PIMEF® 1g prašak za rastvor za injekciju/infuziju

PIMEF® se primjenjuje u liječenju umjereno do teških i teških infekcija izazvanih osjetljivim mikroorganizmima.

Tu spadaju:

• Infekcije donjeg respiratornog trakta uključujući pneumoniju i bronhitis
• Nekomplikovane i komplikovane infekcije urinarnog trakta, uključujući i pijelonefritis
• Nekomplikovane infekcije kože i mekih tkiva
• Komplikovane intraabdominalne infekcije, uključujući peritonitis i infekcije žučnih puteva (u kombinaciji sa metronidazolom)
• Empirijska terapija pacijenata sa febrilnom neutropenijom

PIMEF® se upotrebljava za sprečavanje infekcija u intraabdominalnoj hirurgiji (u kombinaciji sa metronidazolom).

Intravenska ili intramuskularna upotreba.

Doziranje i način primjene (IV ili IM) PIMEF®-a zavisi od osjetljivosti mikroorganizma, težine infekcije i bubrežne funkcije.

Odrasli i djeca od 12 godina i više (tjelesna masa > 40 kg )

Preporučeni dozni režimi za odrasle i djecu tjelesne mase > 40 kg, sa normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina veći od 60 ml/min) dat je u tabeli 1.

Osnovni kriterijumi za doziranje i izbor načina primjene PIMEF®-a su prikazani u tabeli 1.

Tabela 1:

*Uključujući slučajeve udružene sa konkurentnom bakterijemijom

** ili do prestanka neutropenije. Kod pacijenata koji više nijesu febrilni ali su neutropenični u trajanju dužem od 7 dana, potrebu za antimikrobnom terapijom treba često ponovo procjeniti

***intramuskularni način primjene je indikovan samo u slučaju blagih do umjerenih, nekomplikovanih ili komplikovanih infekcija urinarnog trakta čiji je izazvač E. Coli odnosno kada se smatra da je ovaj način primjene pogodniji od intravenskog.

Uobičajeno vrijeme trajanja terapije je 7-10 dana, a za teške infekcije može biti i duže.

U empirijskom liječenju febrilne neutropenije terapija traje 7 dana ili do povlačenja neutropenije.

Metronidazol koji se daje u kombinaciji sa cefepimom, ne smije se miješati u istom špricu odnosno infuzionom sistemu.

Doziranje kod djece mlađe od 2 mjeseca

Efikasnost i bezbjednost primjene kod djece mlađe od 2 mjeseca nije utvrđena. Ne postoji dovoljno kliničkih podataka o primjeni cefepima u ovoj populaciji u terapiji ozbiljnih infekcija kada se sumnja ili je dokazano da je uzročnik Haemophilus influenzae tip b.

Doziranje kod starijih osoba

Od više od 6400 odraslih osoba koji su dobijali cefepim u toku kliničkih ispitivanja, 35% su bili starosti od 65 godina ili više, dok je 16% bilo starosti 75 godina ili više. Kada su pacijenti iz ovih starosnih grupa dobijali uobičajenu dozu za odrasle, klinička efkasnost i bezbjednost primjene lijeka su bili slični kao kod ostalih odraslih osoba.

Doziranje kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Kod ovih pacijenata nije potrebno posebno podešavanje doza.

Doziranje kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega

Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina ≤ 60 ml/min, doziranje cefepima treba podesiti tako da se kompenzuje smanjeno izlučivanje putem bubrega. Preporučeno inicijalno doziranje PIMEF®-a treba da je isto kao i kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom izuzev kod pacijenata na hemodijalizi. Preporučeno doziranje PIMEF®-a kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega je dato u tabeli niže.

Kada su poznate samo vrijednosti kreatinina u serumu, sljedeća formula (Cockcroftova & Gault jednačina) se može upotrijebiti kako bi se procjenio klirens kreatinina. Koncentracija kreatinina u serumu predstavlja stanje renalne funkcije:

tjelesna masa (kg) x (140 – godine starosti)

Muškarci: Klirens kreatinina (ml/min) = 72 x serumski kreatinin(mg/dl)

Žene:0.85 x gore navedena vrijednost.

