su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lijek zasniva se na sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 7Neželjene reakcije na lijek zabilježene u kliničkom ispitivanju faze III i nakon stavljanja lijeka u promet

Opis odabranih neželjenih reakcjia

Hiperglikemija

Hiperglikemija je bila prijavljena kod 191 (67,3%) pacijenata; događaji 2. stepena (glukoza u plazmi natašte > 160250 mg/dL) bili su prijavljeni kod 15,8%, 3. stepena (glukoza u plazmi natašte >250500 mg/dL) kod 34,5%, a 4. stepena (glukoza u plazmi natašte >500 mg/dL) kod 4,6% pacijenata.

Na osnovu početnih vrijednosti glukoze u plazmi natašte i HbA1c, 56% pacijenata smatralo se preddijabetičarima (glukoza u plazmi natašte >100125 mg/dL [5,6 do 6,9 mmol/L] i/ili HbA1c 5,76,4%), dok se 4,2% pacijenata smatralo dijabetičarima (glukoza u plazmi natašte ≥126 mg/dL [≥7,0 mmol/L] i/ili HbA1c ≥6,5%). Kod 75,5% pacijenata koji su na početku bili preddijabetičari pojavila se hiperglikemija (bilo kojeg stepena) tokom liječenja alpelisibom. Kod svih pacijenata sa hiperglikemijom ≥ 2. stepena (glukoza u plazmi natašte ≥160 mg/dL), medijana vremena do prve pojave bila je 15 dana (raspon: 5 dana do 1458 dana) (na osnovu laboratorijskih nalaza). Medijana trajanja hiperglikemije ≥ 2. stepena bila je 10 dana (95% CI: 8 do 13 dana). Kod pacijenata sa hiperglikemijom ≥2. stepena, medijana vremena do poboljšanja (za barem jedan stepena od prvog događaja) bila je 8 dana (95% CI: 8 do 10 dana). Kod 93,4% pacijenata koji su nastavili sa fulvestrantom nakon što su prestali da uzimaju lijek Piqray, nivoi glukoze u plazmi natašte vratili su se na početnu vrijednost (normalnu).

Hiperglikemija je bila zbrinuta antidijabeticima, pogledati dio 4.4.

Osip

Slučajevi osipa (uključujući makulopapularni, makularni, generaliziovani, papularni i pruritični osip, dermatitis i akneiformni dermatitis) prijavljeni su kod 154 (54,2%) pacijenata. Osip je pretežno bio blag ili umjeren (1. ili 2. stepena) i reagovao je na terapiju, a u nekim slučajevima osip je bio praćen pruritusom i suvom kožom. Slučajevi osipa koji su bili 2. i 3. stepena prijavljeni su kod 13,7%, odnosno 20,1% pacijenata, uz medijanu vremena do prvog nastupa od 12 dana (raspon: 2 dana do 220 dana).

Među pacijentima koji su primali profilaktičko liječenje protiv osipa uključujući antihistaminike, osip je bio prijavljen manje učestalo nego u ukupnoj populaciji; 25,8% u odnosu na 54,2% za sve stepene, 11,42% u odnosu na 20,1% za 3. stepen i 3,4% u odnosu na 4,2% za osip koji je doveo do obustave primjene lijeka Piqray. U skladu sa tim, primjena antihistaminika može da se započne profilaktički, u vrijeme započinjanja liječenja lijekom Piqray.

Gastrointestinalna toksičnost (mučnina, dijareja, povraćanje)

Dijareja, mučnina i povraćanje bili su prijavljeni kod 59,9%, 46,8%, odnosno 29,6% pacijenata (vidjeti Tabelu 7).

Slučajevi dijareje koji su bili 2. stepena prijavljeni su kod 20,4% pacijenata i 3. stepena kod 7,4% pacijenata, uz medijanu vremena do nastupa dijareje ≥2. stepena od 54 dana (raspon: 1 dan do 1731 dana).

Teška dijareja i kliničke posljedice poput dehidratacije i akutne povrede bubrega prijavljene su tokom liječenja lijekom Piqray, a povukle su se uz odgovarajuću intervenciju (vidjeti Tabelu 4). Antiemetici (npr. ondansetron) i ljekovi protiv dijareje (npr. loperamid) koriščeni su kod 29/153 (19,0%), odnosno 111/170 (65,3%) pacijenata zbog zbrinjavanja simptoma.

Osteonekroza vilice

Osteonekroza vilice prijavljena je kod 6,0% pacijenata (17/284) u grupi koja je primala lijek Piqray zajedno sa fulvestrantom. Svi pacijenti kod kojih se pojavila osteonekroza vilice bili su izloženi prethodnoj ili istovremenoj primjeni bisfosfonata (npr. zoledronska kiselina) ili inhibitora RANK-liganada (npr. denosumab). Zbog toga se kod pacijenata koji primaju lijek Piqray i bisfosfonate ili inhibitore RANK-liganada ne može isključiti povećani rizik od razvoja osteonekroze vilice.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod pacijenata uzrasta ≥65 godina liječenih alpelisibom zajedno sa fulvestrantom incidenca hiperglikemije 34. stepena bila je viša (45,3%) u poređenju sa pacijentima uzrasta <65 godina (34,7%), dok je kod pacijenata uzrasta <75 godina incidenca hiperglikemije 3-4. stepena bila 36,8% u poređenju sa 55,9% kod pacijenata uzrasta ≥75 godina.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem u skladu su sa bezbjednosnim profilom lijeka Piqray i uključivale su hiperglikemiju, mučninu, asteniju i osip.

Zbrinjavanje

Potrebno je primijeniti opšte simptomatske i suportivne mjere u svim slučajevima predoziranja gdje je to neophodno. Nema poznatog antidota za lijek Piqray.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, inhibitori fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K)

ATC kod: L01EM03

Mehanizam dejstva

Alpelisib je αspecifični inhibitor fosfatidilinozitol 3kinaze (PI3Kα) klase I. Mutacije dobijanja funkcije (engl. gainoffunction mutations) u genu koji kodira katalitičku αsubjedinicu PI3K (PIK3CA) dovode do aktivacije PI3Kα i AKTa signalnog puta, transformacije ćelija i stvaranja tumora u in vitro i in vivo modelima.

U ćelijskim linijama karcinoma dojke, alpelisib je inhibirao nishodnu fosforilaciju ciljnih tačaka PI3K puta uključujući AKT, i pokazao je aktivnost u ćelijskim linijama koje nose PIK3CA mutaciju.

In vivo je alpelisib inhibirao signalni put PI3K/AKT i smanjio rast tumora u modelima ksenografta, uključujući modele karcinoma dojke.

Utvrđeno je da inhibicija PI3K puta liječenjem alpelisibom indukuje povećanje transkripcije estrogenskog receptora (ER) u ćelijama karcinoma dojke. Kombinacija alpelisiba i fulvestranta pokazala je povećanu antitumorsku aktivnost u poređenju sa monoterapijom tim ljekovima u modelima ksenografta dobijenim iz ERpozitivnih PIK3CA mutiranih ćelijskih linija karcinoma dojke.

