PIFELTRO 100mg film tableta

Lijek Pifeltro je u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima indikovan za liječenje odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih i tjelesne mase od najmanje 35 kg sa infekcijom virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV 1) bez prethodnih ili trenutnih dokaza rezistencije na ljekove iz grupe nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (engl. non nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Liječenje treba da započne ljekar sa iskustvom u liječenju HIV infekcija.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta od 100 mg koja se uzima peroralno jednom dnevno, sa hranom ili bez nje.

Prilagođavanje doze

Ako se lijek Pifeltro primjenjuje istovremeno sa rifabutinom, treba uzimati jednu tabletu lijeka Pifeltro od 100 mg dva puta dnevno (u razmaku od približno 12 sati) (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena doravirina sa drugim umjerenim induktorima CYP3A nije se ispitivala, ali se očekuje smanjenje koncentracije doravirina. Ako se istovremena primjena sa drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr. dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcilin, modafinil, etiltelotristat) ne može izbjeći, potrebno je uzimati jednu tabletu lijeka Pifeltro od 100 mg dva puta dnevno (u razmaku od približno 12 sati).

Propuštena doza

Ako je pacijent propustio dozu lijeka Pifeltro, a od propuštene doze je prošlo manje od 12 sati, treba da je uzme što je prije moguće i zatim nastavi sa primjenom prema uobičajenom rasporedu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, pacijent ne smije uzeti propuštenu dozu, nego treba da uzme sljedeću predviđenu dozu prema uobičajenom rasporedu. Pacijent ne smije uzeti 2 doze odjednom.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata sa krajnjim stadijumom bubrežne bolesti ni kod pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina kod pacijenata sa blagim (Child Pugh stepen A) ili umjerenim (Child Pugh stepen B) oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stepen C). Nije poznato hoće li se izloženost doravirinu povećati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se preporučuje oprez kada se doravirin primjenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Pifeltro kod djece mlađe od 12 godina ili tjelesne mase manje od 35 kg nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Pifeltro se mora uzimati peroralno, jednom dnevno, sa hranom ili bez nje, a tableta se mora progutati cijela (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena sa ljekovima koji su snažni induktori enzima citohroma P450 CYP3A je kontraindikovana jer se očekuju značajna sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost lijeka Pifeltro (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ti ljekovi uključuju, između ostalih:

•karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin

•rifampicin, rifapentin

•kantarion (Hypericum perforatum)

•mitotan

•enzalutamid

•lumakaftor

Supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI i primjena doravirina

Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata sa izostankom virološkog odgovora tokom prethodnog liječenja bilo kojom drugom antiretrovirusnom terapijom. Mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI pronađene pri skiningu bile su dio isključujućih kriterijuma u ispitivanjima faze IIb/III. Nije utvrđena granična vrijednost za smanjenje osjetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI, koje bi bile povezane sa smanjenjem kliničke efikasnosti (vidjeti dio 5.1). Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi podržali primjenu doravirina kod pacijenata inficiranih HIV-1, a kod kojih je dokazana rezistencija na NNRTI.

Teške kožne neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Teške kožne neželjene reakcije (SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS)/toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), prijavljene su tokom postmarketinškog iskustva sa režimima koji sadrže doravirin (vidjeti dio 4.8). Prilikom propisivanja lijeka, pacijente treba savjetovati o znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, režime koji sadrže doravirin treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju (ukoliko je odgovarajuće). Klinički status treba pažljivo pratiti i započeti odgovarajuću terapiju. Ako je pri upotrebi režima koji sadrže doravirin pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je TEN, liječenje režimima koji sadrže doravirin ne smije se ponovo započeti kod ovog pacijenta.

Primjena sa induktorima CYP3A

Potreban je oprez pri propisivanju doravirina zajedno sa ljekovima koji mogu smanjiti izloženost doravirinu (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata liječenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom prijavljen je sindrom imunološke reaktivacije. Tokom početne faze kombinovanog antiretrovirusnog liječenja, kod pacijenata čiji imunski sistem odgovori na liječenje može se razviti inflamatorni odgovor na indolentne ili rezidualne oportunističke infekcije (kao što su: infekcija izazvana Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii [PCP] ili tuberkuloza), što može zahtijevati dalju procjenu i liječenje.