Tabela 2. Preporučeno doziranje lijeka kod odraslih pacijenata sa insuficijencijom bubrega (renalni klirens <60 ml/min) u odnosu na uobičajeni režim doziranja

*U danima na hemodijalizi cefepim treba primjenjivati po završetku dijalize. Kad god je to moguće, cefepim treba primjeniti uvijek u isto vrijeme svakog dana.

Pacijentima koji su na kontinuiranoj ambulatornoj peritonealnoj dijalizi (CAPD) PIMEF® se može primjenjivati u uobičajenim dozama u doznom intervalu od 48 sati.

Pacijentima koji su na hemodijalizi, otprilike 68% cjelokupne količine cefepima prisutnog u organizmu na početku dijalize će biti uklonjeno poslije 3 sata na dijalizi. Doziranje PIMEF®-a za pacijente na hemodijalizi je 1 g prvog dana, a zatim 500 mg na svaka 24 sata u terapiji svih infekcija izuzev kod febrilne neutropenije, koje je u tom slučaju 1 g na svaka 24 sata.

PIMEF® treba primjenjivati u isto vrijeme svakog dana i to poslije hemodijalize.

Podaci o doziranju kod djece sa poremećajem funkcije bubrega ne postoje; međutim s obzirom da je je farmakokinetika cefepima kod odraslih i djece slična, promjene u doziranju koje se preporučuju kod odraslih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom se preporučuju i u dječjoj populaciji.

Način primjene

PIMEF® se može primjeniti intravenski (spora intravenska injekcija u trajanju od približno 30 minuta) ili intramuskularno (duboka intramuskularna injekcija). Način pripreme rastvora za IV i IM primjenu dat je u tabeli 3.

Tabela 3.

Intravenska infuzija: Sadržaj bočice od rastvoriti sa odgovarajućim rastvaračem, i dodati u odgovarajuću infuzionu tečnost. (navedene u dijelu Kompatibilnost i stabilnost). Pripremljeni rastvor se treba davati tokom najmanje 30 minuta.

Pri davanju intermitentne infuzije može se koristiti i Y-tip infuzionog seta. Tokom davanja rastvora koji sadrži cefepim, poželjno je prekinuti davanje drugih rastvora.

Intramuskularna primjena: rastvoriti sadržaj bočice sa nekim od rastvarača nabrojanih u dijelu Kompatibilnost i stabilnost u odgovarajućoj količini (vidjeti Tabelu 3).

Kompatibilnost i stabilnost

Intravenski:

PIMEF ® je kompatibilan u koncentracijama 1 mg/ml do 40 mg/ml sa sljedećim infuzionim rastvorima: 0.9% natrijum hlorid (fiziološki rastvor), 5% i 10% dekstroza, M/6 natrijum laktat, 5% dekstroza i 0.9% natrijum hlorid i laktatnim Ringerovim rastvorom i 5% dekstrozom. Nakon rastvaranja, rastvor je hemijski i fizički stabilan tokom 24 sata na temperaturi od 20-25°C ili 7 dana u frižideru na temperaturi od 2-8 °S. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme skladištenja i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik/administrator osim ako se rekonstituisanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

U Tabeli 4 se nalazi spisak supstanci PIMEF ®-a, za infuzionu primjenu

Tabela 4.: Stabilnost cefepima u mješavini

NH = 0.9% rastvor natrijum hlorida

D5 = 5% rastvor dekstroze

na = nije primjenljivo

RT/L = temperatura i osvijetljenost

Intramuskularno: Nakon rastvaranja sa sljedećim rastvaračima: sterilna voda za injekciju, 0.9% rastvor netrijum hlorida, 5% dekstroza, sterilna bakteriostatska voda za injekciju sa parabenom ili benzil alkoholom i 0.5% ili 1% lidokain hloridom, rastvor je hemijski i fizički stabilan tokom 24 sata na temperaturi od 20-25°C ili 7 dana u frižideru na temperaturi od 2-8 °S. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme skladištenja i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik/administrator osim ako se rekonstituisanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

NAPOMENA: LjEKOVE ZA PARENTERALNU PRIMJENU PRIJE PRIMJENE UVIJEK TREBA VIZUELNO PREGLEDATI NA PRISUSTVO ČVRSTIH ČESTICA

Kao i ostali cefalosporini, boja praška a i boja rastvora PIMEF ®-a, može tamniti u zavisnosti od uslova čuvanja, ipak, ukoliko se poštuje preporučeni režim čuvanja ne mora doći do promjene boje.

PIMEF® je kontraindikovan kod pacijenata koji u anamnezi imaju pojavu akutne reakcije preosetljivosti na cefepim ili bilo koji drugi lijek iz grupe cefalosporina, penicilina ili drugih beta-laktamskih antibiotika.

Prije početka terapije pažljivo ispitati pacijenta kako bi se utvrdilo da li je u prošosti bilo pojave reakcija akutne preosetljivosti na cefepim, cefalosporine, peniciline ili bilo koje druge ljekove. Ukoliko se PIMEF® primjenjuje kod pacijenta sa preosjetljivošću na penicilin, potreban je oprez zbog ukrštene preosetljivosti na beta-laktamske antibiotike koja je dobro opisana i može se javiti i kod 10% pacijenata koji u anamnezi imaju alergiju na penicilin. Ukoliko dođe do pojave alergijske reakcije na PIMEF®, odmah prekinuti primjenu lijeka. Ozbiljne akutne reakcije preosjetljivosti mogu zahtijevati, zavisno od kliničke slike, terapiju adrenalinom kao i druge hitne mjere, uključujući primjenu kiseonika, kortikosteroida, intravensku nadoknadu tečnosti, intravensku primjenu antihistaminika, presornih amina i održavanje prohodnosti disajnih puteva.

Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina jednak ili manji od 60 ml/min, doziranje treba uskladiti kako bi se kompenzovala usporena eliminacija lijeka putem bubrega. Kako se visoke koncentracije antibiotika u serumu koje se dugo održavaju, mogu javiti i pri uobičajenom doziranju, kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili drugim stanjima koja mogu da utiču na bubrežnu funkciju, doze održavanja u tim slučajevima treba smanjiti. Hronična terapija treba da bude usklađena sa stepenom bubrežne insuficijencije, težinom infekcije i osjetljivosti uzročnika infekcije (vidjeti odjeljak 4.2.). U toku postmarkentiškog praćenja prijavljeni su ozbiljni neželjeni događaji uključujući po život opasne ili fatalne pojave sljedeće: encefalopatija (sa poremećajem svijesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus i epi-napade (vidjeti odjeljak 4.8.). Najveći broj slučajeva je prijavljen kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom koji su dobijali doze lijeka koje su premašivale uobičajene. Međutim, pojedini slučajevi encefalopatije su se javili i kod pacijentata kod kojih je doza bila usklađena sa stanjem bubrežne funkcije. U većini slučajeva, simptomi neurotoksičnosti su bili reverzibilni i nestajali su po prekidu terapije cefepimom i/ili poslije hemodijalize.

Dijareja izazvana Clostridium-om difficile (CDAD) je prijavljena poslije primjene skoro svih antibakterijskih ljekova, uključujući PIMEF®, i može varirati po težini kliničke slike od blage dijareje do fatalnog kolitisa. Terapija antibiakterijskim lijekom mijenja normalnu bakterijsku floru kolona dovodeći do preteranog rasta C. difficile.

C. difficile proizvodi toksine A i B, koji utiču na razvoj CDAD. Sojevi C. difficile koji produkuju hipertoksin izazivaju povećan morbiditet i mortalitet, jer ove infekcije mogu biti neosjetljive na antimikrobnu terapiju i kolektomija može biti neophodna. CDAD treba uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih je prisutna dijareja po primjeni antibiotika. Pažljivo uzimanje anamneze je neophodno s obzirom da je primjećeno da se CDAD može javiti i 2 poslije mjeseca od primjene antibakterijskog lijeka.

Ukoliko se posumnja ili potvrdi dijagnoza CDAD, postojeću terapiju antibiotikom (koja ne deluje na C. Difficile) bi trebalo prekinuti. Odgovarajuća nadoknada tečnosti i elektrolita, kao i proteina, antibiotska terapija prema izazivaču C. difficile i eventualni hirurški tretman, se trebaju razmotriti prema kliničkoj procjeni.

Opšte mjere opreza

• Primjena PIMEF®-a u odsustvu dokazane bakterijske infekcije ili čvrste pretpostavke da se o njoj radi ili u profilaktičke svrhe može biti od nedovoljne koristi za pacijenta i povećava rizik od razvoja rezistentnih sojeva bakterija.
• Kao i u slučajevima primjene drugih antibiotika, produžena primjena PIMEF®-a može dovesti do rasta neosjetljivih mikroorganizama. Od suštinskog značaja je povremeno procenjivanje stanja pacijenta Ukoliko dođe do pojave superinfekcije tokom terapije, treba poduzeti odgovarajuće mjere.
• Mnogi cefalosporini, uključujući i cefepim, mogu da dovedu do smanjenja protrombinske aktivnosti. Ovo se posebno odnosi na pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre, ili su pothranjeni, kao i pacijenti koji su duže vrijeme na antimikrobnoj terapiji. Zbog toga se, kod ovih pacijenata, mora pratiti protrombinsko vrijeme i ukoliko je potrebno, primijeniti vitamin K.
• Primjena cefepima može dati pozitivan direktan Coombs-ov test. Tokom hematoloških ispitivanja ili izvođenja antiglobulinskih testova u sklopu procedura koje prethode transfuziji (unakrsno ispitivanja podudarnosti), kao i tokom izvođenja Coombs-ovog testa kod novorođenčadi čije su majke prije porođaja dobijale cefalosporinski antibiotik, može doći do pojave pozitivnog rezultata testa kao posljedica primjene antibiotika.
• PIMEF® treba oprezno propisivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju neko gastrointestinalno oboljenje, posebno kolitis.
• Pokazano je da arginin može da utiče na metabolizam glukoze i privremeno povećava koncentraciju kalijuma kada se primjenjuje u koncentraciji 33 puta većoj od maksimalne preporučene humane doze. Efekat manjih doza za sada nije poznat.

Pri istovremenoj primjeni cefepima sa visokim dozama aminoglikozida, potrebno je pažljivo praćenje bubrežne funkcije, zbog potenciranja nefrotoksičnosti i ototoksičnosti aminoglikozida.

Takođe, treba izbjegavati istovremenu primjenu cefepima sa snažnim diureticima, kao što je furosemid, zbog potencijalnog nefrotoksičnog dejstva..

Laboratorijski testovi

Primjena cefepima može dovesti do lažno pozitivnih reakcija pri određivanju glukoze u mokraći Clinitest® tabletama. U tim slučajevima, preporučuje se primjena testova baziranih na enzimatskoj glukoza oksidaza reakciji.

Trudnoća

Teratogeni efekti: kategorija B.

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije o primjeni cefepima na trudnicama. Zbog toga što studije reprodukcije na životinjama nijesu uvijek dobar prediktor za rezultate humanih studija, lijek treba primjenjivati u toku trudnoće samo u slučaju da je neophodan (vidjeti odjeljak 5.3.)

Dojenje

Cefepim se izlučuje u mlijeku dojilja u vrlo niskim koncentracijama (0.5 μg/ml). Zbog toga je potreban oprez pri davanju ovog lijeka u periodu laktacije.

Porođaj

Uticaj cefepima tokom porođaja nije ispitivan. Lijek treba primijenjivati samo ukoliko je neophodan.

Nema podataka da PIMEF® može uticati na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Cefepim se generalno dobro podnosi. U kliničkim studijama (N=5.598) najčešća neželjena dejstva bila su gastrointestinalni simptomi i reakcije preosjetljivosti. Sljedeća neželjena dejstva vezana za cefepim navedene su niže:

Prijavljena neželjena dejstva su kategorisana po sistemima organa, a učestalost ispoljavanja je izražena kao:

Veoma česta ( ≥ 1/10), česta (≥1/100, < 1/10), povremena (≥1/1000, < 1/100), rijetka (≥1/10,000, < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10,000), nije poznato ( ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Povremena: oralna kandidijaza, vaginalna infekcija

Rijetka: kandidijaza

Nije poznato: superinfekcija, prekomjerni rast mikroorganizama

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma česta: Pozitivan Coombs-ov test

Česta: produženo protrombinsko vrijeme, produženo parcijalno tromboplastinsko vrijeme, anemija, eozinofilija

Povremena: trombocitopenija, leukopenija, neutropenija,

Nije poznato: aplastična anemijaa, hemolitička anemijaa, agranulocitoza.

Poremećaji imunog sistema (uključujući reakcije preosjetljivosti)

Rijetka: anafilaktičke reakcije

Nije poznato: anafilaktički šok, preosjetljivostb

Poremećaji metabolizma i prehrane

Nije poznato: lažno pozitivni rezultat testova za određivanje glukoze u mokraći.

Psihijatrijski poremećaji

Nije poznato: zbunjenost

Poremećaji nervnog sistema

Povremena: glavobolja

Rijetka: konvulzije, parestezije, disgeuzija, vrtoglavica

Nije poznato: koma, stupor, encefalopatija, promijenjeno stanje svijesti, mioklonus

Poremećaji respiratornog trakta, grudnog koša i medijastinuma

Rijetka: dispneja.

Gastrointestinalni poremećaji

Česta: Dijareja.

Povremena: pseudomembranozni kolitis, kolitis, mučnina, povraćanje, monilijaza,

Rijetka: Abdominalna bol, opstipacija.

Poremećaji jetre i žuči

Česta: porast alanin aminotransferaze, porast alanin aminotransferaze, porast bilirubina u krvi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Česta: osip

Povremena: eritem, urtikarija, pruritus

Nije poznato: toksična epidermalna nekroliza, Stivens-Džonson-ov sindroma, eritema multiformea

Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema

Povremena: porast ureje u krvi, porast kreatinina u krvi.

Nije poznato: poremećaj funkcije bubrega, toksična nefropatijaa.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Rijetka: svrab polnih organa.

Opšti poremećaji i promjene na mjestu aplikacije lijeka

Česta: Nakon intravenske primjene, mogu se pojaviti lokalne reakcije na mjestu davanja, bol na mjestu primjene i upala na mjestu primjene.

Povremena: Povišena temperatura, upala na mjestu IV injekcije..

Rijetka: groznica.

Pretrage

Česta: porast alkalne fosfataze

a Neželjena dejstva koja su opšte prihvaćena da se povezuju i sa drugim ljekovima iz grupe

bozbiljne reakcije preosjetljivosti koje mogu zahtijevati davanje epinefrina ili druge suportivne terapije

Djeca

Sigurnost primjene lijeka kod odojčadi i djece jednaka je onoj kod odraslih osoba. Osip je najčešće prijavljeno neželjjeno dejstvo u kliničkim ispitivanjima.

Pacijenti koji su predozirani lijekom treba pažljivo pratiti i primjeniti suportivnu terapiju. Ukoliko je prisutna bubrežna insuficijencija, treba primjeniti hemodijalizu kako bi se cefepim što prije izbacio iz organizma. Zadesno trovanje je registrovano kada su velike doze primenjene kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom. Simptomi predoziranja uključuju encefalopatiju (poremećaj svijesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, epi napade i neuromišićnu podražljivost (vidjeti odjeljak 4.4., 4.8. i 4.2.).

Farmakoterapijska grupa:

antibiotik, cefalosporin četvrte generacije

ATC kod:

J01DE01

Mehanizam delovanja

Cefepim je polusintetski antibiotik širokog spektra dejstva, koji pripada grupi cefalosporina “četvrte generacije”.

Cefepim djeluje baktericidno, inhibicijom sinteze ćelijskog zida bakterije. Cefepim ima širok spektar dejstva na Gram-pozitivne i Gram-negativne bakterije uključujući i većinu sojeva rezistentnih na aminoglikozide i cefalosporine druge i treće generacije. Otporan je na hidrolizu pod dejstvom beta-laktamaza i brzo prodire u Gram-negativne bakterije. U okviru bakterijske ćelije, cefepim djeluje na nivo penicilin vezujućih proteina. Zahvaljujući širokom spektru dejstva, cefepim može da se primjenjuje kao monoterapija, a ukoliko je potrebno, može se i kombinovati sa drugim antibioticima.

Kako u uslovima in vitro, tako i kliničkim uslovima, cefepim djeluje na sljedeće mikroorganizme:

Gram-negativni aerobi:

Enterobacter,

Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae,

Proteus mirabilis,

Pseudomonas aeruginosa

Gram-pozitivni arobi:

Staphylococcus aureus (meticilin osjetljivi sojevi),

Streptococcus pneumoniae,

Streptococcus pyogenes (po Lansfildu grupa A streptokok),

Streptokoke grupe viridans.

Iako postoje odgovarajući podaci dobijeni u uslovima in vitro, nije utvrđena klinička efikasnost i bezbjednost primjene cefepima kod infekcija izazvanih sljedećim mikroorganizmima:

Gram-pozitivni aerobi:

Staphylococcus epidermidis (meticilin osjetljivi sojevi),

Staphylococcus saprophyticus,

Streptococcus agalactiae (po Lansfildu grupa B streptokoka).

Napomena: Najveći broj sojeva enterokoka (npr. Enterococcus faecalis), kao i meticilin-rezistentne stafilokoke su rezistentne prema cefepimu.

Gram-negativni aerobni:

Acinetobacter calcoaceticus subsp. Lwoffii,

Citrobacter diversus,

Citrobacter freundii,

Enterobacter agglomerans,

Haemophilus influenzae (uključujući sojeve koji stvaraju beta-laktamaze),

Hafnia alvei,

Klebsiella oxytoca,

Moraxella catarrhalis (uključujući sojeve koji stvaraju beta-laktamaze),

Morganella morganii,

Proteus vulgaris,

Providencia rettgeri,

Providencia stuartii,

Serratia marcescens

Napomena: Cefepim ne djeluje na najveći broj sojeva Stenotrophomonas (ranije Xanthomonas maltophilia i Pseudomonas maltophilia).

Anerobi:

Cefepim ne djeluje na najveći broj sojeva Clostridium difficile.

Kliničke studije

Pacijenti sa febrilnom neutropenijom

Bezbjednost primjene i efikasnost empirijske monoterapije febrilnih neutropeničnih pacijenata je procijenjena u dvije multicentrične, randomizovane studije koje su upoređivale cefepim, u monoterapiji (u dozi od 2 g IV na svakih 8 sati) sa ceftazidimom, u monoterapiji (u dozi od 2 g IV na svakih 8 sati). Ove studije su obuhvatile 317 ispitanika. Tabela 5 opisuje karakteristike analizirane populacije pacijenata.

Tabela 5 – Demografski podaci analiziranih pacijenata

Sljedeća tabela (tabela 6) opisuje uspjeh terapijskog odgovora. Za sve ishode, cefepim je bio terapijski ekvivalentan sa ceftazidimom.

Tabela 6 – Zbirne vrijednosti uspjeha terapijskog odgovora na empirijsku terapiju febrilnih neutropeničnih pacijenata

Ne postoji dovoljno podataka koji bi podržali efikasnost monoterapije cefepimom kod pacijenata sa visokim rizikom za nastanak teške infekcije (uključujući pacijente koji u anamnezi imaju skorašnju transplantaciju kostne srži, sa hipotenzijom na početku, sa postojećim hematološkim malignitetom, ili sa teškom ili produženom neutropenijom). Nema podataka za pacijente sa septičkim šokom.

Komplikovane intraabdominalne infekcije

Pacijenti hospitalizovani zbog komplikovanih intraabdominalnih infekcija su učestvovali u randomizovanom, duplo slijepom, multicentričnom ispitivanju u kome je upoređivana kombinacija cefepima (2 g na 12 sati) i metronidazola IV (500 mg na 6 sati), u odnosu na imipenem/cilastatin (500 mg na 6 sati) u maksimalnom trajanju od 14 dana. Ovo ispitivanje je tako dizajnirano da pokaže jednaku efikasnost oba terapijska režima. Primarne analize su sprovedene na populaciji koja se sastojala od onih sa hirurški potvrđenom komplikovanom infekcijom, zatim onih kod kojih je izolovan najmanje jedan patogeni uzročnik pre terapije koja je trajala najmanje 5 dana, i 4 – 6 nedeljno praćenje i procjena za izliječene pacijente.

Ispitanici iz grupe na imipenem/cilastatinu su imali veći APACHE II skor na početku. Inače su obe grupe ispitanika, u principu, bile komparativne u odnosu na karakterisitike pre terapije. Ukupan broj klinički izliječenih pacijenata je bio 81% (51 izliječeni/63 analizirana) u grupi na cefepimu i metronidazolu i 66% (62/94) u grupi na imipenem/cilastatinu. Primjećene razlike u efikasnosti su vjerovatno posljedica veće proporcije pacijenata sa većim APACHE II skorom u imipenem/cilastatin grupi.

Prosječna koncentracija cefepima u plazmi kod zdravih odraslih osoba muškog pola (n=9) po primjeni pojedinačne 30-minutne infuzije (IV) cefepima 500 mg, 1 g, i 2 g je data u tabeli 8. Eliminacija cefepima je u principu renalnom ekskrecijom sa prosječnim poluvremenom 2.0 (± 0.3) sati i ukupnim klirensom od 120.0 (±8.0) ml/min kod zdravih dobrovoljaca. Farmakokinetika cefepima je linearna u opsegu doza od 250 mg do 2 g.

Ne postoje podaci o akumulaciji kod zdravih odraslih osoba muškog pola (n=7) koji su dobijali klinički relevantne doze u periodu od 9 dana.

Resorpcija

Prosječne koncentracije cefepima u plazmi i izvedeni farmakokinetski parametri po intravenskoj primjeni su dati u sljedećoj tabeli:

Tabela 7 – Prosječne koncentracije cefepima u plazmi u mcg/ml i izvedeni farmakokinetski parametri (± SD), intravenska primjena

Po intramuskularnoj primjeni, cefepim se kompletno apsorbuje. Prosječne koncentracije cefepima u plazmi u različitim vremenima posle primene pojedinačne intramuskularne injekcije su date zbirno u tabeli 8.

Farmakokinetika intramuskularno primjenjenog cefepima je linearna u opsegu od 500 mg do 2 g i ne zavisi od dužine terapije.

Tabela 8 – Prosječne koncentracije cefepima plazmi u mcg/ml i izvedeni farmakokinetski parametri (± SD), intramuskularna primjena

Distribucija

Prosječan ravnotežni volumen distribucije cefepima je 18.0 (±2.0) L. Vezivanje za proteine seruma je približno 20% i nezavisno je od koncentracije lijeka u serumu.

Cefepim se izlučuje putem mlijeka. Dojenčad koja piju oko 1000 mL mlijeka dnevno će dobiti približno 0.5 mg cefepima dnevno.

Koncentracije cefepima u tkivima i tjelesnim tečnostima su prikazane u tabeli 10.

Podaci ukazuju da cefepim prolazi inflamiranu barijeru krv-mozak. Klinički značaj ovih podataka za sada nije poznat.

Metabolizam i izlučivanje

Cefepim se metaboliše u N-metilpirolidin (NMP) koji se brzo pretvara u N-oksid (NMP-N-oksid).

Količina nepromijenjenog cefepima u urinu iznosi oko 85% primijenjene doze. Manje od 1% primijenjene doze se nalazi u urinu kao NMP, 6.8% kao NMP-N-oksid i 2.5% kao epimer cefepima. Zbog toga što je ekskrecija putem bubrega značajan put eliminacije, pacijentima sa renalnom disfunkcijom kao i pacijentima na hemodijalizi treba modifikovati dozu (vidjeti odjeljak 4.2.).

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija

Farmakokinetika cefepima je ispitivana kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja bubrežne funkcije (n=30). Prosječno poluvrijeme eliminacije kod pacijenata kojima je neophodna hemodijaliza je bilo 13.5 (±2.7) sati, dok je kod pacijenata kojima je neophodna kontinuirana peritonealna dijaliza bilo 19.0 (±2.0) sati. Ukupan tjelesni klirens cefepima se smanjivao proporcionalno sa klirensom kreatinina kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, što može poslužiti kao osnova za preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2.).

Insuficijencija jetre

Farmakokinetika cefepima je nepromijenjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre koji su dobijali 1 g cefepima n=11).

Starije osobe:

Farmakokinetika cefepima je ispitivana kod starijih osoba (65 godina i stariji), muškaraca (n=12) i žena (n=12), čiji je prosječan klirens kreatinina bio 74.0 (±15.0) ml/min. Zaključilo se da su se vrijednosti klirensa cefepima kretale u skladu sa klirensom kreatinina. Prema tome, doziranje cefepima kod starijih osoba treba prilagoditi ukoliko su vrijednosti klirensa kreatinina kod pacijenta 60 ml/min ili manji (vidjeti odjeljak 4.2.).

Djeca

Farmakokinetika cefepima su procjenjivane kod djece uzrasta od 2 mjeseca do 11 godina po primjeni pojedinačne i multiplih doza na svakih 8 sati (n=29) i svakih 12 sati (n=13). Po primjeni pojedinačne I.V. doze, ukupan tjelesni klirens lijeka je iznosio prosječno 3.3 (±1.0) ml/min/kg a prosječan ravnotežni volumen distribucije je iznosio 0.3 (±0.1) ml/kg. U urinu količina nepromijenjenog cefepima bila 60.4 (±30.4)% primijenjene doze, a prosječan renalni klirens je bio 2.0 (±1.1) ml/min/kg. Nije bilo značajnih uticaja starosne dobi ili pola (25 muškaraca u odnosu na 17 žena na ukupan tjelesni klirens ili volumen distribucije, korigovan prema tjelesnoj masi. Nije bilo akumulacije lijeka kada je cefepim primjenjivan u dozi od 50 mg/kg na 12 sati (n=13), dok su se maksimalna koncentracija, AUC i t½ povećali za oko 15% u stanju ravnoteže po primjeni doze od 50 mg/kg na 8 sati. Bioraspoloživost cefepima po primjeni doze od 50 mg/kg IV kod pedijatrijske populacije približno jednaka onoj kod odraslih osoba koji su dobili 2 g IV. Apsolutna bioraspoloživost cefepima u dozi od 50 mg/kg primijenjene IM, je bila 82.3 (±15)% kod osam pacijenata.

Cefepim nije pokazao teratogenost ili embriocidalnost kada je primjenjivan za vrijeme perioda organogeneze pacovima u dozama do 1000 mg/kg/dan (1.6 puta više od maksimalno preporučene humane doze izraženo na mg/m2) ili miševima u dozi do 1200 mg/kg (približno jednako maksimalno preporučenim humanim dozama izraženim na mg/m2) ili zečevima u dozi od 100 mg/kg (0.3 puta maksimalno preporučena humana doza izražena na mg/m2).

L-Arginin.

Cefepim rastvor za injekciju, kao i većina drugig beta-laktamskih antibiotika, se ne bi trebali dodavati rastvoru ampicilina u koncentraciji većoj od 40 mg/ml a takođe se ne bi trebao dodavati metronidazolu, vankomicinu, gentamicinu, tobramicinu, netilmicin sulfatu ili aminofilinu zbog mogućih interakcija. Ukoliko ipak postoji potreba za istovremenom primjenom cefepima i nekog od navedenih lijekova, preporučuje se razdvojeno davanje, različitim špricevima.

Dvije (2) godine.

Nakon rastvaranja u nekom od rastvarača navedenih u dijelu Kompatibilnost i stabilnost (vidjeti odjeljak 4.2.), rastvor je hemijski i fizički stabilan tokom 24 sata na temperaturi od 20-25°C ili 7 dana u frižideru na temperaturi od 2-8 °S.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvoreni proizvod treba da se upotrijebi odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme skladištenja i uslovi čuvanja prije upotrebe lijeka su odgovornost korisnika/administratora i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata u frižideru (na temperaturi 2-8°S) osim ako rastvaranje nije izvedeno u kontrolisanim i potvrđeno aseptičnim uslovima..

Bočice čuvati u orginalnom pakovanju, zaštićenom od svjetlosti.

Za čuvanje rekonstituisanog rastvora, vidjeti odjeljak 6.3.

PIMEF® prašak za rastvor za injekciju ili infuziju se nalazi u staklenoj bočici (staklo tip I) od 20 ml, koje su zatvorene 20 mm sivim čepom i zapečaćene sa 20 mm aluminijskom plombom pokrivenom sa plastičnim poklopcem.

Kartonska kutija sadrži 5 bočica sa praškom za rastvor za injekciju ili infuziju i uputstvo za upotrebu.

Namijenjen je za jednokratnu intravensku ili intramuskularnu primjenu (vidjeti odjeljak 4.2.).

Primjena ovog lijeka je ograničena isključivo za bolničko /kliničko okruženje.

Svaki neiskorišćeni ostatak proizvoda se odlaže u skladu sa lokalnim zahtjevima.