Signalni put PI3K/AKT odgovoran je za homeostazu glukoze, a hiperglikemija je očekivana „on-target“ neželjena reakcija kao posljedica PI3K inhibicije.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Lijek Piqray je bio procjenjivan u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom pivotalnom ispitivanju alpelisiba faze III u kombinaciji sa fulvestrantom kod postmenopauzalnih žena i kod muškaraca sa HR+, HER2, uznapredovalim (lokoregionalno rekurentnim ili metastatskim) karcinomom dojke kod kojih je došlo do progresije bolesti ili se bolest ponovno pojavila tokom ili nakon liječenja inhibitorom aromataze (sa ili bez CDK4/6 kombinacije).

Ukupno je 572 pacijenta bilo uključeno u dvije kohorte, jednu kohortu sa karcinomom dojke sa PIK3CA mutacijom i drugu sa karcinomom dojke bez PIK3CA mutacije. Pacijenti su bili randomizovani da primaju alpelisib 300 mg zajedno sa fulvestrantom ili placebo zajedno sa fulvestrantom u odnosu 1:1. Randomizacija je bila stratifikovana prema prisutnosti metastaza u plućima i/ili jetri i prethodnom liječenju CDK4/6 inhibitorom(ima).

U kohorti sa PIK3CA mutacijom, 169 pacijenata sa jednom ili više PIK3CA mutacija (C420R, E542K, E545A, E545D [samo 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R ili H1047Y) bilo je randomizovano da prima alpelisib u kombinaciji sa fulvestrantom, a 172 pacijenta bila su randomizovana da primaju placebo u kombinaciji sa fulvestrantom. U ovoj kohorti je 170 (49,9%) pacijenata imalo metastaze u jetri/plućima i 20 (5,9%) pacijenata je prethodno bilo liječeno CDK4/6 inhibitorom.

Medijana uzrasta pacijenata bila je 63 godine (raspon: 25 do 92 godine). Ukupno 44,9% pacijenata bilo je u uzrastu od 65 godina ili više od ≤85 godina. Uključeni pacijenti bili su bijele rase (66,3%), Azijati (21,7%) i crne rase ili Afroamerikanci (1,2%). Ispitivana populacija uključivala je jednog muškog ispitanika uključenog u kohortu sa PIK3CA mutacijom i liječenog alpelisibom i fulvestrantom. Ukupno 66,0% ispitanika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a 33,4% ECOG status 1.

Ukupno 97,7% pacijenata je prethodno primalo endokrinu terapiju. Kod 67,7% ispitanika posljednja terapija prije uključivanja u ispitivanje bila je endokrina terapija. Letrozol i anastrozol bile su najčešće korišćene endokrine terapije. Posljednja endokrina terapija prije uključivanja u ispitivanje bila je u funkciji osnovne terapije za metastatsku bolest kod 47,8% ispitanika i adjuvantne kod 51,9% ispitanika. Ukupno se za 85,6% pacijenata smatralo da imaju bolest rezistentnu na endokrinu terapiju; primarna rezistencija na endokrinu terapiju (de novo rezistencija) uočena je kod 13,2%, a sekundarna rezistencija na endokrinu terapiju (relaps/progresija nakon početnog odgovora) kod 72,4% pacijenata.

Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti, funkcionalni ECOG status, tumorsko opterećenje i prethodna antineoplastična terapija bili su dobro uravnoteženi između ispitivanih grupa.

Tokom faze randomizovanog liječenja, alpelisib 300 mg ili placebo kontinuirano su se primjenjivali peroralno jedanput na dan. Fulvestrant 500 mg primjenjivao se intramuskularno 1. i 15. dana u 1. ciklusu, a zatim 1. dana 28dnevnog ciklusa tokom faze liječenja (primjena ±3 dana).

Pacijentima nije bilo dopušteno da prelaze sa placeba na alpelisib tokom ispitivanja ili nakon progresije bolesti.

Mjera primarnog ishoda za ispitivanje bila je preživljavanje bez progresije (engl. progression-free survival, PFS) koristeći Kriterijume za ocjenjivanje odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), na osnovu procjene istraživača kod pacijenata sa PIK3CA mutacijom. Ključna mjera sekundarnog ishoda bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) za pacijente sa PIK3CA mutacijom.

Ostale mjere sekundarnih ishoda uključivale su PFS za pacijente bez PIK3CA mutacije, OS za pacijente bez PIK3CA mutacije.

Primarna analiza efikasnosti

Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj u konačnoj analizi PFS (zaključno sa 12. jun 2018) pokazujući statistički značajno poboljšanje PFSa prema proceni istraživača u kohorti PIK3CA sa mutacijom kod pacijenata koji su primali alpelisib zajedno sa fulvestrantom, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo zajedno sa fulvestrantom, sa procijenjenim smanjenjem rizika od progresije bolesti ili smrti od 35% u prilog terapiji alpelisiba sa fulvestrantom (videti Tabelu 8).

Tabela 8Ispitivanje C2301 primarna analiza efikasnosti Sažetak rezultata efikasnosti prema RECIST (FAS, kohorta sa PIK3CA mutacijom) podaci zaključno sa 12. jun 2018.

U kohorti sa PIK3CA mutacijom, analize PFSa u podgupama prema procjeni istraživača prema faktorima stratifikacije prilikom randomizacije pokazale su uglavnom dosljedan terapijski efekat u korist grupe koja je primala alpelisib, nezavisno od prisutnosti ili odsutnosti metastaza u plućima/jetri.

Među 20 pacijenata koji su prethodno liječeni inhibitorom CDK 4/6, odnos rizika (HR) za PFS bio je 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); medijana PFS-a bila je 1,8 mjeseci (95% CI: 1,7; 3,6) u grupi koja je primala placebo zajedno sa fulvestrantom i 5,5 mjeseci (95% CI: 1,6; 16,8) u grupi koja je primala alpelisib zajedno sa fulvestrantom.

Do zaključnog datuma za prikupljanje podataka koji je bio 12. jun 2018., rezultati PFS-a za podgrupu pacijenata rezistentnih na endokrinu terapiju (HR=0,64; 95% CI: 0,49; 0,85, n=292) i pacijenata osjetljivih na endokrinu terapiju (HR=0,87; 95% CI: 0,35; 2,17, n=39) bili su u korist grupe koja je primala alpelisib zajedno sa fulvestrantom. Broj pacijenata osjetljivih na endokrinu terapiju sa PIK3CA mutacijom bio je ograničen (n=39) i rezultati treba da se tumače uz oprez.

Do zaključnog datuma za prikupljanje podataka koji je bio 12. jun 2018., ukupna stopa odgovora kod pacijenata sa mjerljivom bolešću na početku bila je 35,7% (95% CI: 27,4; 44,7) u grupi koja je primala alpelisib zajedno sa fulvestrantom, i 16,2% (95% CI: 10,4; 23,5) u grupi koja je primala placebo zajedno sa fulvestrantom.

26104853543935Vrijeme (mjeseci)020000Vrijeme (mjeseci)44454175760Placebo + fulv.00Placebo + fulv.44453957955Alpelisib + fulv.00Alpelisib + fulv.228603738880Vrijeme (mjeseci)00Vrijeme (mjeseci)8274053604895Broj ispitanika još pod rizikom00Broj ispitanika još pod rizikom

U vreme kada je sprovedena konačna analiza OS (zaključno sa 23. april 2020) izvršena je deskriptivna naknadna analiza efikasnosti podataka PFS-a. Sa medijanom trajanja od randomizacije do preseka podataka od oko 42 meseca, prijavljeni rezultati PFS bili su u skladu sa onima iz primarne analize PFS. Procenjeno je da je došlo do smanjenja rizika od progresije ili smrti od 36% u korist lečenja alpelisibom plus fulvestrantom (HR=0,64; 95% CI: 0,50, 0,81) (Slika 1).

Slika 1 Ispitivanje C2301 – Kaplan Meier-ov dijagram PFS prema proceni istraživača (FAS, kohorta PIK3CA mutacije): deskriptivno ažuriranje zaključno sa 23. april 2020.

25965513848016Vrijeme (mjeseci)00Vrijeme (mjeseci)-2156604101177Vrijeme (mjeseci)00Vrijeme (mjeseci)left1057335Vjerovatnoća izostanka događaja (%)4000020000Vjerovatnoća izostanka događaja (%)4836063917111Broj ispitanika još pod rizikom00Broj ispitanika još pod rizikom3064294918485Odnos rizika = 0,6495% CI [0,50; 0,81]Kaplan-Meier-ova medijana (mjeseci)Alpelisib + fulv: 11,0Placebo + fulv: 5,700Odnos rizika = 0,6495% CI [0,50; 0,81]Kaplan-Meier-ova medijana (mjeseci)Alpelisib + fulv: 11,0Placebo + fulv: 5,73565633261093Vrijeme cenzurisanjaAlpelisib + fulv. (n/N = 124/169)Placebo + fulv. (n/N = 149/172)00Vrijeme cenzurisanjaAlpelisib + fulv. (n/N = 124/169)Placebo + fulv. (n/N = 149/172)

Finalna analiza ukupnog preživljavanja

U finalnoj analizi OS, ispitivanje nije ispunilo svoj ključni sekundarni cilj. Od preseka podataka 23. aprila 2020, prijavljeno je ukupno 87 (51,5%) smrtnih slučajeva u grupi koja je primala alpelisib plus fulvestrant i 94 (54,7%) u grupi koja je primala placebo i fulvestrant. HR je bio 0,86 (95% CI: 0,64, 1,15; p=0,15, jednostrano) i nije pređena unapred određena granica efikasnosti prema O'Brien-Fleming-u od p ≤0,0161.

Medijana OS je bila 39,3 meseca (95% CI: 34,1, 44,9) u grupi koja je primala alpelisib plus fulvestrant i 31,4 meseca (95% CI: 26,8, 41,3) u grupi koja je primala placebo plus fulvestrant (Slika 2).

Slika 2Ispitivanje C2301 ključna sekundarna analiza – KaplanMeier-ov dijagram OS (FAS, kohorta sa PIK3CA mutacijom) zaključno sa 23. apr 2020.

-1962153216910Alpelisib + fulv.00Alpelisib + fulv.-1651003386455Placebo + fulv.00Placebo + fulv.3987802859405Broj ispitanika još pod rizikom00Broj ispitanika još pod rizikom25615902837815Vrijeme (mjeseci)00Vrijeme (mjeseci)-1574803043555Vrijeme (mjeseci)00Vrijeme (mjeseci)2540544195Vjerovatnoća izostanka događaja (%)00Vjerovatnoća izostanka događaja (%)6045201627505Odnos rizika = 0,8695% CI [0,64; 1,15]Kaplan-Meierova medijana (mjeseci)Alpelisib + fulv: 39,3Placebo + fulv: 31,41-strana log rang p-vrednost = 0,1500Odnos rizika = 0,8695% CI [0,64; 1,15]Kaplan-Meierova medijana (mjeseci)Alpelisib + fulv: 39,3Placebo + fulv: 31,41-strana log rang p-vrednost = 0,1510998201123315Vrijeme cenzurisanja Alpelisib + fulv. (n/N = 87/169)Placebo + fulv. (n/N = 94/172)00Vrijeme cenzurisanja Alpelisib + fulv. (n/N = 87/169)Placebo + fulv. (n/N = 94/172)

Kod pacijenata sa prethodnom terapijom CDK4/6i (n=20), medijana OS u grupi alpelisib plus fulvestrant bila je 29,8 meseci (95% CI: 6,7, 38,2) u poređenju sa 12,9 meseci (95% CI: 2,5, 34,6) u placebo plus fulvestrant grupi (HR=0,67; 95% CI: 0,21, 2,18).

Kohorta bez PIK3CA mutacije

Nije uočena korist za PFS kod pacijenata čiji tumori nijesu imali PIK3CA mutaciju u tkivu.

Prethodna primjena fulvestranta u ispitivanju CBYL719X2102

Pacijenti koji su prethodno liječeni fulvestrantom nijesu učestvovali u pivotalnom ispitivanju. U ispitivanju CBYL719X2101 faze I, 39 ispitanika prijavilo je da je prethodno liječeno fulvestrantom. Najbolji sveukupni odgovori na liječenje alpelisibom zajedno sa fulvestrantom za 21 ispitanika sa PIK3CA mutacijama i mjerljivom bolešću na početku bili su djelimičan odgovor kod 7 ispitanika, stabilna bolest kod 11 ispitanika i progresivna bolest kod 2 ispitanika. Stoga dokaz efikasnosti ovog liječenja kod pacijenata koji su prethodno liječeni fulvestrantom nije ustanovljen zbog trenutno ograničenih podataka (pogledati dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja lijeka Piqray u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika alpelisiba ispitivana je kod pacijenata koji su bili na peroralnom režimu doziranja u rasponu od 30 do 450 mg dnevno. Zdravi ispitanici primali su jednokratne peroralne doze u rasponu od 300 do 400 mg. Farmakokinetika je bila uporediva kod onkoloških i kod zdravih ispitanika.

Resorpcija

Medijana vremena do postizanja pika koncentracije u plazmi (Tmax) nakon peroralne primjene alpelisiba bila je u rasponu od 2,0 do 4,0 sata, nezavisno od doze, vremena ili režima. Na osnovu modelovanja resorpcije, procijenjeno je da je bioraspoloživost vrlo visoka (>99%) u stanju sitosti, niža u stanju natašte (~68,7% pri dozi od 300 mg). Postizanje plazmatskih nivoa u stanju dinamičke ravnoteže kod svakodnevnog doziranja alpelisiba može da se očekuje 3. dana nakon početka terapije kod većine pacijenata.