U stanjima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest, autoimuni hepatitis, polimiozitis i Guillain Barréov sindrom); međutim, vrijeme do pojave je različito i ti poremećaji se mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja terapije.

Laktoza

Tablete sadrže laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.

Efekti drugih ljekova na doravirin

Budući da se doravirin primarno metaboliše putem CYP3A, očekuje se da će ljekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A uticati na klirens doravirina (vidjeti dio 5.2). Doravirin se ne smije primjenjivati istovremeno sa ljekovima koji su snažni induktori enzima CYP3A jer se očekuju značajna sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost doravirina (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Istovremena primjena sa umjerenim induktorom CYP3A rifabutinom snizila je koncentracije doravirina (vidjeti Tabelu 1). Kada se doravirin primjenjuje istovremeno sa rifabutinom, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dva puta dnevno (doze je potrebno uzeti u razmaku od približno 12 sati) (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena doravirina sa drugim umjerenim induktorima CYP3A nije se ispitivala, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istovremena primjena sa drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr. dabrafenibom, lesinuradom, bosentanom, tioridazinom, nafcilinom, modafinilom, etiltelotristatom) ne može izbjeći, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dva puta dnevno (doze je potrebno uzeti u razmaku od približno 12 sati) (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena doravirina i ljekova koji su inhibitori CYP3A može povećati koncentracije doravirina u plazmi. Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kada se doravirin primjenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A.

Efekat doravirina na druge ljekove

Nije vjerovatno da će doza doravirina od 100 mg jednom dnevno klinički značajno uticati na koncentracije ljekova u plazmi čija apsorpcija i/ili eliminacija zavise od transportnih proteina ili koji se metabolišu putem CYP enzima.

Međutim, istovremena primjena doravirina i CYP3A osjetljivog supstrata midazolama smanjila je izloženost midazolamu za 18%, što ukazuje na to da bi doravirin mogao biti slab induktor CYP3A. Stoga je potreban oprez kada se doravirin primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji su CYP3A osjetljivi supstrati i koji uz to imaju i usku terapijsku širinu (npr. takrolimus i sirolimus).

Tabela interakcija

U Tabeli 1 navode se utvrđene i druge potencijalne interakcije između doravirina i drugih ljekova, ali ona ne uključuje sve moguće interakcije (povećanje je označeno kao ↑, smanjenje kao ↓, a stanje bez promjene kao ↔).

Tabela 1: Interakcije doravirina sa drugim ljekovima

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju doravirina na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte doravirina na plodnost pri nivoima izloženosti višim od onih koje se postižu kod ljudi kod primjene preporučene kliničke doze (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni doravirina kod trudnica ograničeni.

Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim ljekovima

Radi praćenja ishoda trudnoće za majku i fetus kod pacijentkinja koje su tokom trudnoće bile izložene antiretrovirusnim ljekovima, uspostavljen je Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim ljekovima. Pozivaju se ljekari da takve pacijentkinje prijave u registar.

Ispitivanja doravirina na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetni efekat na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu doravirina u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato da li se doravirin izlučuje u majčino mlijeko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama pokazuju da se doravirin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju odojčad kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a.

Lijek Pifeltro ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba obavijestiti o tome da su tokom terapije doravirinom prijavljeni umor, vrtoglavica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). O tome je potrebno voditi računa kada se ocjenjuje sposobnost pacijenta za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima faze 3 sa doravirinom plus 2 analoga nukleozida, inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTI), najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su mučnina (4%) i glavobolja (3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja faze 3 sa doravirinom plus 2 NRTI (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT i DRIVE AHEAD) i iz postmarketinškog iskustva navedene su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost se definiše kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa doravirinom primijenjenim u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata zaraženih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja liječenja kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (engl. Combination antiretroviral therapy, CART) može nastati inflamatornaa reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takođe je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, pa ovi događaji mogu nastati više mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Teške kožne neželjene reakcije (SCARs)

Prijavljene su teške kožne neželjene reakcije (SCARs), kao što je toksična epidermalna nekroliza (TEN), povezane sa terapijskim režimima koji sadrže doravirin (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost doravirina kao jedne od komponenti doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila procjenjivana je tokom 48 nedjelja u okviru otvorenog ispitivanja (IMPAACT 2014 (Protokol 027)), sprovedenog kod 45 pedijatrijskih ispitanika sa HIV-1 infekcijom uzrasta od 12 do < 18 godina koji su postigli virološku supresiju ili koji nijesu prethodno liječeni. Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema informacija o mogućim akutnim simptomima i znakovima predoziranja doravirinom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu

ATC kod: J05AG06

Mehanizam dejstva

Doravirin je piridinonski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV1 koji inhibira replikaciju HIV1 nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze HIV1 (RT). Doravirin ne inhibira humane ćelijske DNK polimeraze α i ß ni mitohondrijsku DNK polimerazu γ.

Antivirusna aktivnost u kulturi ćelija

Doravirin je pokazao vrijednost EC50 od 12,0 ± 4,4 nM protiv laboratorijskih sojeva HIV1 divljeg tipa kada se ispitivao u prisutnosti 100%tnog normalnog humanog seruma uz primjenu reporterskih ćelija MT4GFP. Doravirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela primarnih izolata virusa HIV1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), uz vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 nM do 10,0 nM.

Antivirusna aktivnost u kombinaciji sa drugim antiviroticima za liječenje HIV infekcije

Antivirusna aktivnost doravirina nije bila antagonistička kada se kombinovao sa NNRTI: delavirdinom, efavirenzom, etravirinom, nevirapinom ili rilpivirinom; NRTI: abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirdizoproksilom ili zidovudinom; inhibitorima proteaze: darunavirom ili indinavirom; inhibitorom fuzije: enfuvirtidom; antagonistom koreceptora CCR5: maravirokom; ili inhibitorom prenosa lanca integraze: raltegravirom.

Rezistencija

U kulturi ćelija

Sojevi rezistentni na doravirin izdvojeni su u ćelijskoj kulturi, počevši od HIV1 divljeg tipa različitog porijekla i podtipova kao i HIV1 rezistentnog na NNRTI. Zapažene supstitucije aminokiselina u reverznoj transkiptazi koje su se pojavile tokom liječenja uključivale su sljedeće: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L i Y318F. Supstitucije V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L i Y318F smanjile su osetljivost na doravirin 3,4-70 puta. Supstitucija Y318F u kombinaciji sa supstitucijama V106A, V106M, V108I ili F227C dovela je do većeg smanjenja osjetljivosti na doravirin nego samo supstitucija Y318F, koja je smanjila osjetljivost na doravirin 10 puta. U in vitro studiji nijesu izdvojene uobičajene mutacije koje obično uzrokuju rezistenciju na NNRTI (K103N, Y181C). Mutacija V106A (koja je dovela do promjene od približno 19 puta u odnosu na početnu vrijednost) javila se kao početna supstitucija kod virusa podtipa B, a mutacija V106A ili M kod virusa podtipa A i C. Nakon toga se uz supstituciju V106 javila i mutacija F227(L/C/V) ili L234I (dvostruke mutacije koje su dovele do promjene > 100 puta u odnosu na početnu vrijednost).

U kliničkim ispitivanjima

Prethodno neliječeni odrasli ispitanici

U ispitivanjima faze 3, DRIVEFORWARD i DRIVEAHEAD, učestvovali su prethodno neliječeni pacijenti (n=747), gdje su sljedeće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI bile dio kriterijuma za izuzeće: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

U podgrupi u kojoj je sprovedena analiza rezistencije (ispitanici kojima je nivo HIV1 RNK bio veći od 400 kopija/ml u trenutku izostanka virološkog odgovora ili prijevremenog povlačenja iz ispitivanja i za koje su postojali podaci o rezistenciji) zapažena je sljedeća de novo rezistencija.

Resorpcija

Farmakokinetika doravirina ispitivala se kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV1 infekcijom. Farmakokinetika doravirina slična je kod zdravih ispitanika i onih sa HIV1 infekcijom. Stanje dinamičke ravnoteže obično je postignuto do 2. dana primjene jednom dnevno, uz odnos akumulacije od 1,2 do 1,4 za PIK0-24, Cmax i C24. U nastavku se navode podaci zasnovani na populacionoj farmakokinetičkoj analizi farmakokinetike doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 100 mg jednom dnevno kod ispitanika sa HIV1 infekcijom.

Maksimalne koncentracije u plazmi nakon peroralne primjene postižu se 2 sata nakon primjene. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost doravirina iznosi približno 64% za tabletu od 100 mg.

Uticaj hrane na resorpciju nakon peroralne primjene

Primjena jedne tablete doravirina uz obrok bogat masnoćama kod zdravih ispitanika povećala je PIK i C24 doravirina za 16% odnosno 36%, dok na Cmax nije značajno uticala.

Distribucija

Na osnovu primjene intravenske mikrodoze utvrđeno je da volumen distribucije doravirina iznosi 60,5l. Vezivanje doravirina za proteine u plazmi iznosi približno 76%.

Biotransformacija

Prema podacima in vitro, doravirin se primarno metaboliše putem enzima CYP3A.

Eliminacija

Doravirin ima terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) od približno 15 sati. Doravirin se primarno eliminiše oksidativnim metabolizmom posredovanim CYP3A4. Izlučivanje lijeka putem žuči u nepromijenjenom obliku može doprinijeti eliminaciji doravirina, ali se ne očekuje da će taj put eliminacije biti značajan. Izlučivanje nepromijenjenog lijeka urinom je neznatno.

Oštećenje funkcije bubrega

Doravirin se u maloj mjeri izlučuje putem bubrega. U ispitivanju u kojem se 8 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega upoređivalo sa 8 ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega izloženost doravirinu nakon primjene jedne doze bila je 31% veća kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, koja je uključivala ispitanike kojima je klirens kreatinina (CrCl) bio između 17 i 317 ml/min, funkcija bubrega nije klinički značajno uticala na farmakokinetiku doravirina. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne bolesti ni kod pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Doravirin se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitivanju u kojem se 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (svrstanih u kategoriju „ChildPugh stepen B“ prvenstveno zbog povišenih rezultata za encefalopatiju i ascites) upoređivalo sa 8 ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh stepen C) (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Srednje vrijednosti izloženosti doravirinu kod 54 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 12 do < 18 godina i tjelesne mase od najmanje 35 kg liječenih doravirinom ili doravirinom/lamivudinom/tenofovir dizoproksilom u ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) bile su slične onima kod odraslih pacijenata nakon primjene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila (Tabela 7).

Starije osobe

Iako je u ispitivanje faze 1 i populacionu farmakokinetičku analizu bio uključen ograničen broj ispitanika starosti od 65 ili više godina (n=36), nijesu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina kod ispitanika starosti od najmanje 65 godina u poređenju sa onim mlađim od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Pol

Nijesu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina između muškaraca i žena.

Rasa

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka o primjeni doravirina kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV1 infekcijom nijesu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina s obzirom na rasu.

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja efekta peroralno primijenjenog doravirina na reprodukciju sprovedena su na pacovima i kunićima pri stepenima izloženosti približno 9 puta (pacovi) i 8 puta (kunići) većim od onih koje se postižu kod ljudi kod primjene preporučene doze za ljude, bez učinaka na embriofetalni razvoj (pacovi i kunići) ili prenatalni/postnatalni razvoj (pacovi). Ispitivanja sprovedena na skotnim ženkama pacova i kunića pokazala su da se doravirin prenosi na plod kroz placentu i postiže koncentracije u plazmi ploda koje iznose do 40% (kunići) odnosno 52% (pacovi) od koncentracija zabelježenih kod skotnih ženki 20. dana gestacije.

Doravirin se nakon peroralne primjene izlučivao u mlijeko ženki pacova u toku laktacije, a koncentracije u mlijeku bile su približno 1,5 puta veće od koncentracija u plazmi skotne ženke.

Karcinogeneza

Dugoročna ispitivanja karcinogenosti peroralno primijenjenog doravirina na miševima i pacovima nijesu pokazala dokaze karcinogenog potencijala pri procijenjenoj izloženosti do 6 puta (miševi) i 7 puta (pacovi) većoj od one koja se postiže kod ljudi kod primjene preporučene doze za ljude.

Mutageneza

Doravirin nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo.

Poremećaj plodnosti

Nije bilo efekata na plodnost, sposobnost parenja ni na rani razvoj embriona kada se doravirin primjenjivao na pacovima u dozama pri kojima je postignuta izloženost do 7 puta veća od one koja se postiže kod ljudi prilikom primjene preporučene doze za ljude.

Jezgro tablete:

kroskarmeloza natrijum (E468)

hipromeloza acetat sukcinat

laktoza, monohidrat

magnezijum stearat (E470b)

celuloza, mikrokristalna (E460)

silicijum dioksid koloidni, bezvodni (E551)

Film (omotač) tablete:

karnauba vosak (E903)

hipromeloza (E464)

laktoza, monohidrat

titan dioksid (E171)

triacetin (E1518)

Nije primjenljivo.

30 mjeseci.

Nakon prvog otvaranja boce koristiti u roku od 35 dana.

Lijek čuvati u originalnoj boci, a bocu čuvati dobro zatvorenu radi zaštite od vlage. Ne uklanjati desikant iz boce. Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja boce vidjeti dio 6.3.

Svako pakovanje sadrži bocu od polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu koje sadrži silikagel kao sredstvo za sušenje (desikant).

Dostupna je sljedeća veličina pakovanja:

1 boca sa 30 film tableta.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Pifeltro

Lijek Pifeltro se koristi za liječenje HIV (engl. human immunodeficiency virus) infekcije. Pripada grupi ljekova koji se zovu „antiretrovirusni ljekovi“.

Lijek Pifeltro sadrži aktivnu supstancu doravirin – nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI).

Čemu je lijek Pifeltro namijenjen

Lijek Pifeltro je namijenjen za liječenje HIV infekcije kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih i tjelesne mase od najmanje 35 kg. HIV je virus koji uzrokuje SIDA (sindrom stečene imunodeficijencije). Ne smijete uzimati lijek Pifeltro ako Vam je ljekar rekao da je virus koji kod Vas uzrokuje infekciju rezistentan na doravirin.

Lijek Pifeltro se mora primjenjivati u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje HIV infekcije.

Kako Pifeltro djeluje

Kada se primjenjuje sa drugim ljekovima, lijek Pifeltro sprječava HIV da stvori nove kopije virusa u tijelu. Na taj način:

• smanjuje količinu HIVa u krvi (što se naziva „virusnim opterećenjem“)
• povećava broj bijelih krvnih ćelija koje se zovu „CD4+ T ćelije“. Ovo može ojačati Vaš imunski sistem i tako smanjiti rizik od prijevremene smrti ili razvoja infekcija zbog oslabljenog imunskog sistema.

Lijek Pifeltro ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na doravirin ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka naveden u dijelu 6.
• ako uzimate sljedeće ljekove:
• karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (ljekovi za epilepsiju)
• rifampicin, rifapentin (ljekovi za tuberkulozu)
• kantarion (Hypericum perforatum, biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije i anksioznosti) ili ljekove koji ga sadrže
• mitotan (lijek za liječenje raka)
• enzalutamid (lijek za liječenje raka prostate)
• lumakaftor (lijek za liječenje cistične fibroze)

Nemojte uzimati lijek Pifeltro ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ukoliko nijeste sigurni, razgovarajte sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Pifeltro. Pogledajte i odjeljak „Drugi ljekovi i Pifeltro“.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Pifeltro.

Teške kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, povezane sa liječenjem lijekom Pifeltro. Prestanite da koristite lijek Pifeltro i odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko primijetite bilo koji simptom povezan sa ozbiljnim reakcijama kože opisanim u dijelu 4.

Sindrom imunološke reaktivacije

Može se javiti kada počnete uzimati bilo koji lijek za liječenje infekcije HIVom, uključujući i ovaj lijek. Vaš imunski sistem može ojačati i početi da se bori protiv infekcija koje su dugo vremena bile prikrivene u Vašem tijelu. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako se pojavi bilo koji novi simptom nakon što počnete da uzimate lijek za liječenje HIV infekcije.

Autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imunski sistem napada zdravo tkivo u tijelu) mogu se javiti nakon što počnete da uzimate ljekove za liječenje infekcije HIV-om. Autoimuni poremećaji mogu se javiti više mjeseci nakon početka terapije. Ako primijetite bilo koji simptom infekcije ili druge simptome poput slabosti mišića, slabosti koja počinje u šakama i stopalima i podiže se prema trupu tijela, osjećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost, molimo Vas da o tome odmah obavijestite Vašeg ljekara da pronađe potreban tretman.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne smije davati djeci mlađoj od 12 godina ili tjelesne mase manje od 35 kg. Primjena lijeka Pifeltro kod djece mlađe od 12 godina ili tjelesne mase manje od 35 kg još nije ispitana.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Naime, drugi ljekovi mogu uticati na dejstvo lijeka Pifeltro, baš kao što i lijek Pifeltro može uticati na dejstvo nekih drugih ljekova.

Postoje određeni ljekovi koje ne smijte uzimati sa lijekom Pifeltro. Pogledajte listu u dijelu „Lijek Pifeltro ne smijete uzimati “.

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što počnete da uzimate sljedeće ljekove dok uzimate lijek Pifeltro, jer će ljekar možda morati da promijeni dozu Vaših ljekova:

• bosentan (lijek za liječenje bolesti pluća)
• dabrafenib (lijek za liječenje raka kože)
• lesinurad (lijek za liječenje gihta)
• modafinil (lijek za liječenje prekomjerne pospanosti)
• nafcilin (lijek za liječenje nekih bakterijskih infekcija)
• rifabutin (lijek za liječenje nekih bakterijskih infekcija, kao što je tuberkuloza)
• etiltelotristat (lijek za liječenje proliva kod osoba sa karcinoidnim sindromom)
• tioridazin (lijek za liječenje psihijatrijskih bolesti, kao što je šizofrenija)

Ako Vaš ljekar odluči da treba da uzimate te ljekove zajedno sa lijekom Pifeltro, moraćete uzimati jednu tabletu doravirina dva puta dnevno (u razmaku od približno 12 sati).

Ako uz lijek Pifeltro uzimate i sljedeće ljekove, ljekar će Vam možda provjeriti krvnu sliku ili pratiti Vaše stanje zbog mogućih neželjenih efekata:

• sirolimus (lijek koji se koristi za kontrolisanje odgovora imunskog sistema nakon transplantacije)
• takrolimus (lijek koji se koristi za kontrolisanje odgovora imunskog sistema nakon transplantacije)

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, razgovarajte sa svojim ljekarom o rizicima i koristima uzimanja lijeka Pifeltro. Poželjno je izbjegavati primjenu ovog lijeka tokom trudnoće. Naime, nije se ispitivala njegova primjena tokom trudnoće i nije poznato hoće li ovaj lijek naškoditi Vašem djetetu dok ste trudni.

Dojenje se ne preporučuje ženama koje žive sa HIV-om jer se HIV infekcija može prenijeti na dijete preko majčinog mlijeka.

Ako dojite ili razmišljate o dojenju, o tome bi trebalo da razgovarate sa svojim ljekarom što je prije moguće.

Uticaj lijeka Pifeltro na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Budite oprezni dok upravljate vozilom, vozite bicikl ili rukujete mašinama ako osjećate umor, vrtoglavicu ili pospanost nakon uzimanja ovog lijeka.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Pifeltro

Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite laktozu, obratite se ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek. Ovaj lijek se mora uzimati u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje HIV infekcije.

Koliko lijeka uzeti

Preporučena doza je 1 tableta jednom dnevno. Ako uzimate određene ljekove, ljekar će možda morati da promijeni količinu doravirina koju uzimate. Za spisak ljekova pogledajte dio „Drugi ljekovi i Pifeltro“.

Uzimanje lijeka

• Tableta se mora progutati cijela (ne smije se drobiti niti žvakati).
• Ovaj lijek se može uzimati uz hranu ili između obroka.

Ako ste uzeli više lijeka Pifeltro nego što je trebalo

Nemojte uzeti više od preporučene doze. Ako slučajno uzmete više, obratite se svom ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Pifeltro

• Važno je da ne propuštate ili ne preskačete doze ovog lijeka.
• Ako zaboravite uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je do sledeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu i uzmite sljedeću predviđenu dozu u uobičajeno vrijeme. Zatim nastavite liječenje prema uobičajenom rasporedu.
• Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.
• Ako nijeste sigurni šta da učinite, nazovite svog ljekara ili farmaceuta.

Ako prestanete da uzimate lijek Pifeltro

Nemojte ostati bez ovog lijeka. Dopunite svoj recept ili razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što ostanete bez lijeka.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Pifeltro može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Nemojte da prestanete sa uzimanjem ovog lijeka prije nego što o tome razgovarate sa Vašim ljekarom.

Prestanite da koristite lijek Pifeltro i odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko primijetite bilo koji od sljedećih simptoma: crvenkaste, neuzdignute mrlje nalik meti ili kružne mrlje na trupu, često sa centralnim plikovima, ljuštenje kože, ulceracije usta, grla, nosa, genitalija i očiju. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi groznica i simptomi slični gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza). Učestalost ovih reakcija ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

Druga neželjena dejstva koja se mogu javiti

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• neuobičajeni snovi, poteškoće sa spavanjem (nesanica)
• glavobolja, vrtoglavica, pospanost
• mučnina, proliv, bol u trbuhu, povraćanje, gasovi (flatulencija)
• osip
• umor

Testovi krvi mogu pokazati i:

• povišene vrijednosti enzima jetre (ALT)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• noćne more, depresija, anksioznost, razdražljivost, konfuzija, razmišljanje o samoubistvu
• poteškoće sa koncentracijom, poteškoće sa pamćenjem, trnenje šaka i stopala, ukočenost mišića, loš kvalitet sna
• visok krvni pritisak
• zatvor, nelagoda u stomaku, natečen ili nadut stomak (distenzija abdomena), smetnje sa probavom, meke stolice, grčevi u stomaku
• svrab
• bol u mišićima, bol u zglobovima
• slabost, opšte loše osjećanje.

Testovi krvi mogu pokazati i:

• snižene vrijednosti fosfata
• povišene vrijednosti enzima jetre (AST)
• povišene vrijednosti lipaze
• povišene vrijednosti amilaze
• snižene vrijednosti hemoglobina

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 u 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• agresivnost, halucinacije, poteškoće sa prilagođavanjem promjenama, promjene raspoloženja, hodanje u snu
• otežano disanje, povećani krajnici
• osjećaj nepotpunog pražnjenja crijeva
• upala kože zbog alergije, crvenilo obraza, nosa, brade ili čela, kvržice ili bubuljice na licu
• oštećenje bubrega, određeni problemi sa bubrezima, bubrežni kamenci
• bol u grudima, osjećaj hladnoće, bol, žeđ

Testovi krvi mogu pokazati i:

• snižene vrijednosti magnezijuma
• povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

• Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.
• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na boci i kutiji iza oznake „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca. Ovaj lijek se mora iskoristiti 35 dana nakon prvog otvaranja boce.
• Boca sadrži sredstvo za sušenje koje tablete štiti od vlage. Ostavite sredstvo za sušenje u boci i nemojte ga baciti dok ne potrošite sav lijek.
• Bocu čuvajte čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage.
• Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Pifeltro

• Aktivna supstanca je doravirin u dozi od 100 mg.
• Pomoćne supstance su: kroskarmeloza natrijum (E468); hipromeloza acetat sukcinat; laktoza monohidrat; magnezijum stearat (E470b); celuloza, mikrokristalna (E460) i silicijum dioksid koloidni, bezvodni (E551). Tablete su obložene film omotačem koji sadrži sledeće sastojke: karnauba vosak (E903); hipromelozu (E464); laktozu monohidrat; titan dioksid (E171) i triacetin (E1518).

Kako izgleda lijek Pifeltro i sadržaj pakovanja

Lijek Pifeltro je bijela, ovalna, filmom obložena tableta sa utisnutim logotipom proizvođača i oznakom „700“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Dostupna je sljedeća veličina pakovanja:

• 1 boca sa 30 film tableta

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2404 - 5562 od 29.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine