PERJETA 420mg koncentrat za rastvor za infuziju

Rani karcinom dojke

Lijek Perjeta je indikovan za primjenu u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom za:

• neoadjuvantno liječenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim, upalnim ili karcinomom dojke u ranom stadijumu sa velikim rizikom od recidiva (vidjeti dio 5.1)
• adjuvantno liječenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke sa velikim rizikom od recidiva (vidjeti dio 5.1)

Metastatski karcinom dojke

Lijek Perjeta je indikovan za primjenu u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom kod odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim neresektabilnim karcinomom dojke koji prethodno nijesu primali anti-HER2 terapiju ni hemoterapiju za liječenje metastatske bolesti.

Liječenje lijekom Perjeta se smije započeti samo pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primijeni antineoplastičnih ljekova. Lijek Perjeta smije primijeniti samo zdravstveni radnik koji zna kako postupati u slučaju anafilakse, i to u uslovima u kojima su neposredno dostupni svi potrebni zdravstveni radnici i oprema za oživljavanje.

Doziranje

Pacijenti liječeni lijekom Perjeta moraju imati HER2 pozitivni karcinom, koji se definiše kao imunohistohemijski nalaz (IHC) 3+ i/ili odnos od ≥ 2,0, dobijen in situ hibridizacijom (ISH) uz pomoć validiranog testa.

Kako bi se osigurali tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora sprovesti u specijalizovanoj laboratoriji, u kojoj se može osigurati validacija testnih postupaka. Za detaljna uputstva o izvođenju testova i interpretaciji nalaza vidjeti uputstva priložena u pakovanju validiranih testova na HER2.

Preporučena početna udarna doza pertuzumaba je 840 mg, primijenjeno u obliku 60-minutne intravenske infuzije, nakon čega se svake 3 nedjelje daje doza održavanja od 420 mg, koja se primjenjuje tokom perioda od 30 do 60 minuta. Preporučuje se posmatranje u trajanju od 30 do 60 minuta nakon završetka svake infuzije. Infuziju trastuzumaba ili hemoterapije koja slijedi treba primijeniti tek nakon završtetka perioda posmatranja (vidjeti dio 4.4.)

Lijek Perjeta i trastuzumab treba primijeniti jedan za drugim, a ne pomiješane u istoj infuzionoj kesi. Lijek Perjeta i trastuzumab mogu se dati, bilo kojim redosledom. Kada se primjenjuje sa lijekom Perjeta, preporučuje se da se slijedi raspored primjene na svake 3 nedjelje prema kojem se primjenjuje trastuzumab u obliku:

• i.v. infuzije sa početnom udarnom dozom trastuzumaba od 8 mg/kg tjelesne težine, nakon čega se svake 3 nedjelje primjenjuje doza održavanja od 6 mg/kg tjelesne težine

ili

• fiksne subkutane doze trastuzumaba injekcijom (600 mg) svake tri nedjelje, nezavisno od težine pacijenta.

Kod pacijenata koji primaju taksan, lijek Perjeta i trastuzumab treba primijeniti prije taksana.

Kada se primjenjuje sa lijekom Perjeta, početna doza docetaksela može iznositi 75 mg/m2, a kasnije se može povećati na 100 mg/m2 u zavisnosti od odabranog protokola liječenja i podnošenja početne doze. Druga je mogućnost od početka primjenjivati docetaksel u dozi od 100 mg/m2 svake 3 nedjelje, opet u zavisnosti od odabranog protokola. Ako se primjenjuje protokol baziran na karboplatinu, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 cijelo vrijeme liječenja (bez povećavanja doze). Kada se primjenjuje sa lijekom Perjeta kod adjuvantnog liječenja, preporučena doza paklitaksela iznosi 80 mg/m2 jedanput nedeljno tokom 12 nedjeljnih ciklusa.

Kod pacijenata koji primaju protokol baziran na antraciklinu, lijek Perjeta i trastuzumab treba primijeniti nakon završetka cijelog ciklusa antraciklina (vidjeti dio 4.4.).

Metastatski karcinom dojke

Lijek Perjeta treba primjenjivati u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom može se nastaviti do progresije bolesti ili do pojave toksičnosti koja se ne može zbrinuti, čak i ako se prekine liječenje docetakselom.

Rani karcinom dojke

Kod neoadjuvantnog liječenja lijek Perjeta treba primjenjivati tokom 3 do 6 ciklusa u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom, kao dio kompletnog protokola za liječenje ranog karcinoma dojke (vidjeti dio 5.1).

Kod adjuvantnog liječenja lijek Perjeta treba primjenjivati u kombinaciji sa trastuzumabom tokom ukupno godinu dana (do 18 ciklusa ili do recidiva bolesti ili do pojave toksičnosti koja se ne može zbrinuti, šta god nastupi prvo), kao dio kompletnog protokola za liječenje ranog karcinoma dojke, nezavisno od vremena hirurškog zahvata. Liječenje treba da uključuje standardnu hemoterapiju baziranu na antraciklinu i/ili taksanu.

Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom treba započeti 1. dana prvog ciklusa hemoterapije koja sadrži taksan, a treba ga nastaviti čak i ako se hemoterapija prekine.

Odložene ili propuštene doze

Za preporuke u slučaju odložene ili propuštene doze vidjeti tabelu 1 u nastavku.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati (ili navesti) u pacijentovoj medicinskoj dokumentaciji.

Disfunkcija lijeve komore (uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju)

Kod primjene ljekova koji blokiraju aktivnost HER2 receptora, uključujući lijek Perjeta, prijavljeno je smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore. Incidenca simptomatske sistolne disfunkcije lijeve komore (kongestivna srčana insuficijencija) bila je viša kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta, u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom nego kod onih koji su primali trastuzumab i hemoterapiju. Kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni antraciklinima ili radioterapijom grudi rizik od smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore može biti povećan. Većina slučajeva simptomatske insuficijencije srca prijavljenih kod adjuvantnog liječenja javila se kod pacijenata koji su primali hemoterapiju baziranu na antraciklinima (vidjeti dio 4.8).

Lijek Perjeta nije ispitivan kod pacijenata sa: ejekcionom frakcijom lijeve komore prije liječenja od ≤ 50%; kongestivnom srčanom insuficijencijom u anamnezi; smanjenjem ejekcione frakcije lijeve komore na < 50% tokom prethodnog adjuvantnog liječenja trastuzumabom; ili stanjima koja bi mogla narušiti funkciju lijeve komore, poput nekontrolisane hipertenzije, nedavnog infarkta miokarda, teške srčane aritmije koja zahtijeva liječenje ili prethodne kumulativne izloženosti antraciklinima od > 360 mg/m2 doksorubicina ili njegovog ekvivalenta.

Prije početka liječenja lijekom Perjeta i u redovnim intervalima tokom liječenja lijekom Perjeta npr. jednom tokom neoadjuvantnog liječenja te svakih 12 nedjelja tokom adjuvantnog liječenja ili liječenja metastatske bolesti) treba procijeniti ejekcionu frakciju lijeve komore kako bi se potvrdilo da se ona nalazi unutar normalnih vrijednosti. Ako se ejekciona frakcija lijeve komore smanji kako je opisano u dijelu 4.2 te se ne poboljša ili se dodatno pogorša pri sljedećoj procjeni, neophodno je ozbiljno razmotriti obustavu liječenja lijekom Perjeta i trastuzumabom, osim ako se smatra da su koristi liječenja za pojedinog pacijenta veće od rizika.

Prije primjene lijeka Perjeta sa antraciklinom potrebno je pažljivo razmotriti srčani rizik i balansirati ga sa medicinskim potrebama pojedinog pacijenta. Na osnovu farmakološkog djelovanja ljekova koji ciljano djeluju na HER2 i antraciklina, mogao bi se očekivati povećan rizik od kardiotoksičnosti kod istovremene primjene lijeka Perjeta i antraciklina u odnosu na njihovu sekvencionalnu primjenu.

Sekvencionalna primjena lijeka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i taksanom) nakon primjene epirubicina ili doksorubicina kao komponenta mnogih protokola zasnovanih na antraciklinu procjenjivala se u ispitivanjima APHINITY i BERENICE. Međutim, dostupni su samo ograničeni podaci o bezbednosti kod istovremene primjene lijeka Perjeta i antraciklina. U ispitivanju TRYPHAENA lijek Perjeta se primjenjivao istovremeno sa epirubicinom kao dijelom protokola FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Liječile su se samo pacijentkinje koje prethodno nijesu primale hemoterapiju i primile su niske kumulativne doze epirubicina (do 300 mg/m2). U tom ispitivanju je bezbjednost za srce bila slična onoj zabilježenoj kod pacijenata koji su primali isti protokol, ali uz sekvencionalnu primjenu lijeka Perjeta (nakon hemoterapije FEC).

Reakcije na infuziju

Lijek Perjeta se povezuje sa reakcijama na infuziju uključujući događaje sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pažljivo nadzirati pacijenta tokom i 60 minuta nakon prve infuzije lijeka Perjeta, kao i tokom i 30-60 minuta nakon svake sljedeće infuzije. Ako dođe do značajne reakcije na infuziju, infuziju treba usporiti ili privremeno prekinuti, te uvesti odgovarajuće liječenje. Pacijente treba procijeniti i pomno nadzirati do potpunog povlačenja znakova i simptoma. Kod pacijenata sa teškim reakcijama na infuziju potrebno je razmotriti trajno obustavljanje liječenja. Ova klinička procjena mora da se zasniva na težini prethodne reakcije i odgovoru na primijenjeno liječenje neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.2).

Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa

Pacijenti se moraju pažljivo nadzirati zbog moguće pojave reakcija preosjetljivosti. Primjećeni su slučajevi teške preosjetljivosti uključujući anafilaksu i događaje sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Ljekovi za liječenje takvih reakcija kao i oprema za hitne slučajeve moraju da budu odmah dostupni. Liječenje lijekom Perjeta se mora trajno obustaviti u slučaju reakcija preosjetljivosti stepena 4 prema NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksa), bronhospazma ili akutnog respiratornog distres sindroma (vidjeti dio 4.2).

Febrilna neutropenija

Pacijenti liječeni lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom izloženi su povećanom riziku od febrilne neutropenije u poređenju sa pacijentima koji primaju placebo, trastuzumab i docetaksel, naročito tokom prva 3 ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8). U ispitivanju u metastatskom karcinomu dojke pod nazivom CLEOPATRA najmanji broj neutrofila bio je podjednak kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta i onih koji su primali placebo, veća incidencija febrilne neutropenije kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta bila je povezana sa većom incidencijom mukozitisa i dijareje kod tih pacijenata. Treba razmotriti simptomatsko liječenje mukozitisa i dijareje. Nijesu prijavljeni slučajevi febrilne neutropenije nakon prestanka primjene docetaksela.

Dijareja

Lijek Perjeta može izazvati tešku dijareju. Dijareja se najčešće javlja tokom istovremene primjene sa taksanom. Rizik od dijareje je veći kod starijih (> 65 godina) nego kod mlađih pacijenata (< 65 godina). Dijareju treba liječiti u skladu sa standardnom praksom i smjernicama. Treba razmotriti ranu intervenciju primjenom loperamida i nadoknadom tečnosti i elektrolita, posebno kod starijih pacijenata i kod teške ili dugotrajne dijareje. Treba razmotriti privremen prekid liječenja pertuzumabom ako se pacijentovo stanje ne poboljša. Kad se dijareja stavi pod kontrolu, liječenje pertuzumabom može se ponovno započeti.

U podispitivanju 37 pacijenata u sklopu randomizovanog pivotalnog ispitivanja CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke nijesu primijećene farmakokinetičke interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba, ni između pertuzumaba i docetaksela. Osim toga, u populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo znakova interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba, ni između pertuzumaba i docetaksela. Taj izostanak interakcija između ljekova potvrdili su farmakokinetički podaci iz ispitivanja NEOPSHERE i APHINITY.

U pet ispitivanja su ispitani efekti pertuzumaba na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih citotoksičnih ljekova: docetaksela, paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina i erlotiniba. Nijesu pronađeni dokazi farmakokinetičkih interakcija između pertuzumaba i bilo kojeg od tih ljekova. U navedenim je ispitivanjima farmakokinetika pertuzumaba bila slična onoj zabilježenoj u ispitivanjima u kojima je primijenjen samostalno.

Plodnost

Nijesu sprovedena posebna istraživanja na životinjama kojima bi se procijenio efekat pertuzumaba na plodnost. U ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza na makaki majmunima nijesu se mogli donijeti konačni zaključci o štetnom efektu na reproduktivne organe mužjaka. Kod polno zrelih ženki makaki majmuna izloženih pertuzumabu nijesu primijećeni neželjeni efekti (vidjeti dio 5.3).

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju dok primaju lijek Perjeta i još 6 mjeseci nakon posljednje doze pertuzumaba.

Trudnoća

Podaci o primijeni pertuzumaba kod trudnica su ograničeni.

Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Perjeta se ne preporučuje za primjenu tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Budući da se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko, a moguća resorpcija i neželjeno djelovanje na odojče nijesu poznati, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti liječenje, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja lijekom Perjeta za ženu (vidjeti dio 5.2).

S obzirom na prijavljena neželjena dejstva, lijek Perjeta ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom terapije lijekom Perjeta može se javiti vrtoglavica (vidjeti dio 4.8). Pacijente kod kojih se jave reakcije na infuziju treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i da ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost lijeka Perjeta procijenjena je kod više od 6000 pacijenata u ispitivanjima faze I, II i III u kojima su učestvovali pacijenti sa različitim malignitetima koji su uglavnom bili liječeni lijekom Perjeta u kombinaciji sa drugim antineoplasticima. Ta su ispitivanja uključivala pivotalna ispitivanja CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417), TRYPHAENA (n=225) i APHINITY (n=4804) [objedinjeni podaci navedeni su u Tabeli 2]. Bezbjednost lijeka Perjeta načelno je bila dosledna u svim ispitivanjima, iako su se incidenca i najčešća neželjena dejstva lijeka razlikovale zavisno od toga da li se lijek Perjeta primjenjivao u monoterapiji ili istovremeno sa antineoplasticima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 2 prikazane su neželjene reakcije lijeka u grupama liječenim lijekom Perjeta iz sljedećih pivotalnih kliničkih ispitivanja:

• CLEOPATRA, u kojem se lijek Perjeta primjenjivao u kombinaciji sa docetakselom i trastuzumabom kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke (n=453)
• NEOSPHERE (n=309) i TRYPHAENA (n=218), u kojima se lijek Perjeta primjenjivao neoadjuvantno u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, upalnim ili ranim karcinomom dojke
• APHINITY, u kojem se lijek Perjeta primjenjivao adjuvantno u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom (baziranoj na antraciklinu ili nekom drugom lijeku) koja je sadržavala taksan kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke (n=2364)

Pored toga, u Tabelu 2 uključene su neželjene reakcije lijeka prijavljene tokom post-marketinškog praćenja lijeka.

Budući da se u tim ispitivanjima lijek Perjeta primjenjivao sa trastuzumabom i hemoterapijom, teško je odrediti uzročno-posljedičnu povezanost između pojedine neželjene reakcije i određenog lijeka.

U nastavku su neželjene reakcije navedene prema MedRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti:

Veoma često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 do < 1/10)

Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

Veoma rijetko (< 1/10 000)

Nepoznato (učestalost ne može biti procijenjena na osnovu raspoloživih podataka)

U okviru svake kategorije učestalosti i klase sistema organa, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Najčešće neželjene reakcije lijeka (≥ 30%) prema objedinjenim podacima bile su: dijareja, alopecija, mučnina, umor, neutropenija i povraćanje. Najčešće neželjne reakcije lijeka stepena 3-4 prema NCI-CTCAE klasifikaciji (≥ 10%) bile su neutropenija i febrilna neutropenija.

Tabela 2: Sažetak neželjenih reakcija lijeka kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta u kliničkim ispitivanjima^ i tokom post-marketinškog praćenja lijeka†

^ Tabela 1 prikazuje objedinjene podatke prikupljene tokom cjelokupnog perioda liječenja u ispitivanju CLEOPATRA (završni datum prikupljanja podataka: 11. februara 2014; medijana broja ciklusa liječenja lijekom Perjeta bila je 24) i tokom perioda neoadjuvantnog liječenja u ispitivanjima NEOSPHERE (medijana broja ciklusa liječenja lijekom Perjeta bila je 4 u svim liječenim grupama) i TRYPHAENA (medijana broja ciklusa liječenja lijekom Perjeta bila je 36 u svim liječenim grupama) i tokom perioda liječenja u ispitivanju APHINITY (medijana broja ciklusa liječenja lijekom Perjeta bila je 18)

* Prijavljene su neželjene reakcije sa smrtnim ishodom.

** Za cjelokupni perioid liječenja u sva 4 ispitivanja. Incidenca disfunkcije lijeve komore i kongestivne srčane insuficijencije je u skladu sa MedDRA preporučenim terminima prijavljenim u pojedinačnim ispitivanjima.

° Reakcija preosjetljivosti/anafilaktička reakcija zasniva se na grupi termina.

°° Reakcija na infuziju obuhvata niz različitih termina u okviru određenog perioda, vidjeti “Opis odabranih neželjenih dejstava” u nastavku.

† Neželjene reakcije prijavljene tokom post-marketinškog praćenja lijeka

Opis odabranih neželjenih dejstava

Disfunkcija lijeve komore

U pivotalnom kliničkom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke, učestalost disfunkcije lijeve komore tokom liječenja u ispitivanju bila je veća u grupi koja je primala placebo, nego u grupi liječenoj lijekom Perjeta (8.6% odnosno 6.6%). Učestalost simptomatske disfunkcije lijeve komore takođe je bila niža u grupi liječenoj lijekom Perjeta (1,8% u grupi koja je primala placebo naspram 1,5% u grupi liječenoj lijekom Perjeta) (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju neoadjuvantnog liječenja NEOSPHERE, u kojem su pacijenti neoadjuvantno primili 4 ciklusa lijeka Perjeta, incidencija disfunkcije lijeve komore (tokom cjelokupnog perioda liječenja) bila je veća u grupi liječenoj lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom (7,5%) nego u onoj liječenoj trastuzumabom i docetakselom (1,9%). Zabilježen je jedan slučaj simptomatske disfunkcije lijeve komore u grupi liječenoj lijekom Perjeta i trastuzumabom.

U ispitivanju neoadjuvantnog liječenja TRYPHAENA, incidencija disfunkcije lijeve komore (tokom cjelokupnog perioda liječenja) iznosila je 8,3% u grupi liječenoj lijekom Perjeta plus trastuzumabom i FECom (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), a nakon toga lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom); 9,3% u grupi liječenoj lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom nakon terapije FECom te 6,6% u grupi liječenoj lijekom Perjeta u kombinaciji sa TCHom (docetaksel, karboplatin, trastuzumab). Incidencija simptomatske disfunkcije lijeve komore (kongestivna srčana disfunkcija) iznosila je 1,3% u grupi liječenoj lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom nakon terapije FECom (što ne uključuje pacijenta kod kojeg je nastupila disfunkcija lijeve komore tokom liječenja FECom prije nego što je primio lijek Perjeta plus trastuzumab i docetaksel) te takođe 1,3% u grupi liječenoj lijekom Perjeta u kombinaciji sa TCHom. Simptomatska disfunkcija lijeve komore nije nastupila ni kod jednog pacijenta liječenog lijekom Perjeta plus trastuzumabom i FECom, a nakon toga lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom.

U neoadjuvantnom periodu studije BERENICE učestalost simptomatske disfunkcije lijeve komore NYHA stepena III/IV (kongestivna srčana insuficijencija prema verziji 4 NCI- CTCA kriterijuma) iznosila je 1,5% u grupi liječenoj zgusnutim dozama (engl. dose dense) doksorubicina i ciklofosfamida (AC protokol) nakon čega je uslijedila primjena lijeka Perjeta plus trastuzumaba i paklitaksela te 0% (nije se javila ni kod jednog pacijenta) u grupi liječenoj FEC protokolom nakon kojega je uslijedila primjena lijeka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom. Učestalost asimptomatske disfunkcije lijeve komore (smanjenje ejekcione frakcije prema verziji 4 NCI- CTCA kriterijuma) iznosila je 7% u grupi liječenoj zgusnutim AC protokolom nakon kojeg je uslijedila primjena lijeka Perjeta plus trastuzumab i paklitaksel te 3,5% u grupi liječenoj FEC protokolom nakon kojeg je uslijedila primjena lijeka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

U ispitivanju APHINITY incidenca simptomatske insuficijencije srca (NYHA stadijum III ili IV) uz smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore za najmanje 10 procentnih bodova u odnosu na početnu vrijednost te do < 50% iznosila je < 1% (0, 8% u pacijenata liječenih lijekom Perjeta u odnosu na 0,4% kod onih koji su primali placebo). Među pacijentima kod kojih je došlo do simptomatske insuficijencije srca, kod 62,5% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 66,7% onih koji su primali placebo zabilježen je oporavak (koji je definisan kao dvije uzastopno izmjerene vrijednosti ejekcione frakcije lijeve komore iznad 50%) na dan prestanka prikupljanja podataka. Većina događaja prijavljena je kod pacijenata liječenih antraciklinom. Asimptomatsko ili blago simptomatsko (NYHA stadijum II) smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore za najmanje 10 procentnih bodova u odnosu na početnu vrijednost i do < 50% prijavljeno je kod 2,7% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 2,9% onih koji su primali placebo. Među njima je oporavak na dan prestanka prikupljanja podataka zabilježen kod 84,4% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 87,0% onih koji su primali placebo.

Reakcije na infuziju

U pivotalnim ispitivanjima, reakcija na infuziju je definisana kao bilo koji događaj prijavljen kao preosjetljivost, anafilaktička reakcija, akutna reakcija na infuziju ili sindrom oslobađanja citokina, koji se javio tokom infuzije ili na dan primjene infuzije. U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA početna doza lijeka Perjeta primijenjena je dan prije trastuzumaba i docetaksela kako bi se mogle istražiti reakcije povezane sa lijekom Perjeta. Prvoga dana, kada je primijenjen samo lijek Perjeta, ukupna učestalost reakcija na infuziju bila je 9,8% u grupi koja je primala placebo i 13,2% u grupi liječenoj lijekom Perjeta, pri čemu je većina reakcija na infuziju bila blaga ili umjerena. Najčešće reakcije na infuziju (≥  1,0%) u grupi liječenoj lijekom Perjeta bile su pireksija, drhtavica, umor, glavobolja, astenija, preosjetljivost i povraćanje.

Tokom drugog ciklusa liječenja, u kojem su svi ljekovi primijenjeni istoga dana, najčešće reakcije na infuziju u grupi liječenoj lijekom Perjeta (≥  1,0%) bile su umor, disgeuzija, preosjetljivost na lijek, mialgija i povraćanje (vidjeti dio 4.4.).

U ispitivanjima neoadjuvantnog i adjuvantnog liječenja lijek Perjeta se u svim ciklusima primjenjivao istoga dana kad i druge ispitivane terapije. Reakcije na infuziju zabelježene su kod 18,6%-25,0% pacijenata prvog dana primjene lijeka Perjeta (u kombinaciji sa trastuzumabom i hemoterapijom). Vrsta i težina događaja bile su u skladu sa onima koje su zabilježene u ispitivanju CLEOPATRA u onim ciklusima u kojima se lijek Perjeta primjenjivao istoga dana kad i trastuzumab i docetaksel, a većina tih reakcija bila je blage do umjerene težine.

Reakcije preosjetljivosti/anafilaksa

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke, ukupna učestalost slučajeva preosjetljivosti/anafilakse koje su prijavili istraživači tokom cijelog perioda liječenja iznosila je 9,3% u grupi koja je primala placebo i 11,3% u grupi liječenoj lijekom Perjeta, od kojih je njih 2,5% odnosno 2,0% bilo NCI-CTCAE stepena 3-4. Ukupno su kod 2 pacijenta koja su primala placebo i kod 4 pacijenta liječena lijekom Perjeta nastupili događaji koje je ispitivač opisao kao anafilaksu (vidjeti dio 4.4).

Ukupno gledajući, reakcije preosjetljivosti većinom su bile blage do umjerene težine i povukle su se nakon liječenja. Na osnovu prilagođavanja ispitivanog liječenja za većinu reakcija je procijenjeno da su posljedica infuzija docetaksela.

U ispitivanjima neodajuvantnog i adjuvantnog liječenja, događaji preosjetljivosti/anafilakse bili su u skladu sa onima primijećenim u ispitivanju CLEOPATRA. U ispitivanju NEOSPHERE, anafilaksa se javila kod dva pacijenta u grupi liječenoj lijekom Perjeta i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA i u ispitivanju APHINITY, ukupna učestalost preosjetljivosti/anafilakse bila je najveća u grupi koja je primala lijek Perjeta i TCH (13,2% odnosno 7,6%), a 2,6% odnosno 1,3% događaja bilo je stepena 34 prema NCICTCAE kriterijuma.

Febrilna neutropenija

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod većine se pacijenata u obje ispitivane grupe javila najmanje jedna epizoda leukopenije (kod 63,0% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 58, 3% pacijenata koji su primali placebo), od kojih je većina bila neutropenija (vidjeti dio 4.4.). Febrilna neutropenija javila se kod 13,7% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i kod 7,6% pacijenata koji su primali placebo. U obje terapijske grupe je udio pacijenata kod kojih se javila febrilna neutropenija bio najveći tokom prvog ciklusa liječenja, nakon čega se stalno smanjivao. U obje terapijske grupe je primijećena povećana incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata azijskog porijekla u poređenju sa pacijentima drugih rasa ili iz drugih geografskih područja. Među ispitanicima azijskog porijekla, incidenca febrilne neutropenije bila je viša u grupi liječenoj lijekom Perjeta (25,8%) nego u grupi koja je primala placebo (11,3%).

U ispitivanju NEOSPHERE, febrilna neutropenija javila se kod 8,4% pacijenta neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom, u odnosu na 7,5% onih liječenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, febrilna neutropenija nastupila je kod 17,1% pacijenata neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCHom kao i kod 9,3% onih neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom nakon FECa. U ispitivanju TRYPHAENA, incidencija febrilne neutropenije bila je veća kod pacijenata koji su primili šest ciklusa lijeka Perjeta nego kod onih koji su primili tri ciklusa lijeka Perjeta, nezavisno od primijenjene hemoterapije. Kao i u ispitivanju CLEOPATRA, u oba neoadjuvantna ispitivanja je primijećena veća incidencija neutropenije i febrilne neutropenije među pacijentima azijskog porijekla u poređenju sa ostalim pacijentima. U ispitivanju NEOSPHERE, febrilna neutropenija javila se kod 8,3% pacijenata azijskog porijekla neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom, u odnosu na 4,0% pacijenata azijskog porijekla neoadjuvantno liječenih trastuzumabom i docetakselom.

U ispitivanju APHINITY, febrilna neutropenija javila se u 12,1% pacijenata liječenih lijekom Perjeta te 11,1% onih koji su primali placebo. Kao i u ispitivanjima CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, veća incidenca febrilne neutropenije kod pacijenata azijskog porijekla liječenih lijekom Perjeta nego kod pacijenata drugih rasa primijećena je i u ispitivanju APHINITY (15,9% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 9,9% pacijenata koji su primali placebo).

Dijareja

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom raku dojke, dijareja se javila kod 68,4% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i kod 48,7% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4.). Većina događaja bili su po težini blagi do umjereni, a javili su se tokom prvih nekoliko ciklusa liječenja. Incidenca dijareja NCI-CTCAE stepen 3-4 iznosila je 9,3% kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 5,1% kod pacijenata koji su primali placebo. Medijana trajanja najdužje epizode iznosila je 18 dana kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 8 dana kod pacijenata koji su primali placebo. Kod slučajeva dijareja zabilježen je dobar odgovor na proaktivno liječenje antidijaroicima.

U ispitivanju NEOSPHERE, dijareja se javila kod 45,8% pacijenata neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u odnosu na 33,6% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, dijareja se javila kod 72,3% pacijenata neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCHom kao i kod 61,4% onih koji su neoadjuvantno primali lijek Perjeta, trastuzumab i docetaksel nakon FECa. U oba ispitivanja je većina događaja bila blage do umjerene težine.

U ispitivanju APHINITY, veća incidenca dijareje prijavljena je u grupi liječenoj lijekom Perjeta (71,2%) nego u grupi koja je primala placebo (45,2%). Dijareja stepena ≥ 3 prijavljena je kod 9,8% pacijenata liječenih lijekom Perjeta u odnosu na 3,7% onih koji su primali placebo. Većina prijavljenih događaja bila je stepena težine 1 ili 2. Najviša incidenca dijareje (bilo kojeg stepena) prijavljena je tokom perioda primjene ciljane terapije + hemoterapije taksanom (61,4% pacijenata u grupi liječenoj lijekom Perjeta u odnosu na 33,8% pacijenata u grupi koja je primala placebo). Incidenca dijareja bila je znatno niža nakon prestanka primjene hemoterapije – javila se kod 18,1% pacijenata u grupi liječenoj lijekom Perjeta u odnosu na 9,2% pacijenata u grupi koja je primala placebo u periodu primjene ciljane terapije nakon hemoterapije.

Osip

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke, osip se javio kod 51,7% pacijenata liječenih lijekom Perjeta, u poređenju sa 38,9% pacijenata koji su primali placebo. Ti su događaji većinom bili stepena težine 1 ili 2, javljali su se tokom prva 2 ciklusa i odgovarali su na standardno liječenje poput topikalne ili peroralne terapije za liječenje akni.

U ispitivanju NEOSPHERE, osip se javio kod 40,2% pacijenata neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u odnosu na 29,0% pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA, osip se javio u 36,8% pacijenata neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCHom te u 20,0% onih koji su neoadjuvantno primali lijek Perjeta, trastuzumab i docetaksel nakon FECa. Incidencija osipa bila je veća kod pacijenata koji su primili šest ciklusa lijeka Perjeta nego kod onih koji su primili tri ciklusa lijeka Perjeta, nezavisno od primijenjene hemoterapije.

U ispitivanju APHINITY, neželjeni događaj, osip javio se kod 25,8% pacijenata u grupi liječenoj lijekom Perjeta u odnosu na 20,3% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Većina događaja osipa bila je stepena težine 1 ili 2.

Laboratorijska odstupanja

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA u metastatskom karcinomu dojke, incidenca neutropenije stepena 3-4 prema NCI-CTCAE v.3 bila je podjednaka u obje terapijske grupe (kod 86,3% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 86,6% pacijenata koji su primali placebo, uključujući neutropeniju stepena 4 kod 60,7% pacijenata liječenih lijekom Perjeta i kod 64,8% pacijenata koji su primali placebo).

U ispitivanju NEOSPHERE, incidencija neutropenije stepena 34 prema verziji 3 NCICTCAE kriterijuma iznosila je 74,5% kod pacijenata neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i docetakselom u odnosu na 84,5% kod pacijenata liječenih trastuzumabom i docetakselom, uključujući neutropeniju stepena 4 kod 50,9% odnosno 60,2% slučajeva. U ispitivanju TRYPHAENA, incidencija neutropenije stepena 34 prema verziji 3 NCICTCAE kriterijuma iznosila je 85,3% kod pacijenata neoadjuvantno liječenih lijekom Perjeta + TCHom kao i 77,0% kod onih koji su neoadjuvantno primali lijek Perjeta, trastuzumab i docetaksel nakon FECa, uključujući neutropeniju stepena 4 u 66,7% odnosno 59,5% slučajeva.

U ispitivanju APHINITY, incidenca neutropenije stepena 3-4 prema verziji 4 NCI-CTCAE kriterijuma iznosila je 40,6% kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta, trastuzumabom i hemoterapijom u odnosu na 39,1% kod pacijenata koji su primali placebo, trastuzumab i hemoterapiju, uključujući neutropeniju stepena 4 u 28,3% odnosno 26,5% slučajeva.

Stariji pacijenti

Incidenca sljedećih neželjenih događaja svih gradusa bila je najmanje 5% viša kod pacijenata starosti ≥ 65 godina, u odnosu na pacijente starosti < 65 godina: smanjen apetit, anemija, smanjenje tjelesne težine, astenija, disgeuzija, periferna neuropatija, hipomagnezijemija i dijareja. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente starosti > 75 godina.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Maksimalna podnošljiva doza pertuzumaba nije utvrđena. U kliničkim ispitivanjima nijesu ispitivane pojedinačne doze veće od 25 mg/kg (1727 mg).

U slučaju predoziranja pacijent se mora pažljivo nadzirati kako bi se uočili znakovi ili simptomi neželjenih reakcija te treba uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, monoklonska antitijela

ATC kod: L01FD02

Mehanizam dejstva

Pertuzumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitijelo koje ciljano djeluje na vanćelijski dimerizacijski domen (poddomen II) proteina receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2) i tako blokira ligand-zavisnu heterodimerizaciju receptora HER2 sa drugim članovima porodice HER receptora, uključujući EGFR, HER3 i HER4. Time pertuzumab inhibira ligandom podstaknutu intracelularnu signalizaciju pomoću dva glavna signalna puta: putem mitogenom-aktivirane proteinske (MAP) kinaze i putem fosfoinozitid-3-kinaze (PI3K). Inhibicija puta MAP kinaze može dovesti do zaustavljanja rasta ćelije, a inhibicija puta PI3K do apoptoze. Osim toga, pertuzumab posreduje u ćelijskoj citotoksičnosti zavisnoj od antitijela.

Iako je pertuzumab primijenjen samostalno inhibirao proliferaciju tumorskih ćelija kod ljudi, kombinacija pertuzumaba i trastuzumaba značajno je pojačala antikancerogeno djelovanje u ksenotransplantacionim modelima sa povećanom ekspresijom HER2.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka Perjeta u HER2 pozitivnom karcinomu dojke potvrđena je u randomizovanom ispitivanju faze III i ispitivanju faze II s jednom grupom, u kojem su učestvovali pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke dva randomizovana ispitivanja faze II za neoadjuvantno liječenje ranog karcinoma dojke (jedno ispitivanje bilo je kontrolisano), nerandomizovanom ispitivanju faze II za neoadjuvantno liječenje i randomizovanom ispitivanju faze III za adjuvantno liječenje.

Prekomjerna ekspresija HER2 određivala se u centralnoj laboratoriji, a definisana je kao imunohistohemijski nalaz (IHC) 3+ ili amplifikovani odnos od ≥ 2,0 dobijen in situ hibridizacijom (ISH) u ispitivanjima koja se opisuju u nastavku.

Metastatski karcinom dojke

Lijek Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom

CLEOPATRA (WO20698) je multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje faze III, sprovedeno kod 808 pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim neresektabilnim karcinomom dojke. Pacijenti sa klinički značajnim faktorima srčanog rizika nijesu bili uključeni u ispitivanje (vidjeti dio 4.4). S obzirom da u ispitivanje nijesu uključivani pacijenti sa metastazama u mozgu, nema podataka o djelovanju lijeka Perjeta na moždane metastaze. Dostupno je vrlo malo podataka o pacijentima sa neresektabilnom lokalno recidivirajućom bolešću. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 – u grupu koja je primala placebo + trastuzumab + docetaksel ili u grupu koja je primala lijek Perjeta + trastuzumab + docetaksel.

Lijek Perjeta i trastuzumab primjenjivani su u standardnim dozama svake 3 nedjelje. Pacijenti su liječeni lijekom Perjeta i trastuzumabom do progresije bolesti, povlačenja pristanka za učestvovanje u ispitivanju ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Docetaksel je primijenjen u početnoj dozi od 75 mg/m2 u obliku intravenske infuzije svake 3 nedjelje tokom najmanje 6 ciklusa liječenja. Ako je pacijent dobro podnio početnu dozu, doza docetaksela mogla se prema odluci ispitivača povećati na 100 mg/m2.

Primarni parametar praćenja ispitivanja bilo je preživljavanje bez progresije bolesti prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela, a definisan je kao period od datuma randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti (zbog bilo kojeg uzroka), ako je smrt nastupila u toku 18 nedjelja od posljednje procjene tumora. Sekundarni parametri praćenja za efikasnost su bili ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti (prema procjeni istraživača), stepen objektivnog odgovora, trajanje odgovora i vrijeme do progresije simptoma prema upitniku o kvalitetu života, FACT B.

Približno je polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi imala bolest pozitivnu na hormonske receptore (definisano kao bolest pozitivna na estrogenske receptore (ER-pozitivna) i/ili na progesteronske receptore (PgR-pozitivna)) i približno je polovina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno primala adjuvantno ili neoadjuvantno liječenje. Većina tih pacijenata prethodno je bila liječena antraciklinima, a 11% svih pacijenata prethodno je primalo trastuzumab. Ukupno je 43% pacijenata u obje terapijske grupe prethodno bilo liječeno radioterapijom. Medijana ejekcione frakcije lijeve komore pacijenata na početku liječenja iznosila je 65,0% (raspon 50% - 88%) u obje grupe.

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA sažeti su u Tabeli 2. U grupi liječenoj lijekom Perjeta zabilježeno je statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela, u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača bili su slični onima prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela.

Tabela 3Sažetak rezultata efikasnosti iz ispitivanja CLEOPATRA

* Primarna analiza preživljavanja bez progresije bolesti, završni datum prikupljanja podataka 13. maja 2011.

** Završna analiza ukupnog preživljavanja vođena događajima, završni datum prikupljanja podataka 11. februara 2014.

*** Pacijenti sa najboljim ukupnim odgovorom, tj. potvrđenim potpunim ili djelimičnim odgovorom prema RECIST-u.

† Ocijenjeno kod pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom, tj. potvrđenim potpunim ili djelimičnim odgovorom.

^ Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora bazira se na ocjenama tumora prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela.

Zabilježeni su dosljedni rezultati u svim unaprijed određenim podgrupama pacijenata, uključujući podgrupe bazirane na stratifikaciji prema geografskim područjima, te prema prethodnom adjuvantnom/neoadjuvantnom liječenju ili de novo metastatskom karcinomu dojke (vidjeti Sliku 1). Post hoc eksplorativna analiza pokazala je da je kod pacijenata koji su prethodno primali trastuzumab (n = 88) odnos rizika za preživljavanje bez progresije bolesti prema procjeni nezavisnog ocjenjivačkog tijela iznosio 0,62 (95% CI 0,35; 1,07), dok je kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju koja nije uključivala trastuzumab (n=288) taj odnos hazarda bio 0,60 (95% CI 0,43; 0,83).

Slika 1Analiza preživljavanja bez progresije bolesti prema procjeni nezavisne ocjenjivačke komisije po podgrupama pacijenata

Završna analiza ukupnog preživljavanja vođena događajima sprovedena je kada je umrlo 389 pacijenata (221 u grupi koja je primala placebo i 168 u grupi liječenoj lijekom Perjeta). Statistički značajan koristan efekat na ukupno preživljavanje u grupi liječenoj lijekom Perjeta, prethodno zapažen prilikom privremene analize ukupnog preživljavanja (sproveden godinu dana nakon primarne analize), bio je održan (HR 0,68; p = 0,0002 log-rang test). Medijana vremena do smrti bila je 40,8 mjeseci u grupi koja je primala placebo, a 56,5 mjeseci u grupi liječenoj lijekom Perjeta (vidjeti Tabelu 3, Sliku 2).

Opisna analiza ukupnog preživljavanja sprovedena na kraju ispitivanja kada je preminulo 515 pacijenata (280 u grupi koja je primala placebo i 235 u grupi koja je primala lijek Perjeta) pokazala je da se statistički značajan koristan učinak na sveukupno preživljavanje u grupi liječenoj lijekom Perjeta održao tokom medijane praćenja od 99 mjeseci (HR: 0,69; p < 0,0001 log rang test; medijana vremena do smrti: 40,8 mjeseci [grupa koja je primala placebo] naspram 57,1 mjeseci [grupa koja je primala lijek Perjeta]. Procijenjeno preživljavanje nakon 8 godina, kao ključna vremenska tačka, iznosilo je 37% u grupi liječenoj lijekom Perjeta i 23% u grupi koja je primala placebo.

Slika 2Kaplan-Meierova kriva ukupnog preživljavanja na osnovu analize vođene događajima

HR= odnos ; CI= interval pouzdanosti; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (Perjeta); T= trastuzumab (Herceptin); D= docetaksel.

Nije ustanovljena statistički značajna razlika između dvije ispitivane grupe s obzirom na kvalitet života vezan za zdravlje, procijenjenog na osnovu rezultata upitnika FACT-B TOI-PFB.

Dodatne informacije o suportivnim kliničkim ispitivanjima

BO17929 - ispitivanje metastatskog karcinoma dojke s jednom grupom

BO17929 je bilo nerandomizovano ispitivanje faze II kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke kod kojih je došlo do progresije tumora tokom liječenja trastuzumabom. Liječenje lijekom Perjeta i trastuzumabom rezultovalo je stopom odgovora od 24,2%, a kod dodatnih 25,8% pacijenata došlo je do stabilizacije bolesti koja je potrajala najmanje 6 mjeseci, što ukazuje na to da lijek Perjeta djeluje i nakon progresije bolesti na trastuzumab.

Rani karcinom dojke

Neoadjuvantno liječenje

U neoadjuvantnim uslovima se lokalno uznapredovali i upalni karcinom dojke smatraju visokorizičnim nezavisno od statusa hormonskih receptora. Pri ocjeni rizika kod karcinoma dojke u ranom stadijumu, u obzir treba uzeti veličinu tumora, stepen tumora, status hormonskih receptora i metastaze u limfnim čvorovima.

Indikacija za primjenu u neoadjuvantnom liječenju karcinoma dojke zasniva se na dokazanom poboljšanju stepena patološkog potpunog odgovora i trendovima prema poboljšanju preživljenja bez simptoma bolesti, koji ipak ne potvrđuju ili ne omogućavaju precizno određivanje koristi s obzirom na dugoročne ishode kao što su ukupno preživljavanje ili preživljavanje bez simptoma bolesti.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno randomizovano, kontrolisano ispitivanje lijeka Perjeta faze II u kojem je učestvovalo 417 odraslih pacijentkinja sa novodijagnostikovanim, ranim, upalnim ili lokalno uznapredovalim HER2 pozitivnim karcinomom dojke (T2-4d: prečnik primarnog tumora > 2 cm) koje prethodno nijesu bile liječene trastuzumabom, hemoterapijom ni radioterapijom. U ispitivanje nijesu bile uključene pacijentkinje sa metastazama, obostranim karcinomom dojke, klinički važnim faktorima rizika za srčane bolesti (vidjeti dio 4.4) ili ejekcionom frakcijom lijeve komore < 55%. Većina pacijentkinja bila je mlađa od 65 godina.

Pacijentkinje su bile randomizovane za liječenje jednim od sljedećih neoadjuvantnih protokola tokom 4 ciklusa prije hirurškog zahvata:

trastuzumab plus docetaksel

Perjeta plus trastuzumab i docetaksel

Perjeta plus trastuzumab

Perjeta plus docetaksel

Randomizacija je bila stratifikovana prema vrsti karcinoma dojke (operabilan, lokalno uznapredovao ili upalni) te prema tome jesu li pacijentkinje imale pozitivan ER ili PgR status.

Pertuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a zatim u dozi od 420 mg svake tri nedjelje. Trastuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake tri nedjelje. Docetaksel se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 75 mg/m2, nakon koje se primjenjivala doza od 75 mg/m2 ili 100 mg/m2 (ako su pacijentkinje podnosile tu dozu) svake 3 nedjelje. Nakon hirurškog zahvata, sve su pacijentkinje primile 3 ciklusa 5fluorouracila (600 mg/m2), epirubicina (90 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) (FEC), koji su se primjenjivali intravenski svake tri nedjelje, kao i trastuzumab primijenjen intravenski svake tri nedjelje do završetka 1godišnjeg razdoblja liječenja. Pacijentkinje koje su prije hirurškog zahvata primale samo lijek Perjeta plus trastuzumab naknadno su primale i FEC i docetaksel nakon hirurškog zahvata.

Primarni parametar praćenja ispitivanja bio je stopa patološkog potpunog odgovora (pCR) u dojci (yp TO/is). Sekundarni parametri praćenja za efikanost bili su stepen kliničkog odgovora, stepen poštednog hirurškog zahvata na dojci (samo za tumore veličine T23), preživljavanje bez simptoma bolesti i preživljavanje bez progresije bolesti. Dodatne eksplorativne stope pCR-a uključivale su status zahvaćenosti limfnih čvorova (ypT0/isN0 i ypT0N0).

Demografske karakteristike su bile ujednačene (medijana starosti iznosila je 4950 godina, a većina ispitanica bile su bjelkinje [71%]) i sve pacijentkinje su bile ženskog pola. Ukupno 7% pacijentkinja je imalo upalni karcinom dojke, 32% imalo je lokalno uznapredovali karcinom dojke, a njih 61% imalo je operabilni karcinom dojke. Približno polovina pacijentkinja u svakoj liječenoj grupi imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (koja se definisala kao ERpozitivna i/ili PgRpozitivna).

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 4. Primijećeno je statistički značajno poboljšanje stope pCRa (ypT0/is) kod pacijentkinja liječenih lijekom Perjeta plus trastuzumabom i docetakselom u odnosu na one koje su primale trastuzumab i docetaksel (45,8% naspram 29,0%, pvrijednost = 0,0141). Primijećen je dosljedan obrazac rezultata, nezavisno od definicije pCRa. Smatra se da će se razlika u stopi pCRa vjerovatno preslikati u klinički značajnu razliku kod dugoročnih ishoda, a tu pretpostavku podržavaju pozitivni trendovi preživljavanja bez progresije bolesti (HR: 0,69; 95% CI: 0,34; 1,40) i preživljavanja bez znakova bolesti (HR: 0,60; 95% CI: 0,28; 1,27).

Stope pCRa i opseg korisnih efekata ostvarenih primjenom lijeka Perjeta (Perjeta plus trastuzumab i docetaksel u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale trastuzumab i docetaksel) bili su manji u podgrupi pacijentkinja sa tumorima pozitivnim na hormonske receptore (razlika pCR-a u dojci od 6%) nego kod pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormonske receptore (razlika pCR-a u dojci od 26,4%).

Stope pCRa bile su slične kod pacijentkinja sa operabilnom i onih sa lokalno uznapredovalom bolešću. Bilo je premalo pacijentkinja sa upalnim karcinomom dojke da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti zaključci, ali je stopa pCRa bila viša kod pacijentkinja koje su primale lijek Perjeta plus trastuzumab i docetaksel.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA je multicentrična randomizovana klinička Studija faze II sprovedena kod 225 odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, operabilnim ili upalnim karcinomom dojke (T24d; primarni tumor prečnika >2 cm) koje prethodno nijesu primale trastuzumab, hemoterapiju ni radioterapiju. U Studiji nijesu bile uključene pacijentkinje sa metastazama, obostranim karcinomom dojke, klinički važnim faktorima rizika za srčane bolesti (vidjeti dio 4.4) ili ejekcionom frakcijom lijeve komore od <55%. Većina pacijentkinja bila je mlađa od 65 godina. Pacijentkinje su bile randomizovane za liječenje jednim od sljedeća tri neoadjuvantna protokola prije hirurškog zahvata:

3 ciklusa FECa, nakon kojih su primjenjena 3 ciklusa docetaksela, svi istovremeno sa lijekom Perjeta i trastuzumabom

3 ciklusa samo FECa, nakon kojih su primjenjena 3 ciklusa docetaksela istovremeno sa trastuzumabom i lijekom Perjeta

6 ciklusa TCHa u kombinaciji sa lijekom Perjeta

Randomizacija je bila stratifikovana prema vrsti karcinoma dojke (operabilan, lokalno uznapredovao ili upalni) te prema tome jesu li pacijentkinje imale pozitivan ER i/ili PgR status.

Pertuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a zatim u dozi od 420 mg svake tri nedjelje. Trastuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake tri nedjelje. FEC (5fluorouracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2] i ciklofosfamid [600 mg/m2]) su primjenjivani intravenski svake tri nedjelje tokom 3 ciklusa. Docetaksel se primjenjivao intravenskom infuzijom u početnoj dozi od 75 mg/m2 svake tri nedjelje, koja se prema odluci ispitivača mogla povećati do 100 mg/m2 ako je pacijentkinja dobro podnijela početnu dozu. Međutim, u grupi liječenoj lijekom Perjeta u kombinaciji sa TCHom, docetaksel se primjenjivao intravenski u dozi od 75 mg/m2 (nije bilo dopušteno povećanje doze), a karboplatin (AUC 6) se primjenjivao intravenski svake tri nedjelje. Nakon hirurškog zahvata, sve su pacijentkinje primale trastuzumab do završetka 1godišnjeg perioda liječenja.

Primarni parametar praćenja ovog ispitivanja bila je bezbjednost za srce tokom perioda neoadjuvantnog liječenja u sklopu ispitivanja. Sekundarni parametri praćenja za efikasnost bili su stopa pCRa u dojci (ypT0/is). preživljavanje bez simptoma bolesti, preživljavanje bez progresije bolesti i ukupno preživljavanje.

Demografske karakteristike su bile ujednačene među grupama (medijana starosti iznosila je 4950 godina, a većina ispitanica bile su bjelkinje [77%]) i svi su pacijenti bili ženskog pola. Ukupno je 6% pacijentkinja imalo upalni karcinom dojke, 25% imalo je lokalno uznapredovali karcinom dojke, a njih 69% imalo je operabilni karcinom dojke. Približno polovina pacijentkinja u svakoj liječenoj grupi imala je ERpozitivnu i/ili PgRpozitivnu bolest.

U poređenju sa podacima objavljenim za slične protokole bez pertuzumaba, u sve 3 liječene grupe su primijećene visoke stope pCRa (vidjeti Tabelu 4). Primijećen je dosljedan obrazac rezultata, nezavisno od definicije pCRa. Stope pCRa bile su niže u podgrupi pacijentkinja sa tumorima pozitivnim na hormonske receptore (raspon: 46,250,0%) nego kod pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormonske receptore (raspon: 65,083,8%).

Stope pCRa bile su slične kod pacijentkinja sa operabilnom i onih sa lokalno uznapredovalom bolešću. Bilo je premalo pacijentkinja sa upalnim karcinomom dojke da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti zaključci.

Tabela 4 Ispitivanje NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): Pregled efikasnosti – (populacija koja se namjeravala liječiti)

FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel

1. 95% CI za binomni test na jednom uzorku primjenom Pearson-Clopperove metode.

2. Liječenje lijekom Perjeta+trastuzumabom+docetakselom i liječenje lijekom Perjeta+trastuzumabom upoređuju se sa trastuzumabom+docetakselom, dok se kombinacija Perjeta+docetaksel upoređuje sa kombinacijom Perjeta+trastuzumab+docetaksel.

3. Približno 95% CI za razliku između dvije stope odgovora primjenom Hauck-Andersonove metode.

4. p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog testa, sa Simesovom korekcijom multipliciteta.

5. Klinički odgovor predstavlja pacijentkinje sa najboljim ukupnim odgovorom, tj. potpunim ili djelimičnim odgovorom tokom neoadjuvantnog razdoblja (u primarnoj leziji u dojci).

BERENICE (WO29217)

BERENICE je nerandomizirana, otvorena, multicentrična, multinacionalna studija faze II sprovedena kod 401 pacijenta sa HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, upalnim ili rakom dojke u ranom stadijumu (sa primarnim tumorom prečnika > 2 cm ili bolešću koja zahvata limfne čvorove).

Studija BERENICE uključivala je dvije paralelne grupe pacijenata. Pacijenti koji su se smatrali pogodnim za neoadjuvantno liječenje trastuzumabom plus hemoterapijom zasnovanoj na antraciklinu/taksanu bili su raspoređeni za primanje jednog od dva sljedeća protokola prije hirurškog zahvata:

• kohorta A – 4 ciklusa zgusnutih doza (engl. dose dense) doksorubicina i ciklofosfamida svake dvije nedjelje, (zgusnut [engl. dose dense] AC protokol) nakon čega su uslijedila 4 ciklusa lijeka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i paklitakselom
• kohorta B – 4 ciklusa FEC protokola nakon čega su uslijedila 4 ciklusa lijeka Perjeta u kombinaciji sa trastuzumabom i docetakselom.

Nakon hirurškog zahvata svi paijenti su intravenski primali lijek Perjeta i trastuzumab svake 3 nedjelje do završetka 1 godišnjeg perioda liječenja.

Primarni parametar praćenja ispitivanja BERENICE bio je bezbjednost za srce u periodu neoadjuvantnog liječenja u studiji. Primarni parametar praćenja bezbjednosti za srce, tj. učestalost disfunkcije lijeve komore NYHA stepena III/IV i smanjenja ejekcijske frakcije lijeve komore, bio je u skladu sa prethodnim podacima prikupljenim u neoadjuvantnim uslovima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Adjuvantno liječenje

Kod adjuvantnog liječenja, na osnovu podataka iz ispitivanja APHINITY, pacijenti koji imaju HER2 pozitivni rani karcinom dojke sa velikim rizikom od recidiva definišu se kao oni kod kojih bolest zahvata limfne čvorove ili imaju tumor negativan na hormonske receptore.

APHINITY (BO25126)

APHINITY je multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze III, sprovedeno kod 4804 pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke kojima je primarni tumor uklonjen ekscizijom prije randomizacije. Pacijenati su zatim bili randomizovani za primanje lijeka Perjeta ili placeba u kombinaciji sa adjuvantnim trastuzumabom i hemoterapijom. Ispitivači su za svakog pacijenta pojedinačno odabrali jedan od sljedećih hemoterapijskih protokola baziranih na antraciklinu ili na nekom drugom lijeku:

• 3 ili 4 ciklusa protokola FEC ili 5fluorouracila, doksorubicina i ciklofosfamida (FAC), nakon čega su uslijedila 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa paklitaksela koji se primjenjivao svake nedjelje
• 4 ciklusa protokola AC ili epirubicina i ciklofosfamida (EC), nakon čega su uslijedila 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa paklitaksela koji se primjenjivao svake nedjelje
• 6 ciklusa docetaksela u kombinaciji sa karboplatinom

Lijek Perjeta i trastuzumab primjenjivali su se intravenski (vidjeti dio 4.2) svake 3 nedjelje, počevši od 1. dana prvog ciklusa koji je uključivao taksan, tokom ukupno 52 nedjelje (do 18 ciklusa) ili do recidiva bolesti, povlačenja pristanka ili pojave toksičnosti koja se nije mogla zbrinuti. Primjenjivale su se standardne doze 5fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida, docetaksela, paklitaksela i karboplatina. Nakon završetka hemoterapije pacijenti su primili radioterapiju i/ili hormonsku terapiju, u skladu sa lokalnim kliničkim standardom.

Primarni parametar praćenja ispitivanja bio je preživljavanje bez invazivne bolesti (engl. invasive diseasefree survival, IDFS), koji je definisan kao vrijeme od randomizacije do prve pojave ipsilateralnog lokalnog ili regionalnog recidiva invazivnog karcinoma dojke, recidiva bolesti na udaljenom mjestu, kontralateralnog invazivnog karcinoma dojke ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. Sekundarni parametri praćenja za efikasnost bili su IDFS uključujući drugi primarni karcinom osim karcinoma dojke, ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), preživljavanje bez simptoma bolesti (engl. diseasefree survival, DFS), period bez recidiva (engl. recurrencefree interval, RFI) te period bez recidiva bolesti na udaljenom mjestu (engl. distant recurrencefree interval, DRFI).

Demografske karakteristike su bile dobro ujednačene između dvije grupe. Starosna medijana je iznosila 51 godinu, a više od 99% pacijenata bilo je ženskog pola. Većina pacijenata imala je pozitivan nalaz zahvaćenosti limfnih čvorova (63%) i/ili tumor pozitivan na hormonske receptore (64%) i bila je bijele rase (71%).

Nakon medijane praćenja od 45,4 mjeseci, ispitivanje APHINITY pokazalo je smanjenje rizika od recidiva ili smrti za 19% (odnos rizika [engl. hazard ratio, HR] = 0,81; 95% CI: 0,66; 1,00; pvrijednost: 0,0446) među pacijentima randomizovanim za liječenje lijekom Perjeta u odnosu na one randomizovane za primanje placeba.

Nakon medijane praćenja od 101,2 mjeseca (8,4 godine), u 3. interim analizi ukupnog preživljavanja, broj smrtnih ishoda kod pacijenata randomizovanih za liječenje lijekom Perjeta iznosio je 168 [7,0%] naspram 202 smrtna ishoda kod pacijenata koji su primali placebo [8,4%]; HR=0.83, 95% CI [0,68; 1,02].

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja APHINITY sažeto su prikazani u Tabeli 5 i na Slici 3.

Tabela 5 Ukupna efikasnost: populacija predviđena za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT)

Objašnjenje skraćenica (Tabela 5): HR: odnos rizika; CI: interval pouzdanosti

* Primarna analiza preživljavanja bez invazivne bolesti, završni datum prikupljanja podataka 19. decembar 2016.

** Podaci iz 3. interim analize ukupnog preživljavanja, završni datum prikupljanja podataka: 10. januar 2022.

1. Sve analize su stratifikovane prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, verziji protokola ispitivanja, statusu hormonskih receptora prema ocjeni centralne laboratorije i adjuvantnom hemoterapijskom protokolu.

2. 3-godišnja stopa bez događaja bazira se na procjenama prema KaplanMeierovoj metodi.

3. 8-godišnja stopa bez događaja bazira se na procjenama prema Kaplan Meierovoj metodi.

Slika 3KaplanMeierova kriva preživljenja bez invazivne bolesti

IDFS = preživljenje bez simptoma invazivne bolesti; CI = interval pouzdanosti; Pla = placebo; Ptz = pertuzumab (Perjeta); T = trastuzumab.

Procijenjeni IDFS nakon 4 godine iznosio je 92,3% u grupi liječenoj lijekom Perjeta te 90,6% u grupi koja je primala placebo. Medijana praćenja u trenutku procjene iznosila je 45,4 mjeseca.

Rezultati analize podgrupa

U trenutku sprovođenja primarne analize koristi lijeka Perjeta bile su izraženije kod pacijenata iz određenih visokorizičnih grupa, posebno pacijenata s pozitivnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova ili bolešću negativnom na hormonske receptore (vidjeti Tabelu 6).

Tabela 6  Rezultati efikasnosti u podgrupama prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova i statusu hormonskih receptora1

1 Budući da se radi o analizama unaprijed određenih podgrupa bez prilagođavanja za višestruka poređenja, rezultati se smatraju opisnima.

Procijenjena stopa IDFSa u podgrupi s pozitivnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova iznosila je nakon 3 godine 92,0% kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta u odnosu na 90,2% kod onih koji su primali placebo, a nakon 4 godine 89,9% u odnosu na 86,7%. Procijenjena stopa IDFSa u podgrupi s negativnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova iznosila je 97,5% kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta u odnosu na 98,4% kod onih koji su primali placebo nakon 3 godine, a nakon 4 godine 96,2% u odnosu na 96,7%. Procijenjena stopa IDFSa u podgrupi negativnoj na hormonske receptore iznosila je 92,8% kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta u odnosu na 91,2% kod onih koji su primali placebo nakon 3 godine, a nakon 4 godine 91,0% u odnosu na 88,7%. Procijenjena stopa IDFSa u podgrupi pozitivnoj na hormonske receptore iznosila je 94,8% kod pacijenata liječenih lijekom Perjeta u odnosu na 94,4% kod onih koji su primali placebo nakon 3 godine, a nakon 4 godine 93,0% u odnosu na 91,6%.

Ishodi koje su prijavljivali pacijenti

Sekundarni parametri praćenja ispitivanja uključivale su pacijentovu ocjenu opšteg zdravstvenog stanja, društvene i tjelesne funkcije kao i liječenje simptoma uz pomoć upitnika EORTC QLQC30 i EORTC QLQBR23. U analizama ishoda koje su prijavljivali pacijenti klinički značajnom smatrala se razlika od 10 bodova.

U obje liječene grupe zabilježena je klinički značajna promjena pacijentove ocjene tjelesne funkcije, opšteg zdravstvenog stanja i dijareje tijekom hemoterapije. U tom je trenutku srednja vrijednost smanjenja početne ocjene za tjelesnu funkciju iznosila 10,7 (95% CI: 11,4; 10,0) u grupi liječenoj lijekom Perjeta te 10,6 (95% CI: 11,4; 9,9) u grupi koja je primala placebo, dok je za opšte zdravstveno stanje iznosila 11,2 (95% CI: 12,2; 10,2) u grupi liječenoj lijekom Perjeta te 10,2 (95% CI: 11,1; 9,2) u grupi koja je primala placebo. Ocjena za simptome dijareje povećala se na +22,3 (95% CI: 21,0; 23,6) u grupi liječenoj lijekom Perjeta u odnosu na +9,2 (95% CI: 8,2; 10,2) među pacijentima koji su primali placebo.

Nakon toga su se tokom ciljane terapije ocjene za tjelesnu funkciju i opšte zdravstveno stanje u obje grupe vratile na početne vrijednosti. Nakon terapije usmjerene na HER2 ocjena simptoma dijareje u grupi liječenoj lijekom Perjeta vratila se na početnu vrijednost. Dodavanje lijeka Perjeta trastuzumabu plus hemoterapiji nije uticalo na sveukupno društveno funkcionisanje pacijenata tokom ispitivanja.

Imunogenost

U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA pacijenti su u više vremenskih tačaka testirani kako bi se utvrdilo prisustvo antitijela na lijek Perjeta. Utvrđeno je da je 3,3% (13/389) pacijenata liječenih lijekom Perjeta i 6,7% (25/372) pacijenata koji su primali placebo imalo pozitivan nalaz ispitivanja na antitijela na lijek. U ispitivanju BERENICE, 4,1% (16/392) pacijenata liječenih lijekom Perjeta bilo je pozitivno na antitjela na lijek. Ni kod jednoga od tih pacijenata nije se javila anafilaktička reakcija/reakcija preosjetljivosti koja bi bila jasno povezana sa antitjelima na lijek.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Perjeta u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatriji).

Sprovedena je populaciona farmakokinetička analiza podataka prikupljenih u različitim kliničkim ispitivanjima (faze I, II i III) kod 481 pacijenta sa različitim oblicima uznapredovalih malignih tumora koji su lijek pertuzumaba primali samostalno ili u kombinaciji sa drugim ljekovima u rasponu doza od 2 do 25 mg/kg, koje su se primjenjivale svake 3 nedjelje intravenskom infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta.

Resorpcija

Lijek Perjeta se primjenjuje u obliku intravenske infuzije.

U svim kliničkim ispitivanjima kod prosječnog pacijenta volumen distribucije centralnog kompartmana (Vc) iznosio je 3,11 litara, a volumen distribucije perifernog kompartmana (Vp) 2,46 litara.

Biotransformacija

Nijesu sprovedena direktna ispitivanja metabolizma lijeka pertuzumaba. Antitijela se prvenstveno uklanjaju katabolizmom.

Eliminacija

Medijana klirensa (CL) pertuzumaba iznosila je 0,235 litara na dan, a medijana poluvremena eliminacije 18 dana.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika pertuzumaba bila je linearna u preporučenom rasponu doza.

Stariji pacijenti

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije primijećena značajna razlika u farmakokinetici lijeka Perjeta između pacijenata mlađih od 65 godina (n=306) i pacijenata u dobi od ≥ 65 godina (n=175).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije sprovedeno posebno ispitivanje lijeka Perjeta kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom. Rezultati populacione farmakokinetičke analize pokazuju da je izloženost pertuzumabu kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina [CLcr] 60 do 90 ml/min, N=200) i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr 30 do 60 ml/min, N=71) bila slična onoj kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr iznad 90 ml/min, N=200). Nije primijećena veza između klirensa kreatinina i izloženosti pertuzumabu u cjelokupnom rasponu klirensa kreatinina (27 do 244 ml/min).

Druge posebne populacije pacijenata

Populaciona farmakokinetička analiza nije ukazala na razlike u farmakokinetici s obzirom na dob, pol i etničko porijeklo (japanski ispitanici naspram ispitanika koji nijesu japanskog porijekla). Najznačajnije kovarijante koje su uticale na klirens bile su vrijednost albumina na početku liječenja i tjelesna težina bez masnog tkiva. Klirens se smanjio kod pacijenata sa višim početnim koncentracijama albumina, a povećao se kod pacijenata sa većom tjelesnom težinom bez masnog tkiva. Međutim, analize osjetljivosti sprovedene pri preporučenoj dozi i rasporedu primjene lijeka Perjeta pokazale su da ekstremne vrijednosti te dvije kovarijante ne utiču značajno na sposobnost postizanja ciljnih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže, određenih u pretkliničkim ksenotransplantacionim modelima tumora. Stoga, nema potrebe za prilagođavanjem doze pertuzumaba na osnovu navedenih kovarijanti.

Farmakokinetički rezultati pertuzumaba u ispitivanjima NEOSPHERE i APHINITY bili su u skladu sa predviđanjima iz prethodnog populacionog farmakokinetičkog modela. Nijesu uočene razlike u farmakokinetici pertuzumaba između pacijenata s ranim karcinomom dojke i pacijenata s metastatskim karcinomom dojke.

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenio efekat pertuzumaba na plodnost. Iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na makaki majmunima ne mogu se izvući konačni zaključci o neželjenim efektima na muške reproduktivne organe.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti sprovedena su na skotnim ženkama makaki majmuna (od 19. do 50. dana gestacije), s početnim dozama od 30 do 150 mg/kg, nakon čega su primjenjivane doze od 10 do 100 mg/kg svake dvije nedjelje. Navedene su doze dovele do klinički značajnih izloženosti koje su bile 2,5 do 20 puta veće od onih koje se postižu primjenom preporučene doze kod ljudi, bazirano na Cmax. Intravenska primjena pertuzumaba od 19. do 50. dana gestacije (period organogeneze) bila je embriotoksična i uzrokovala je dozno-zavisno povećanje incidence smrtnosti embriona i fetusa između 25. i 70. dana gestacije. Incidenca gubitka embriona/fetusa kod skotnih ženki majmuna kojima je primjenjivan pertuzumab iznosila je 33% uz dozu od 10 mg/kg svake 2 nedjelje, 50% uz dozu od 30 mg/kg svake 2 nedjelje, te 85% uz dozu od 100 mg/kg svake 2 nedjelje (što je 2,5 - 20 puta više od preporučene doze kod ljudi, bazirano na Cmax). Nakon carskog reza sprovedenog 100. dana gestacije u svim grupama koje su primale različite doze pertuzumaba zabilježeni su oligohidramnion, smanjena relativna težina pluća i bubrega, te mikroskopski znakovi hipoplazije bubrega u skladu sa zastojem u razvoju bubrega. Osim toga, u skladu sa ograničenim rastom ploda kao posljedice oligohidramniona, zabilježene su hipoplazija pluća (1 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg te 1 od 2 u grupi koja je primala dozu od 100 mg/kg), oštećenja ventrikularnog septuma (1 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg), tanki zid komore (1 od 2 u grupi koja je primala dozu od 100 mg/kg) te manja oštećenja kostura (spoljna, 3 od 6 u grupi koja je primala dozu od 30 mg/kg). Izloženost pertuzumabu prijavljena je u mladunčadi iz svih ispitivanih grupa, i to u nivoima od 29% do 40% koncentracije lijeka u serumu majke na 100. dan gestacije.

Makaki majmuni su u načelu dobro podnosili intravenske infuzije pertuzumaba u dozama do 150 mg/kg nedjeljno. Kod doza ≥ 15 mg/kg primijećen je intermitentan blag proliv povezan sa liječenjem. U jednoj podgrupi majmuna hronična primjena (7 do 26 doza nedjeljno) je dovela do epizoda teškog sekretornog proliva. Proliv je uspješno zbrinut (osim u slučaju eutanazije jedne životinje koje je primala dozu od 50 mg/kg) suportivnom terapijom koja je uključivala intravensku nadoknadu tečnosti.

sirćetna kiselina, glacijalna

L-histidin

saharoza

polisorbat 20

voda za injekcije

Za razblaživanje lijeka Perjeta ne smije se koristiti rastvor glukoze (5%) jer lijek u takvim rastvorima pokazuje fizičko-hemijsku nestabilnost.

Lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su navedeni u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

2 godine.

Razblažen rastvor

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora dokazana je za period od 24 sata na temperaturi od 30°C i do 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C kada se čuva zaštićeno od svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se postupak razblaživanja ne sprovodi u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljnjem pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica (staklo tipa I) sa čepom (butil guma) koja sadrži 14 ml rastvora.

Pakovanje od 1 bočice.

Lijek Perjeta ne sadrži antimikrobne konzervanse, pa je potreban oprez kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora za infuziju. Rastvor mora pripremiti zdravstveni radnik.

Lijek Perjeta je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.

Bočica se ne smije tresti. Sadržaj od 14 ml koncentrata lijeka Perjeta treba izvući iz bočice koristeći sterilnu iglu i špric i razblažiti u infuzionoj kesi od polivinil hlorida (PVC) ili poliolefina bez PVC koja sadrži 250 ml rastvora 9 mg/ml (0,9%) natrijum hlorida za infuziju. Nakon razblaživanja jedan ml rastvora treba da sadrži približno 3,02 mg pertuzumaba (840 mg/278 ml) za početnu dozu za koju su potrebne dvije bočice, odnosno približno 1.59 mg pertuzumaba (420 mg/264 ml) za dozu održavanja za koju je potrebna jedna bočica.

Za miješanje rastvora infuzionu kesu treba nježno preokrenuti kako bi se izbjeglo stvaranje pjene.

Ljekove za parenteralnu primjenu je potrebno vizualno pregledati prije upotrebe kako bi se utvrdila eventualna prisutnost čestica ili promjena boje. Rastvor se ne smije upotrijebiti ako su prisutne vidljive čestice ili je promijenio boju. Infuziju treba primijeniti odmah nakon pripreme (vidjeti dio 6.3).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Perjeta je kompatibilan sa kesama od polivinilhlorida (PVC) ili kesama od poliolefina koje ne sadrže PVC, uključujući kese od polietilena.

Lijek Perjeta sadrži aktivnu supstancu pertuzumab, a koristi se za liječenje odraslih pacijenata sa rakom dojke:

• kada je utvrđeno da je rak dojke “HER2 pozitivan” – Vaš će ljekar to utvrditi pretragama
• kada se rak proširio u druge djelove tijela (metastazirao), kao što su pluća i jetra, a prethodno nije liječen ljekovima protiv raka (hemoterapijom) ili drugim ljekovima koji se vežu za HER2 receptor ili kada se rak dojke ponovo pojavio nakon prethodnog liječenja
• kada se rak nije proširio u druge dijelove tijela, a liječenje će se primijeniti prije hirurškog zahvata (liječenje prije hirurškog zahvata naziva se neoadjuvantnom terapijom)
• kada se rak nije proširio u druge dijelove tijela, a liječenje će se primijeniti nakoh hirurškog zahvata (liječenje nakon hirurškog zahvata naziva se adjuvantnom terapijom)

Uz lijek Perjeta primaćete i trastuzumab i ljekove koji se zovu hemoterapija. Informacije o tim ljekovima navedene su u njihovim uputstvima o lijeku. Pitajte svog ljekara ili medicinsku sestru za podatke o tim drugim ljekovima.

Kako djeluje lijek Perjeta

Lijek Perjeta je vrsta lijeka koji se zove “monoklonsko antitijelo”, a veže se za specifične ciljne molekule u tijelu, kao i za ćelije raka.

Lijek Perjeta prepoznaje i veže se za ciljni molekul koji se zove “receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2” (HER2). HER2 se u velikim količinama nalazi na površini nekih ćelija raka, gdje stimuliše njihov rast. Kada se lijek Perjeta veže za ćelije raka koje sadrže HER2, on može usporiti ili zaustaviti rast tih ćelija ili ih može uništiti.

Lijek Perjeta ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na pertuzumab ili na neki drugi sastojak ovoga lijeka (naveden u dijelu 6.)

Ako nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego primite lijek Perjeta.

Upozorenja i mjere opreza:

Liječenje lijekom Perjeta može uticati na srce. Obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego primite lijek Perjeta:

• ako ste ikada imali srčanih tegoba (kao što je srčana isuficijencija, liječenje zbog ozbiljnih nepravilnosti srčanog ritma, nekontrolisanog krvnog pritiska, nedavnog srčanog udara), srčana funkcija će se kontrolisati prije i za vrijeme liječenja lijekom Perjeta, a ljekar će uraditi analize kako bi provjerio radi li Vam srce ispravno.
• ako ste imali srčanih tegoba tokom prethodnog liječenja trastuzumabom.
• ako ste ikada primali hemoterapijski lijek iz grupe antraciklina, npr. doksorubicin ili epirubicin – ti ljekovi mogu oštetiti srčani mišić i povećati rizik od srčanih tegoba kod primjene lijeka Perjeta.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego primite lijek Perjeta. Pogledajte dio 4. “Ozbiljne neželjene reakcije” za više informacija o tome na koje znakove srčanih tegoba treba pripaziti.

Reakcije na infuziju

Mogu se javiti reakcije na infuziju, te alergijske ili anafilaktičke (teže alergijske) reakcije. Ljekar ili medicinska sestra će Vas posmatrati tokom infuzije i 30 do 60 minuta nakon nje kako bi uočili moguća neželjena dejstva. Ako se pojavi neka ozbiljna reakcija, ljekar će možda prekinuti liječenje lijekom Perjeta. Veoma rijetko, pacijenti su preminuli zbog anafilaktičke reakcije tokom primjene infuzije lijeka Perjeta. Pogledajte dio 4. “Ozbiljna neželjena dejstva” za dodatne informacije o reakcijama na infuziju na koje treba pripaziti tokom infuzije i nakon nje.

Neutropenijska groznica (nizak broj bijelih krvnih ćelija praćen groznicom)

Kada se lijek Perjeta primjenjuje sa drugim ljekovima za rak (trastuzumabom i hemoterapijom), može doći do pada broja bijelih krvnih ćelija i pojave groznice (povišene tjelesne temperature). Ako imate upalu u probavnom sistemu (npr. afte u ustima ili proliv), može postojati veća vjerovatnoća da dobijete ovu neželjenu reakciju.

Proliv

Liječenje lijekom Perjeta može da izazove težak proliv. Pacijenti stariji od 65 godina su pod većim rizikom da dobiju proliv, u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Proliv je stanje kod kojeg Vaše tijelo proizvodi više vodenastih stolica nego što je normalno. Ako dobijete težak proliv dok primate terapiju protiv raka, ljekar može započeti liječenje proliva te će možda prekinuti liječenje lijekom Perjeta dok se proliv ne stavi pod kontrolu.

Djeca i adolescenti

Lijek Perjeta se ne smije primjenjivati kod pacijenata mlađih od 18 godina jer nema podataka o tome kako lijek djeluje u toj starosnoj grupi.

Primjena kod starijih osoba

U poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina, pacijenti starosti preko 65 godina koji su na terapiji lijekom Perjeta imaju veću vjerovatnoću da razviju neželjene efekte kao što su smanjen apetit, smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, smanjenje tjelesne težine, umor, gubitak ili promjene čula ukusa, slabost, ukočenost, osjećaj trnjenja ili peckanja koji se uglavnom javljaju u stopalima i nogama i proliv.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Prije početka liječenja morate obavijestiti ljekara ili medicinsku sestru ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete. Oni će Vas obavjestiti o prednostima i rizicima liječenja lijekom Perjeta u trudnoći za Vas i Vaše dijete.

• Odmah obavijestite ljekara ako zatrudnite tokom liječenja lijekom Perjeta ili u toku 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.
• Pitajte ljekara smijete li da dojite tokom ili nakon liječenja lijekom Perjeta.

Lijek Perjeta može štetiti nerođenom djetetu. Morate primjenjivati efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom Perjeta i još 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Razgovarajte sa ljekarom o tome koja je najbolja kontracepcija za Vas.

Uticaj lijeka Perjeta na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Perjeta može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, ako osjetite vrtoglavicu, dobijete reakciju na infuziju, alergijsku ili anafilaktičku reakciju, nemojte upravljati vozilima ni rukovati mašinama dok se te neželjene reakcije ne povuku.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Perjeta

Lijek Perjeta sadrži manje od 1 mmol natrijuma po dozi tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Način primjene lijeka

Lijek Perjeta će Vam dati ljekar ili medicinska sestra u bolnici ili klinici.

• Lijek se primjenjuje sporom infuzijom u venu (intravenskom infuzijom) jednom svake tri nedjelje.
• Količina lijeka koju ćete primiti i trajanje infuzije različiti su kod primjene prve doze i primjene sljedećih doza.
• Broj infuzija koje ćete primiti zavisi od Vašeg odgovora na liječenje i od toga da li primate liječenje prije ili nakon hirurškog zahvata (neoadjuvantna ili adjuvantna terapija) ili za bolest koja se proširila.
• Lijek Perjeta se primjenjuje s drugim ljekovima za rak (trastuzumabom i hemoterapijom).

Za prvu infuziju:

• Primićete 840 mg lijeka Perjeta tokom 60 minuta. Ljekar ili medicinska sestra će Vas posmatrati tokom infuzije, te 60 minuta nakon nje kako bi uočili moguća neželjena dejstva.
• Primićete i trastuzumab i hemoterapiju.

Za svaku sljedeću infuziju, ako dobro podnesete prvu infuziju:

• Primićete 420 mg lijeka Perjeta tokom 30 do 60 minuta. Ljekar ili medicinska sestra će Vas posmatrati tokom infuzije, te 30 do 60 minuta nakon nje kako bi uočili moguća neželjena dejstva.
• Primićete i trastuzumab i hemoterapiju.

Za dodatne informacije o doziranju trastuzumaba i hemoterapije (koji takođe mogu izazvati neželjena dejstva) pročitajte uputstvo o lijeku za navedene ljekove. Ako imate pitanja o navedenim ljekovima, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Perjeta

Ako ste zaboravili ili propustili termin za primanje lijeka Perjeta, dogovorite novi termin što je prije moguće. Ako je od Vaše posljednje posjete prošlo 6 nedjelja ili više, primićete veću dozu lijeka Perjeta (840 mg).

Ako prestanete da uzimate lijek Perjeta

Nemojte prestati primati ovaj lijek bez prethodnog savjetovanja sa ljekarom. Važno je da primite sve preporučene infuzije.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Perjeta može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavijestite ljekara ili medicinsku sestru ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

• Vrlo težak ili dugotrajan proliv (7 ili više stolica na dan)
• Smanjenje broja ili nizak broj bijelih krvnih zrnaca (vidi se iz nalaza krvi), praćeni groznicom ili bez nje, što može povećati rizik od infekcije.
• Reakcije na infuziju sa simptomima koji mogu biti blagi ili teži, a mogu uključivati mučninu, groznicu, drhtavicu, umor, glavobolju, gubitak apetita, bolove u zglobovima i mišićima i nalete groznice.
• Alergijske i anafilaktičke (ozbiljnije alergijske) reakcije sa simptomima koji mogu uključivati oticanje lica i grla uz otežano disanje. Veoma rijetko pacijenti su umrli zbog anafilaktičke reakcije tokom infuzije lijeka Perjeta
• Srčane tegobe (zatajenje srca) sa simptomima koji mogu uključivati kašalj, nedostatak vazduha u oticanje (zadržavanje tečnosti) u nogama ili rukama.
• Sindrom lize tumora (stanje koje se može javiti usljed brzog odumiranja ćelija raka uzrokujući time promjene nivoa minerala i metabolita u krvi, što se vidi iz rezultata krvnih analiza). Simptomi mogu uključivati: probleme sa bubrezima (slabost, nedostatak vazduha, umor i zbunjenost), probleme sa srcem (treperenje srca uz ubrzane ili usporene otkucaje srca), epileptične napade, povraćanje ili proliv i trnjenje usta, šaka i stopala).

Odmah obavijestite ljekara ili medicinsku sestru ako primijetite neko od navedenih neželjenih dejstava.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• proliv
• gubitak kose
• mučnina ili povraćanje
• osjećaj umora
• osip
• upala u digestivnom sistemu (npr. afte u ustima)
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca – vidi se iz nalaza krvi
• bol u zglobovima ili mišićima, slabost mišića
• zatvor
• gubitak apetita
• gubitak ili promjena čula ukusa
• groznica
• oticanje zglobova ili drugih djelova tijela zbog prekomjernog zadržavanja vode u tijelu
• nesanica
• naleti vrućine
• slabost, utrnulost, trnci ili bockanje, uglavnom na području stopala i nogu
• krvarenje iz nosa
• kašalj
• gorušica
• suvoća ili svrab kože te promjene na koži nalik aknama
• problemi sa noktima
• bolno grlo, crven, bolan nos ili curenje iz nosa, simptomi nalik gripu i groznica
• pojačano suzenje
• groznica povezana sa opasno niskim vrijednostima jedne vrste bijelih krvnih ćelija (neutrofila)
• bol u tijelu, rukama, nogama i stomaku
• nedostatak vazduha
• vrtoglavica

Česta (mogu se javiti kod do 1 na 10 osoba):

• utrnulost ili trnci u stopalima ili šakama; oštra probadajuća, pulsirajuća, ili žareća bol; bol uzrokovana nečime što ne bi trebalo biti bolno, kao što je lagan dodir; smanjena sposobnost osjećaja temperaturnih promjena; gubitak ravnoteže ili koordinacije
• upala ležišta nokta gdje se nokat spaja s kožom
• Infekcija uha, nosa ili grla
• stanje kod kojeg dolazi do narušavanja funkcije lijeve srčane komore, a koje može ili ne mora biti praćeno simptomima

Povremena (mogu se javiti kod do 1 na 100 osoba):

• simptomi u grudima, poput suvog kašlja ili nedostatka vazduha (mogući znaci intersticijalne bolesti pluća, kod koje dolazi do oštećenja tkiva koje okružuje vazdušne vrećice u plućima)
• tečnost oko pluća koja otežava disanje

Ako nakon prekida liječenja lijekom Perjeta primijetite bilo koji od gore navedenih simptoma, odmah se obratite ljekaru i recite mu da ste prethodno bili liječeni lijekom Perjeta.

Neka od neželjenih dejstava koja se kod Vas mogu javiti mogu biti uzrokovana samim rakom dojke. Ako sa lijekom Perjeta istovremeno primate trastuzumab i hemoterapiju, neka od neželjenih dejstava (navedenog u Dodatku V) mogu biti posljedica primjene tih drugih ljekova.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek Perjeta čuvaju zdravstveni radnici u bolnici ili klinici. Uslovi čuvanja su sljedeći:

• Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.
• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.
• Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).
• Ne zamrzavati.
• Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako su u tečnosti vidljive čestice ili ako je neodgovarajuće boje (pogledajte dio 6.).
• Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Perjeta

• Aktivna supstanca je pertuzumab.

Jedna bočica sadrži ukupno 420 mg pertuzumaba u koncentraciji od 30mg/ml.

• Pomoćne supstance su: sirćetna kiselina, glacijalna; L-histidin; saharoza; polisorbat 20 i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Perjeta i sadržaj pakovanja

Lijek Perjeta je koncentrat za rastvor za infuziju. To je bistra do blago opalescentna (ima biserni odsjaj), bezbojna do blijedožuta tečnost.

Jedno pakovanje sadrži jednu staklenu bočicu sa 14 ml koncentrata.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

“Hoffmann – La Roche Ltd“ dio stranog društva Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica,

Crna Gora

Proizvođač:

F.Hoffmann-La Roche Ltd

Wurmisweg

4303 Kaiseraugst

Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/3515 - 4675 od 28.06.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2024. godine