Efekat hrane

Hrana utiče na resorpciju alpelisiba. Kod zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne peroralne doze alpelisiba od 300 mg, u poređenju sa stanjem natašte, obrok visokog udjela masti i kalorijske vrijednosti (engl. high-fat high-calorie, HFHC) (985 kalorija i 58,1 g masti) povećao je PIKinf za 73% i Cmax za 84%, dok je obrok niskog udjela masti i kalorijske vrijednosti (engl. low-fat low-calorie, LFLC) (334 kalorija i 8,7 g masti) povećao PIKinf za 77% i Cmax za 145%. Nije bilo značajne razlike za PIKinf između LFLC i HFHC obroka uz odnos geometrijskih srednjih vrijednosti 0,978 (CI: 0,876, 1,09), što pokazuje da ni udio masti ni ukupni unos kalorija nemaju značajan učinak na resorpciju. Povećanje gastrointestinalne rastvorljivosti zbog žuči, koja se izlučuje nakon unosa hrane, mogući uzrok je efekat hrane. Zbog toga lijek Piqray mora da se uzima neposredno nakon obroka u približno isto vrijeme svakoga dana.

Raspodjela

Alpelisib se umjereno vezuje za proteine uz vrijednost slobodne frakcije od 10,8% nezavisno od koncentracije. Alpelisib se podjednako raspodijelio između eritrocita i plazme uz srednji in vivo odnos krvplazma od 1,03. Sa obzirom na to da je alpelisib supstrat humanih efluksnih transportera, ne očekuje se prolaz kroz krvnomoždanu barijeru kod ljudi. Volumen distribucije alpelisiba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss/F) procijenjen je na 114 litara (CV% između ispitanika 46%).

Biotransformacija

In vitro ispitivanja pokazala su da je stvaranje metabolita hidrolize BZG791 hemijskom hidrolizom i enzimskom hidrolizom amida bilo glavni metabolički put, praćen CYP3A4 posredovanom hidroksilacijom. Hidroliza alpelisiba odvija se sistemski hemijskom razgradnjom i enzimskom hidrolizom putem ubikvitarno eksprimiranih enzima visokog kapaciteta (esteraze, amidaze, holinesteraza) koji nijesu ograničeni na jetru. CYP3A4posredovani metaboliti i glukuronidi iznosili su ~15% doze; BZG791 je predstavljao ~4045% doze. Ostatak doze, koji je nađen u urinu i stolici kao nepromijenjeni alpelisib, bio je ili izlučen u obliku alpelisiba ili nije resorbovan.

Eliminacija

Alpelisib ima niski klirens uz 9,2 L/h (CV% 21%) na osnovu populacione farmakokinetičke analize u stanju sitosti. Poluvrijeme eliminacije dobijeno na osnovu populacije, nezavisno od doze i vremena, bilo je 8 do 9 sati u stanju dinamičke ravnoteže uz 300 mg jedanput na dan.

U ispitivanju balansa mase kod ljudi, nakon peroralne primjene, alpelisib i njegovi metaboliti primarno su nađeniu stolici (81,0%) kao alpelisib, ili metabolisani kao BZG791. Izlučivanje putem urina je neznatno (13,5%), uz nepromijenjeni alpelisib (2%). Nakon jednokratne peroralne doze [14C]alpelisiba, 94,5% ukupne primijenjene radioaktivne doze izlučeno je u roku od 8 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazalo se da je za raspon doza između 30 i 450 mg farmakokinetika u stanju sitosti linearna u odnosu na dozu i vrijeme. Nakon višestrukih doza, izloženost alpelisibu (PIK) u stanju dinamičke ravnoteže samo je malo viša nego kod jednokratne doze, uz prosječnu akumulaciju od 1,3 do 1,5 uz režim svakodnevnog doziranja.

Metabolička interakcija

Supstrati CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6

U ispitivanju interakcije ljekova, istovremena primjena ponovljenih doza alpelisiba 300 mg sa pojedinačnom dozom osjetljivih supstrata CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) i CYP2B6 (bupropion), primijenjenih u obliku koktela, pokazala je da ne postoji klinički značajna farmakokinetička interakcija. Podatke od supstrata CYP2B6 (bupropion) treba interpretirati sa oprezom zbog male veličine uzorka.

Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena supstrata CYP2C9 (Svarfarin) sa ponovljenim dozama alpelisiba od 300 mg u stanju dinamičke ravnoteže, povećala je izloženost Svarfarinu u prosjeku za 34% za AUCinf i 19% za Cmax, u poređenju sa samostalnom primjenom Svarfarina. To ukazuje da je alpelisib slab inhibitor CYP2C9.

U ispitivanju interakcije između ljekova, kod primjene sa osjetljivim supstratom CYP3A4 i Pgpa,everolimusom, kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, PIK se povećao za 11,2%. Ne očekuje se nikakva klinički relevantna promjena kao rezultat interakcije sa supstratima CYP3A4.

Induktori CYP3A4

U ispitivanju interakcije između ljekova pri istovremenoj primjeni alpelisiba i rifampina, jakog induktora CYP3A4, potvrđeno je da postoji klinički značajna farmakokinetička interakcija između alpelisiba i jakog induktora CYP3A4 (pogledati dio 4.5).

Interakcija zasnovana na transporterima

Na osnovu in vitro podataka, inhibicija transportera organskih anjona OAT3 u bubregu putem alpelisiba (i/ili njegovog metabolita BZG791) ne može da se odbaci kod pacijenata pri terapijskoj dozi.

Alpelisib je pokazao samo slabu in vitro inhibiciju prema ubikvitarno eksprimiranim efluksnim transporterima (Pgp, BCRP, MRP2, BSEP), solute nosač (engl. solute carrier) transporterima na ulaznom dijelu jetre (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) i solute nosač transporterima u bubrezima (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Budući da su sistemske koncentracije nevezanog lijeka u stanju dinamičke ravnoteže (ili koncentracije na ulaznom dijelu jetre) pri terapijskoj dozi i najvećoj podnošljivoj dozi značajno niže od eksperimentalno utvrđenih inhibitornih konstanti nevezanog lijeka ili IC50, inhibicija neće biti prevedena u klinički značajnu. Zbog visokih koncentracija alpelisiba u lumenu crijeva, efekat na crijevni P-gp i BCRP ne može da se u potpunosti isključi.

Posebne populacije

Uticaj godina, težine i pola

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nema klinički relevantnih efekata godina, tjelesne težine ili pola na sistemsku izloženost alpelisibu zbog kojih bi bilo potrebno prilagođavanje doze lijeka Piqray.

Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)

Farmakokinetika lijeka Piqray kod djece uzrasta od 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe (65 godina i više)

Od 284 pacijenata koji su primali lijek Piqray u ispitivanju faze III (u grupi koja je primala alpelisib zajedno sa fulvestrantom), 117 pacijenata je imalo ≥65 godina, a 34 pacijenta su imala između 75 i 87 godina. Nijesu uočene sveukupne razlike u izloženosti lijeku Piqray između pacijenata ove starosti i mlađih pacijenata (pogledati dio 4.2).

Rasa/etnička pripadnost

Populacione farmakokinetičke analize i farmakokinetičke analize iz ispitivanja faze I kod japanskih pacijenata sa karcinomom pokazale su da nema klinički relevantnih efekata etničke pripadnosti na sistemsku izloženost lijeku Piqray.

Farmakokinetički parametri na osnovu analize bez odjeljaka (engl. noncompartmental) nakon jednokratne i višestrukih dnevnih doza lijeka Piqray kod japanskih pacijenata bili su vrlo slični onima prijavljenim u populaciji bijele rase.

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 117 pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m2) / (CLcr ≥90 mL/min), 108 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 do <90 mL/min/1,73 m2) / (CLcr 60 do <90 mL/min) i 45 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30 do <60 mL/min/1,73 m2), blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nije imalo efekta na izloženost alpelisibu (pogledati dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkog ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, umjereno i teško oštećenje funkcije jetre imalo je zanemarljiv efekat na izloženost alpelisibu (pogledati dio 4.2). Srednja vrijednost izloženosti za alpelisib povećala se 1,26 puta kod pacijenata sa teškim (odnos srednjih geometrijskih vrijednosti: 1,00 za Cmax; 1,26 za PIKlast/PIKinf) oštećenjem funkcije jetre.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 230 pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, 41 pacijent sa blagim oštećenjem funkcije jetre i nijedan pacijent sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, a koja dodatno podržava nalaze iz posebnog ispitivanja oštećenja funkcije jetre, blago i umjereno oštećenje funkcije jetre nije imalo efekat na izloženost alpelisibu (pogledati dio 4.2).

Bezbjednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza

Većina uočenih efekata alpelisiba bila je povezana sa farmakološkom aktivnošću alpelisiba kao p110αspecifičnog inhibitora PI3K puta, kao što je efekat na homeostazu glukoze koji rezultuje hiperglikemijom i rizik od povišenog krvnog pritiska. Kostna srž i limfno tkivo, pankreas i neki reproduktivni organi kod oba pola bili su glavni ciljni organi za neželjene događaje. Efekti na kostnu srž i limfno tkivo uglavnom su bili reverzibilni nakon prestanka terapije. Efekti na pankreas i reproduktivne organe nijesu se potpuno povukli, ali su pokazali tendenciju povlačenja.

U preliminarnim studijama kod pacova pronađeni su dokazi o inflamatornim promjenama kože.

Kardiovaskularna bezbjednosna farmakologija

In vitro inhibicija hERG kanala (IC50 od 9,4 mikroM) pokazala se pri koncentracijama ~13 puta višim od izloženosti kod ljudi, pri preporučenoj dozi od 300 mg/dan. Nije uočen nikakav relevantan elektrofiziološki efekat kod pasa.

Karcinogenost i mutagenost

Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti.

Rezultati standardnih in vitro ispitivanja genotoksičnosti sa alpelisibom bili su negativni. U ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza kod pacova, sa integrisanom analizom mikronukleusa, alpelisib nije bio genotoksičan, do nivoa približno dvostruko većem od procijenjene izloženosti alpelisibu (PIK) kod ljudi u preporučenoj dozi od 300 mg .

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića pokazala su da peroralna primjena alpelisiba tokom organogeneze izaziva embriotoksičnost, fetotoksičnost i teratogenost. Kod pacova i kunića su nakon prenatalne izloženosti alpelisibu uočene povećane incidence pred- i postimplantacionih gubitaka, smanjenje fetalne težine i povećanje incidence fetalnih abnormalnosti (povećani moždani ventrikul, smanjena osifikacija kostiju i malformacije skeleta) počevši od izloženosti nižih od onih kod ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi od 300 mg, što ukazuje na potencijalni klinički značaj.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza uočeni su neželjeni događaji na reproduktivnim organima, kao što su vaginalna ili uterina atrofija i varijacije estrusnog ciklusa kod pacova, smanjenje težine prostate i testisa kod pacova i pasa, i atrofija prostate kod pasa pri klinički značajnim dozama na osnovu PIK-a.

U ispitivanjima plodnosti sprovedenim kod mužjaka i ženki pacova, primijećeni su slični efekti na plodnost. Kod ženki, povećani gubici prije i poslije implantacije, koji su doveli do smanjenog broja implantacionih mjesta i živih embriona, primijećeni su pri nivou izloženosti približno dvostruko većem od procijenjene izloženosti alpelisibu (PIK) kod ljudi u preporučenoj dozi od 300 mg. Kod muškaraca, plodnost i reproduktivni učinak, uključujući broj spermatozoida i parametre pokretljivosti, nisu bili pod uticajem pri nivoima izloženosti približno dvostruko većem od procijenjene izloženosti (PIK) kod ljudi pri preporučenoj dozi od 300 mg. Međutim, pri nivoima izloženosti (PIK) u ili ispod preporučene doze za ljude od 300 mg, masa pomoćnih žlijezda (semenske vezikule, prostata) bila je smanjena i mikroskopski je bila u korelaciji sa atrofijom i/ili smanjenom sekrecijom u prostati tj. semenskim vezikulama.

Fototoksičnost

In vitro test fototoksičnosti na ćelijskoj liniji mišjih fibroblasta, Balb/c 3T3, nije utvrdio značajan fototoksični potencijal za alpelisib.

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna

manitol

natrijum skrob glikolat

hipromeloza

magnezijum stearat

Film tablete

hipromeloza

gvožđe oksid, crni (E172)

gvožđe oksid, crveni (E172)

titan dioksid (E171)

makrogol

talk

Nije primjenjivo.

4 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

PVC/PCTFE/Alu (polivinilhlorid/polihlorotrifluoroetilen/aluminijum) blister koji sadrži 14 film tableta.

Piqray 50 mg i 200 mg film tablete

Pakovanje sadrži 56 film tableta (2 blistera od 50 mg i 2 blistera od 200 mg).

Piqray 150 mg film tablete

Pakovanje sadrži 56 film tableta (4 blistera).

Piqray 200 mg film tablete

Pakovanje sadrži 28 film tableta (2 blistera).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Piqray

Lijek Piqray sadrži aktivnu supstancu alpelisib koja pripada grupi ljekova zvanih inhibitori fosfatidilinozitol 3kinaze (PI3K).

Čemu je namijenjen lijek Piqray

Lijek Piqray je namijenjen za liječenje postmenopauzalnih žena, i muškaraca, sa vrstom raka dojke koji se naziva uznapredovali rak dojke pozitivan na hormonski receptor (HR) i negativan na receptor za humani epidermalni faktor rasta 2 (HER2). Lijek Piqray se koristi u kombinaciji sa fulvestrantom, hormonskom terapijom protiv raka, kod pacijenata čiji rak nije reagovao na druge hormonske terapije i koji imaju određene promjene (mutacije) u genu koji se naziva PIK3CA.

Ljekar će Vam uzeti uzorak krvi i/ili tumorskog tkiva, koji će se testirati na te PIK3CA mutacije. Ako je nalaz pozitivan, Vaš rak će vjerovatno da reaguje na liječenje lijekom Piqray.

Kako lijek Piqray djeluje

Lijek Piqray djeluje blokiranjem efekata enzima zvanih fosfatidilinozitol 3kinaze (PI3K). Ti enzimi pomažu ćelijama raka da rastu i da se umnožavaju. Blokirajući njihovo djelovanje, lijek Piqray može da uspori rast i širenje raka i da pomogne u uništavanju ćelija raka.

Ako imate bilo kakva pitanja o tome kako lijek Piqray djeluje ili zašto Vam je propisan ovaj lijek, pitajte svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Pažljivo pratite sva uputstva svog ljekara, jer se ona mogu razlikovati od opštih informacija u ovom uputstvu. Provjerite sa svojim ljekarom ako niste sigurni.

Lijek Piqray ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na alpelisib ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Ako mislite da biste mogli biti alergični, pitajte svog ljekara za savjet.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Piqray.

Ako se bilo šta od sljedećeg odnosi na Vas, prije nego što uzmete lijek Piqray, obratite se ljekaru ili farmaceutu:

• ako imate ili ste ikada imali visoke nivoe šećera u krvi ili šećernu bolest (ili znakove visokih nivoa šećera, kao što su izražena žeđ i suva usta, potrebu za učestalijim mokrenjem nego uobičajeno, stvaranje većih količina mokraće nego inače, umor, mučninu, pojačani apetit uz gubitak težine);
• ako ste ikada imali StevensJohnson-ov sindrom (SJS, vrlo ozbiljna reakcija sa simptomima nalik gripi i bolnim osipom koji zahvata kožu, usta, oči i polne organe), multiformni eritem (EM, kožna reakcija koja uzrokuje crvene tačkice ili mrlje na koži, koje mogu izgledati kao meta s tamnocrvenim središtem okruženim svetlije crvenim prstenovima), reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS, kožna reakcija u kombinaciji sa povišenom tjelesnom temperaturom, oticanjem lica, povećanim limfnim čvorovima i oštećenjem bubrega ili jetre) ili toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN ozbiljna kožna reakcija uz crvenu kožu, stvaranje plikova na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, uz povišenu tjelesnu temperaturu ili bez nje, osip);
• ako imate tešku bolest kostiju koja zahvata vilicu (osteonekroza vilice).

Ako se bilo šta od sljedećeg odnosi na Vas tokom liječenja lijekom Piqray, odmah obavijestite svog ljekara ili farmaceuta:

• Osip, svrab, koprivnjača, nedostatak vazduha, otežano disanje, čujno disanje, kašalj, ošamućenost, vrtoglavica, promjene u nivou svjesnosti, nizak krvni pritisak, crvenilo kože, oticanje lica ili grla, plava prebojenost usana, jezika ili kože (mogući znakovi teških alergijskih reakcija).
• Novi ili promjene postojećih problema sa disanjem kao što su otežano ili bolno disanje, kašalj, ubrzano disanje, plava prebojenost usana, jezika ili kože, štucanje (mogući znakovi neinfektivnog pneumonitisa ili upale pluća).
• Pojačana žeđ i suva usta, mokrenje učestalije nego inače, umor, pojačani apetit uz gubitak težine, zbunjenost, mučnina, povraćanje, voćni miris daha, otežano disanje i suva ili rumena koža, koja može biti znak povišenog nivoa šećera (hiperglikemija) i njegovih komplikacija.
• Osip, crvenilo kože, stvaranje plihova na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, ponekad uz povišenu tjelesnu temperaturu (mogući znakovi jednog od sljedećih kožnih oboljenja: StevensJohnson-ov sindrom (SJS), multiformni eritem (EM), reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) ili toksična epidermalna nekroliza (TEN)).
• Novi ili pogoršani simptomi u Vašim ustima (kao što su klimavi zubi, bol ili oticanje, afte koje ne prolaze ili iscjedak).
• Teški proliv, jaki bol u trbuhu ili stolice sa sluzi ili krvlju, koje mogu biti znak zapaljenja crijeva (kolitis).

Ljekar će možda morati da liječi te simptome, privremeno prekine Vaše liječenje, da Vam smanji dozu ili trajno obustavi Vaše liječenje lijekom Piqray.

Analize krvi prije i za vrijeme Vašeg liječenja lijekom Piqray

Vaš ljekar će tražiti da se urade analize krvi prije i redovno tokom liječenja lijekom Piqray kako bi pratio nivo šećera u krvi. Na osnovu dobijenih rezultata, ljekar će preduzeti sve neophodne mjere, kao što je propisivanje lijeka za snižavanje nivoa šećera u krvi. Prema potrebi, Vaš ljekar može da odluči da privremeno prekine Vaše liječenje lijekom Piqray ili da Vam smanji dozu lijeka Piqray kako bi se smanjio šećer u Vašoj krvi. Ljekar takođe može da odluči da trajno prekine Vaše liječenje lijekom Piqray.

Redovno provjeravajte nivo šećera u krvi prije započinjanja liječenja, tokom liječenja i nakon prestanka liječenja lijekom Piqray.

• Ljekar će Vam reći tačno kada i gdje da uradite analize krvi. Liječenje lijekom Piqray može da počne samo ako testovi pokazuju da imate odgovarajuće nivoe šećera u krvi. Razlog tome je što lijek Piqray može da poveća nivo šećera u krvi (hiperglikemija), a što bi moglo da bude ozbiljno i da zahtijeva liječenje. Samo redovne analize krvi natašte mogu da pomognu ljekaru da utvrdi da li se kod Vas razvija hiperglikemija.
• Ljekar će Vam reći tačno kad i gdje da uradite analize šećera u krvi. To će biti češće potrebno u prve 4 nedjelje liječenja i naročito tokom prve 2 nedjelje liječenja lijekom Piqray. Nakon toga morate da radite analize krvi najmanje jednom mjesečno, u zavisnosti od nivoa šećera u Vašoj krvi.

Djeca i adolescenti

Lijek Piqray nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli da uzimate bilo koje druge ljekove. To se naročito odnosi na:

• eltrombopag, lijek koji se koristi za liječenje sniženog broja trombocita,
• ljekove koji se koriste za liječenje raka dojke, kao što su lapatinib ili ribociklib)
• everolimus, apalutamid, enzalutamid i mitotan, ljekove koji se koriste za liječenje određenih vrsta raka
• pantoprazol, lijek koji se koristi za liječenje gorušice i za smanjenje količine kiseline koja se stvara u Vašem želucu,
• midazolam, lijek koji se koristi za sedaciju ili poremećaje spavanja,
• rifampicin, lijek za liječenje tuberkuloze i nekih drugih ozbiljnih infekcija,
• karbamazepin i fenitoin, ljekove koji se koriste za liječenje napadaja ili konvulzija
• kantarion, biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije i drugih stanja
• enkorafenib, lijek koji se koristi za liječenje određene vrste raka kože,
• varfarin, lijek koji se koristi za sprječavanje zgrušavanja krvi.

Ako niste sigurni da li je Vaš lijek jedan od prethodno navedenih ljekova, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek Piqray ne smiju da uzimaju žene koje su trudne ili bi mogle biti trudne ili žene koje doje. Lijek Piqray može da naškodi nerođenom djetetu. Ako mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Žene ne smiju da doje tokom liječenja i još najmanje 1 nedjelju nakon posljednje doze lijeka Piqray. Ljekar će razgovarati sa Vama o mogućim rizicima uzimanja lijeka Piqray tokom trudnoće ili dojenja.

Ako ste žena koja je u reproduktivnom periodu, Vaš ljekar će da isključi mogućnost postojanja trudnoće prije početka liječenja lijekom Piqray. To može da uključi testiranje na trudnoću.

Žene koje su u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom liječenja i još najmanje 1 nedjelju nakon prestanka uzimanja lijeka Piqray. Pitajte svog ljekara o odgovarajućim metodama. Ako mislite da biste mogli biti trudni nakon početka liječenja lijekom Piqray, odmah obavijestite svog ljekara.

Tokom liječenja i još najmanje 1 nedjelju nakon prestanka liječenja, pacijenti muškog pola moraju da koriste kondom tokom polnog odnosa sa partnerkom koja je u reproduktivnom periodu. Ako partnerka muškog pacijenta sumnja na trudnoću u tom periodu, odmah mora da obavijesti ljekara.

Uticaj lijeka Piqray na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Liječenje lijekom Piqray može da izazove umor ili zamagljen vid. Zbog toga, morate da budete oprezni kada upravljate vozilima ili rukujete mašinama tokom liječenja lijekom Piqray.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Piqray

Ovaj lijek sadrži manje od 1 milimola (23 mg) natrijuma po jednoj film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka Piqray da uzimate

Uobičajena početna doza lijeka Piqray je 300 mg jedanput na dan. Vaš ljekar će da odabere ispravnu dozu za Vas.

U zavisnosti od propisane doze, broj tableta koje morate da uzimate je sljedeći:

• doza od 300 mg: dvije tablete od 150 mg
• doza od 250 mg: jedna tableta od 200 mg i jedna tableta od 50 mg
• doza od 200 mg: jedna tableta od 200 mg

U zavisnosti od toga kako Vaše tijelo bude reagovalo na liječenje lijekom Piqray, ljekar će možda htjeti da Vam prilagodi dozu lijeka Piqray. Vrlo je važno da poštujete uputstva svog ljekara. Ako imate određena neželjena dejstva, ljekar Vam može reći da uzimate nižu dozu, da prekinete liječenje na neko vrijeme ili da trajno prekinete liječenje.

Ljekar će da odredi koju dozu fulvestranta i kada morate da primite.

Kada da uzimate lijek Piqray

Lijek Piqray tablete nalaze se u pakovanjima koja sadrže blister. Svaki blister pokazuje koju tabletu morate da uzmete određenog dana u nedjelji. Poštujte uputstva na blisteru.

Uzimajte lijek Piqray jedanput na dan, odmah nakon obroka. Uzimanje lijeka Piqray u isto vrijeme svakoga dana pomoći će Vam da zapamtite kada morate da uzmete svoj lijek.

Kako da uzimate lijek Piqray

Lijek Piqray tablete moraju da se progutaju cijele, ne smiju se žvakati, drobiti ili lomiti prije gutanja. Tablete koje su prelomljene, napukle ili na neki drugi način oštećene ne smiju se uzimati jer možda nećete uzeti cijelu dozu.

Ako povraćate nakon što ste uzeli lijek Piqray, nemojte više da uzimate tablete do Vaše sljedeće doze prema rasporedu.

Koliko dugo treba da uzimate lijek Piqray

Uzimajte lijek Piqray sve dok Vam ljekar kaže da ih uzimate.

Ovo je dugotrajno liječenje koje može da traje mjesecima ili godinama. Ljekar će redovno da prati Vaše stanje kako bi provjerio da li liječenje ima željeno dejstvo.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lijek Piqray, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više lijeka Piqray nego što je trebalo

Kod osoba koje su uzele previše tableta lijeka Piqray, pojavila su se dejstva koja su poznata kao neželjena dejstva lijeka Piqray, uključujući visoke nivoe šećera u krvi, mučninu, umor i osip. Ako slučajno uzmete previše tableta ili ako neko drugi slučajno uzme Vaš lijek, odmah se javite ljekaru ili bolnici za savjet. Možda će biti potrebna ljekarska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Piqray

Ako zaboravite da uzmete dozu lijeka Piqray, možete da je uzmete odmah nakon obroka i to unutar 9 sati od propuštene doze. Ako je od propuštene doze prošlo više od 9 sati, preskočite dozu za taj dan. Idući dan uzmite dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte da uzimate dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Piqray

Prestanak liječenja lijekom Piqray može da dovede do pogoršanja Vašeg stanja. Nemojte prestati da uzimate lijek Piqray osim ako Vam ljekar ne kaže da to učinite.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom lijeka Piqray, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Piqray može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna.

Ako dobijete bilo kakvo ozbiljno neželjeno dejstvo, prestanite da uzimate ovaj lijek i odmah obavijestite svog ljekara.

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Osjećaj izražene žeđi, učestalije mokrenje od uobičajenog ili veće količine mokraće nego inače, pojačani apetit uz gubitak težine (mogući simptomi visokih nivoa šećera u krvi, koji se još nazivaju i hiperglikemija)
• Povišena tjelesna temperatura, HYPERLINK "https://www.healthline.com/symptom/cough"kašalj, curenje nosa, HYPERLINK "https://www.healthline.com/health/swollen-lymph-nodes"uvećani limfni čvorovi, bolni zglobovi, osip, HYPERLINK "https://www.healthline.com/symptom/night-sweats"noćno znojenje, gubitak težine (mogući simptomi niskog nivoa limfocita, vrste bijelih krvnih ćelija)

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Osip, svrab, koprivnjača, nedostatak vazduha, otežano disanje, čujno disanje, kašalj, ošamućenost, vrtoglavica, promjene u nivou svjesnosti, nizak krvni pritisak, crvenilo kože, oticanje lica i/ili grla, plava prebojenost usana, jezika ili kože (mogući znakovi teških alergijskih reakcija)
• Otežano disanje, glavobolja, mučnina, povraćanje (mogući simptomi stanja koje se naziva ketoacidoza i koje uključuje visok nivo kiseline u krvi)
• Problemi sa disanjem, uključujući otežano ili bolno disanje, kašalj, ubrzano disanje, plava prebojenost usana, jezika ili kože, štucanje (mogući simptomi pneumonitisa)
• Rjeđe mokrenje od uobičajenog ili manje količine mokraće nego inače, oticanje u nogama, zglobovima ili oko očiju, umor, zbunjenost, mučnina, epileptički napad, bol u grudnom košu (mogući simptomi akutne slabosti bubrega)
• Bol, oticanje ili utrnulost vilice, osjećaj težine u vilici ili klimanje zuba (mogući simptomi osteonekroze vilice)
• Osip, crvenilo kože, stvaranje plihova na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože (mogući simptomi multiformnog eritema)

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Jaka bol u gornjem dijelu želuca (mogući simptomi pankreatitisa)
• Osip, crvena koža, stvaranje plihova na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, povišena tjelesna temperatura (mogući simptomi StevensJohnsonovog sindroma)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Dijareja, povećan broj pražnjenja crijeva nego obično, krv u stolici ili tamnija stolica, bol ili osjetljivost u predjelu stomaka (mogući simptomi kolitisa, upale crijeva)
• Zbunjenost, suva usta, suva ili rumena koža, mučnina, povraćanje, umor, učestalije mokrenje od uobičajenog, žeđ (mogući simptomi neketotičnog hiperosmolarnog hiperglikemijskog sindroma (NKHHS))
• Oticanje lica ili grla i otežano disanje (mogući simptomi angioedema, vrste teške alergijske reakcije)
• Osip, povišena tjelesna temperatura (mogući simptomi osipa uzrokovanog lijekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS))
• Crvenilo oka, bol u oku, osetljivost na svetlost, „leteće mušice“ u vidnom polju, zamagljen vid, oslabljen vid, sužena zenica (mogući simptomi uveitisa)

Druga moguća neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva uključuju ona koja su navedena u nastavku. Ako ta neželjena dejstva postanu teška, obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Bolno i učestalo mokrenje (mogući simptomi infekcije mokraćnog sistema)
• Umor, blijeda koža (mogući simptomi anemije, stanja koje uključuje nizak nivo crvenih krvnih ćelija)
• Spontano krvarenje ili stvaranje modrica (znakovi niskog nivoa trombocita, koji se još nazivaju krvnim pločicama, u krvi)
• Gubitak apetita
• Glavobolja
• Čudan ukus u ustima (disgeuzija)
• Proliv
• Mučnina
• Povraćanje
• Afte ili čirevi u ustima uz upalu desni (stomatitis)
• Bol u trbuhu
• Nadražen želudac, problemi sa varenjem (dispepsija)
• Osip
• Gubitak kose ili prorjeđivanje kose (alopecija)
• Svrab (pruritus)
• Suva koža
• Umor
• Bol, crvenilo i oticanje disajnih puteva ili jednjaka ili genitalne sluzokože (upala sluzokože)
• Otečene šake, skočni zglobovi ili stopala (periferni edem)
• Groznica (pireksija)
• Suvoća sluzokože
• Smanjenje tjelesne težine
• Smanjen nivo kalcijuma u krvi, što ponekad može da dovede do grčeva (hipokalcemija)
• Smanjen nivo kalijuma u krvi, povezan sa mišićnom slabošću, grčevima u mišićima i/ili poremećajem srčanog ritma (hipokalemija)
• Glavobolja, vrtoglavica (mogući simptomi visokog krvnog pritiska)

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Dehidratacija
• Problemi sa uspavljivanjem (nesanica)
• Suvo oko
• Zamućen vid
• Oticanje dijela ili cijele ruke (uključujući prste) ili noge (uključujući nožne prste), osjećaj težine, ograničenost pokreta, neprijatnost, zadebljanje kože i ponovne infekcije (mogući simptomi limfedema)
• Zubobolja
• Krvarenje desni, osjetljive ili uvećane desni (znakovi upale desni)
• Ispucale i suve usne (heilitis)
• Bol u zubnom mesu
• Eritem
• Upala kože uz osip (dermatitis)
• Crvenilo i/ili oticanje i moguće ljuštenje na dlanovima ruku i tabanima stopala, koje može da bude praćeno osjećajem trnjenja i žarećom boli (znakovi sindroma šakastopalo)
• Grčevi u mišićima
• Bol u mišićima (mijalgija)
• Opšte oticanje (edem)

Tokom liječenja lijekom Piqray može da dođe do odstupanja u rezultatima nekih krvnih analiza, kao:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Visoki nivoi sljedećih enzima u krvi: gama glutamil transferaze, alanin aminotransferaze, lipaze
• Visok nivo šećera u krvi
• Visok nivo kreatinina i/ili kalcijuma u krvi
• Nizak nivo limfocita, trombocita, šećera, hemoglobina i/ili albumina u krvi
• Povećano aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (pokazatelj sposobnosti zgrušavanja krvi)

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Visok nivo glikoziliranog hemoglobina u krvi (pokazatelj nivoa šećera u krvi u proteklih 8 do 12 nedjelja)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blister kartici nakon oznake “EXP”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nemojte da uzimate ovaj lijek ako primijetite bilo kakvo oštećenje na pakovanju ili ako postoje znakovi neovlašćenog otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Piqray

Aktivna supstanca lijeka Piqray je alpelisib.

• Jedna Piqray 50 mg film tableta sadrži 50 mg alpelisiba.
• Jedna Piqray 150 mg film tableta sadrži 150 mg alpelisiba.
• Jedna Piqray 200 mg film tableta sadrži 200 mg alpelisiba.

Pomoćne supstance su:

• Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna, manitol, natrijum skrob glikolat (pogledajte odjeljak 2 „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Piqray“), hipromeloza, magnezijum stearat.
• Film omotač: hipromeloza, gvožđe oksid, crni (E172), gvožđe oksid, crveni (E172), titan dioksid (E171), makrogol, talk.

Kako izgleda lijek Piqray i sadržaj pakovanja

Piqray, 50 mg film tablete su svijetloružičaste, okrugle tablete, sa utisnutom oznakom „L7“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane. Približan prečnik: 7,2 mm.

Piqray, 150 mg film tablete su blijedocrvene, ovaloidne tablete, sa utisnutom oznakom „UL7“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane. Približna veličina: 14,2 mm (dužina); 5,7 mm (širina).

Piqray, 200 mg film tablete su svijetlocrvene, ovaloidne tablete, sa utisnutom oznakom „YL7“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane. Približna veličina: 16,2 mm (dužina); 6,5 mm (širina).

Unutrašnje pakovanje lijeka Piqray je blister sa 14 film tableta. Lijek Piqray je dostupan u sljedećim veličinama pakovanjima:

• Pakovanje koje sadrži 50 mg i 200 mg film tablete (za pacijente koji primaju dnevnu dozu od 250 mg):
• Pakovanje koje sadrži terapiju za 28 dana: 56 film tableta (2 blistera od 50 mg i 2 blistera od 200 mg).
• Pakovanje koje sadrži 150 mg film tablete (za pacijente koji primaju dnevnu dozu od 300 mg)
• Pakovanje koje sadrži terapiju za 28 dana: 56 film tableta (4 blistera).
• Pakovanje koje sadrži 200 mg film tableta (za pacijente koji primaju dnevnu dozu od 200 mg)
• Pakovanje koje sadrži terapiju za 28 dana: 28 film tableta (2 blistera).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Lek Pharmaceuticals d.d, Verovškova 57, Ljubljana, 1526, Slovenija

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Verovškova ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Piqray, film tableta, 150 mg, blister, 56 (4x14) film tableta: 2030/22/33 - 4805 od 20.01.2022. godine

Piqray, film tableta, 200 mg, blister, 28 (2x14) film tableta: 2030/22/34 - 4806 od 20.01.2022. godine

Piqray, film tableta, 50 mg i 200 mg, blister, 56 (28x50mg + 28x200mg) film tableta:

2030/22/35 - 4807 od 20.01.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine