PHESGO (1200mg + 600mg)/15ml rastvor za injekciju

Rani karcinom dojke

Lijek Phesgo je indikovan za primjenu u kombinaciji sa hemoterapijom za:

neoadjuvantnu terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, inflamatornim karcinomom dojke, ili karcinomom dojke u ranom stadijumu sa visokim rizikom od recidiva (pogledati dio 5.1);

adjuvantnu terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke sa visokim rizikom od recidiva (pogledati dio 5.1).

Metastatski karcinom dojke

Lijek Phesgo je indikovan za primjenu u kombinaciji sa docetakselom kod odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno rekurentnim neresektabilnim karcinomom dojke, koji nisu prethodno primali anti-HER2 terapiju ili hemoterapiju za liječenje metastatske bolesti.

Terapiju lijekom Phesgo treba započeti samo pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u primjeni antineoplastičnih ljekova. Lijek Phesgo mora primijeniti zdravstveni radnik obučen za zbrinjavanje anafilakse i to u uslovima u kojima je odmah dostupna mogućnost za kompletnu reanimaciju (pogledati dio 4.4).

Radi sprječavanja medicinskih grešaka, važno je provjeriti naljepnicu na bočici kako bi se osiguralo da je lijek koji se priprema i primjenjuje lijek Phesgo.

Pacijenti koji trenutno primaju intravensku formulaciju pertuzumaba i trastuzumaba mogu preći na terapiju lijekom Phesgo. Prelazak sa terapije intravenskom formulacijom pertuzumaba i trastuzumaba na lijek Phesgo (ili obrnuto) ispitivan je u studiji MO40628 (pogledati djelove 4.8 i 5.1).

Doziranje

Pacijenti liječeni lijekom Phesgo moraju da imaju HER2 pozitivan tumorski status, definisan kao skor od 3+ dobijen imunohistohemijski (IHC) i/ili odnos od ≥ 2,0 dobijen in situ hibridizacijom (ISH) uz pomoć validiranog testa.

Kako bi se obezbijedili precizni i reproducibilni rezultati, testiranje se mora vršiti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbijedi validaciju postupaka testiranja. Radi kompletnih uputstava o izvođenju i tumačenju testova, pogledati uputstvo priloženo u pakovanju validiranih testova na HER2.

Za preporučeno doziranje lijeka Phesgo kod ranog i metastatskog karcinoma dojke pogledati Tabelu 1.

Tabela 1: Preporučeno doziranje i način primjene lijeka Phesgo

aPotrebno je posmatrati pacijente zbog mogućih reakcija na injekciju i reakcija preosjetljivosti.

bPeriod posmatranja treba započeti nakon primjene lijeka Phesgo, a završiti prije primjene bilo koje naredne hemoterapije.

Kod pacijenata koji primaju taksan, lijek Phesgo treba primijeniti prije taksana.

Kada se primjenjuje sa lijekom Phesgo, preporučena početna doza docetaksela je 75 mg/m2, a zatim se povećava na 100 mg/m2, u zavisnosti od izabranog protokola liječenja i podnošljivosti početne doze. Druga mogućnost je docetaksel od početka primjenjivati u dozi od 100 mg/m2 svake 3 nedjelje, opet u zavisnosti od odabranog protokola. Ako se primjenjuje protokol koji se zasniva na karboplatinu, preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m2 sve vrijeme (bez povećanja doze). Kada se primjenjuje sa lijekom Phesgo kod adjuvantnog liječenja, preporučena doza paklitaksela iznosi 80 mg/m2 jednom nedjeljno u 12 nedjeljnih ciklusa.

Kod pacijenata koji primaju protokol na bazi antraciklina, lijek Phesgo treba primijeniti nakon završetka kompletnog ciklusa antraciklina (pogledati dio 4.4).

Metastatski karcinom dojke

Lijek Phesgo treba primjenjivati u kombinaciji sa docetakselom. Terapija lijekom Phesgo može se nastaviti do progresije bolesti ili do pojave toksičnosti koju je nemoguće otkloniti čak i ukoliko se terapija docetakselom prekine (pogledati dio 4.4).

Rani karcinom dojke

Kod neoadjuvantnog liječenja, lijek Phesgo treba primjenjivati u 3 do 6 ciklusa u kombinaciji sa hemoterapijom, kao dio kompletnog protokola za liječenje ranog karcinoma dojke (pogledati dio 5.1).

Kod adjuvantnog liječenja, lijek Phesgo treba primjenjivati u periodu od ukupno godinu dana (do 18 ciklusa, do recidiva bolesti, ili do pojave toksičnosti koju je nemoguće otkloniti, do čega god prvo dođe) kao dio kompletnog protokola za liječenje ranog karcinoma dojke i nezavisno od vremena hirurškog zahvata. Liječenje treba da obuhvati standardnu hemoterapiju na bazi antraciklina odnosno taksana. Terapiju lijekom Phesgo treba započeti 1. dana prvog ciklusa hemoterapije koja sadrži taksan i treba ga nastaviti čak i ako se hemoterapija prekine.

Odložene ili propuštene doze

Ukoliko vrijeme između dvije uzastopne injekcija iznosi:

manje od 6 nedjelja, dozu održavanja lijeka Phesgo od (600 mg + 600 mg)/ 10 ml treba primijeniti što je prije moguće. Nakon toga, liječenje treba nastaviti prema rasporedu na 3 nedjelje.

Nakon 6 nedjelja ili duže, treba ponovno primijeniti udarnu dozu lijeka Phesgo od (1200 mg + 600 mg)/15 ml, a nakon toga liječenje nastaviti dozom održavanja lijeka Phesgo od (600 mg + 600 mg)/ 10 ml svake 3 nedjelje.

Prilagođavanje doza

Smanjenje doze se ne preporučuje kada je u pitanju lijek Phesgo. Terapiju lijekom Phesgo će možda biti potrebno trajno prekinuti ako tako odluči ljekar.

Pacijenti mogu da nastave liječenje tokom perioda reverzibilne mijelosupresije izazvane hemoterapijom, ali ih tokom tog vremena treba pažljivo pratiti zbog mogućih komplikacija povezanih sa neutropenijom.

Za modifikacije doze docetaksela i drugih hemoterapija pogledati odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.

Prelazak sa intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba na lijek Phesgo

•Kod pacijenata koji su posljednju intravensku dozu pertuzumaba i trastuzumaba primili prije manje od 6 nedjelja, lijek Phesgo treba primijeniti u dozi održavanja od 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba, i zatim nastaviti sa primjenom na svake 3 nedjelje.

•Kod pacijenata koji su posljednju intravensku dozu pertuzumaba i trastuzumaba primili prije 6 ili više nedjelja, lijek Phesgo treba primijeniti u udarnoj dozi od 1200 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba, a zatim nastaviti sa liječenjem primjenom doze održavanja od 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba na svake 3 nedjelje.

Disfunkcija lijeve komore

Lijek Phesgo ne treba davati najmanje 3 nedjelje u slučaju da se pojave bilo kakvi znaci i simptomi koji ukazuju na kongestivnu srčanu insuficijenciju. Primjenu lijeka Phesgo treba trajno prekinuti ako se potvrdi simptomatska srčana insuficijencija (za više informacija pogledati dio 4.4).

Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke

Ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) prije početka liječenja mora iznositi ≥ 50%. Liječenje lijekom Phesgo mora se odložiti za najmanje 3 nedjelje u slučaju da:

LVEF padne ispod 40% ,

LVEF iznosi 40% - 45%, uz smanjenje za ≥ 10 procentnih poena u odnosu na vrijednost prije početka liječenja.

Primjena lijeka Phesgo može se nastaviti ukoliko se LVEF vrati na više od 45%, ili na 40–45% uz razliku < 10 procentnih poena u odnosu na vrijednosti prije početka liječenja.

Pacijenti sa ranim karcinomom dojke

Ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) prije početka liječenja mora iznositi ≥ 55% (≥ 50% nakon završetka liječenja antraciklinskom komponentom hemoterapije, ako se ona primjenjuje).

Liječenje lijekom Phesgo se mora odložiti za najmanje 3 nedjelje u slučaju pada LVEF ispod 50%, uz smanjenje za ≥ 10 procentnih poena u odnosu na vrijednost prije početka liječenja.

Primjena lijeka Phesgo može se nastaviti ukoliko se LVEF vrati na ≥ 50%, ili ako se razlika u odnosu na vrijednost prije početka liječenja smanji na manje od 10 procentnih poena.

Posebne populacije

Starije osobe

Sveukupno nisu primijećene razlike u efikasnosti lijeka Phesgo između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih od 65 godina. Ne preporučuje se podešavanje doze lijeka Phesgo za pacijente ≥ 65 godina. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni kod pacijenata starijih od 75 godina.

Za procjenu bezbjednosti kod starijih pacijenata, pogledati dio 4.8.

Oštećenje funkcije bubrega

Za pacijente sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nisu potrebna podešavanja doze lijeka Phesgo. Zbog ograničenih dostupnih farmakokinetičkih podataka ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost lijeka Phesgo kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu ispitivani. Nije vjerovatno da će tim pacijentima biti potrebno podešavanje doze lijeka Phesgo. Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Phesgo kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka Phesgo u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji karcinoma dojke.

Način primjene

Lijek Phesgo se primjenjuje isključivo kao subkutana injekcija. Lijek Phesgo nije namijenjen za intravensku primjenu.

Injekciju treba primjenjivati naizmjenično u lijevu, pa u desnu butinu. Naredne injekcije treba davati najmanje 2,5 cm od mjesta primjene prethodne injekcije, u zdravu kožu, a nikada u područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir ili tvrda. Dozu ne treba dijeliti u dva šprica niti davati u dva mjesta. Tokom terapije lijekom Phesgo, poželjno je injekcije drugih ljekova za subkutanu primjenu davati u druga mjesta.

Početnu dozu treba primijeniti tokom 8 minuta, a dozu održavanja tokom 5 minuta.

Zbog mogućih reakcija na injekciju, preporučuje se period posmatranja od 30 minuta nakon završetka primjene udarne doze lijeka Phesgo i 15 minuta nakon završetka primjene doze održavanja (pogledati djelove 4.4 i 4.8).

Reakcije povezane sa injekcijom

Ako se kod pacijenta jave simptomi povezani sa injekcijom, može se smanjiti brzina injekcije ili privremeno prekinuti njena primjena (pogledati djelove 4.4 i 4.8). Ublažavanju sistemskih simptoma može doprinijeti terapija kiseonikom, beta agonistima, antihistaminicima, brzom intravenskom nadoknadom tečnosti i antipireticima.

Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa

Injekciju treba odmah i trajno prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi reakcija 4. gradusa prema NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksa), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (pogledati djelove 4.4 i 4.8).

Za uputstva o upotrebi i rukovanju lijekom prije primjene, pogledati dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Disfunkcija lijeve komore (uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju)

Smanjenja LVEF zabilježena su kod primjene ljekova koji blokiraju aktivnost HER2 receptora, uključujući i pertuzumab i trastuzumab. Incidenca simptomatske sistolne disfunkcije lijeve komore (kongestivna srčana insuficijencija) bila je viša kod pacijenata liječenih pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom nego kod onih koji su primali trastuzumab i hemoterapiju. U adjuvantim okolnostima, većina slučajeva simptomatske srčane insuficijencije zabilježena je kod pacijenata koji su primali hemoterapiju na bazi antraciklina (pogledati dio 4.8). Prema podacima iz studija sa intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom, kod pacijenata prethodno liječenih antraciklinima ili radioterapijom oblasti grudnog koša, rizik od smanjenja LVEF može biti povećan.

Pacijenti koji u anamnezi imaju ozbiljnu srčanu ili neku drugu bolest, ventrikularne aritmije ili faktore rizika za ventrikularne aritmije, nisu mogli da učestvuju u pivotalnom ispitivanju lijeka Phesgo u (neo)adjuvantnom liječenju ranog karcinoma dojke pod nazivom FEDERICA.

Lijek Phesgo nije proučavan kod pacijenata koji su prije početka liječenja imali LVEF manji od 55% (rani karcinom dojke) odnosno manji od 50% (metastatski karcinom dojke), kongestivnu srčanu insuficijenciju u anamnezi, stanja koja bi mogla da naruše funkciju lijeve komore, poput nekontrolisane hipertenzije, nedavnog infarkta miokarda, teške srčane aritmije koja zahtijeva liječenje ili prethodne kumulativne izloženosti antraciklinima veće od 360 mg/m2 kod primjene doksurubicina ili njegovog ekvivalenta. Pored toga, pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom nije ispitivan kod pacijenata kod kojih je tokom prethodne adjuvantne terapije trastuzumabom došlo do smanjenja LVEF na vrijednost manju od 50%.

LVEF treba procijeniti prije uvođenja lijeka Phesgo i u redovnim intervalima tokom terapije (npr. jednom tokom neoadjuvantne terapije i svakih 12 nedjelja u adjuvantnim i metastatskim okolnostima), kako bi se osiguralo da je LVEF u uobičajenim granicama. Ukoliko je LVEF opala kako je navedeno u dijelu 4.2 i nije se poboljšala, ili je opala dodatno nakon kasnije procjene, treba ozbiljno razmotriti trajni prekid primjene lijeka Phesgo, osim ako se smatra da koristi terapije za pojedinačnog pacijenta nadmašuju rizike.

Prije primjene lijeka Phesgo sa antraciklinom, potrebno je pažljivo razmotriti srčani rizik i procijeniti ga u odnosu na medicinske potrebe pojedinačnog pacijenta. Na osnovu farmakološkog djelovanja ljekova koji ciljano djeluju na HER2 i antraciklina, može se očekivati povećan rizik od kardiotoksičnosti kod istovremene primjene lijeka Phesgo i antraciklina u odnosu na njihovu primjenu jednog za drugim.

Sekvencijalna primjena lijeka Phesgo (u kombinaciji sa taksanom) procijenjena je nakon primjene komponente doksorubicina u dva protokola na bazi antraciklina u ispitivanju FEDERICA, dok se sekvencijalna primjena intravenskog pertuzumaba (u kombinaciji sa trastuzumabom i taksanom) nakon primjene komponente epirubicina ili doksorubicina mnogih protokola na bazi antraciklina ocjenjivala u studijama APHINITY i BERENICE. Dostupni su samo ograničeni podaci o bezbjednosti istovremene primjene intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i antraciklinom. U studiji TRYPHAENA, intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom primjenjivan je istovremeno sa epirubicinom kao dijelom režima FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) (pogledati djelove 4.8 i 5.1). Liječeni su samo pacijenti koji prethodno nisu primali hemoterapiju, i oni su primili male kumulativne doze epirubicina (do 300 mg/m2). U toj studiji, bezbjednost za srce je bila slična onoj zabilježenoj kod pacijenata koji su primali isti režim, ali uz sekvencijalnu primjenu pertuzumaba (nakon hemoterapije FEC).

Reakcije povezane sa injekcijom/reakcije povezane sa infuzijom (IRR)

Lijek Phesgo se povezuje sa reakcijama na injekciju (pogledati dio 4.8). Reakcije povezane sa injekcijom definisane su kao bilo koja sistemska reakcija praćena simptomima kao što su povišena temperatura, drhtavica i glavobolja, najvjerovatnije zbog otpuštanja citokina u roku od 24 sata od primjene lijeka Phesgo. Preporučuje se pažljivo posmatranje pacijenta tokom primjene lijeka Phesgo i 30 minuta nakon primjene udarne doze, kao i tokom primjene i 15 minuta nakon primjene doze održavanja. Ukoliko se javi značajna reakcija povezana sa injekcijom, injekciju treba usporiti ili pauzirati i treba primijeniti odgovarajuću medicinsku terapiju. Pacijente treba procjenjivati i pažljivo pratiti sve do potpunog povlačenja znaka i simptoma. Treba razmotriti trajni prekid primjene kod pacijenata sa teškim reakcijama povezanim sa injekcijom. Ta klinička procjena treba da se zasniva na težini prethodne reakcije i odgovora na primijenjenu terapiju za neželjene reakcije (pogledati dio 4.2). Iako kod primjene lijeka Phesgo nisu zabilježene reakcije povezane sa injekcijom sa smrtnim ishodom, potrebno je oprezno postupati jer je primjena intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa intravenskim trastuzumabom i hemoterapijom povezana sa fatalnim reakcijama na infuziju.

Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa

Potrebno je pažljivo posmatrati pacijente zbog pojave reakcija preosjetljivosti. Kod primjene pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom, zabilježene su teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu i događaje sa smrtnim ishodom (pogledati dio 4.8). Većina anafilaktičkih reakcija se javila tokom prvih 6–8 ciklusa liječenja kod primjene pertuzumaba i trastuzumaba u kombinaciji sa hemoterapijom. Ljekovi za liječenje takvih reakcija, kao i oprema za hitnu pomoć, treba da budu dostupni za trenutnu primjenu. Primjena lijeka Phesgo se mora trajno prekinuti ukoliko se kod pacijenta jave reakcije preosjetljivosti 4. gradusa prema NCI-CTCAE (anafilaksa), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (pogledati dio 4.2). Lijek Phesgo je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom preosjetljivošću na pertuzumab, trastuzumab ili na bilo koju od njegovih pomoćnih supstanci (pogledati dio 4.3).

Febrilna neutropenija

Kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo u kombinaciji sa taksanom postoji povišeni rizik od pojave febrilne neutropenije.

Pacijenti liječeni intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom imaju povećan rizik od febrilne neutropenije u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo, trastuzumab i docetaksel, posebno tokom prva 3 ciklusa liječenja (pogledati dio 4.8). U ispitivanju metastatskog karcinoma dojke pod nazivom CLEOPATRA, najniža vrijednost neutrofila bila je slična kod pacijenata liječenih pertuzumabom i onih koji su primali placebo. Viša incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata liječenih pertuzumabom bila je povezana sa višom incidencom mukozitisa i dijareje kod tih pacijenata. Treba razmotriti simptomatsku terapiju za mukozitis i dijareju. Nakon prestanka primjene docetaksela nisu zabilježeni slučajevi febrilne neutropenije.

Dijareja

Lijek Phesgo može da izazove tešku dijareju. Dijareja je najčešća tokom istovremene primjene terapije taksanom. Rizik od dijareje veći je kod pacijenata starijih od 65 godina nego kod pacijenata mlađih od 65 godina. Dijareju treba liječiti u skladu sa standardnom praksom i smjernicama. Treba razmotriti ranu intervenciju primjenom loperamida i nadoknadom tečnosti i elektrolita, posebno kod starijih pacijenata i u slučaju teške ili dugotrajne dijareje. Ako se stanje pacijenta ne poboljša, treba razmotriti prijevremeni prekid terapije lijekom Phesgo. Kad se dijareja stavi pod kontrolu, liječenje lijekom Phesgo može se ponovno započeti.

Plućni događaji

Kod primjene trastuzumaba nakon stavljanja u promet zabilježeni su teški plućni događaji. Ti događaji su ponekad imali smrtni ishod. Pored toga, takođe su zabilježeni i slučajevi intersticijalne bolesti pluća, uključujući plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika povezani sa intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju drugim antineoplastičnim terapijama za koje se zna da su sa njom povezane, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i radioterapija. Ti događaji mogu se javiti kao dio reakcije povezane sa infuzijom ili se mogu javiti kasnije. Pacijenti sa dispnejom pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta i komorbiditetima mogu biti u povišenom riziku od pulmonalnih događaja. Zato te pacijente ne treba liječiti lijekom Phesgo. Potreban je oprez zbog pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. u suštini je bez natrijuma.

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija između ljekova.

Pertuzumab

U podstudiji sa 37 pacijenata u okviru randomizovanog pivotalnog ispitivanja CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba kao ni između pertuzumaba i docetaksela. Pored toga, u populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo znakova interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba kao ni između pertuzumaba i docetaksela. Taj izostanak interakcija između ljekova potvrdili su i farmakokinetički podaci iz studija NEOPSHERE i APHINITY.

Pet studija je procjenjivalo dejstva pertuzumaba na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih citotoksičnih agensa: docetaksela, paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina i erlotiniba. Nisu pronađeni dokazi farmakokinetičkih interakcija između pertuzumaba i bilo kog od tih agensa. U tim studijama, farmakokinetika pertuzumaba je bila uporediva sa onom zabilježenom u studijama sa jednim agensom.

Trastuzumab

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija između ljekova. Nisu zabilježene klinički značajne interakcije između trastuzumaba i istovremeno primijenjenih ljekova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima.

Dejstvo trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz studija BO15935 i M77004 kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke pokazali su da prisustvo trastuzumaba (udarna intravenska doza od 8 mg/kg ili 4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 6 mg/kg svake 3 nedjelje odnosno 2 mg/kg jednom nedjeljno) nije promijenila izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α hidroksilpaklitakselu [POH] i doksorubicinolu [DOL]). Ipak, trastuzumab može da poveća ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D). Bioaktivnost metabolita D7D i klinički značaj povećanih vrijednosti tog metabolita nisu jasno utvrđeni.

Podaci iz studije JP16003, ispitivanja trastuzumaba sa jednom grupom (udarna intravenska doza od 4 mg/kg i nakon toga intravenska doza od 2 mg/kg jednom nedjeljno) i docetaksela (intravenska doza od 60 mg/m2) sprovedenog sa ženama japanskog porijekla sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke pokazali su da istovremena primjena trastuzumaba ne utiče na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela. Studija JP19959 bila je podstudija sprovedena u sklopu ispitivanja BO18255 (ToGA) sa muškarcima i ženama japanskog porijekla sa uznapredovalim karcinomom želuca, u kojoj se ispitivala farmakokinetika kapecitabina i cisplatina u kombinaciji sa trastuzumabom ili bez njega. Rezultati te podstudije pokazali su da istovremena primjena cisplatina ili cisplatina i trastuzumaba nije uticala na izloženost bioaktivnim metabolitima kapecitabina (npr. 5-FU). Ipak, kod primjene u kombinaciji sa trastuzumabom, koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a njegovo poluvrijeme eliminacije produžen. Podaci su takođe pokazali da istovremena primjena kapecitabina ili kapecitabina i trastuzumaba nije uticala na farmakokinetiku cisplatina.

Farmakokinetički podaci iz studije H4613g/GO01305 sa pacijentima sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2 pozitivnim karcinomom pokazali su da trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku karboplatina.

Dejstvo antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon primjene tog lijeka u monoterapiji (udarna intravenska doza od 4 mg/kg / doza od 2 mg/kg jednom nedjeljno) i zabilježenih serumskih koncentracija kod žena japanskog porijekla sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (studija JP16003), nisu pronađeni dokazi farmakokinetičkog dejstva istovremene primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenjem farmakokinetičkih rezultata iz dvije studije faze II (BO15935 i M77004), jedne studije faze III (H0648g) u kojoj su pacijentkinje istovremeno primale trastuzumab i paklitaksel, kao i dvije studije faze II u kojima se trastuzumab primjenjivao u monoterapiji (W016229 i MO16982) kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, utvrđeno je da pojedinačne i srednje vrijednosti najniže koncentracije trastuzumaba u serumu variraju u okviru pojedinačnih studija i među svim studijama, ali nije utvrđeno jasno dejstvo istovremene primjene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenje podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz studije M77004, u kojoj su žene sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke bile istovremeno liječene trastuzumabom, paklitakselom i doksorubicinom, sa podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz studija u kojima se on primjenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom i ciklofosfamidom ili paklitakselom (studija H0648g), pokazalo je da doksorubicin i paklitaksel nisu uticali na farmakokinetiku trastuzumaba. Farmakokinetički podaci iz studije H4613g/GO01305 pokazali su da trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku trastuzumaba.

Djeluje da istovremena primjena anastrozola nije uticala na farmakokinetiku trastuzumaba.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju dok primaju lijek Phesgo, kao i tokom 7 mjeseci nakon posljednje doze.

Trudnoća

U ispitivanjima na životinjama pertuzumab je pokazao reproduktivnu toksičnost. O primjeni lijeka pertuzumaba kod trudnica postoje samo ograničeni podaci.

Prema podacima iz ispitivanja na životinjama, nije poznato da li trastuzumab može da utiče na reproduktivni kapacitet (pogledati dio 5.3). Ipak, nakon stavljanja lijeka u promet, kod trudnica koje su primale trastuzumab zabilježeni su slučajevi poremećaja rasta odnosno funkcije bubrega kod ploda povezani sa oligohidramnionom, od kojih su neki doveli do smrtonosne plućne hipoplazije kod ploda.

Na osnovu gorenavedenih podataka iz ispitivanja na životinjama i nakon stavljanja lijeka u promet, lijek Phesgo treba izbjegavati tokom trudnoće, osim ukoliko potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalni rizik za fetus. Žene koje zatrudne treba upozoriti na moguća štetna dejstva na fetus. Ako se trudnica liječi lijekom Phesgo, ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom liječenja lijekom Phesgo ili u periodu od 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Phesgo, poželjno je da bude pod pažljivim nadzorom multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Pošto se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko, a mogućnost resorpcije i štetnog dejstva na odojče nisu poznati, žene ne treba da doje tokom liječenja lijekom Phesgo i barem 7 mjeseci nakon posljednje doze.

Plodnost

Pertuzumab

Nisu sprovedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenilo dejstvo pertuzumaba. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza pertuzumaba u trajanju do šest mjeseci koja su izvršena na makaki majmunima nisu zabilježena neželjena dejstva na reproduktivne organe mužjaka i ženki (pogledati dio 5.3).

Trastuzumab

Studije uticaja trastuzumaba na reprodukciju makaki majmuna nisu ukazale na smanjenu plodnost ženki makaki majmuna (pogledati dio 5.3).

Lijek Phesgo ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama (pogledati dio 4.8). Pacijentima kod kojih se javljaju reakcije povezane na infuziju ili nesvjestica (pogledati dio 4.4) savjetuje se da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (≥ 30%) prijavljene kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo ili intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom bile su alopecija, dijareja, mučnina, anemija, astenija i artralgija.

Najčešći ozbiljni neželjeni događaji (≥ 1%) prijavljeni kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo ili intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom bili su febrilna neutropenija, srčana insuficijencija, pireksija, neutropenija, neutropenijska sepsa, smanjen broj neutrofila i pneumonija.

Bezbjednosni profil lijeka Phesgo sveukupno je bio u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom, uz reakciju na mjestu uboda kao dodatno neželjeno dejstvo (15,3% prema 0,4%).

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA ozbiljne neželjene reakcije bile su ravnomjerno raspodijeljene između grupe liječene lijekom Phesgo i grupe liječene intravenskom formulacijom pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom. Sljedeće neželjene reakcije prijavljene su sa većom učestalošću (≥ 5%) sa lijekom Phesgo nego sa intravenskom formulacijom pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom: alopecija 79% naspram 73%, mialgija 27% naspram 20,6% i dispneja 12,1% naspram 6%.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbjednost pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom procjenjivana je kod 3834 pacijenta sa HER2 pozitivnim karcinomom dojke u pivotalnim ispitivanjima CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY i FEDERICA. U načelu je bila dosljedna u svim ispitivanjima, iako su se incidenca i najčešće neželjene reakcije razlikovale u zavisnosti od toga da li je pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom davan zajedno sa drugim antineoplastičnim ljekovima, ili bez njih.

U tabeli 2, u prvoj koloni prikazane su neželjene reakcije prijavljene kao one koja su povezane sa primjenom pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima navedenim u nastavku (n=3834) i nakon stavljanja lijeka u promet. Pošto se pertuzumab primjenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom i hemioterapijom, teško je utvrditi uzročnu vezu između neželjene reakcije i određenog lijeka. U posljednje dvije kolone navedene su neželjene reakcije prijavljene u grupi koja je primala lijek Phesgo u ispitivanju FEDERICA (n=243) kada se lijek Phesgo primjenjivao u kombinaciji sa hemioterapijskim lijekom i kao monoterapija.

CLEOPATRA, ispitivanje u kome je pertuzumab davan u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom pacijentima sa metastatskim karcinomom dojke (n=453)

NEOSPHERE (n=309) i TRYPHAENA (n=218), ispitivanja u kojima je neoadjuvantni pertuzumab davan u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom pacijentima sa lokalno uznapredovalim, inflamatornim ili ranim karcinomom dojke

APHINITY, ispitivanje u kome je pertuzumab davan u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom na bazi antraciklina ili nekog drugog lijeka koja je sadržala taksan, i to pacijentima sa ranim karcinomom dojke (n=2364)

• FEDERICA, ispitivanje u kome su lijek Phesgo (n=243) ili intravenski pertuzumab i trastuzumab (n=247) prvo davani u kombinaciji sa hemoterapijom (faza neoadjuvantnog liječenja), a zatim u monoterapiji (faza adjuvantnog liječenja) kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke.

Sljedeće neželjene reakcije na lijek navedene su u nastavku prema klasi sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti:

Veoma često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 do < 1/10)

Povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100)

Rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

Veoma rijetko (< 1/10.000)

Nepoznato (ne može se procjeniti na osnovu postojećih podataka).

U svakoj grupi učestalosti i klasi sistema organa, neželjene reakcije navedene su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 2Sažetak neželjenih reakcija na lijek kod pacijenata liječenih pertuzumabom i trastuzumabom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima^, ^^ i nakon stavljanja lijeka u promet†

^ Prikazuje objedinjene podatke prikupljene tokom cjelokupnog perioda liječenja u ispitivanju CLEOPATRA (datum prekida prikupljanja podataka: 11. februar 2014; medijana broja ciklusa pertuzumaba je bila 24), tokom perioda neoadjuvantnog liječenja u ispitivanjima NEOSPHERE (medijana broja ciklusa pertuzumaba bila je 4 u svim terapijskim grupama) i TRYPHAENA (medijana broja ciklusa pertuzumab bila je 3–6 u svim terapijskim grupama) i tokom perioda liječenja u ispitivanju APHINITY (medijana broja ciklusa pertuzumaba je bila 18) i tokom cjelokupnog perioda liječenja u ispitivanju FEDERICA (medijana broja ciklusa lijeka Phesgo je bila 18).

^^ Prikazuje podatke za lijek Phesgo tokom cjelokupnog perioda terapije u ispitivanju FEDERICA (medijana broja ciklusa liječenja lijekom Phesgo je bila 18)

* Uključujući prijavljene neželjene reakcije sa smrtnim ishodom.

** Za kompletan period liječenja tokom svih 5 studija (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Incidenca disfunkcije lijeve komore i kongestivne srčane insuficijencije odražava preferirane termine MedDRA (Preferred Terms, PT) zabilježene u pojedinačnim studijama.

° Pojmovi koji su najčešće prijavljeni u okviru medicinskih termina „anafilaktička reakcija“ i „reakcija na injekciju/infuziju“, a koji su dalje opisani u dijelu Opis odobranih neželjenih reakcija.

°° U studiji FEDERICA nije prijavljen nijedan događaj intersticijalne bolesti pluća, ali ovi događaji su zabilježeni kod primjene trastuzumaba.

°°°Zabilježeno samo kod primjene lijeka Phesgo (povezano sa subkutanom primjenom). Veća učestalost zabilježena u fazi adjuvantnog liječenja povezana je sa dužim periodom liječenja u kome se lijek Phesgo primjenjuje u monoterapiji.

† Neželjene reakcije zabilježene nakon stavljanja u promet intravenskih formulacija pertuzumaba i trastuzumaba.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Disfunkcija lijeve komore

Lijek Phesgo

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA incidenca simptomatske srčane insuficijencije (NYHA klase III ili IV), uz pad LVEF od najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu vrijednost i na manje od 50% iznosila je 0,4% kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo prema 0% kod onih koji su primali intravenski pertuzumab i trastuzumab u fazi neoadjuvantnog liječenja (kada su se primjenjivali istovremeno sa hemioterapijom). Među pacijentima sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, nijedan od pacijenata liječenih lijekom Phesgo nije se oporavio do završnog datuma prikupljanja podataka, a kod jednog pacijenta je liječenje lijekom Phesgo prekinuto zbog simptomatske srčane insuficijencije. Incidence simptomatske srčane insuficijencije uz pad LVEF za najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu vrijednost i na manje od 50% bile su slične u fazi adjuvantnog liječenja (kada se lijek Phesgo primjenjivao samostalno) i u fazama praćenja. Tokom neoadjuvantnog liječenja, asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klase II) padovi LVEF od najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu vrijednost i na manje od 50% (potvrđeno sekundarnom LVEF) nijesu prijavljeni kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo, a prijavljeno je kod i 4% onih koji su primali intravenski pertuzumab i trastuzumab (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). U fazi adjuvantnog liječenja ni u jednoj grupi nijesu prijavljeni asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klase II) padovi LVEF za najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu vrijednost i na manje od 50% (potvrđeno dodatnim mjerenjem LVEF). U fazi praćenja, ova vrsta srčanih događaja zabilježena je kod 1,6% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i kod 3,6% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski. Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA incidenca disfunkcije lijeve komore tokom liječenja ispitivanom terapijom bila je viša u grupi koja je primala placebo nego u onoj liječenoj pertuzumabom (8,6% odnosno 6,6%). Incidenca simptomatske disfunkcije lijeve komore takođe je bila niža u grupi lijčenoj pertuzumabom (1,8% u grupi koja je primala placebo prema 1,5% u grupi liječenoj pertuzumabom) (vidjeti dio 4.4).

U neoadjuvantnom ispitivanju NEOSPHERE, u kome su pacijenti primili četiri ciklusa pertuzumaba kao neoadjuvantnu terapiju, incidenca disfunkcije lijeve komore (tokom cjelokupnog perioda liječenja) bila je viša u grupi liječenoj pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom (7,5%) nego u onoj liječenoj trastuzumabom i docetakselom (1,9%). Pojavio se jedan slučaj simptomatske disfunkcije lijeve komore u grupi liječenoj pertuzumabom i trastuzumabom.

U neoadjuvantnom ispitivanju TRYPHAENA, incidenca disfunkcije lijeve komore (tokom celokupnog perioda liječenja) iznosila je 8,3% u grupi liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC-om (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), a zatim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom, 9,3% u grupi liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom nakon FEC-a i 6,6% u grupi liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa TCH-om (docetaksel, karboplatin i trastuzumab). Incidenca simptomatske disfunkcije lijeve komore (kongestivne srčane insuficijencije) iznosila je 1,3% u grupi liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC-om (to isključuje pacijenta koji je doživio simptomatsku disfunkciju lijeve komore tokom terapije FEC-om prije nego što je primio pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom) i takođe 1,3% u grupi liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa TCH-om. Simptomatska disfunkcija lijeve komore nije se javila ni kod jednog pacijenta u grupi liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i FEC-om, a onda pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

U neoadjuvantnom periodu u okviru ispitivanja BERENICE, incidenca simptomatske disfunkcije lijeve komore NYHA klase III/IV (kongestivna srčana insuficijencija prema verziji 4 NCI-CTCAE) iznosila je 1,5% u grupi liječenoj zgusnutim dozama doksorubicina i ciklofosfamida (AC), a zatim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom i 0% (nijedan od pacijenata) u grupi liječenoj FEC-om, a zatim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Incidenca asimptomatske disfunkcije lijeve komore (smanjenje ejekcione frakcije prema verziji 4 NCI-CTCAE) iznosila je 7% u grupi liječenoj zgusnutim dozama AC, a zatim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom i 3,5% u grupi liječenoj FEC-om, a zatim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

U ispitivanju APHINITY incidenca simptomatske srčane insuficijencije (NYHA klase III ili IV), uz pad LVEF od najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu vrijednost i na manje od 50% iznosila je manje od 1% (0,6% kod pacijenata liječenih pertuzumabom prema 0,3% kod onih koji su primali placebo). Među pacijentima sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, na završni datum prikupljanja podataka kod 46,7% pacijenata liječenih pertuzumabom i 57,1% onih koji su primali placebo zabilježen je oporavak (definisan kao LVEF iznad 50% u 2 uzastopna mjerenja). Većina događaja prijavljena je kod pacijenata liječenih antraciklinom. Asimptomatski ili blago simptomatski (NYHA klase II) padovi LVEF od najmanje 10 procentnih poena u odnosu na početnu vrijednost i na manje od 50% prijavljeni su kod 2,7% pacijenata liječenih pertuzumabom i 2,8% onih koji su primali placebo, od kojih je 79,7% pacijenata liječenih pertuzumabom i 80,6% pacijenata koji su primali placebo oporavilo do završnog datuma prikupljanja podataka.

Reakcije povezane sa injekcijom/infuzijom

Lijek Phesgo

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA, reakcija povezana sa injekcijom/infuzijom definisana je kao bilo koja sistemska reakcija prijavljena u roku od 24 sata nakon primjene lijeka Phesgo ili intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

U fazi neoadjuvantnog liječenja, kod 0,4% pacijenata liječenih lijekom Phesgo zabilježene su reakcije povezane sa injekcijom, a kod 10,7% pacijenata liječenih intravenskim pertuzumabom i trastuzumabom zabilježene su reakcije povezane sa infuzijom. U fazi adjuvantnog liječenja, reakcije povezane sa primjenom injekcije nijesu prijavljene kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo, dok su reakcije povezane sa primjenom infuzije prijavljene kod 1,6% pacijenata liječenih intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba. Većina sistemskih reakcija povezanih sa injekcijom/infuzijom primijećenih kod primjene lijeka Phesgo ili pertuzumaba i trastuzumaba intravenskim putem bile su drhtavica, mučnina ili povraćanje.

Reakcije na mjestu uboda definisane kao bilo kakve lokalne reakcije prijavljene tokom 24 sata nakon primjene lijeka Phesgo, prijavljene su kod 6,9% i kod 12,9% pacijenata liječenih lijekom Phesgo u neoadjuvantnoj odnosno adjuvantnoj fazi i sve su bile 1. ili 2. gradusa. Većina lokalnih reakcija na mjestu uboda primijećenih kod primjene lijeka Phesgo bili su ili bol na mjestu uboda ili eritem na mjestu uboda.

Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom

Reakcija povezana sa primjenom u pivotalnim ispitivanjima definisana je kao svaki događaj prijavljen kao preosjetljivost, anafilaktička reakcija, akutna reakcija na infuziju ili sindrom otpuštanja citokina, koji se javlja tokom infuzije ili istog dana kada je primljena infuzija. U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA početna doza pertuzumaba data je dan prije trastuzumaba i docetaksela kako bi mogle da se istraže reakcije povezane sa pertuzumabom. Prvog dana je primjenjen samo pertuzumab i ukupna učestalost reakcija povezanih sa infuzijom iznosila je 9,8% u grupi koja je primala placebo i 13,2% u grupi liječenoj pertuzumabom, pri čemu su reakcije uglavnom bile blage ili umjerene. Najčešće reakcije povezane sa infuzijom (≥ 1,0%) u grupi liječenoj pertuzumabom bile su pireksija, drhtavica, umor, glavobolja, astenija, preosjetljivost i povraćanje.

Tokom drugog ciklusa liječenja, kada su svi ljekovi davani istog dana, najčešće reakcije povezane sa infuzijom (≥ 1,0%) u grupi liječenoj pertuzumabom bile su umor, preosjetljivost na lijek, disgeuzija, preosjetljivost, mijalgija i povraćanje (vidjeti dio 4.4).

U neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima pertuzumab je primjenjivan istog dana kao i druge studijske terapije. Reakcije na infuziju javile su se kod 18,6%–25,0% pacijenata prvog dana primjene pertuzumaba (u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom). Vrsta i težina događaja bile su u skladu sa onima zabilježenim u ispitivanju CLEOPATRA, a te reakcije su uglavnom bile blage do umjerene.

Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa

Lijek Phesgo

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA ukupna učestalost prijavljenih događaja preosjetljivosti/anafilakse povezanih sa terapijom koja ciljano djeluje na HER2 iznosila je 1,2% kod pacijenata koji su primali Phesgo i 0,8% kod onih koji su liječeni intravenskim pertuzumabom i trastuzumabom, a nijedna reakcija nije bila gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE (verzija 4.0) (vidjeti dio 4.4). Kod jednog pacijenta je zabilježen događaj preosjetljivosti/anafilakse tokom ili neposredno nakon primjene lijeka Phesgo u prvom ciklusu koji je doveo do prekida liječenja (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

U fazi neoadjuvantnog liječenja, preosjetljivost na lijek zabilježena je kod 0,4% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i kod 0,4% pacijenata liječenih intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba. Tokom faze adjuvantnog liječenja, preosjetljivost na lijek javila se kod 0,4% pacijenata liječenih lijekom Phesgo, dok ni kod jednog pacijenta liječenog intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba nijesu zabilježene preosjetljivost ni preosjetljivost na lijek.

Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke ukupna učestalost događaja preosjetljivosti/anafilakse koje su prijavili istraživači tokom cijelog perioda liječenja iznosila je 9,3% u grupi koja je primala placebo i 11,3% u grupi liječenoj pertuzumabom, pri čemu je 2,5% odnosno 2,0% slučajeva bilo gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE. Ukupno su 2 pacijenta u grupi koja je primala placebo i 4 pacijenta u grupi liječenoj pertuzumabom imala događaje koje je istraživač opisao kao anafilaksu (vidjeti dio 4.4).

Ukupno posmatrajući, reakcije preosjetljivosti su pretežno bile blage ili umjerene težine i povukle su se nakon terapije. Na osnovu modifikacija studijske terapije, većina reakcija procijenjena je kao sekundarna za infuzije docetaksela.

Događaji preosjetljivosti/anafilakse u neoadjuvantnim i adjuvantnim ispitivanjima bili su u skladu sa onima koji su zabilježeni u ispitivanju CLEOPATRA. U ispitivanju NEOSPHERE anafilaksa se javila kod dva pacijenta u grupi liječenoj pertuzumabom i docetakselom. I u ispitivanju TRYPHAENA i u ispitivanju APHINITY ukupna učestalost preosjetljivosti/anafilakse bila je najveća u grupi koja je primala pertuzumab i TCH (13,2% odnosno 7,6%), od čega je 2,6% odnosno 1,3% događaja bilo gradusa 3-4 prema NCI-CTCAE.

Febrilna neutropenija

Lijek Phesgo

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA tokom faze neoadjuvantnog liječenja, febrilna neutropenija (3. ili 4. gradusa) se javila kod 6,6% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i 5,6% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski. Tokom faze adjuvantnog liječenja nije zabilježen nijedan događaj febrilne neutropenije (3. ili 4. gradusa).

Kao i u pivotalnim ispitivanjima intravenskog pertuzumaba i trastuzumaba, u kojima je incidenca febrilne neutropenije (3. ili 4. gradusa) bila viša kod pacijenata azijskog porijekla koji su primali intravenski pertuzumab i trastuzumab (13,0%), incidenca febrilne neutropenije takođe je bila viša kod pacijenata azijskog porijekla koji su primali Phesgo (13,7%) tokom faze neoadjuvantnog liječenja. Tokom faze adjuvantnog liječenja nije zabilježen nijedan događaj febrilne neutropenije (3. ili 4. gradusa) ni u jednoj grupi.

Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA većina pacijenata iz obije terapijske grupe imala je najmanje jedan događaj leukopenije (63,0% pacijenata u grupi liječenoj pertuzumabom i 58,3% pacijenata u grupi koja je primala placebo), od kojih je većina bila neutropenija (vidjeti dio 4.4). Febrilna neutropenija se javila kod 13,7% pacijenata liječenih pertuzumabom i 7,6% onih koji su primali placebo. U obije liječene grupe procenat pacijenata kod kojih se javila febrilna neutropenija bio je najveći tokom prvog ciklusa terapije, nakon čega se stalno smanjivao. U obije liječene grupe je zabilježena povećana incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata azijskog porijekla u poređenju sa pacijentima drugih rasa ili iz drugih geografskih područja. Među pacijentima azijskog porijekla incidenca febrilne neutropenije bila je viša u grupi liječenoj pertuzumabom (25,8%) nego u onoj koja je primala placebo (11,3%).

U ispitivanju NEOSPHERE febrilna neutropenija javila se kod 8,4% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 7,5% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA febrilna neutropenija se javila kod 17,1% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, i kod 9,3% pacijenata neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon FEC. U ispitivanju TRYPHAENA incidenca febrilne neutropenije bila je viša kod pacijenata koji su primili šest ciklusa pertuzumaba nego kod onih koji su primili tri ciklusa pertuzumaba, nezavisno od primijenjene hemoterapije. Kao i u ispitivanju CLEOPATRA, u oba neoadjuvantna ispitivanja zabilježena je viša incidenca neutropenije i febrilne neutropenije među pacijentima azijskog porijekla u poređenju sa ostalim pacijentima. U ispitivanju NEOSPHERE febrilna neutropenija javila se kod 8,3% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 4,0% pacijenata azijskog porijekla liječenih neoadjuvantnim trastuzumabom i docetakselom.

U ispitivanju APHINITY febrilna neutropenija se javila kod 12,1% pacijenata liječenih pertuzumabom i 11,1% onih koji su primali placebo. Kao i u ispitivanjima CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, i u ispitivanju APHINITY zabjležena je viša incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata azijskog porijekla liječenih pertuzumabom nego kod pacijenata drugih rasa (15,9% pacijenata liječenih pertuzumabom i 9,9% pacijenata koji su primali placebo).

Dijareja

Lijek Phesgo

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA, tokom faze neoadjuvantnog liječenja, dijareja se javila kod 60,5% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i 54,8% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski. Dijareja gradusa ≥ 3 zabilježena je kod 6,6% pacijenata u grupi koja je primala Phesgo u poređenju sa 4,0% u grupi koja je primala intravenski pertuzumab i trastuzumab (vidjeti dio 4.4).

Tokom adjuvantne faze dijareja se javila kod 17,7% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i 20,6% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski. Dijareja ≥ 3. gradusa prijavljena je kod 0% pacijenata koji su primali Phesgo i 1,2% onih liječenih pertuzumabom i trastuzumabom intravenski.

Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke dijareja se javila kod 68,4% pacijenata liječenih pertuzumabom i 48,7% onih koji su primali placebo (pogledati odjeljak 4.4). Većina događaja bila je blage do umjerene težine, a javila se tokom prvih nekoliko ciklusa terapije. Incidencija dijareje gradusa 3-4 prema klasifikaciji NCI-CTCAE iznosila je 9,3% kod pacijenata liječenih pertuzumabom i 5,1% kod onih koji su primali placebo. Medijana trajanja najduže epizode iznosila je 18 dana kod pacijenata liječenih pertuzumabom i 8 dana kod onih koji su primali placebo. Slučajevi dijareje dobro su reagovali na proaktivno liječenje agensima protiv dijareje.

U ispitivanju NEOSPHERE dijareja se javila kod 45,8% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 33,6% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA dijareja se javila kod 72,3% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, i kod 61,4% pacijenata neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon FEC. U obije studije većina događaja bila je blage do umjerene težine.

U ispitivanju APHINITY zabilježena je viša incidenca dijareje u grupi liječenoj pertuzumabom (71,2%) nego u grupi koja je primala placebo (45,2%). Dijareja gradusa ≥ 3 zabilježena je kod 9,8% pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 3,7% u grupi koja je primala placebo. Težina najvećeg broja zabilježenih događaja bila je gradusa 1 ili 2. Najviša incidenca dijareje (svih gradusa) zabilježena je tokom perioda primjene ciljane terapije i hemoterapije taksanom (61,4% pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 33,8% pacijenata u grupi koja je primala placebo). Incidenca dijareje bila je mnogo niža nakon prestanka hemoterapije, javljajući se kod 18,1% pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 9,2% u grupi koja je primala placebo, u periodu primjene ciljane terapije nakon hemoterapije.

Osip

Lijek Phesgo

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA, tokom faze neoadjuvantnog liječenja, osip se javio kod 10,7% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i 15,5% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski. Tokom faze adjuvantnog liječenja osip se javio kod 8,2% pacijenata liječenih lijekom Phesgo i 8,7% onih koji su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski. Najveći broj događaja osipa bio je gradusa 1 ili 2.

Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke osip se javio kod 51,7% pacijenata liječenih pertuzumabom u poređenju sa 38,9% onih koji su primali placebo. Ti događaji su uglavnom bili težine gradusa 1 ili 2, javljali su se tokom prva dva ciklusa i reagovali su na standardnu terapiju poput topikalne ili peroralne terapije za liječenje akni.

U ispitivanju NEOSPHERE osip se javio kod 40,2% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 29,0% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA osip se javio kod 36,8% pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, i kod 20,0% pacijenata neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon FEC. Incidenca osipa bila je viša kod pacijenata koji su primili šest ciklusa pertuzumaba nego kod onih koji su primili tri ciklusa pertuzumaba, nezavisno od primjenjene hemoterapije.

U ispitivanju APHINITY neželjena reakcija u obliku osipa javila se kod 25,8% pacijenata u grupi koja je primala pertuzumab u poređenju sa 20,3% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Najveći broj događaja osipa bio je gradusa 1 ili 2.

Odstupanja u laboratorijskim rezultatima

Lijek Phesgo

U pivotalnom ispitivanju FEDERICA incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 4 NCI-CTCAE bila je podjednaka u obije liječene grupe (13,6% pacijenata koji su primali Phesgo i 13,9% onih liječenih intravenskim pertuzumabom i trastuzumabom) tokom neoadjuvantnog liječenja, a značajno niža u fazi adjuvantnog liječenja (0,8% pacijenata koji su primali lijek Phesgo i 0% onih koji su liječeni pertuzumabom i trastuzumabom intravenski).

Intravenski pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog karcinoma dojke incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE bila je podjednaka u obije liječene grupe (86,3% pacijenata koji su primali pertuzumab i 86,6% onih koji su primali placebo, uključujući i neutropeniju gradusa 4 kod 60,7% odnosno 64,8% pacijenata).

U ispitivanju NEOSPHERE incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE iznosila je 74,5% kod pacijenata neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom, u poređenju sa 84,5% kod pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom, uključujući neutropeniju gradusa 4 u 50,9% odnosno 60,2% slučajeva. U ispitivanju TRYPHAENA incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 3 NCI-CTCAE iznosila je 85,3% kod pacijenata koji su neoadjuvantno primali pertuzumab i TCH, a 77,0% kod pacijenata neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon FEC, uključujući neutropeniju gradusa 4 u 66,7% odnosno 59,5% slučajeva.

U ispitivanju APHINITY incidenca neutropenije gradusa 3-4 prema verziji 4 NCI-CTCAE iznosila je 40,6% kod pacijenata liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i hemoterapijom, u poređenju sa 39,1% kod pacijenata koji su primali placebo, trastuzumab i hemoterapiju, uključujući neutropeniju gradusa 4 u 28,3% odnosno 26,5% slučajeva.

Imunogenost

Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji potencijal za imunski odgovor na pertuzumab i trastuzumab kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo.

U ispitivanju FEDERICA incidenca razvoja antitela na pertuzumab i trastuzumab tokom terapije iznosila je 10,6% (26/245) odnosno 0,4% (1/245) kod pacijenata liječenih intravenski primijenjenim pertuzumabom i trastuzumabom. Među pacijentima pozitivnim na antitijela na pertuzumab, neutrališuća antitijela na pertuzumab otkrivena su kod tri pacijenta.

Incidenca razvoja antitijela na pertuzumab, trastuzumab i vorhijaluronidazu alfa tokom terapije iznosila je redom 12,9% (31/241), 2,1% (5/241) i 6,3% (15/238) kod pacijenata liječenih lijekom Phesgo. Među tim pacijentima, neutrališuća antitijela na pertuzumab otkrivena su kod dva pacijenta, dok su neutrališuća antitijela na trastuzumab otkrivena kod jednog pacijenta.

Klinički značaj razvoja antitijela na pertuzumab, trastuzumab i vorhijaluronidazu alfa nakon terapije lijekom Phesgo nije poznat.

Prelazak sa terapije intravenskom formulacijom pertuzumaba i trastuzumaba na lijek Phesgo (ili obrnuto)

U studiji MO40628 ispitivana je bezbjednost prelaska sa intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba na subkutanu primjenu lijeka Phesgo (grupa A) i obrnuto (grupa B), a primarni cilj je bio procjena preferencije pacijenata za lijek Phesgo (vidjeti dio 5.1 za pojedinosti o dizajnu studije).

Incidenca neželjenih događaja kod pacijenata iz grupe A tokom 1. - 3. ciklusa (intravenska terapija) iznosila je 77,5% (62/80 pacijenata), dok je tokom 4. - 6. ciklusa (subkutana terapija) iznosila 72,5% (58/80 pacijenata).

Incidenca neželjenih događaja kod pacijenata iz grupe B tokom 1. - 3. ciklusa (subkutana terapija) iznosila je 77,5% (62/80 pacijenata), dok je tokom 4. - 6. ciklusa (intravenska terapija) iznosila 63,8% (51/80 pacijenata), što je uglavnom bila posledica više incidence lokalnih reakcija na mjestu primjene (sve 1. ili 2. stepena težine) tokom primjene lijeka Phesgo. Stope ozbiljnih neželjenih događaja, neželjenih događaja 3. stepena i prekida terapije usled neželjenih događaja prije prelaska (1. – 3. ciklus) bile su niske (< 6%) i slične stopama nakon prelaska (4. – 6. ciklus).

Nisu prijavljeni neželjeni događaji 4. ili 5. stepena težine.

Stariji pacijenti

U ispitivanju FEDERICA nisu zabilježene generalne razlike u bezbjednosti lijeka Phesgo između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih od 65 godina.

Međutim, u pivotalnim kliničkim ispitivanjima intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom, incidenca smanjenog apetita, anemije, smanjenja tjelesne težine, astenije, disgeuzije, periferne neuropatije, hipomagnezemije i dijareje bila je ≥ 5% viša kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (n=418) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (n=2926).

Za pacijente starije od 75 godina liječene lijekom Phesgo ili intravenskim pertuzumab i trastuzumabom postoje ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja. Podaci nakon stavljanja lijeka u promet ne pokazuju razlike u bezbjednosti pertuzumaba između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih od 65 godina.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Najviša ispitana doza lijeka Phesgo je 1200 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba. U slučaju predoziranja, pacijente je neophodno pažljivo pratiti zbog eventualne pojave znakova i simptoma neželjenih reakcija, a treba i uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela

ATC kod: L01FY01

Mehanizam dejstva

Lijek Phesgo sadrži pertuzumab i trastuzumab, koji su odgovorni za terapijsko dejstvo ovog lijeka, kao i vorhijaluronidazu alfa, enzim koji pospješuje disperziju i resorpciju supstance u formulaciji nakon subkutane primjene.

Pertuzumab i trastuzumab predstavljaju rekombinantna humanizovana IgG1 monoklonska antitijela koja ciljaju receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Obije supstance se nekompetitivno vezuju za različite poddomene HER2 i imaju komplementarne mehanizme koji ometaju signalizaciju HER2:

Pertuzumab specifično ciljano djeluje na ekstracelularni dimerizioni domen (poddomen II) HER2 i tako blokira ligand zavisnu heterodimerizaciju HER2 sa drugim članovima porodice HER receptora, uključujući receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), HER3 i HER4. Tako pertuzumab inhibira ligandom aktiviranu intracelularnu signalizaciju kroz dvije glavne signalne putanje, mitogenom aktivirane proteinske (MAP) kinaze i fosfoinozitid-3-kinaze (PI3K). Inhibicija signalnih puteva MAP kinaze može dovesti do zaustavljanja rasta ćelija, a inhibicija puta PI3K do apoptoze.

Trastuzumab se vezuje za poddomen IV ekstracelularnog domena proteina HER2 kako bi inhibirao proliferaciju i preživljavanje signala putem HER2 koje ne zavise od liganda, i to u ljudskim tumorskim ćelijama sa prekomjernom ekspresijom HER2.

Osim toga, obije supstance posreduju u ćelijskoj citotoksičnosti zavisnoj od antitijela (ADCC). In vitro, ADCC i pertuzumaba i trastuzumaba preferencijalno se odvija na tumorskim ćelijama sa prekomjernom ekspresijom HER2 u poređenju sa tumorskim ćelijama koje nemaju prekomjernu ekspresiju HER2.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U ovom odjeljku se opisuje kliničko iskustvo sa primjenom kombinacije fiksnih doza lijeka Phesgo i pertuzumaba i trastuzumaba, i intravenskog pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata sa ranim ili metastatskih karcinomom dojke i prekomjernom ekspresijom HER2.

Kliničko iskustvo sa primjenom lijeka Phesgo kod pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke

Kliničko iskustvo sa primjenom lijeka Phesgo zasniva se na podacima iz kliničkog ispitivanja faze III (FEDERICA WO40324) i kliničkog ispitivanja faze II (PHRANCESCA MO40628) sprovedenih na pacijentima sa ranim karcinomom dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2. Prekomjerna ekspresija HER2 utvrđivana je u centralnoj laboratoriji, a definisana je kao rezultat IHC 3+ ili amplifikacioni rezultat ISH ≥ 2,0 u ispitivanju opisanom u nastavku.

FEDERICA (WO40324)

FEDERICA je bilo otvoreno, multicentrično, randomizovano ispitivanje sprovedeno na 500 pacijenata sa operabilnim ili lokalno uznapredovalim (uključujući inflamatorni) HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke sa tumorom većim od 2 cm ili zahvaćenim limfnim čvorovima u neoadjuvantnom i adjuvantnom liječenju ranog karcinoma dojke. Pacijenti su randomizovani da primaju 8 ciklusa neoadjuvantne hemoterapije uz istovremenu primjenu 4 ciklusa ili lijeka Phesgo ili intravenskog pertuzumaba i trastuzumaba tokom 5–8 ciklusa. Istraživači su za svakog pacijenta pojedinačno izabrali jednu od sljedeće dvije neoadjuvantne hemoterapije:

4 ciklusa doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) svake 2 nedjelje, nakon čega slijedi paklitaksel (80 mg/m2) jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja,

4 ciklusa doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) svake 3 nedjelje, nakon čega slijede 4 ciklusa docetaksela (75 mg/m2 u prvom ciklusu a onda 100 mg/m2 u narednim ciklusima prema odluci istraživača) svake 3 nedjelje.

Nakon hirurškog zahvata, pacijenti su nastavili terapiju lijekom Phesgo ili intravenskim pertuzumabom i trastuzumabom koje su primali i prije zahvata tokom dodatnih 14 ciklusa, što je ukupno iznosilo 18 ciklusa ciljane HER2 terapije. Pacijenti su primali i adjuvantnu radioterapiju i endokrinu terapiju u skladu sa lokalnom praksom. U adjuvantnom periodu je bila dozvoljena zamjena intravenskog trastuzumaba subkutanim trastuzumabom, prema odluci istraživača. HER2 ciljana terapija davana je svake 3 nedjelje prema tabeli 3 na sljedeći način:

Tabela 3: Doziranje i primjena lijeka Phesgo, intravenskog pertuzumaba, intravenskog trastuzumaba i subkutanog trastuzumaba

Ispitivanje FEDERICA bilo je dizajnirano tako da pokaže neinferiornost najnižih serumskih koncentracija Ctrough pertuzumaba u 7. ciklusu (tj. prije primjene doze u 8. ciklusu) kod primjene lijeka Phesgo u odnosu na intravenski pertuzumab (primarna krajnja tačka). Ključne sekundarne krajnje tačke u vrijeme primarne analize obuhvatile su neinferiornost Ctrough trastuzumaba u serumu u 7. ciklusu kod primjene lijeka Phesgo u poređenju sa intravenskim trastuzumabom i ishode za efikasnost (lokalno procijenjen ukupan patološki kompletan odgovor, tpCR) i bezbjednost. Druge sekundarne krajnje tačke uključivale su dugoročnu bezbjednost i kliničke ishode (preživljavanje bez znakova invazivne bolesti (engl. invasive diseasefree survival, iDFS) i ukupno preživljavanje engl. overall survival, OS). Demografske karakteristike bile su dobro ujednačene između dvije terapijske grupe, a medijana starosti pacijenata liječenih u sklopu ispitivanja iznosila je 51 godinu. Većina pacijenata je bila bijele rase (65,8%) i imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (61,2%) i zahvaćene limfne čvorove (57,6%).

Za informacije o neinferiornoj izloženosti pertuzumabu i trastuzumabu kod primjene lijeka Phesgo vidjeti dio 5.2. Za informacije o bezbjednosnom profilu vidjeti dio 4.8.

Analiza sekundarne krajnje tačke efikasnosti, tpCR (lokalno procijenjene), definisane kao odsustvo invazivne bolesti u dojci i aksili (ypT0/is, ypN0), prikazana je u tabeli 4. Rezultati finalne analize preživljavanja bez znakova invazivne bolesti (engl. invasive diseasefree survival, iDFS) i ukupnog preživljavanje engl. overall survival, OS) do 2 Juna 2023 kao završnim datumom kliničkog prikupljanja podataka i medijanom praćenja od 51 mjesec takođe su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4: Sažet pregled efikasnosti

1 Interval pouzdanosti za binomni test na jednom uzorku primjenom metode Pearson-Clopper.

2 Analiza stratifikovana prema statusu hormonskih receptorora u centralnoj laboratoriji, kliničkom stadijumu bolesti i vrsti hemioterapije.

PHRANCESCA (MO40628)

U ispitivanju MO40628 ispitivana je bezbjednost prelaska sa intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba na subkutanu primjenu lijeka Phesgo i obrnuto (pogledati odjeljak 4.8), a primarni cilj je bio procjena preferencije pacijenata za intravenski ili subkutani put primjene: 85% pacijenata dalo je prednost subkutanoj primjeni, 13,8% pacijenata intravenskoj primjeni, a 1,2% pacijenata nije izrazilo preferenciju. U ovo unakrsno ispitivanje sa dvije grupe bilo je uključeno ukupno 160 pacijenata: 80 pacijenata bilo je randomizovano u grupu A (3 ciklusa intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba, a zatim 3 ciklusa lijeka Phesgo), a 80 pacijenata u grupu B (3 ciklusa lijeka Phesgo, a zatim 3 ciklusa intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba). U trenutku sprovođenja primarne analize, medijana izloženosti adjuvantnom liječenju pertuzumabom i trastuzumabom (uključujući i intravensku i subkutanu primjenu) iznosila je 11 ciklusa (opseg: 6 do 15).

Kliničko iskustvo sa intravenskim pertuzumabom u kombinaciji sa trastuzumabom kod HER2 pozitivnog karcinoma dojke

Kliničko iskustvo sa intravenskom primjenom pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom zasniva se na podacima iz dva randomizovana ispitivanja neoadjuvantnog liječenja faze II kod ranog karcinoma dojke (jedno kontrolisano) i jednog nerandomizovanog ispitivanja neoadjuvantnog liječenja faze II, jednog randomizovanog ispitivanja adjuvantnog liječenja faze III i jednog randomizovanog ispitivanja faze III i jednog ispitivanja faze II sa jednom grupom, kod metastatskog karcinoma dojke. Prekomjerna ekspresija HER2 utvrđivana je u centralnoj laboratoriji, a definisana je kao rezultat IHC 3+ ili amplifikacioni rezultat ISH ≥ 2,0 u ispitivanjima opisanim u nastavku.

Rani karcinom dojke

Neoadjuvantna terapija

U neoadjuvantnim okolnostima lokalno uznapredovali i inflamatorni karcinom dojke smatraju se visokorizičnim, nezavisno od statusa hormonskih receptora. Pri procjeni rizika kod ranog karcinoma dojke treba uzeti u obzir veličinu i stadijum tumora, status hormonskih receptora i metastaze u limfnim čvorovima.

Indikacija za primjenu u neoadjuvantnoj terapiji karcinoma dojke zasniva se na dokazanom poboljšanju stope patološkog kompletnog odgovora i trendovima ka poboljšanju preživljavanja bez bolesti (DFS), koji ipak ne potvrđuju ili ne omogućavaju precizno utvrđivanje koristi s obzirom na dugoročne ishode kao što su ukupno preživljavanje (OS) ili DFS.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno, randomizovano kontrolisano ispitivanje pertuzumaba faze II, koje je sprovedeno na 417 odraslih pacijentkinja sa novodijagnostikovanim, ranim, inflamatornim ili lokalno uznapredovalim HER2 pozitivnim karcinomom dojke (T2-4d; prečnik primarnog tumora veći od 2 cm) koje prethodno nisu primale trastuzumab, hemoterapiju ili radioterapiju. U ispitivanje nisu bile uključene pacijentkinje sa metastazama, obostranim karcinomom dojke, klinički važnim faktorima srčanog rizika (pogledati dio 4.4) ili kod kojih je LVEF bila manja od 55%. Većina pacijentkinja bila je mlađa od 65 godina.

Pacijentkinje su bile randomizovane da primaju jedan od sljedećih neoadjuvantnih režima tokom 4 ciklusa prije hirurškog zahvata:

Trastuzumab u kombinaciji sa docetakselom,

Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom,

Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom,

Pertuzumab u kombinaciji sa docetakselom.

Randomizacija je bila stratifikovana po tipu karcinoma dojke (operabilni, lokalno uznapredovali ili inflamatorni) i pozitivnosti na receptor estrogena (ER) ili progesterona (PgR).

Pertuzumab je davan intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a nakon toga 420 mg svake tri nedjelje. Trastuzumab je davan intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a nakon toga 6 mg/kg svake tri nedjelje. Docetaksel je davan intravenski u početnoj dozi od 75 mg/m2, a nakon toga 75 mg/m2 ili 100 mg/m2 (ukoliko je podnošen) svake 3 nedjelje. Nakon operacije, sve pacijentkinje su primile 3 ciklusa 5-fluorouracila (600 mg/m2 ), epirubicina (90 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) (FEC), koji su davani intravenski svake tri nedjelje, kao i trastuzumab davan intravenski svake tri nedjelje do završetka perioda liječenja od godinu dana. Pacijentkinje koje su prije hirurškog zahvata primale samo pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom, nakon zahvata su primale i FEC i docetaksel.

Primarna krajnja tačka studije bila je stopa patološki kompletnog odgovora (pCR) u dojci (ypT0/is). Sekundarne krajnje tačke efikasnosti bile su stopa kliničkog odgovora, stopa poštedne operacije dojke (samo za tumore T2-3), DFS i preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Dodatne eksploratorne stope pCR uključivale su status zahvaćenosti limfnih čvorova (ypT0/isN0 i ypT0N0).

Demografske karakteristike su bile dobro ujednačene (medijana godina života iznosila je 49–50, većina bijele rase (71%)) i svi pacijenti su bili ženskog pola. Ukupno je 7% pacijentkinja imalo inflamatorni karcinom dojke, njih 32% imalo je lokalno uznapredovali karcinom dojke, a njih 61% operabilni karcinom dojke. Približno polovina pacijentkinja u svakoj liječenoj grupi imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (definisanu kao ER-pozitivna odnosno PgR-pozitivna).

Rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 5. Kod pacijenata koje su primale pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom zabilježeno je statistički značajno poboljšanje stope pCR (ypT0/is) u odnosu na one koje su primale trastuzumab i docetaksel (45,8% prema 29,0%, p-vrijednost = 0,0141). Zabilježen je dosljedan obrazac rezultata, nezavisno od definicije pCR. Smatra se da će se razlika u stopi pCR vjerovatno preslikati u klinički značajnu razliku kod dugoročnih ishoda, a tu pretpostavku podupiru pozitivni trendovi PFS (stopa rizika hazarda [HR] = 0,69; 95% CI: 0,34; 1,40) i DFS (HR = 0,60; 95% CI: 0,28; 1,27).

Stope pCR i raspon koristi zabilježenih kod primjene pertuzumaba (pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom u odnosu na trastuzumab i docetaksel) bili su manji u podgrupi pacijentkinja sa tumorima pozitivnim na hormonske receptore (razlika pCR u dojci od 6%) nego kod pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormonske receptore (razlika pCR u dojci od 26,4%).

Stope pCR su bile slične kod pacijentkinja sa operabilnom bolešću u poređenju sa lokalno uznapredovalom bolešću. Broj pacijentkinja sa inflamatornim karcinomom dojke bio je premali da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti zaključci, ali je stopa pCR bila viša kod pacijentkinja koje su primale pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA je multicentrično, randomizovano kliničko ispitivanje faze II, sprovedeno na 225 odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, operabilnim ili inflamatornim karcinomom dojke (T2-4d; prečnik primarnog tumora veći od 2 cm) koje prethodno nisu primale trastuzumab, hemoterapiju ili radioterapiju. U ispitivanje nisu bile uključene pacijentkinje sa metastazama, obostranim karcinomom dojke, klinički važnim faktorima srčanog rizika (pogledati odjeljak 4.4) ili kod kojih je LVEF bila manja od 55%. Većina pacijentkinja bila je mlađa od 65 godina. Pacijentkinje su bile randomizovane da primaju jedan od tri neoadjuvantna režima prije hirurškog zahvata na sljedeći način:

3 ciklusa FEC i nakon toga 3 ciklusa docetaksela, svi primijenjeni istovremeno sa pertuzumabom i trastuzumabom,

3 ciklusa samo FEC i nakon toga 3 ciklusa docetaksela, svi primijenjeni istovremeno sa trastuzumabom i pertuzumabom,

6 ciklusa TCH u kombinaciji sa pertuzumabom.

Randomizacija je bila stratifikovana po tipu karcinoma dojke (operabilni, lokalno uznapredovali ili inflamatorni) i pozitivnosti na ER i/ili PgR.

Pertuzumab je davan intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a nakon toga 420 mg svake tri nedjelje. Trastuzumab je davan intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a nakon toga 6 mg/kg svake tri nedjelje. FEC (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2] i ciklofosfamid [600 mg/m2]) su davani intravenski svake tri nedjelje tokom 3 ciklusa. Docetaksel je davan kao početna doza od 75 mg/m2 intravenske infuzije svake tri nedjelje, uz mogućnost povećanja doze na 100 mg/m2 prema nahođenju istraživača ukoliko je početna doza dobro podnijeta. Ipak, u grupi liječenoj pertuzumabom u kombinaciji sa TCH-om, doksetacel je davan intravenski u dozi 75 mg/m2 (nije bilo dozvoljeno povećanje) a karboplatin (AUC 6) je davan intravenski svake tri nedjelje. Nakon operacije, svi pacijenti su primali trastuzumab do kraja perioda terapije od godinu dana.

Primarna krajnja tačka ove studije bila je bezbjednost za srce tokom perioda neoadjuvante terapije tokom studije. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti bile su stopa pCR u dojci (ypT0/is), DFS, PFS i OS.

Demografske karakteristike su bile dobro ujednačene među grupama (medijana godina života iznosila je 49–50, većina bijele rase [77%]) i svi pacijenti su bili ženskog pola. Ukupno je 6% pacijentkinja imalo inflamatorni karcinom dojke, njih 25% imalo je lokalno uznapredovali karcinom dojke, a njih 69% operabilni karcinom dojke. Približno polovina pacijentkinja u svakoj liječenoj grupi imala je ER-pozitivnu odnosno PgR-pozitivnu bolest.

U poređenju sa objavljenim podacima za slične režime bez pertuzumaba, u sve 3 terapijske grupe su zabilježene visoke stope pCR (pogledati tabelu 5). Zabilježen je dosljedan obrazac rezultata, nezavisno od korišćene definicije pCR. Stope pCR su bile niže u podgrupi pacijentkinja sa tumorima pozitivnim na hormonske receptore (raspon od 46,2 do 50,0%) nego pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormonske receptore (raspon od 65,0 do 83,8%).

Stope pCR su bile slične kod pacijentkinja sa operabilnom i lokalno uznapredovalom bolešću. Broj pacijentkinja sa inflamatornim karcinomom dojke bio je premali da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti zaključci.

Tabela 5NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): Pregled efikasnosti (početna populacija predviđena za liječenje)

FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel

1. 95% CI za binomni test na jednom uzorku primjenom metode Pearson-Clopper.

2. Terapija pertuzumab + trastuzumab + docetaksel i pertuzumab + trastuzumab poredi se sa terapijom trastuzumab + docetaksel, dok se terapija pertuzumab + docetaksel poredi sa terapijom pertuzumab + trastuzumab + docetaksel.

3. Približno 95% CI za razliku između dvije stopa odgovora primjenom metode Hauck-Anderson.

4. p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog testa uz Simesovo prilagođavanje za multiplicitet.

5. Klinički odgovor predstavlja pacijentkinje sa najboljim ukupnim kompletnim ili djelimičnim odgovorom tokom neoadjuvantnog perioda (u primarnoj leziji u dojci).

BERENICE (WO29217)

BERENICE je nerandomizovano, otvoreno, multicentrično, multinacionalno ispitivanje faze II sprovedeno sa 401 pacijentom sa HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, inflamatornim ili ranim karcinomom dojke (sa prečnikom primarnog tumora od  2 cm ili zahvaćenim limfnim čvorovima).

Ispitivanje BERENICE obuhvatilo je dvije paralelne grupe pacijenata. Pacijenti smatrani podobnim za neoadjuvantnu terapiju trastuzumabom u kombinaciji sa hemoterapijom na bazi antraciklina/taksana bili su raspoređeni za primanje jednog od sljedeća dva režima prije operacije:

Kohorta A – 4 ciklusa zgusnute doze doksorubicina i ciklofosfamida svake dvije nedjelje, a onda 4 ciklusa pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom.

Kohorta B – 4 ciklusa FEC, a onda 4 ciklusa pertuzumaba u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

Nakon operacije, svi pacijenti su primali pertuzumab i trastuzumab intravenski svake 3 nedjelje do završene 1 godine terapije.

Primarna krajnja tačka ispitivanja BERENICE bila je srčana bezbjednost u neoadjuvantnom periodu ispitivanja. Primarna krajnja tačka srčana bezbjednost, tj. incidenca LVD NYHA klase III/IV i smanjenja LVEF odgovarala je prethodno prikupljenim podacima u neoadjuvantnom okruženju (pogledati djelove 4.4 i 4.8).

Adjuvantna terapija

U adjuvantnim okolnostima, na osnovu podataka iz studije APHINITY, pacijenti sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke u visokom riziku od recidiva definisani su kao oni sa bolešću sa pozitivnim limfnim čvorovima ili negativnim hormonskim receptorima.

APHINITY (BO25126)

APHINITY je multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze III sprovedeno na 4804 pacijenta sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke kojima je primarni tumor uklonjen ekscizijom prije randomizacije. Pacijenti su onda randomizovani da primaju pertuzumab ili placebo u kombinaciji sa adjuvantnim trastuzumabom i hemoterapijom. Istraživači su za svakog pacijenta pojedinačno odabrali jedan od sljedećih hemoterapijskih režima na bazi antraciklina ili nekog drugog lijeka:

3 ili 4 ciklusa FEC ili 5-fluorouracila, doksorubicina i ciklofosfamida (FAC), a nakon toga 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa paklitaksela jednom nedjeljno,

4 ciklusa AC ili epirubicina i ciklofosfamida (EC), a nakon toga 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa paklitaksela jednom nedjeljno,

6 ciklusa docetaksela u kombinaciji sa karboplatinom.

Pertuzumab i trastuzumab davani su intravenski (pogledati dio 4.2) svake 3 nedjelje, počev od 1. dana prvog ciklusa sa taksanom, ukupno 52 nedjelje (do 18 ciklusa) ili do pojave recidiva, povlačenja pristanka ili toksičnosti koju je nemoguće otkloniti. Davane su standardne doze 5-fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida, docetaksela, paklitaksela i karboplatina. Nakon završetka hemoterapije, pacijenti su primili radioterapiju odnosno hormonsku terapiju u skladu sa lokalnim kliničkim standardom.

Primarna krajnja tačka ispitivanja bilo je preživljavanje bez invazivne bolesti (IDFS), definisano kao vrijeme od randomizacije do prve pojave ipsilateralnog lokalnog ili regionalnog recidiva invazivnog karcinoma dojke, udaljenog recidiva bolesti na udaljenom mjestu, kontralateralnog invazivnog karcinoma dojke ili smrti zbog bilo kog uzroka. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti bile su IDFS uključujući drugi primarni karcinom koji nije karcinom dojke, OS, DFS, interval bez recidiva (RFI) i interval bez udaljenih recidiva (DRFI).

Demografske karakteristike bile su dobro ujednačene između dvije terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 51 godinu, a preko 99% pacijenata bilo je ženskog pola. Većina pacijenata je bila bijele rase (71%) i imala bolest pozitivnu na hormonske receptore (64%) odnosno zahvaćene limfne čvorove (63%).

Nakon medijane praćenja od 45,4 mjeseci, ispitivanje APHINITY pokazalo je smanjenje rizika od recidiva ili smrti za 19% (HR = 0,81; 95% CI 0,66; 1,00 p-vrijednost 0,0446) među pacijentima randomizovanim da primaju pertuzumab u odnosu na pacijente randomizovane da primaju placebo.

Sažet pregled rezultata efikasnosti iz ispitivanja APHINITY dat je u tabeli 6 i na slici 1.

Tabela 6 Ukupna efikasnost: Početna populacija predviđena za liječenje

Objašnjenje skraćenica (tabela 6): HR: stopa rizika; CI: interval pouzdanosti

1. Sve analize su stratifikovane prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, verziji protokola, centralnom statusu hormonskih receptora i adjuvantnom hemoterapijskom režimu.

2. Trogodišnja stopa odsustva događaja na osnovu Kaplan-Mejerovih procjena.

3. Podaci iz primarne analize.

Slika 1Kaplan-Mejerova kriva preživljavanja bez invazivne bolesti

IDFS= preživljavanja bez invazivne bolesti; CI= interval pouzdanosti; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab ; T= trastuzumab.

Procjena IDFS nakon 4 godine iznosila je 92,3% u grupi liječenoj pertuzumabom, u poređenju sa 90,6% u grupi liječenoj placebom. U vrijeme procjene, medijana praćenja iznosila je 45,4 mjeseci.

Rezultati analize podgrupa

U vrijeme primarne analize, koristi pertuzumaba bile su očiglednije u podgrupama pacijenata u visokom riziku od recidiva: pacijentima sa zahvaćenim nodusima ili bolešću negativnom na hormonske receptore (pogledati tabelu 7).

Table 7 Rezultati efikasnosti u podgrupama prema statusu nodusa i statusu hormonskih receptora1

1 Pošto su u pitanju analize unaprijed specifikovanih podgrupa bez prilagođavanja za višestruka poređenja, rezultati se smatraju deskriptivnim.

Procijenjene stope IDFS u podgrupi sa pozitivnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova nakon 3 godine iznosile su 92,0% kod pacijenata liječenih pertuzumabom u poređenju sa 90,2% kod onih koji su primali placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 89,9% u poređenju sa 86,7%. Procijenjene stope IDFS u podgrupi sa negativnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova nakon 3 godine iznosile su 97,5% kod pacijenata liječenih pertuzumabom u poređenju sa 98,4% kod onih koji su primali placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 96,2% u poređenju sa 96,7%. Procijenjene stope IDFS u podgrupi negativnoj na hormonske receptore nakon 3 godine iznosile su 92,8% kod pacijenata liječenih pertuzumabom u poređenju sa 91,2% kod onih koji su primali placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 91,0% u poređenju sa 88,7%. Procijenjene stope IDFS u podgrupi pozitivnoj na hormonske receptore nakon 3 godine iznosile su 94,8% kod pacijenata liječenih pertuzumabom u poređenju sa 94,4% kod onih koji su primali placebo, dok su nakon 4 godine iznosile 93,0% u poređenju sa 91,6%.

Ishodi koje prijavljuju pacijenti (PRO)

Sekundarne krajnje tačke obuhvatale su procjenu opšteg zdravstvenog statusa koji su prijavljivali pacijenti, uloge i tjelesne funkcije, kao i simptoma terapije uz primjenu upitnika EORTC QLQ-C30 i EORTC QLQ-BR23. U analizama ishoda koje su prijavljivali pacijenti klinički značajnom smatrana je razlika od 10 bodova.

Tokom hemoterapije je u obije terapijske grupe zabilježena klinički značajna promjena u tjelesnoj funkciji pacijenata, njihovom opštem zdravstvenom statusu i dijareji. U tom periodu je srednja vrijednost smanjenja u odnosu na početne vrijednosti za fizičku funkciju bila  10,7 (95% CI  11,4;  10,0) u grupi koja je primala pertuzumab i  10,6 (95% CI  11,4;  9,9) u grupi koja je primala placebo; opšti zdravstveni status je bio  11,2 (95% CI  12,2;  10,2) u grupi koja je primala pertuzumab i - 10,2 (95% CI - 11,1; - 9,2) u grupi koja je primala placebo. Promjena u simptomima dijareje povećana je na + 22,3 (95% CI 21,0; 23,6) u grupi koja je primala pertuzumab prema + 9,2 (95% CI 8,2; 10,2) u grupi koja je primala placebo.

Nakon toga su se tokom ciljane terapije rezultati za tjelesnu funkciju i opšti zdravstveni status u obije grupe vratili na početne vrijednosti. Simptomi dijareje vratili su se na početne vrijednosti nakon HER2 terapije u grupi koja je primala pertuzumab. Dodavanje pertuzumaba trastuzumabu u kombinaciji sa hemoterapijom nije uticalo na sveukupno obavljanje svakodnevnih uloga pacijenata tokom trajanja studije.

Metastatski karcinom dojke

Pertuzumab u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom

CLEOPATRA (WO20698) je multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze III sprovedeno na 808 pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno rekurentnim neresektabilnim karcinomom dojke. Pacijenti sa klinički važnim faktorima srčanog rizika nisu bili uključeni (pogledati dio 4.4). Zbog isključivanja pacijenata sa metastazama na mozgu nema dostupnih podataka o djelovanju pertuzumaba na metastaze na mozgu. Postoje veoma ograničeni podaci za pacijente sa neresektabilnom, lokalno rekurentnom bolešću. Pacijenti su randomizovani 1:1 da primaju placebo + trastuzumab + docetaksel ili pertuzumab + trastuzumab + docetaksel.

Pertuzumab i trastuzumab su davani u standardnim dozama svake 3 nedjelje. Pacijenti su liječeni pertuzumabom i trastuzumabom do progresije bolesti, povlačenja pristanka ili pojave toksičnosti koju nije bilo moguće otkloniti. Docetaksel je davan kao početna doza od 75 mg/m2 intravenske infuzije svake tri nedjelje u najmanje 6 ciklusa. Dozu doksetacela moguće je bilo povećati na 100 mg/m2 prema odluci istraživača ukoliko je inicijalna doza dobro podnijeta.

Primarna krajnja tačka u ovoj studiji bila je PFS prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela (IRF), definisano kao period od datuma randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti (iz bilo kog uzroka) ako je smrt nastupila u roku od 18 nedjelja od posljednje procjene tumora. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti bile su OS, PFS (prema procjeni istraživača), stopa objektivnog odgovora (ORR), trajanje odgovora i vrijeme do progresije simptoma prema upitniku o kvalitetu života FACT B.

Približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (definisanu kao ER-pozitivna odnosno PgR-pozitivna), a približno polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno je primala adjuvantnu ili neoadjuvantnu terapiju. Većina tih pacijenata je prethodno primala terapiju antraciklinom, a 11% svih pacijenata je prethodno primalo trastuzumab. Ukupno 43% pacijenata u obije terapijske grupe prethodno je primalo radioterapiju. Medijana LVEF pacijenata na početku iznosila je 65,0% (raspon 50%88%) u obije grupe.

Sažet pregled rezultata efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA dat je u tabeli 8. Prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela, u grupi liječenoj pertuzumabom pokazano je statistički značajno poboljšanje PFS u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati za PFS prema procjeni istraživača bili su slični rezultatima za PFS prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela.

Tabela 8 Sažet pregled efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA

* Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti; završni datum prikupljanja podataka: 13. maj 2011.

** Završna analiza ukupnog preživljavanja na osnovu događaja; završni datum prikupljanja podataka: 11. februar 2014.

*** Pacijenti sa najboljim sveukupnim odgovorom ili potvrđenim CR ili PR prema RECIST.

† Procjenjivano kod pacijenata sa najboljim sveukupnim odgovorom CR ili PR.

^ Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora zasnivaju se na procjenama tumora od strane nezavisnog ocjenjivačkog tijela.

Zabilježeni su dosljedni rezultati u svim unaprijed specifikovanim podgrupama pacijenata, uključujući podgrupe na osnovu stratifikacionih faktora prema geografskom regionu i prethodnoj adjuvantnoj/neoadjuvantnoj terapiji ili de novo metastatskom karcinomu dojke (pogledati sliku 2). Post hoc eksploratorna analiza pokazala je da je kod pacijenata koji su prethodno primali trastuzumab (n=88) stopa rizika za PFS prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela iznosila 0,62 (95% CI 0,35; 1,07) u poređenju sa 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju koja nije uključivala trastuzumab (n=288).

Slika 2PFS prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela prema podgrupi pacijenata

Završna analiza OS na osnovu događaja izvršena je kada je preminulo 389 pacijenata (221 u grupi koja je primala placebo i 168 u grupi liječenoj pertuzumabom). Statistički značajna prednost za OS u korist grupe liječene pertuzumabom, prethodno zabilježena prilikom fazne analize OS (izvršene godinu dana nakon primarne analize), bila je održana (HR=0,68; p=0,0002 log-rank test). Medijana vremena do smrti iznosila je 40,8 mjeseci u grupi koja je primala placebo i 56,5 mjeseci u grupi liječenoj pertuzumabom (pogledati tabelu 8 i sliku 3).

Deskriptivna analiza OS izvršena na kraju studije kada je umrlo 515 pacijenata (280 u grupi koja je primala placebo i 235 u grupi liječenoj pertuzumabom) pokazala je da se statistički značajna prednost OS u korist grupe liječene pertuzumabom održala tokom medijane praćenja od 99 mjeseci (HR = 0,69; p < 0,0001 log-rank test; medijana vremena do smrti 40,8 mjeseci [grupa koja je primala placebo] prema 57,1 mjesec [grupa liječena pertuzumabom]). Ključne tačke procijenjenog preživljavanja nakon 8 godina bile su 37% u grupi liječenoj pertuzumabom i 23% u grupi koja je primala placebo.

Slika 3Kaplan-Mejerova kriva ukupnog preživljavanja na osnovu događaja

HR= stopa rizika; CI= interval pouzdanosti; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab; T= trastuzumab; D= docetaksel.

Nisu utvrđene statistički značajne razlike između dvije terapijske grupe u pogledu kvaliteta života vezanog za zdravlje, procijenjenog na osnovu rezultata FACT-B TOI-PFB.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Phesgo u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetički rezultati za primarnu krajnju tačku, Ctrough pertuzumaba nakon 7. ciklusa (tj. prije primjene doze u 8. ciklusu), ukazali su na neinferiornost pertuzumaba iz lijeka Phesgo (geometrijska srednja vrijednost od 88,7 μg/ml) u odnosu na intravenski pertuzumab (geometrijska srednja vrijednost od 72,4 μg/ml), uz geometrijsku srednju vrijednost srazmjere od 1,22 (90% CI: 1,14–1,31). Donja granica dvostranog intervala pouzdanosti od 90% za geometrijsku srednju vrijednost srazmjere koncentracija pertuzumaba iz lijeka Phesgo i intravenskog pertuzumaba iznosila je 1,14, što je više od unapred definisane margine od 0,8.

Farmakokinetički rezultati za sekundarnu krajnju tačku, Ctrough pertuzumaba nakon 7. ciklusa (tj. prije primjene doze u 8. ciklusu), ukazali su na neinferiornost trastuzumaba iz lijeka Phesgo (geometrijska srednja vrijednost od 57,5 μg/ml) u poređenju sa intravenskim trastuzumabom (geometrijska srednja vrijednost od 43,2 μg/ml), uz geometrijsku srednju vrijednost srazmjere od 1,33 (90% CI: 1,24–1,43).

Resorpcija

Medijana maksimalne serumske koncentracije (Cmax) pertuzumaba iz lijeka Phesgo iznosila je 157 μg/ml, a vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) 3,82 dana. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,712, a brzina resorpcije prvog reda (Ka) 0,348 (1/dan).

Medijana Cmax trastuzumaba iz lijeka Phesgo iznosila je 114 μg/ml, a Tmax 3,84 dana. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,771, a Ka 0,404 (1/dan). 

Distribucija

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, kod tipičnog pacijenta je volumen distribucije pertuzumaba iz lijeka Phesgo u centralnom odjeljku (Vc) iznosio 2,77 litara.

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, kod tipičnog pacijenta Vc u odeljku iznosio je 2,91 litara.

Biotransformacija

Metabolizam lijeka Phesgo nije direktno proučavan. Antitijela se uglavnom izbacuju katabolizmom.

Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens pertuzumaba iz lijeka Phesgo iznosio je 0,163 l na dan, a poluvrijeme eliminacije (t1/2) približno 24,3 dana.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens trastuzumaba iz lijeka Phesgo iznosio je 0,111 l na dan. Procjenjuje se da će koncentracije trastuzumaba dostići manje od 1 μg/ml (približno 3% vrijednosti Cmin,ss, predviđene za populaciju odnosno eliminaciju lijeka iz organizma od približno 97%) u najmanje 95% pacijenata 7 mjeseci nakon posljednje doze.

Stariji pacijenti

Nisu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika lijeka Phesgo kod starijih pacijenata.

U analizama populacione farmakokinetike pertuzumaba iz lijeka Phesgo i intravenskog pertuzumaba utvrđeno je da godine života ne utiču značajno na farmakokinetiku pertuzumaba.

U analizama populacione farmakokinetike trastuzumaba za subkutanu ili intravensku primjenu utvrđeno je da godine života nemaju uticaja na raspoloživost trastuzumaba.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika lijeka Phesgo kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza pertuzumaba iz lijeka Phesgo i intravenskog pertuzumaba, utvrđeno je da oštećenje bubrežne funkcije ne utiče na izloženost pertuzumabu. Ipak, u populacione farmakokinetičke analize uključeni su samo ograničeni podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi trastuzumaba za subkutanu i intravensku primjenu, nije pokazano da oštećenje funkcije bubrega utiče na raspoloživost trastuzumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Nije sprovedena formalna farmakokinetička studija kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza pertuzumaba iz lijeka Phesgo, utvrđeno je da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na izloženost pertuzumabu. Ipak, u populacione farmakokinetičke analize uključeni su samo ograničeni podaci o pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre. IgG1 molekuli kao što su pertuzumab i trastuzumab katabolišu se posredstvom široko rasprostranjenih proteolitičkih enzima koji nisu ograničeni na tkivo jetre. Stoga je malo vjerovatno da će promjene u funkciji jetre uticati na eliminaciju pertuzumaba i trastuzumaba.

Nisu sprovedena posebne studije sa kombinacijom pertuzumaba, trastuzumaba i vorhijaluronidaze alfa za subkutanu primjenu.

Pertuzumab

Nisu sprovedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenilo dejstvo pertuzumaba. Iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza izvršenih na makaki majmunima ne mogu se donijeti konačni zaključci o štetnim dejstvima na muške reproduktivne organe.

Studije reproduktivne toksičnosti izvršene su na skotnim ženkama makaki majmuna (od 19. do 50. dana gestacije), uz početne doze od 30 do 150 mg/kg, nakon kojih su se primjenjivale doze od 10 do 100 mg/kg svake dvije nedjelje. Ti nivoi doza su doveli do klinički značajnih izloženosti koje su bile 2,5 do 20 puta veće od onih koje se postižu primjenom preporučene subkutane doze kod ljudi, na osnovu vrijednosti Cmax. Intravenska primjena pertuzumaba od 19. do 50. dana gestacije (period organogeneze) bila je embriotoksična, sa povećanim brojem smrti embriona i fetusa između 25. i 70. dana. Incidenca gubitka embriona/fetusa kod skotnih ženki majmuna liječenih pertuzumabom iznosila je 33% uz dozu od 10 mg/kg, 50% uz dozu od 30 mg/kg i 85% uz dozu od 100 mg/kg svake 2 nedjelje (što je 4–35 puta više od preporučene doze za ljude na osnovu vrijednosti Cmax). Nakon carskog reza izvršenog 100. dana gestacije u svim grupama koje su primale različite doze pertuzumaba zabilježeni su oligohidramnion, smanjena relativna težina pluća i bubrega i mikroskopski znaci hipoplazije bubrega koji odgovaraju zastoju u razvoju bubrega. Pored toga, u skladu sa ograničenim rastom ploda kao posljedice oligohidramniona, zabilježeni su i hipoplazija pluća (1 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg i 1 od 2 u grupi koja je primala dozu od 100 mg/kg), defekti ventrikularnog septuma (1 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg), tanki ventrikularni zid (1 od 2 u grupi koja je primala dozu od 100 mg/kg) i manji defekti skeleta (eksterni, 3 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg). Izloženost pertuzumabu zabilježena je kod mladunaca iz svih ispitivanih grupa, na nivoima od 29% do 40% koncentracije lijeka u serumu majke na 100. dan gestacije.

Makaki majmuni (vrste sa odgovarajućim vezivanjem antitijela) dobro su podnosili subkutani pertuzumab (250 mg/kg nedjeljno tokom 4 nedjelje) i intravenski pertuzumab (do 150 mg/kg nedjeljno tokom najviše 26 nedjelja), uz izuzetak pojave dijareje. Kod intravenske primjene pertuzumaba u dozama od 15 mg/kg i višim, primijećena je povremena blaga dijareja povezana sa liječenjem. U jednoj podgrupi majmuna, hronična primjena (26 nedjeljnih doza) je dovela do epizoda teške sekretorne dijareje. Dijareja je otklonjena (osim u slučaju eutanazije jedne životinje koja je primala dozu od 50 mg/kg) suportivnom njegom koja je uključivala intravensku nadoknadu tečnosti.

Trastuzumab

Sprovedena su ispitivanja reproduktivne toksičnosti na makaki majmunima kojima su intravenskim putem davane doze trastuzumaba do 16 puta veće od doze od 600 mg koju sadrži lijek Phesgo koja se koristi za terapiju održavanja kod ljudi, pa nisu otkriveni dokazi smanjene plodnosti ni štetnih dejstava na plod. Zabilježen je prenos trastuzumaba kroz placentu u ranoj (20–50. dan gestacije) i kasnoj (120–150. dan gestacije) fazi razvoja fetusa.

Nije bilo dokaza akutne toksičnosti ni toksičnosti povezane sa višestrukim dozama u studijama u trajanju do 6 mjeseci, kao ni dokaza reproduktivne toksičnosti u teratološkim studijama, studijama plodnosti ženki ili studijama kasne gestacijske toksičnosti/placentalnog prenosa. Trastuzumab nije genotoksičan. Ispitivanje trehaloze, glavne pomoćne supstance u formulaciji lijeka, nije otkrilo bilo kakve toksičnosti.

Nisu sprovedena dugoročna ispitivanja na životinjama kojima bi se ustanovio karcinogeni potencijal trastuzumaba, ili odredila njegova dejstva na plodnost mužjaka.

Ispitivanje na ženkama makaki majmuna u laktaciji kojima su davane intravenske doze trastuzumaba do 16 puta veće od doze održavanja od 600 mg u formulaciji lijeka Phesgo koja se koristi kod ljudi pokazalo je da se trastuzumab izlučuje u mlijeko nakon okota. Izloženost trastuzumabu in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu mladunaca majmuna nisu bili povezani sa neželjenim dejstvima na njihov rast ili razvoj od okota do 1. mjeseca života.

Hijaluronidaza

Hijaluronidaza je prisutna u većini tkiva u ljudskom telu. Pretklinički podaci za rekombinantnu humanu hijaluronidazu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, uključujući krajnje tačke farmakološke bezbjednosti. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti vorhijaluronidaze alfa ukazala su na embriofetalnu toksičnost kod miševa pri visokim nivoima sistemske izloženosti, ali nisu ukazala na teratogeni potencijal.

Subkutana formulacija trastuzumaba korišćena je u ispitivanju dejstva jednokratne doze na kuniće i u 13-nedjeljnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza kod makaki majmuna. Ispitivanje na kunićima je izvršeno posebno radi procjene aspekata lokalne podnošljivosti lijeka. Sprovedeno je 13-nedjeljno ispitivanje kako bi se potvrdilo da prelazak na subkutani put primjene i korišćenje vorhijaluronidaze alfa ne utiču na bezbjednosne karakteristike trastuzumaba. Subkutana formulacija trastuzumaba pokazala je dobru lokalnu i sistemsku podnošljivost.

Vorhijaluronidaza alfa

L-histidin

L-histidin hidrohlorid monohidrat

α,α-trehaloza dihidrat

Saharoza

L-metionin

Polisorbat 20 (E432)

Voda za injekcije

Lijek Phesgo je rastvor spreman za upotrebu koji ne treba miješati niti razblaživati drugim ljekovima.

18 mjeseci.

Nakon prenosa iz bočice u špric lijek je fizički i hemijski stabilan tokom 28 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićen od svjetlosti, odnosno tokom 24 sata (ukupno vrijeme u bočici i špricu) na sobnoj temperaturi (maksimalno 30 °C) i difuznoj dnevnoj svjetlosti.

Lijek Phesgo ne sadrži antimikrobni konzervans, te sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na 2–8 °C, osim ukoliko je do pripreme šprica došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja otvorenog lijeka, pogledajte djelove 6.3 i 6.6.

Phesgo (600 mg + 600 mg)/ 10 ml rastvor za injekciju

Pakovanje sa jednom staklenom bočicom od 15 ml od borosilikatnog stakla tipa I, zatvorenom čepom od gume obložene fluorosmolom, koja sadrži 10 ml rastvora sa 600 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba.

Čep je zatvoren aluminijumskim zaštitnim prstenom i narandžastim plastičnim flip-off poklopcem.

Phesgo (1200 mg + 600 mg)/ 15 ml rastvor za injekciju

Pakovanje sa jednom staklenom bočicom od 20 ml od borosilikatnog stakla tipa I, zatvorenom čepom od gume obložene fluorosmolom, koja sadrži 15 ml rastvora sa 1200 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba.

Čep je zatvoren aluminijumskim zaštitnim prstenom i zelenim plastičnim flip-off poklopcem.

Lijek Phesgo prije primjene treba vizuelno pregledati kako bi se provjerilo da li ima čestica ili promjene boje. Ako se primijete čestice ili promjena boje, bočicu treba baciti u skladu sa lokalnim smjernicama za odlaganje.

Ne mućkajte bočicu.

Špric, transferna igla i injekciona igla potrebni su kako bi se rastvor lijeka Phesgo izvukao iz bočice i injektirao subkutano. Lijek Phesgo se može ubrizgati hipodermalnim iglama za injekciju veličine 25G-27G i dužine od 10mm (3/8") do 16 mm (5/8"). Lijek Phesgo je kompatibilan sa nerđajućim čelikom, polipropilenom, polikarbonatom, polietilenom, poliuretanom, polivinil hloridom i fluorovanim etilen polipropilenom.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek Phesgo treba odmah upotrijebiti s obzirom da ne sadrži antimikrobne konzervanse. Ukoliko se lijek neće primjenjivati odmah, pripremu treba izvršiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Nakon prenosa rastvora u špric preporučuje se zamjena igle za transfer zaštitnim zatvaračem za špric, kako bi se spriječilo sušenje rastvora u špricu i narušavanje kvaliteta lijeka. Špric treba označiti naljepnicom koja se može skinuti. Hipodermalna igla za injekciju mora se pričvrstiti na špric neposredno prije primjene, nakon čega zapreminu treba podesiti na 15 ml ako se koristi lijek Phesgo (1200 mg + 600 mg)/ 15 ml ili na 10 ml ako se koristi lijek Phesgo (600 mg + 600 mg)/ 10ml.

Lijek Phesgo je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Phesgo je lijek za liječenje raka koji sadrži dvije aktivne supstance: pertuzumab i trastuzumab.

Pertuzumab i trastuzumab su „monoklonska antitijela” dizajnirana tako da se vezuju za specifični ciljni molekul na ćelijama koji se naziva „receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2” (HER2).

HER2 se u velikim količinama nalazi na površini nekih ćelija raka i stimuliše njihov rast.

Vezivanjem za HER2 na ćelijama raka, pertuzumab i trastuzumab usporavaju rast tih ćelija ili ih uništavaju.

Lijek Phesgo je dostupan u dvije jačine. Za više informacija pogledajte dio 6.

Lijek Phesgo se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa rakom dojke koji je „HER2 pozitivan“ – Vaš ljekar će Vam obaviti testove u vezi sa tim. Može se koristiti:

kada se rak proširio u druge djelove organizma (metastazirao), kao što su pluća ili jetra, ili kada se ponovno pojavio u dojci i području oko dojke, a ne može se operisati i nije prethodno liječen ljekovima protiv raka (hemoterapijom) ili drugim ljekovima koji se vezuju za HER2 receptor.

kada se rak nije proširio u druge djelove organizma, a terapija će se primati bilo prije operacije (neoadjuvantna terapija) ili nakon operacije (adjuvantna terapija).

Uz lijek Phesgo primaćete i druge ljekove koji se nazivaju hemoterapija. Informacije o tim ljekovima opisane su u zasebnim uputstvima za lijek. Pitajte svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru za informacije o tim drugim ljekovima.

Lijek Phesgo ne smijete koristiti:

ako ste alergični na pertuzumab, trastuzumab ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Ukoliko niste sasvim sigurni, porazgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Phesgo.

Upozorenja i mjere opreza:

Problemi sa srcem

Liječenje lijekom Phesgo može da utiče na srce. Porazgovarajte sa svojim ljekarom i/ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Phesgo ukoliko ste:

ikada imali probleme sa srcem (kao što su srčana slabost, liječenje zbog ozbiljnih nepravilnosti srčanog ritma, nekontrolisano visok krvni pritisak ili skoriji infarkt). Vaš ljekar će prije i tokom liječenja lijekom Phesgo obaviti testove kako bi provjerio da li Vaše srce pravilno radi.

ikada imali probleme sa srcem tokom prethodnog liječenja lijekom koji sadrži trastuzumab.

ikada primali hemoterapijski lijek iz grupe ljekova za rak koji se zovu antraciklini, npr. doksorubicin ili epirubicin – ti ljekovi mogu da oštete srčani mišić i povećaju rizik od problema sa srcem tokom primjene lijeka Phesgo.

ikada primali radioterapiju grudnog koša, jer ona može povećati rizik od problema sa srcem.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), porazgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Phesgo. Za dodatne informacije o simptomima problema sa srcem na koje treba da obratite pažnju, pogledajte dio 4., „Ozbiljna neželjena dejstva”.

Reakcije na injekciju

Mogu se javiti reakcije na injekciju. To su alergijske reakcije koje mogu biti teške.

Ukoliko se kod Vas javi bilo koja ozbiljna reakcija, Vaš ljekar može prekinuti liječenje lijekom Phesgo. Za dodatne informacije o simptomima reakcija na injekciju na koje treba da obratite pažnju tokom primjene injekcije i nakon toga, pogledajte dio 4., „Ozbiljna neželjena dejstva”.

Vaš ljekar ili medicinska sestra provjeravaće da li su se javila neželjena dejstva dok primate injekciju i:

30 minuta nakon prve injekcije lijeka Phesgo,

15 minuta nakon naredne injekcije lijeka Phesgo.

Ukoliko se kod Vas javi bilo koja ozbiljna reakcija, Vaš ljekar može prekinuti liječenje lijekom Phesgo.

Sniženi nivoi bjelih krvnih ćelija i povišena temperatura (febrilna neutropenija)

Kada se lijek Phesgo daje sa hemoterapijskim ljekovima, broj bijelih krvnih ćelija može da padne i da se javi povišena temperatura. Ako imate upalu u sistemu organa za varenje (npr. afte u ustima ili dijareju), možete biti podložniji pojavi ovog neželjenog dejstva. Ukoliko povišena temperatura potraje nekoliko dana, to može biti znak da Vam se stanje pogoršalo i treba da se obratite ljekaru.

Dijareja

Liječenje lijekom Phesgo može da izazove tešku dijareju. Rizik od dijareje veći je kod pacijenata starijih od 65 godina nego kod pacijenata mlađih od 65 godina. Ako dobijete tešku dijareju dok primate terapiju protiv raka, Vaš ljekar će Vam možda uvesti terapiju za liječenje dijareje. Takođe, Vaš ljekar može prekinuti liječenje lijekom Phesgo dok se ne uspostavi kontrola nad dijarejom.

Djeca i adolescenti

Lijek Phesgo ne treba primjenjivati kod pacijenta mlađih od 18 godina jer nema podataka o njegovom dejstvu u toj starosnoj grupi.

Pacijenti stariji od 65 godina

U poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina, kod pacijenata starijih od 65 godina postoji veća vjerovatnoća za pojavu neželjenih dejstava kao što su smanjen apetit, smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, smanjenje tjelesne težine, umor, gubitak ili promjena ukusa, slabost, utrnulost, trnci ili peckanje koji se uglavnom javljaju u stopalima i nogama, i dijareja.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, nedavno ste uzeli, ili ćete možda uzeti bilo koje druge ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Prije početka liječenja, morate obavijestiti svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću. Oni će sa Vama porazgovarati o prednostima i rizicima za Vas i Vašu bebu kada je u pitanju uzimanje lijeka Phesgo dok ste u drugom stanju.

Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko ostanete u drugom stanju tokom liječenja lijekom Phesgo ili tokom 7 mjeseci nakon prestanka liječenja. Lijek Phesgo može da naškodi nerođenoj bebi. Treba da koristite efikasnu metodu kontracepcije tokom liječenja lijekom Phesgo, kao i 7 mjeseci nakon prestanka liječenja.

Pitajte svog ljekara da li možete da dojite tokom ili nakon liječenja lijekom Phesgo.

Uticaj lijeka Phesgo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Phesgo može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako tokom liječenja osjetite simptome kao što su vrtoglavica, drhtavica i povišena temperatura ili bilo kakve reakcije na injekciju ili alergijske reakcije opisane u dijelu 4, ne smijete upravljati vozilima ni rukovati mašinama dok ti simptomi ne nestanu.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Phesgo

Lijek Phesgo sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Phesgo će Vam davati ljekar ili medicinska sestra u bolnici ili na klinici, kao injekciju koja se ubrizgava pod kožu (subkutana injekcija).

Injekcije ćete primati svake tri nedjelje.

Injekciju ćete primati prvo u jednu butinu, pa onda u drugu. Injekcije ćete nastaviti da primate naizmjenično u jednu, pa u drugu butinu.

Vaš ljekar ili medicinska sestra pobrinuće se da svaku injekciju daju u drugo mesto (najmanje 2,5 cm od mjesta primjene prethodne injekcije) i da koža na mjestu uboda nije crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir ili tvrda.

Za druge ljekove treba koristiti druga mjesta za davanje injekcije.

Početak liječenja (udarna doza)

Primićete lijek Phesgo u dozi od (1200 mg + 600 mg)/15 ml injekcijom pod kožu tokom 8 minuta. Vaš ljekar ili medicinska sestra provjeravaće da li su se javila neželjena dejstva dok primate injekciju i 30 minuta nakon toga.

Takođe ćete primati hemoterapiju.

Sljedeće doze (doze održavanja), koje ćete primiti ako prva injekcija nije uzrokovala teška neželjena dejstva:

Primićete lijek Phesgo (600 mg + 600 mg)/10 ml injekcijom pod kožu tokom 5 minuta. Vaš ljekar ili medicinska sestra provjeravaće da li su se javila neželjena dejstva dok primate injekciju i 15 minuta nakon toga.

Takođe ćete primati hemoterapiju koju će propisati ljekar.

Broj injekcija koje ćete primiti zavisi od toga:

kako reagujete na liječenje,

da li primate terapiju prije operacije ili nakon operacije ili zbog bolesti koja se proširila.

Za dodatne informacije o udarnoj dozi i dozi održavanja pogledajte dio 6.

Za dodatne informacije o doziranju hemoterapije (koja takođe može uzrokovati neželjena dejstva) pročitajte uputstvo za lijek za te ljekove. Ako imate pitanja o njima, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Phesgo

Ako ste propustili termin za primanje lijeka Phesgo, zakažite novi termin što je prije moguće. Ljekar će odlučiti koju ćete jačinu lijeka Phesgo primiti, u zavisnosti od toga koliko je vremena prošlo između dvije posjete.

Ako prestanete da uzimate lijek Phesgo

Nemojte da prekinete liječenje ovim lijekom bez prethodne konsultacije sa svojim ljekarom. Važno je da primite sve injekcije u odgovarajuće vrijeme svake tri nedjelje. To će lijeku omogućiti da djeluje najbolje što može.

Ukoliko imate bilo kojih daljih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Phesgo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavjestite lijekara ili medicinsku sestru ukoliko primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

• Probleme sa srcem: sporiji ili brži otkucaji srca nego inače, ili treperenje srca i simptome koji mogu da obuhvate kašalj, gubitak daha i oticanje (zadržavanje tečnosti) u nogama ili rukama.

• Reakcije na injekciju: one mogu biti blaže ili teže i mogu da obuhvate mučninu, povišenu temperaturu, drhtavicu, osjećaj umora, glavobolju, gubitak apetita, bolove u mišićima i zglobovima i talase vrućine.

• Dijareju: može biti blaga ili umjerena, ali takođe može biti veoma teška ili dugotrajna, sa 7 i više vodenih stolica u jednom danu.

• Nizak broj bijelih krvnih zrnaca što se vidi iz krvne slike. Može, ali ne mora biti praćen povišenom temperaturom.

• Alergijske reakcije: oticanje lica i grla uz otežano disanje, koje može biti znak ozbiljne alergijske reakcije.

Odmah obavijestite ljekara ili medicinsku sestru ukoliko primijetite bilo koje od gore navedenih neželjenih dejstava.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Gubitak kose

• Osip

• Zapaljenje digestivnog trakta (npr. ranice u ustima)

• Smanjen broj crvenih i bijelih krvnih ćelija, vidljiv u nalazu krvne slike

• Mišićna slabost

• Zatvor

• Gubitak ili promjena čula ukusa

• Nesanica

• Osjećaj slabosti, utrnulosti, peckanja ili probadanja koji se uglavnom javlja u stopalima i nogama

• Krvarenje iz nosa

• Gorušica

• Suvoća ili svrab kože ili promjene na koži nalik aknama

• Bol na mjestu primene injekcije, crvenilo kože (eritem) i pojava modrica na mjestu uboda 

• Problemi sa noktima, kao što su bijele ili tamne pruge na noktima ili promjena boje noktiju

• Upala grla, crven, bolan nos ili curenje iz nosa, simptomi slični gripu i povišena temperatura koji mogu da dovedu do infekcije uha, nosa ili grla

• Pojačano suzenje

• Bol u tijelu, rukama, nogama i stomaku

• Oštar probadajući, pulsirajući ili žareći bol

• Bol uzrokovan nečim što ne bi trebalo da bude bolno, kao što je lagan dodir

• Gubitak ravnoteže ili koordinacije pokreta

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Otežano disanje

• Smanjena sposobnost osjećanja temperaturnih promjena

• Upala ležišta nokta gdje se nokat spaja sa kožom

• Stanje kod koga lijeva strana srca ne radi ispravno, a koje može ili ne mora biti praćeno simptomima

• Stanje kod koga srčani mišić slabi, što može dovesti do otežanog disanja

•Alergijske reakcije koje uzrokuju niz simptoma, od blagih do ozbiljnih, kao što su groznica, jeza, glavobolja i otežano disanje

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Simptomi u grudnom košu, poput suvog kašlja ili nedostatka vazduha (mogući znaci intersticijalne bolesti pluća, stanja oštećenja tkiva koje okružuje vazdušne kese u plućima)

• Tečnost oko pluća koja izaziva otežano disanje

Kod primjene intravenske formulacije pertuzumaba, ali ne i lijeka Phesgo, primijećena su rijetka neželjena dejstva kao što je sindrom lize tumora (brzo odumiranje ćelija raka). Simptomi sindroma lize tumora mogu uključivati: probleme sa bubrezima (znaci uključuju slabost, nedostatak vazduha, umor i zbunjenost), probleme sa srcem (znaci uključuju treperenje srca ili ubrzane ili usporene otkucaje srca, napade, povraćanje ili dijareju i trnjenje u ustima, šakama ili stopalima).

Ukoliko primijetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava, obratite se svom ljekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu.

Ako nakon prekida liječenja lijekom Phesgo primijetite bilo šta od navedenog, odmah se obratite ljekaru i recite mu da ste prethodno bili liječeni lijekom Phesgo.

Neka od neželjenih dejstava koja se mogu javiti mogu biti uzrokovana rakom dojke. Ako sa lijekom Phesgo istovremeno primate hemoterapiju, neka od neželjenih dejstava mogu biti posljedica primjene tih drugih ljekova.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek Phesgo se čuva u bolnici ili na klinici i za to su zaduženi zdravstveni radnici. Uslovi čuvanja su sledeći:

• Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.
• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i na bočici nakon oznake "EXP". Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.
• Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C).
• Ne zamrzavati.
• Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
• Nakon otvaranja bočice, rastvor treba odmah iskoristiti. Ne koristite ovaj lijek ukoliko u rastvoru primijetite vidljive čestice ili ako je neodgovarajuće boje (pogledati dio 6).
• Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.
• Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek PHESGO

• Aktivne supstance su pertuzumab i trastuzumab.
• Doza održavanja: Jedna bočica sa 10 ml rastvora sadrži 600 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba. Jedan mililitar (ml) rastvora sadrži 60 mg pertuzumaba i 60 mg trastuzumaba.
• Udarna doza: Jedna bočica sa 15 ml rastvora sadrži 1200 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba. Jedan mililitar (ml) rastvora sadrži 80 mg pertuzumaba i 40 mg trastuzumaba.
• Pomoćne supstance su: vorhijaluronidaza alfa, L-histidin, L-histidin hidrohlorid monohidrat, α,α-trehaloza dihidrat, saharoza, L-metionin, polisorbat 20 i voda za injekcije (pogledati dio 2 „Phesgo sadrži natrijum“).

Kako izgleda lijek Phesgo i sadržaj pakovanja

Lijek Phesgo je rastvor za injekciju. To je bistar do opalescentan, bezbojan do svijetlobraon rastvor koji se isporučuje u staklenoj bočici. Svako pakovanje sadrži jednu bočicu sa 10 ml ili sa 15 ml rastvora.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

"Hoffmann-La Roche LTD" D.S.D. Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Phesgo, rastvor za injekciju, (600 mg + 600 mg)/10 ml, bočica, staklena, 1x10 ml:

2030/21/1268 - 907 od 14.12.2021. godine

Phesgo, rastvor za injekciju, (1200 mg + 600 mg)/15 ml, bočica, staklena, 1x15 ml:

2030/21/1269 - 908 od 14.12.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine