PEGINTRON® 150 mcg/0.5 ml prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Odrasli (trojna terapija)

PegIntron, u kombinaciji sa ribavirinom i boceprevirom (trojna terapija), je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa C sa virusnim genotipom 1 kod odraslih pacijenata (uzrasta od 18 godina i stariji) sa kompenzovanim oboljenjem jetre koji prethodno nijesu liječeni ili kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna (vidjeti poglavlje 5.1).

Kada se PegIntron primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom i boceprevirom, treba detaljno proučiti sažetak karakteristika lijeka za ove ljekove.

Odrasli (dvojna terapija i monoterapija)

PegIntron je indikovan za liječenje odraslih pacijenata (uzrasta od 18 godina i starije) sa hroničnim hepatitisom C, koji imaju pozitivan nalaz HCV-RNK, uključujući i pacijente sa kompenzovanom cirozom i/ili pacijente sa klinički stabilnom HIV koinfekcijom (vidjeti poglavlje 4.4).

PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom (dvojna terapija) je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa C kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni, uključujući i pacijente sa klinički stabilnom HIV koinfekcijom i kod odraslih pacijenata koji nijesu odgovorili na prethodnu terapiju interferonom alfa (pegilovanim ili nepegilovanim) u kombinaciji sa ribavirinom ili na monoterapiju interferonom alfa (vidjeti poglavlje 5.1).

Monoterapija interferonom, uključujući PegIntron, indikovana je prvenstveno u slučajevima nepodnošenja ribavirina ili kada je primjena ribavirina kontraindikovana.

Kada se PegIntron primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, treba detaljno proučiti sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.

Pedijatrijska populacija (dvojna terapija)

PegIntron je indikovan u kombinaciji sa ribavirinom za liječenje djece od 3 godine i starije i adolescenata sa hroničnim hepatitisom C koji prethodno nijesu bili liječeni, koji su bez dekompenzacije jetre, i koji imaju pozitivan nalaz HCV-RNK.

Pri odlučivanju da se liječenje ne odloži do zrelog doba, važno je uzeti u razmatranje da kombinovana terapija indukuje inhibiciju rasta. Reverzibilnost indukovanja rasta je neizvjesna. Odluku o liječenju treba donositi od slučaja do slučaja (vidjeti poglavlje 4.4).

Kada se PegIntron primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, treba detaljno proučiti sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.

Terapiju smije propisati i sprovoditi samo ljekar sa iskustvom u liječenju pacijenata sa hepatitisom C.

Doziranje

PegIntron se primjenjuje jednom nedjeljno u obliku supkutane injekcije. Doza lijeka, koja se daje odraslim osobama, zavisi od toga da li se PegIntron primjenjuje kao kombinovana terapija (dvojna ili trojna terapija) ili kao monoterapija.

Kombinovana terapija sa lijekom PegIntron (dvojna ili trojna terapija)

Dvojna terapija (PegIntron sa ribavirinom): odnosi se na sve odrasle i na pedijatrijske pacijente uzrasta od 3 godine i starije.

Trojna terapija (PegIntron sa ribavirinom i boceprevirom): odnosi se na odrasle pacijente sa hroničnim hepatitisom C sa virusnim genotipom 1.

Odrasli - Doziranje

PegIntron 1,5 mikrograma/kg nedjeljno u kombinaciji sa ribavirinom u kapsulama.

Potrebna doza lijeka PegIntron od 1,5 mikrograma/kg koji se primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom daje se pomoću odgovarajuće jačine lijeka PegIntron, prema tjelesnoj masi pacijenta, kako je navedeno u Tabeli 1. Ribavirin kapsule uzimaju se oralno svakog dana u dvije odvojene doze za vrijeme obroka (ujutru i uveče).

• preosjetljivost na aktivnu supstancu, bilo koji interferon ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u poglavlju 6.1,
• težak srčani poremećaj u anamnezi, uključujući nestabilan ili neliječen srčani poremećaj u prethodnih šest mjeseci (vidjeti poglavlje 4.4.),
• teški, iscrpljujući medicinski poremećaji
• autoimuni hepatitis ili autoimuni poremećaj u anamnezi,
• teški poremećaj funkcije jetre ili dekompenzovana ciroza jetre,
• postojeći poremećaji tireoidee, osim u slučajevima kada se mogu kontrolisati konvencionalnom terapijom,
• epilepsija i/ili poremećaj funkcije centralnog nervnog sistema,
• pacijenti sa HCV / HIV koinfekcijom koji imaju cirozu jetre i Child-Pugh skor ≥ 6,
• PegIntron u kombinaciji sa telbivudinom.

Djeca i adolescenti:

• Postojanje ili istorija teških oblika psihijatrijskih bolesti, naročito teškog oblika depresije, suicidalnih ideja ili pokušaja samoubistva.

Kombinovana terapija:

Ako se pacijentima sa hroničnim hepatitisom C PegIntron primjenjuje kao kombinovana terapija, vidjeti sažetak karakteristika lijeka za ribavirin i za boceprevir.

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji centralnog nervnog sistema (CNS)

Kod nekih pacijenata primijećeni su teški neželjeni efekti na CNS, naročito depresija, suicidne misli i pokušaji samoubistava, i to za vrijeme terapije lijekom PegIntron, ali i nakon prekida terapije uglavnom tokom šestomjesečnog perioda praćenja. Drugi efekti na CNS, uključujući agresivno ponašanje (ponekad usmjereno protiv drugih, poput ubilačkih ideja), bipolarni poremećaji, manija, konfuzija i promjene mentalnog statusa, primijećeni su kod pacijenata na terapiji alfa interferonima. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave znakova ili simptoma psihijatrijskih poremećaja. Ako se takvi simptomi pojave, odgovorni ljekar treba imati na umu moguću ozbiljnost tih neželjenih efekata i razmotriti potrebu za odgovarajućom terapijom. Ako simptomi psihijatrijskih poremećaja traju ili se pogoršavaju, ili se ustanove suicidalne misli, preporučuje se prekid terapije lijekom PegIntron i praćenje pacijenta. Po potrebi osigurati intervenciju psihijatra.

Pacijenti sa postojećim ili teškim psihijatrijskim poremećajima u anamnezi:

Ako je procijenjeno da je terapija peginterferonom alfa-2b neophodna pacijentima sa postojećim ili sa teškim psihijatrijskim poremećajima u anamnezi, terapija se može započeti isključivo nakon što se psihijatrijski poremećaj individualno dijagnostički i terapijski zbrine.

Upotreba lijeka PegIntron kod djece i adolescenata koji boluju ili imaju istoriju teških psihijatrijskih poremećaja je kontraindikovana (vidjeti poglavlje 4.3). Među djecom i adolescentima koji su primali interferon alfa-2b u kombinaciji sa ribavirinom, suicidalne ideje ili pokušaji samoubistva zabilježeni su mnogo češće nego kod odraslih pacijenata (2.4 % odnosu na 1 %) tokom terapije i u periodu daljeg praćenja od 6 mjeseci. Kao i kod odraslih pacijenata, i kod djece i adolescenata javili su se i drugi psihijatrijski neželjeni događaji (npr. depresija, emocionalna nestabilnost i pospanost).

Pacijenti sa bolestima zavisnosti:

Kod pacijenata sa HCV infekcijom koji imaju prateću bolest zavisnosti (od alkohola, kanabisa, itd.) prilikom primjene alfa interferona postoji povišen rizik od nastanka ili pogoršanja već postojećih psihijatriskih poremećaja. Ako se procijeni da je terapija alfa interferonom kod ovih pacijenata neophodna, prisustvo psihijatriskog komorbiditeta i opasnosti od zloupotrebe drugih supstanci treba pažljivo procijeniti i zbrinuti prije započinjanja terapije. Ukoliko je neophodno, treba razmotriti interdisciplinarni pristup i uključiti psihijatra i specijalistu za bolesti zavisnosti radi procjene, liječenja i praćenja pacijenta. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije, pa i nakon prekida terapije. Preporučuje se rana intervencija pri ponovnoj pojavi ili nastanku psihijatrijskih poremećaja i bolesti zavisnosti.

Rast i razvoj (djeca i adolescenti):

Tokom terapije koja traje do 48 nedjelja kod pacijenata uzrasta od 3 do 17 godina, gubitak tjelesne mase i inhibicija rasta su bili uobičajeni (vidjeti poglavlja 4.8 i 5.1). Podaci iz dužeg vremenskog perioda koji su dostupni o djeci koja su primala kombinovanu terapiju sa standardnim interferonom/ribavirinom takođe ukazuju na značajnu retardaciju rasta (smanjenje > 15 percentila u rastu u odnosu na početnu vrijednost) kod 21 % djece nezavisno od toga što su djeca prestala da primaju terapiju prije više od 5 godina.

Procjena koristi/rizika kod djece u zavisnosti od pojedinačnog slučaja:

Očekivanu korist od terapije treba pažljivo odmjeriti u odnosu na bezbjednosne nalaze koji su primijećeni kod djece i adolescenata u kliničkim studijama (vidjeti poglavlja 4.8 i 5.1).

- Važno je razmotriti da je kombinovana terapija dovela do inhibicije rasta, čija je reverzibilnost neizvjesna.

- Ovaj rizik treba odmjeriti prema karakteristikama oboljenja djeteta, kao što su dokazi o progresiji bolesti (prije svega fibroza), ko-morbidnosti koje mogu negativno da utiču na progresiju bolesti (kao što je ko-infekcija HIV virusom), kao i faktori prognoze odgovora (HCV genotip i virusno opterećenje).

Kad god je to moguće, dijete treba liječiti nakon iznenadnog rasta u periodu puberteta, kako bi se smanjio rizik od inhibicije rasta. Ne postoje podaci o dugoročnim efektima na seksualno sazrijevanje.

Značajnije smanjenje svijesti i koma, uključujući slučajeve encefalopatije primijećeni su kod nekih pacijenata, obično starijih, koji su liječeni visokim dozama kod onkoloških indikacija. Iako su ovi efekti uopšteno reverzibilni, kod nekoliko pacijenata vrijeme do potpunog oporavka trajalo je i do tri nedjelje. Vrlo rijetko, pri visokim dozama interferona alfa, došlo je do epileptičkih napada.

Svim pacijentima uključenim u odabrana ispitivanja hroničnog hepatitisa C napravljena je biopsija jetre prije uključenja, mada je u nekim slučajevima (npr. kod pacijenata sa genotipom 2 ili 3) moguće započeti terapiju bez histološke potvrde. Potrebno je proučiti važeće smjernice o terapiji hroničnog hepatitisa C kako bi se procijenilo da li je potrebna biopsija jetre prije početka terapije.

Akutna preosjetljivost

Akutne reakcije preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa) rijetko su opažene tokom terapije interferonom alfa-2b. Ako se takva reakcija razvije tokom terapije lijekom PegIntron, treba prekinuti davanje lijeka i odmah započeti odgovarajuću terapiju. Prolazni osipi ne zahtijevaju prekid terapije.

Kardiovaskularni sistem

Kao i kod terapije interferonom alfa-2b, odrasle pacijente sa kongestivnim zastojem srca, infarktom miokarda i/ili i/ili prethodnim ili postojećim poremećajima srčanog ritma treba pažljivo pratiti tokom terapije lijekom PegIntron. Pacijentima sa već postojećim srčanim poremećajima preporučuje se da se uradi elektrokardiogram prije i tokom terapije. Srčane aritmije (prvenstveno supraventrikularne) obično dobro reaguju na konvencionalnu terapiju, ali mogu zahtijevati prekid terapije lijekom PegIntron. Nema podataka kod djece i adolescenata sa istorijom srčanih oboljenja.

Funkcije jetre

Kao i kod primjene drugih interferona, primjenu lijeka PegIntron treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije produženo vrijeme zgrušavanja krvi koje može ukazati na dekompenzaciju jetre.

Pireksija

Iako pireksija može biti povezana sa sindromom sličnom gripu kakav se često razvija tokom terapije

interferonom, moraju se isključiti drugi uzroci pireksije.

Hidratacija

Pacijentima koji su na terapiji lijekom PegIntron mora se održavati adekvatna hidratacija, jer je hipotenzija

zbog nedostatka tečnosti primijećena kod nekih pacijenata liječenih alfa interferonima. Može biti potrebna

nadoknada tečnosti.

Promjene na plućima

Plućni infiltrati, pneumonitis i pneumonija, ponekad fatalna, rijetko su primijećeni kod pacijenata na

terapiji interferonom alfa. Svakom pacijentu koji razvije pireksiju, kašalj, dispneju ili druge

respiratorne simptome mora se napraviti rendgenski snimak pluća. Ako se na rendgenskom snimku

pluća otkriju plućni infiltrati ili se dokaže oštećenje plućne funkcije, pacijent se mora pažljivo pratiti

i po potrebi prekinuti terapija interferonom alfa. Pravovremeni prekid terapije interferonom alfa i

primjena kortikosteroida, dovodi do povlačenja plućnih neželjenih reakcija.

Autoimuni poremećaji

Za vrijeme terapije interferonom alfa primijećen je razvoj autoantitijela i autoimunih poremećaja.

Pacijenti sa predispozicijom za razvoj autoimunih poremećaja mogu biti izloženi većem riziku.

Pacijente sa znakovima ili simptomima koji odgovaraju autoimunim poremećajima trebalo bi pažljivo

posmatrati, i ponovo procijeniti rizik i korist nastavka terapije interferonom. (vidjeti poglavlje 4.4. Poremećaji tireoidee i 4.8.)

Slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma primijećeni su kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su liječeni interferonom. Ovaj sindrom je granulomatozno zapaljensko oboljenje koje zahvata oči, slušni aparat, meninge i kožu. Ako se sumnja na VKH sindrom, treba obustaviti antivirusnu terapiju i razmotriti terapiju kortikosteroidima (vidjeti poglavlje 4.8).

Poremećaji funkcije oka

U rijetkim slučajevima nakon terapije alfa interferonima primijećen je razvoj oftalmoloških poremećaja, kao što su retinalna krvarenja, retinalni eskudati, okluzija retinalne arterije ili vene (vidjeti poglavlje 4.8). Svi pacijenti treba da urade osnovni oftalmološki pregled. Svakom pacijentu koji se žali na očne simptome, uključujući gubitak oštrine vida ili suženje vidnog polja odmah se mora uraditi kompletan oftalmološki pregled. Za vrijeme terapije lijekom PegIntron preporučuju se periodični pregledi vida, naročito kod pacijenata sa poremećajima koji mogu biti povezani sa retinopatijom, kao što su dijabetes melitus ili hipertenzija. Kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili dođe do pogoršanja prethodnih oftalmoloških poremećaja trebalo bi razmotriti mogućnost prekida terapije lijekom PegIntron.

Poremećaji tireoidee:

U rijetkim slučajevima, odrasli pacijenti koji primaju interferon alfa zbog hroničnog hepatitisa C razviju poremećaj rada tireoidee, i to hipotireoidizam ili hipertireoidizam. Kod približno 21 % djece kod kojih je primijenjena kombinovana terapija ljekovima PegIntron/ribavirin pojavio se porast tireotropnog hormona (TSH). Još 2 % djece imalo je prolazni pad ispod donje granice normalnog. Prije uvođenja terapije lijekom PegIntron, moraju biti provjereni nivoi TSH i sve primijećene abnormalnosti tiroidee u tom trenutku moraju biti liječene konvencionalnom terapijom. Treba odrediti koncentraciju TSH ako se pacijentu tokom terapije razviju simptomi koji bi mogli ukazati na poremećaj rada tireoidee. U slučaju poremećaja rada tireoidee, terapija lijekom PegIntron može se nastaviti ako se koncentracija TSH može održavati unutar granica normale pomoću ljekova. Djeca i adolescenti treba da se pregledaju svaka tri mjeseca ne bi li se otkrilo nešto što ukazuje na disfunkciju tiroidee (npr. TSH).

Metabolički poremećaji:

Primijećena je pojava hipertrigliceridemije i njenog pogoršanja, koje ponekad može biti teško. Stoga se

preporučuje praćenje koncentracije lipida u krvi.

HCV/HIV ko-infekcija

Mitohondrijalna toksičnost i laktoacidoza:

Pacijenti sa HIV koinfekcijom koji primaju visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju (HAART, Highly Active Anti-Retroviral Therapy) su pod povećanim rizikom za razvoj laktoacidoze. Potreban je oprez prilikom dodavanja lijeka PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom na visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju (Vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin).

Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom i uznapredovalom cirozom:

Pacijenti sa HIV / HCV koinfekcijom i uznapredovalom cirozom koji primaju visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju su pod povećanim rizikom od dekompenzacije jetre i smrti. Dodavanje interferona alfa samog ili u kombinaciji sa ribavirinom na HAART može povećati navedeni rizik u ovoj podgrupi pacijenata. Ostali faktori koji mogu biti povezani sa povećanim rizikom od dekompenzacije jetre kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom uključuju liječenje didanozinom i povećanu koncentraciju bilirubina u serumu.

Pacijente sa HCV / HIV koinfekcijom koji primaju i antiretrovirusnu terapiju (ARV) i terapiju za liječenje hepatitisa treba pažljivo pratiti, odnosno određivati Child-Pugh skor tokom liječenja. Kod pacijenata kod kojih se razvije dekompenzacija jetre treba odmah prekinuti terapiju za hepatitis, a antiretrovirusnu terapiju treba ponovo razmotriti.

Hematološki poremećaji kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom:

Pacijenti sa HCV / HIV koinfekcijom koji primaju peginterferon alfa 2b/ ribavirin i HAART su pod povećanim rizikom od razvoja hematoloških poremećaja (kao što su neutropenija, trombocitopenija i anemija) u odnosu na pacijente inficirane samo HCV virusom. Iako se većina ovih poremećaja može regulisati smanjenjem doze, hematološke parametre u ovoj populaciji pacijenata treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2, 4.4. "Laboratorijske analize " i dio 4.8).

Pacijenti liječeni kombinovanom terapijom PegIntron plus ribavirin i zidovudinom su pod povećanim rizikom od razvoja anemije tako da se ne preporučuje istovremena primjena ove kombinacije sa zidovudinom (vidjeti poglavlje 4.5).

Pacijenti sa niskim brojem CD4:

Kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom, dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti (N=25) kod pacijenata sa brojem CD4 manjim od 200 ćelija / mikrolitru. Iz tog razloga potreban je oprez pri liječenju pacijenata sa niskim brojem CD4.

Potrebno je proučiti Sažetke karakteristika antiretrovirusnih ljekova koji će se uzimati istovremeno sa terapijom za HCV kako bi se toksični efekti specifični za svaki od ovih ljekova mogli umanjiti i kako bi bila poznata mogućnost preklapanja toksičnih efekata ovih ljekova sa toksičnim efektima kombinovane terapije ljekovima PegIntron i ribavirin.

Poremećaji na nivou zuba i paradentoza:

Poremećaji na nivou zuba i paradentoza koji mogu dovesti do gubitka zuba prijavljeni su kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju lijeka PegIntron i ribavirina. Dodatno, i suvoća usta može imati neželjeni efekat na zube i sluzokožu usne duplje tokom dugotrajne kombinovane terapije lijekom PegIntron i ribavirinom. Pacijenti treba temeljno da čiste zube dva puta dnevno i da obavljaju redovne kontrolne preglede zuba. Neki pacijenti takođe mogu povraćati. U tom slučaju pacijente treba savjetovati da temeljno isperu usta nakon svakog povraćanja.

Primalac transplantata:

Nije ispitivana efikasnost i podnošljivost lijeka PegIntron samog ili u kombinaciji sa ribavirinom za liječenje hroničnog hepatitisa C kod primaoca transplantata jetre ili nekog drugog organa. Preliminarna ispitivanja pokazuju da terapija interferonom alfa može biti povezana sa čestom pojavom odbacivanja transplantata bubrega. Takođe je prijavljeno i odbacivanje transplantata jetre.

Ostalo:

S obzirom da kod nekih pacijenata sa psorijazom i sarkoidozom dolazi do egzacerbacije tih bolesti tokom terapije interferonom alfa, primjena lijeka PegIntron kod takvih pacijenata se preporučuje samo ako očekivana korist opravdava očekivani rizik.

Laboratorijske analize:

Standardna hematološka i biohemijska ispitivanja, kao i testovi za ispitivanje funkcije tireoidne žlijezde, moraju se uraditi kod svih pacijenata prije početka terapije lijekom PegIntron. Prihvatljive početne vrijednosti koje se mogu koristiti kao smjernice prije početka terapije lijekom PegIntron su sljedeće:

Laboratorijska ispitivanja treba ponoviti u 2. i 4. nedjelji terapije, a kasnije regularno, u određenim intervalima, prema kliničkoj potrebi. Nivo HCV-RNK treba mjeriti periodično za vrijeme liječenja (vidjeti poglavlje 4.2).

Dugoročna monoterapija održavanja

U kliničkom ispitivanju je dokazano da peginterferon alfa-2b u niskim dozama (0,5 mikrograma/kg nedjeljno) nije efikasan kao dugoročna monoterapija održavanja (sa srednjim trajanjem od 2,5 godine) za prevenciju progresije bolesti kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom koji nijesu odgovorili na terapiju (non-responder). Nije zabilježen statistički značajan efekat na vrijeme pojave prvog kliničkog događaja (dekompenzacija jetre, hepatocelularni karcinom, smrt i/ili transplantacija jetre) u poređenju sa odsustvom terapije. Zbog toga PegIntron ne treba koristiti kao dugoročnu monoterapiju održavanja.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka PegIntron:

Pacijenti sa rijetkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze ne smiju koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u 0,7 ml, tj. u osnovi je bez natrijuma ("sodium-free").

Rezultati ispitivanja višestrukog doziranja lijeka PegIntron, u kojem su se posmatrali supstrati citohroma P450 pokazali su povećanu aktivnost CYP2D6 i CYP2C8/9 kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su primali PegIntron (1,5 mikrograma/kg) jednom j tokom 4 nedjelje. Nijesu primijećene promjene u aktivnosti CYP1A2, CYP3A4 ili N-acetil transferaze.

Potreban je oprez kod j peginterferona alfa-2b sa ljekovima koji se metabolišu pomoću CYP2D6 i CYP2C8/9, naročito kod onih sa malom terapijskom širinom, kao što su varfarin, fenitoin (CYP2C9) i flekainid (CYP2D6).

Ovi rezultati mogu dijelom biti rezultat poboljšanja metaboličkog kapaciteta zbog smanjene inflamacije jetre kod pacijenata koji su na terapiji lijekom PegIntron. Stoga se preporučuje oprez kada se započinje terapija hroničnog hepatitisa kod pacijenata koji su prethodno liječeni ljekovima male terapijske širine i kod onih koji su osetljivi na blago metaboličko oštećenje jetre.

Tokom istraživanja farmakokinetike višestrukog doziranja lijeka PegIntron i ribavirina nijesu primijećene nikakve interakcije između ovih ljekova.

Metadon

Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su bili na metadonskoj terapiji održavanja i koji još nijesu bili liječeni peginterferonom alfa-2b, dodatkom supkutane primjene lijeka PegIntron 1,5 mikrograma/kg/nedjeljno, tokom 4 nedjelje, povećala se površina ispod krive (AUC) R-metadona za približno 15% (95 % Cl za AUC iznosi 103-128 %). Kliničko značenje ovih nalaza nije poznato; međutim pacijente treba posmatrati zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma povećanog sedirajućeg efekta, kao i respiratorne depresije. Naročito kod pacijenata koji primaju visoke doze metadona, treba uzeti u obzir rizik produženja QTc intervala.

HCV / HIV ko-infekcija

Analozi nukleozida: Primjena nukleozidnih analoga, samih ili u kombinaciji sa drugim nukleozidnim analozima, dovela je do razvoja laktoacidoze. Farmakološki, ribavirin povećava broj fosforilisanih metabolita purinskih nukleozida in vitro. Ovakva aktivnost može povećati rizik od razvoja laktoacidoze kada se primjenjuju analozi purinskih nuklezida (npr. didanozin ili abakavir). Ne preporučuje se istovremena primjena ribavirina i didanozina. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijalne toksičnosti, prije svega laktoacidoze i pankreatitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti sažetak karakteristika lijeka za ribavirin).

Pogoršanje anemije izazvano ribavirinom prijavljeno je u slučajevima kada je zidovudin bio dio terapijskog režima za liječenje HIV infekcije; međutim tačan mehanizam ovog neželjenog efekta istovremene primjene ribavirina i zidovudina tek treba razjasniti. Istovremena primjena ribavirina i zidovudina se ne preporučuje zbog povećanog rizika za razvoj anemije (vidjeti poglavlje 4.4). Ukoliko je već ustanovljena kombinovana antiretrovirusna terapija, treba razmotriti zamjenu zidovudina drugim lijekom. Ovo je posebno važno kod pacijenata koji su prethodno već imali anemiju izazvanu zidovudinom.

Telbivudin

Kliničko ispitivanje kombinacije telbivudina, 600 mg na dan, i peginterferona alfa-2a, 180 mikrograma jednom nedjeljno supkutano, pokazuje da je ova kombinacija povezana sa povećanim rizikom za nastanak periferne neuropatije. Mehanizam ove pojave nije poznat (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 4.5 Sažetka karakteristika lijeka telbivudin). Štaviše, bezbjednost i efikasnost telbivudina u kombinaciji sa interferonima za liječenje hroničnog hepatitisa B nije dokazana. Zbog toga je kombinacija lijeka PegIntron sa telbivudinom kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).

Žene u generativnom periodu/ kontracepcija kod muškaraca i žena

Primjena lijeka PegIntron kod žena u generativnom periodu preporučuje se samo ako tokom terapije koriste efikasnu kontracepciju.

Kombinovana terapija sa ribavirinom:

Potreban je krajnji oprez kako bi se izbjegla trudnoća kod žena koje primaju PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom ili ako njihov partner prima PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom. Žene u generativnom periodu moraju koristiti pouzdanu kontracepciju za vrijeme terapije i 4 mjeseca nakon završetka terapije. Muški pacijenti i njihove partnerke moraju koristiti pouzdanu kontracepciju za vrijeme terapije i 7 mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti sažetak karakteristika lijeka ribavirin).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni interferona alfa-2b kod trudnica. Ispitivanja na životinjama

pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidi poglavlje 5.3.). Interferon alfa-2b izazivao je pobačaje u primata. Očekuje se da i da PegIntron uzrokuje ovaj efekat. Mogući rizik kod ljudi je nepoznat.

PegIntron se koristi u trudnoći jedino ako moguća korist opravdava mogući rizik po fetus.

Kombinovana terapija sa ribavirinom:

Ribavirin uzrokuje ozbiljne kongenitalne malformacije ako se primjenjuje tokom trudnoće. Terapija ribavirinom kontraindikovana je kod trudnica.

Dojenje

Nije poznato da li se sastojci ovog lijeka izlučuju u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja neželjenih

efekata kod odojčadi, dojenje treba prekinuti prije početka terapije.

Plodnost

Nijesu dostupni podaci o mogućem uticaju terapije lijekom PegIntron na plodnost kod muškaraca i žena.

Treba upozoriti pacijente koji tokom terapije lijekom PegIntron razviju iscrpljenost, somnolenciju i konfuziju da izbjegavaju upravljanje motornim vozilom ili rukovanje mašinama.

Odrasli

Trojna terapija

Proučiti sažetak karakteristika lijeka za boceprevir.

Dvojna terapija i monoterapija

Pregled bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije povezane sa primjenom terapije, zabilježene za vrijeme kliničkih studija sa lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom kod odraslih, koje su se javile kod više od polovine ispitanika, bile su zamor, glavobolja i reakcija na mjestu primjene injekcije. Dodatne neželjene reakcije, zabilježene u više od 25 % ispitanika, uključivale su mučninu, drhtavice, nesanicu, anemiju, pireksiju, mijalgiju, asteniju, bol, alopeciju, anoreksiju, smanjenje tjelesne mase, depresiju, osip i razdražljivost. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su uglavnom blage do umjerene ozbiljnosti i bilo ih je moguće kontrolisati bez potrebe da se promijene doze ili prekine terapija. Zamor, alopecija, svrab, mučnina, anoreksija, smanjenje tjelesne mase, razdražljivost i nesanica pojavljuju se u malom broju slučajeva kod pacijenata koji samo primaju monoterapiju lijekom PegIntron, u odnosu na pacijente koji su liječeni kombinovanom terapijom (vidjeti Tabelu 4).

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Dolje navedene neželjene reakcije, povezane sa primjenom terapije, zabilježene su u kliničkim studijama ili kroz post-marketinško praćenje kod pacijenata kod kojih je primijenjena terapija peginterferonom alfa-2b, uključujući i monoterapiju lijekom PegIntron ili kombinaciju ljekova PegIntron/ribavirin. Ove reakcije nabrojane su u Tabeli 4 prema sistemima organa i učestalosti (veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1,000 do < 1/100), rijetke (≥ 1/10,000

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 4 Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim studijama ili kroz post-marketinško praćenje pacijenata kod kojih je primijenjena terapija peginterferonom alfa-2b, uključujući i monoterapiju lijekom PegIntron ili kombinaciju ljekova PegIntron + ribavirin.

* Ove neželjene reakcije su bile česte (≥ 1/100 do < 1/10) u kliničkim studijama kod pacijenata koji su primali monoterapiju lijekom PegIntron.

Opis odabranih neželjenih reakcija

U većini slučajeva neutropenija i trombocitopenija bile su blagog stepena (SZO stepen 1 ili 2). Bilo je slučajeva teže neutropenije kod pacijenata liječenih preporučenim dozama lijeka PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom (SZO stepen 3: 39 od 186 [21%] pacijenata; i SZO stepen 4: 13 od 186 [7%] pacijenata).

Po život opasni psihijatrijski poremećaji prijavljeni su kod približno 1,2% pacijenata na terapiji lijekom PegIntron ili interferonom alfa-2b u kombinaciji sa ribavirinom u kliničkim ispitivanjima. Ti poremećaji uključuju suicidalne misli i pokušaj samoubistva (vidjeti poglavlje 4.4.).

Čini se da je pojava kardiovaskularnih neželjenih reakcija, naročito aritmija, uglavnom povezana sa već postojećim kardiovaskularnim poremećajima i sa prethodnom terapijom kardiotoksičnim ljekovima (vidjeti poglavlje 4.4.). Kardiomiopatija, koja može biti reverzibilna nakon prekida davanja interferona alfa, opisana je u rijetkim slučajevima kod pacijenata bez prethodno potvrđenog srčanog poremećaja.

Oftalmološki poremećaji koji su rijetko prijavljeni u vezi sa primjenom alfa interferona uključuju retinopatije (uključujući makularni edem), retinalne hemoragije, okluziju retinalne arterije ili vene, retinalne eksudate, gubitak oštrine vida ili vidnog polja, optički neuritis i edem papile (vidjeti poglavlje 4.4.).

Širok raspon raznih autoimunih poremećaja i poremećaji imunog sistema opisani su uz primjenu alfa interferona, uključujući poremećaje tireoidee, sistemski lupus eritematosus, reumatoidni artritis (novonastali ili pogoršanje postojećeg), idiopatska i trombotična trombocitopenijska purpura, vaskulitis, neuropatije uključujući mononeuropatije i Vogt-Koyanagi-Harada sindrom (vidjeti takođe poglavlje 4.4).

Pacijenti sa HCV / HIV koinfekcijom

Pregled bezbjednosnog profila

Kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom koji su primali PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom, druga neželjena dejstva (koja nijesu prijavljena kod pacijenata koji imaju samo HCV monoinfekciju), prijavljena u većim studijama sa frekvencom > 5%, bila su: oralna kandidijaza (14%), stečena lipodistrofija (13%), smanjen broj CD4 limfocita (8%), smanjen apetit (8%), povećane vrijednosti gama-glutamiltransferaze (9%), bol u leđima (5%), povećane vrijednosti amilaze u krvi (6%), povećane vrijednosti mliječne kisjeline u krvi (5%), citolitički hepatitis (6%), povećane vrijednosti lipaze (6%) i bol u udovima (6%).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Mitohondrijalna toksičnost:

Mitohondrijalna toksičnost i laktoacidoza su prijavljeni kod HIV-pozitivnih pacijenata koji su primali NRTI (nukleozidne analoge inhibitore reverzne transkriptaze) i ribavirin za HCV ko-infekciju (vidjeti dio 4.4.).

Laboratorijske vrijednosti hematoloških parametara kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom:

Iako su se hematološki toksični efekti: neutropenija, trombocitopenija i anemija, javljali češće kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom, većinom su se ovi hematološki toksični efekti mogli zbrinuti modifikacijom doze, a rijetko je trebalo ranije prekinuti liječenje (vidjeti poglavlje 4.4.). Hematološki poremećaji zabilježeni su češće kod pacijenata koji su primali PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom u odnosu na pacijente koji su primali interferon alfa-2b u kombinaciji sa ribavirinom. U Studiji 1 (vidjeti poglavlje 5.1.), smanjenje apsolutnog broja neutrofila ispod 500 ćelija/mm3 zabilježeno je kod 4% (8/194) pacijenata, a smanjenje broja trombocita ispod 50,000/mm3 kod 4% (8/194) pacijenata koji su primali PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom. Anemija (hemoglobin <9.4 g/dl) je zabilježena kod 12% (23/194) pacijenata liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom.

Smanjen broj CD4 limfocita:

Liječenje lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom bilo je povezano sa smanjenjem apsolutnog broja CD4+ limfocita unutar prve 4 nedjelje liječenja, bez smanjenja procenta CD4+ limfocita. Smanjenje broja CD4+ limfocita bilo je reverzibilno nakon smanjenja doze ili prekida terapije. Primjena lijeka PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom nije imala uočljiv negativan uticaj na kontrolu viremije HIV infekcije, tokom perioda liječenja ili praćenja pacijenata. Podaci o bezbjednosti kod pacijenata sa koinfekcijom i brojem CD4+ limfocita <200/μl su ograničeni, N=25 (vidjeti poglavlje 4.4.).

Pročitati sažetak karakteristika lijeka svakog od antiretrovirusnih ljekova koji će se primjenjivati istovremeno sa terapijom HCV, kako bi se uzeli u obzir toksični efekti specifični za pojedine ljekove, kao i mogućnost preklapanja ovih toksičnih efekata sa toksičnim efektima lijeka PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom.

Djeca i adolescenti

Pregled bezbjednosnog profila

U kliničkoj studiji u kojoj je 107 djece i adolescenata (uzrasta od 3 do 17 godina) liječeno kombinovanom terapijom ljekovima PegIntron i ribavirin, prilagođavanje doze bilo je neophodno kod 25 % pacijenata, najčešće zbog anemije, neutropenije i smanjenja tjelesne mase. Uopšteno, profil neželjenih reakcija kod djece i adolescenata bio je sličan onom koji je zabilježen kod odraslih, iako postoji zabrinutost zbog inhibicije rasta kod pedijatrijske populacije pacijenta. Za vrijeme primjene kombinovane terapije lijeka PegIntron i ribavirina u periodu od 48 nedjelja, uočena je inhibicija rasta čija reverzibilnost nije poznata (vidjeti poglavlje 4.4). Smanjenje tjelesne mase i inhibicija rasta bili su veoma česti za vrijeme terapije (na kraju terapije, srednje smanjenje u odnosu na početne vrijednosti mase i stope rasta iznosilo je 15, odnosno 8 procenata) i usporena je brzina rasta (< trećeg percentila kod 70 % pacijenata).

Na kraju 24. nedjelje praćenja nakon liječenja, srednje smanjenje u odnosu na početne vrijednosti mase i stope rasta i dalje je iznosilo 3, odnosno 7 procenata, i 20 % djece je i dalje imalo inhibiciju rasta (brzina rasta < trećeg percentila). Prema prelaznim podacima iz dijela studije koji se bavi dugoročnim praćenjem, 22 % (16/74) djece imalo je >15 procentna smanjenja u stopi rasta, od kojih je 3 (4 %) djece imalo > 30 procentna smanjenja uprkos tome što su završili liječenje prije više od godinu dana. Naročito, smanjenje u srednjoj stopi rasta u 1. godini dugoročnog praćenja nakon liječenja, bilo je najočiglednije kod djece u doba puberteta (vidjeti poglavlje 4.4).

U ovoj studiji, preovladavajuće neželjene reakcije kod svih ispitanika bile su pireksija (80 %), glavobolja (62 %), neutropenija (33 %), zamor (30 %), anoreksija (29 %) i eritem na mjestu primjene injekcije (29 %). Samo je jedan pacijent prekinuo liječenje zbog neželjene reakcije (trombocitopenija). Većina neželjenih reakcija zabilježenih u studiji bila je blage ili umjerene ozbiljnosti. Teške neželjene reakcije bile su zabilježene u 7 % (8/107) slučajeva i uključivale su bol na mjestu primjene injekcije (1 %), bol u ekstremitetima (1 %), glavobolju (1 %), neutropeniju (1 %), i pireksiju (4 %). Važne neželjene reakcije koje su se za vrijeme liječenja pojavile kod ovih pacijenata bile su nervoza (8 %), agresija (3 %), bijes (2 %), depresija/depresivna raspoloženja (4 %) i hipotireoidizam (3 %), a 5 ispitanika je dobilo levotiroksin zbog hipotireoidizma /povišenog TSH.

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije povezane sa liječenjem bile su zabilježene u studiji kod djece i adolescenata koji primaju terapiju lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom. Ove reakcije su navedene u Tabeli 5 prema klasi sistema organa i učestalosti (veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do< 1/10), povremene (≥ 1/1,000 do < 1/100) ili nepoznate (učestalost se ne može odrediti na osnovu raspoloživih podataka).

U okviru svake učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 5 Neželjene reakcije koje su veoma često, često i povremeno zabilježene u kliničkoj studiji kod djece i adolescenata koji su primali terapiju lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom

§neželjena reakcija koja je karakteristična za klasu ljekova koji sadrže interferon alfa – zabilježena kod standardne terapije interferonom kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata; kod lijeka PegInterferon zabilježena kod odraslih.

Opis odabranih neželjenih reakcija kod djece i adolescenata

Većina promjena u laboratorijskim vrijednostima u kliničkim studijama sa ljekovima PegIntron/ribavirin bile su blage ili umjerene prirode. Smanjenja nivoa hemoglobina, broja bijelih krvnih zrnaca, trombocita, neutrofila i povećanje nivoa bilirubina može zahtijevati smanjenje doze ili trajni prekid terapije (vidjeti poglavlje 4.2). Promjene u laboratorijskim vrijednostima koje su uočene kod nekih pacijenata koji su u kliničkim studijama primali terapiju lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom, vratile su se na početne vrijednosti nekoliko nedjelja nakon završetka terapije.

Zabilježeni su slučajevi predoziranja dozama 10.5 puta većim od preporučene. Najveća zabilježena doza iznosila je 1200 mikrograma u jednom danu. Neželjena dejstva zabilježena u slučajevima predoziranja uglavnom su u skladu sa bezbjednosnim profilom lijeka PegIntron, iako se njihova ozbiljnost može povećati. Pokazalo se da standardne mjere za uklanjanje neapsorbovane aktivne supstance, kao npr. dijaliza, u ovom slučaju nijesu korisne. Ne postoji specifični antidot za PegIntron, zato je u slučaju predoziranja indikovano simptomatsko liječenje uz često praćenje vitalnih znakova i pažljivi nadzor pacijenta. Ako je moguće, pacijenta treba savjetovati da se u slučaju predoziranja javi u nadležnu hitnu službu ili Centar za kontrolu trovanja.

Farmakoterapijska grupa: imunostimulans, citokini i imunomodulatori, interferoni, peginterferon alfa-2b

ATC kod: L03AB10

Rekombinantni interferon alfa-2b je kovalentnom vezom povezan sa monometoksi polietilenglikolom pri prosječnom stepenu supstitucije od 1 mola polimera po molu proteina. Prosječna molekularna masa iznosi oko 31300 daltona, od čega proteinski dio čini približno 19300.

Mehanizam dejstva

In vitro i in vivo ispitivanja ukazuju da je interferon alfa-2b odgovoran za biološku aktivnost lijeka PegIntron.

Interferoni djeluju u ćeliji putem vezivanja za specifične membranske receptore na ćelijskoj membrani. Ispitivanja sa drugim interferonima pokazala su da su interferoni specifični za vrstu. Međutim, određene vrste majmuna, npr. Rhesus majmuni, osjetljivi su na farmakodinamičku stimulaciju nakon izlaganja djelovanju humanih interferona tipa 1.

Nakon što se interferon veže za ćelijsku membranu, započinju složeni procesi unutar ćelije koji uključuju i indukciju određenih enzima. Smatra se da je taj proces, barem djelimično, odgovoran za različite ćelijske odgovore na interferon, uključujući inhibiciju replikacije virusa u ćelijama inficiranim virusom, supresiju ćelijske proliferacije i imunomodulirajuće aktivnosti poput pojačane fagocitne aktivnosti makrofaga i pojačane specifične citotoksičnosti limfocita za ciljne ćelije. Pojedine, ili sve ove aktivnosti mogu doprinijeti terapijskim efektima interferona.

Rekombinantni interferon alfa-2b takođe inhibira virusnu replikaciju in vitro i in vivo. Iako tačan način antivirusnog djelovanja rekombinantnog interferona alfa-2b nije poznat, čini se da mijenja metabolizam ćelije domaćina. Takvo djelovanje inhibira replikaciju virusa, ili, ako do replikacije dođe, sprječava progeniju viriona da napusti ćeliju.

Farmakodinamska dejstva

Farmakodinamika lijeka PegIntron procijenjena je u kliničkom ispitivanju u kojem su se primjenjivale sve veće pojedinačne doze lijeka na zdravim ispitanicima, i to mjerenjem promjena u oralnoj temperaturi, u koncentraciji efektornih proteina poput serumskog neopterina i 2'5'-oligoadenilat sintetaze (2'5'-OAS), i u broju bijelih krvnih zrnaca i neutrofila. Ispitanici na terapiji lijekom PegIntron pokazali su blagi porast tjelesne temperature povezan sa dozom. Nakon pojedinačne doze lijeka PegIntron između 0,25 i 2,0 mikrograma/kg/nedjeljno, serumska koncentracija neopterina povećala se proporcionalno dozi. Smanjenje broja neutrofila i bijelih krvnih zrnaca na kraju četvrte nedjelje bilo je povezano sa dozom lijeka PegIntron.

Klinička efikasnost i bezbjednost – Odrasli

Trojna terapija sa lijekom PegIntron, ribavirinom i boceprevirom

Proučiti Sažetak karakteristika lijeka za boceprevir.

Monoterapija lijekom PegIntron i dvojna terapija sa lijekom PegIntron i ribavirinom

Pacijenti koji prethodno nijesu primali terapiju

Sprovedena su dva temeljna klinička ispitivanja - u jednom (C/197-010) se primjenjivala monoterapija lijeka PegIntron, a u drugom (C/198-580) PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom. Pogodni pacijenti za ova ispitivanja imali su hronični hepatitis C potvrđen pozitivnim nalazom na HCV-RNK pomoću testa lančane reakcije polimerazom (PCR) (>30 IU/ml), nalazom biopsije jetre koji odgovara dijagnozi hroničnog hepatitisa koji nije mogao biti izazvan nikakvim drugim uzrokom, i povišene koncentracije serumske ALT.

U ispitivanju monoterapije lijeka PegIntron, ukupno 916 prethodno neliječenih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C primalo je PegIntron (0.5, 1.0 ili 1.5 mikrograma/kg/nedjeljno) tokom jedne godine. Vrijeme praćenja iznosilo je 6 mjeseci. U kontrolnoj grupi su bila 303 pacijenta koji su primali interferon alfa-2b (3 miliona intecionalnih RNK jedinica [mil.i.j.]) tri puta nedjeljno. Ispitivanje je pokazalo da PegIntron ima bolji efekat u poređenju sa interferonom alfa-2b (Tabela 6).

U ispitivanju lijeka PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom, 1530 prethodno neliječenih pacijenata liječeno je tokom jedne godine na jedan od sljedeća tri načina:

• PegIntron (1.5 mikrograma/kg/nedjeljno) + ribavirin (800 mg dnevno), (n=511).
• PegIntron (1.5 mikrograma/kg/nedjeljno tokom prvog mjeseca, zatim 0.5 mikrograma/kg/nedjeljno tokom preostalih 11 mjeseci terapije) + ribavirin (1000/1200 mg dnevno), (n=514).
• Interferon alfa-2b (3 mil.i.j. tri puta nedjeljno) + ribavirin (1000/1200 mg dnevno), (n=505).

U ovom je ispitivanju kombinacija lijeka PegIntron (1.5 mikrograma/kg/nedjeljno) i ribavirina bila značajno efikasnija od kombinacije interferona alfa-2b i ribavirina (Tabela 6), naročito kod pacijenata inficiranih genotipom 1 (Tabela 7). Stabilniji terapijski odgovor određivao se na osnovu stepena odgovora na terapiju šest mjeseci nakon završetka terapije.

HCV genotip i početne vrijednosti virusnog opterećenja prognostički su faktori koji utiču na stepen terapijskog odgovora. Međutim, u ovom se ispitivanju pokazalo da stepen odgovora zavisi i od doze ribavirina primijenjenog u kombinaciji sa lijekom PegIntron ili interferonom alfa-2b. Pacijenti koji su primali >10.6 mg/kg ribavirina (doza od 800 mg kod pacijenata tjelesne mase 75 kg), bez obzira na virusno opterećenje ili genotip, stepen odgovora bio je značajno viši nego u onih koji su primali ≤10.6 mg/kg ribavirina (Tabela 7), dok je stepen odgovora kod pacijenata koji su primali >13.2 mg/kg ribavirina bio čak i viši.

Tabela 6 Stabilni virusološki odgovor (% HCV negativnih pacijenata)

P 1.5PegIntron u dozi od 1.5 mikrograma/kg

P 1.0PegIntron u dozi od 1.0 mikrograma/kg

P 0.5PegIntron u dozi od 0.5 mikrograma/kg

IInterferon alfa-2b u dozi od 3 mil.i.j.

P 1.5/R PegIntron (1.5 mikrograma/kg) + ribavirin (800 mg)

P 0.5/RPegIntron (1.5-0.5 mikrograma/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

I/RInterferon alfa-2b (3 mil.i.j.) + ribavirin (1000/1200 mg)

*p<0.001 P 1.5 vs. I

** p = 0.0143 P 1.5/R vs. I/R

Tabela 7 Stepen stabilnog terapijskog odgovora kod kombinovane terapije lijekom PegIntron i ribavirinom (prema dozi ribavirina, genotipu i virusnom opterećenju)

P 1.5/R PegIntron (1.5 mikrograma/kg) + ribavirin (800 mg)

P 0.5/RPegIntron (1.5 do 0.5 mikrograma/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

I/RInterferon alfa-2b (3 mil.i.j.) + ribavirin (1000/1200 mg)

Kliničko ispitivanje u kojem je primjenjivana monoterapija lijeka PegIntron pokazalo je da je kvalitet života bio generalno manje narušen kod pacijenata koji su primali PegIntron u dozi od 0.5 mikrograma/kg nego kod pacijenata koji su primali PegIntron u dozi od 1.0 mikrograma/kg jednom nedjeljno, ili interferon alfa-2b u dozi od 3 mil.i.j. tri puta nedjeljno.

U posebnom ispitivanju, 224 pacijenta sa genotipom 2 ili 3 su primali PegIntron u dozi od 1.5 mikrograma/kg supkutano, jednom nedjeljno, u kombinaciji sa ribavirinom u dozi od 800 mg – 1400 mg per os tokom 6 mjeseci (samo su 3 pacijenta teža od 105 kg primila, na osnovu tjelesne mase, dozu od 1400 mg koja još nije procijenjena) (Tabela 8). Dvadeset četiri procenata od ukupnog broja pacijenata imalo je premošćavajuću fibrozu ili cirozu jetre (Knodell 3/4).

Tabela 8 Virusološki odgovor na kraju terapije, stabilni virusološki odgovor i relaps prema HCV genotipu i virusnom opterećenju*

*Za sve ispitanike sa nemjerljivim nivoom HCV-RNK u 12. nedjelji praćenja i nedostatkom podataka u 24. nedjelji praćenja smatralo se da imaju stabilni odgovor. Za sve ispitanike sa nepotpunim podacima tokom, i nakon, 12. nedjelje praćenja smatralo se da nemaju odgovor u 24. nedjelji praćenja.

Šestomjesečna terapija u ovom ispitivanju bolje se podnosila nego jednogodišnja terapija u temeljnom ispitivanju kombinovane terapije; prekid terapije zabilježen je u 5% u odnosu na 14%, a modifikacija doze u 18% u odnosu na 49%.

U nekomparativnom ispitivanju, 235 pacijenta sa genotipom 1 i malim virusnim opterećenjem (<600.000 IU/ml) supkutano je primalo PegIntron u dozi od 1.5 mikrograma/kg jednom nedjeljno, u kombinaciji sa ribavirinom u dozi prilagođenoj tjelesnoj masi. Ukupni stepen stabilnog terapijskog odgovora nakon 24 nedjelje terapije bio je 50%. Od ukupnog broja pacijenata, 41% (97/235) imalo je nemjerljiv nivo HCV-RNK u plazmi u 4. i 24. nedjelji terapije. U toj je podgrupi stepen stabilnog terapijskog odgovora iznosio 92% (89/97). Visoki stepen stabilnog odgovora u ovoj podgrupi pacijenata utvrđen je preliminarnom analizom (n=49) i potencijalno je potvrđen (n=48).

Ograničeni podaci ukazuju da bi terapija u trajanju od 48 nedjelja mogla biti povezana sa višim stepenom stabilnog odgovora (11/11) i sa nižim rizikom relapsa (0/11 u poređenju sa 7/96 nakon 24 nedjelje terapije).

Obimno randomizovano ispitivanje poredilo je efikasnost i bezbjednost liječenja tokom 48 nedjelja sa dva terapijska režima lijekom PegIntron i ribavirinom [PegIntron 1,5 µg/kg i 1 µg/kg potkožno jednom nedjeljno, u oba slučaja u kombinaciji sa 800 do 1400 mg ribavirina, peroralno, dnevno (u dvije podijeljene doze)] i peginterferonom alfa-2a 180 µg potkožno jednom nedjeljno sa 1000 do 1200 mg ribavirina peroralno dnevno (u dvije podijeljene doze) kod 3070 odraslih pacijenata koji prethodno nijesu primali terapiju, a koji boluju od hroničnog hepatitisa C genotipa 1. Odgovor na tretman bio je mjeren stabilnim virusološkim odgovorom (SVR) koji je definisan kao nemjerljivi nivo HCV-RNK u 24. nedjelji nakon liječenja (vidjeti Tabelu 9).

Tabela 9 Virusološki odgovor na liječenje u 12. nedjelji, odgovor na kraju liječenja, stopa recidiva *i stabilan virusološki odgovor (SVR)

*(HCV-RNK PCR analiza, sa donjom granicom kvantifikacije od 27 IU/ml).

Odsustvo ranog virusološkog odgovora do 12. nedjelje terapije (nivoi HCV-RNK koji se mogu detektovati, sa < 2 log10 smanjenjem u odnosu na početne vrijednosti) bio je kriterijum za prestanak liječenja.

U sve tri terapijske grupe, procenat stabilnog virusološkog odgovora bio je sličan. Kod pacijenata afro-američkog porijekla (za koje se zna da je loš prognostički faktor za eredikaciju HCV), kombinovana terapija sa lijekom PegIntron (1,5 µg/kg) i ribavirinom imala je za posljedicu višu stopu stabilnog virusološkog odgovora u poređenju sa dozom lijeka PegIntron od 1 µg/kg. Pri dozi lijeka PegIntron od 1,5 µg/kg sa ribavirinom, udio stabilnog virusološkog odgovora bio je niži kod pacijenata sa cirozom, kod pacijenata sa normalnim ALT nivoom, kod pacijenata sa uobičajenom količinom virusa > 600 000 i.j./ml, i kod pacijenata starijih od 40 godina. Pacijenti bijele rase imali su viši nivo stabilnog virusološkog odgovora od Afroamerikanaca. Među pacijentima kod kojih su nivoi HCV-RNK bili nemjerljivi na kraju liječenja, stopa recidiva bila je 24 %.

Predvidivost stabilnog virusološkog odgovora - Pacijenti koji prethodno nijesu primali terapiju

Virusološki odgovor do 12. nedjelje definisan je kao smanjenje virusnog opterećenja za 2-log ili nemjerljiv nivo HCV-RNK. Virusološki odgovor do 4. nedjelje definisan je kao smanjenje virusnog opterećenja za 1-log ili nemjerljiv nivo HCV-RNK. Ove vremenske tačke (4. i 12. nedjelja terapije) pokazale su se kao prediktivne za stabilan odgovor (Tabela 10).

Tabela 10 Prediktivne vrijednosti virusološkog odgovora za vrijeme kombinovane terapije sa 1,5 µg/kg lijeka PegIntron i 800-1400 mg ribavirina

*Genotip 1 dobija terapiju od 48 nedjelja

**Genotip 2, 3 dobijaju terapiju od 24 nedjelje

*** Predstavljeni rezultatii su iz jedne vremenske tačke. Pacijentu mogu nedostajati ili može da ima različite rezultate za 4. ili 12. nedjelju.

† Ovi kriterijumi su korišćeni u protokolu: Ako je u 12. nedjelji HCV-RNK pozitivna i < 2log10 smanjenje od početne vrijednosti, pacijentima se prekida terapija. Ako je u 12. nedjelji HCV-RNK pozitivna i smanjenje ≥ 2log10 od početne vrijednosti, onda se HCV-RNK ponovo testira u 24. nedjelji i ako je pozitivan, pacijentu se prekida terapija.

Negativna predvidiva vrijednost za stabilni virusološki odgovor kod pacijenata na monoterapiji lijekom PegIntron bila je 98%.

Pacijenti sa HCV / HIV koinfekcijom

Dvije kliničke studije su sprovedene na pacijentima sa HCV / HIV koinfekcijom. Odgovor na terapiju u obje studije dat je u Tabeli 11. Studija 1 (RIBAVIC; P01017) je bila randomizovana, multicentrična i uključila je 412 prethodno neliječenih odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su imali HIV ko-infekciju. Pacijenti su bili randomizovani da primaju ili PegIntron (1.5 mikrograma/kg nedjeljno) sa ribavirinom (800 mg dnevno) ili interferon alfa-2b (3 MIU tri puta nedjeljno) sa ribavirinom (800 mg dnevno) tokom 48 nedjelja; period praćenja je trajao 6 mjeseci. Studija 2 (P02080) je bila randomizovana sprovedena u jednom centru, i uključila je 95 prethodno neliječenih odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su imali HIV koinfekciju. Pacijenti su bili randomizovani da primaju ili PegIntron (100 ili 150 mikrograma nedjeljno zavisno od tjelesne mase) sa ribavirinom (800-1200 mg dnevno zavisno od tjelesne mase) ili interferon alfa-2b (3 MIU tri puta nedjeljno) sa ribavirinom (800-1200 mg dnevno zavisno od tjelesne mase). Liječenje je trajalo 48 nedjelja, a period praćenja nakon završetka terapije 6 mjeseci, osim kod pacijenata inficiranih genotipovima 2 ili 3 virusa i koncentracijom virusa <800.000 IU/ml (Amplicor), koji su bili liječeni 24 nedjelje, period praćenja je trajao 6 mjeseci.

Tabela 11 Stabilan virusološki odgovor u zavisnosti od genotipa, nakon terapije lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata sa HCV / HIV koinfekcijom

MIU = milion međunarodnih jedinica;

a: P vrijednost dobijena Cochran-Mantel Haenszelovim hi-kvadrat testom;

b: P vrijednost dobijena hi-kvadrat testom.

c: ispitanici sa <75 kg primali su 100 mikrograma lijeka PegIntron nedjeljno, a ispitanici sa ≥75 kg primali su 150 mikrograma lijeka PegIntron nedjeljno.

d: doza ribavirina iznosila je 800 mg za pacijente sa <60 kg, 1000 mg za pacijente od 60-75 kg, i 1200 mg za pacijente sa > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histološki odgovor: Biopsija jetre je urađena prije i poslije liječenja u Studiji 1, a rezultati biopsije su bili dostupni za 210 od 412 ispitanika (51%). I Metavir skor i Ishak skor su smanjeni kod pacijenata liječenih lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom. Ovo smanjenje je bilo značajno u grupi pacijenata koji su odgovorili na terapiju (risponderi) (-0.3 za Metavir i -1.2 za Ishak) i nepromijenjeno (-0.1 za Metavir i -0.2 za Ishak) u grupi pacijenata koji nijesu odgovorili na terapiju (non-responder). Što se tiče aktivnosti (stepen inflamacije, naročito intenzitet nekro-inflamatornih lezija), oko jedna trećina pacijenata sa stabilnim terapijskim odgovorom je pokazala poboljšanje aktivnosti, dok do pogoršanja aktivnosti nije došlo ni kod jednog od ovih pacijenata. Što se tiče fibroze, nije uočeno poboljšanje stanja u ovoj studiji. Steatoza je značajno poboljšana kod pacijenata inficiranih genotipom 3 HCV virusa.

Klinička studija ponovne kombinovane terapije lijekom PegIntron i ribavirinom kod pacijenata kod kojih prethodno primijenjena terapija nije bila uspješna

U nekomparativnoj kliničkoj studiji, 2293 pacijenata sa umjerenom do teškom fibrozom koji nijesu odgovorili na prethodnu terapiju kombinacijom alpha interferon/ribavirin, ponovno su liječeni lijekom PegIntron u dozi 1,5 mikrogram/kg supkutano, jednom nedjeljno, u kombinaciji sa ribavirinom u dozi podešenoj prema tjelesnoj masi pacijenta. Neuspjeh prethodne terapije se definiše kao recidiv ili odsustvo odgovora (pacijenti koji su bili HCV-RNK pozitivni nakon najmanje 12 nedjelja terapije).

Pacijenti koji su bili HCV-RNK negativni u 12. nedjelji terapije nastavili su sa terapijom tokom 48 nedjelja, a zatim su praćeni 24 nedjelje nakon završetka terapije. Odgovor na terapiju u 12. nedjelji liječenja definisan je kao nemjerljiva koncentracija HCV-RNK u plazmi u 12. nedjelji terapije. Stabilni virusološki odgovor (SVR - sustained virological response) definisan je kao nemjerljiva koncentracija HCV-RNK u plazmi u 24. nedjelji nakon završetka terapije. (Tabela 12).

Table 12 Stopa odgovora na ponovnu terapiju kod pacijenata kod kojih prethodna primjena ove terapije nije bila uspješna

NR (non-responder): Pacijenti koji nijesu imali odgovor na primijenjenu terapiju definisani su pozitivnim nalazom na HCV-RNK u serumu ili u plazmi na kraju terapije u trajanju od najmanje 12 nedjelja.

HCV-RNK u plazmi se mjeri pomoću, za istraživanje namijenjenog, kvantitativnog testa lančane reakcije polimerazom (PCR) u centralnoj laboratoriji.

Populacija koju treba liječiti obuhvata 7 pacijenata kod kojih nije bilo moguće potvrditi najmanje 12 nedjelja prethodno primijenjene terapije.

Približno 36 % (821/2286) pacijenata imalo je nemjerljive nivoe HCV-RNK u plazmi u 12. nedjelji terapije, mjereno testom korišćenim za istraživanje (limit detekcije125 I.J./ml). U ovoj podgrupi, stopa stabilnog virusološkog odgovora iznosila je 56 % (463/823). Za pacijente kod kojih prethodna primjena terapije nepegilovanim interferonom ili peginterferonom nije bila uspješna, a koji su sa negativnim rezultatom u 12. nedjelji, stope stabilnog odgovora bili su, redom, 59 % i 50 %. Od 480 pacijenata sa smanjenjem virusa > 2 log u 12. nedjelji, ukupno je 188 pacijenata nastavilo terapiju. Kod tih pacijenata stabilni virusološki odgovor je bio 12 %.

Pacijenti koji nijesu imali odgovor na primijenjenu terapiju interferonom/ribavirinom imali su manju vjerovatnoću da će imati odgovor na ponovnu terapiju nego pacijenti koji nijesu imali odgovor na primijenjenu terapiju nepegilovanim interferonom alfa/ribavirinom (12,4% u odnosu na 28,6%). Međutim, ukoliko je postignut odgovor u 12. nedjelji, mala je razlika u stabilnom virusološkom odgovoru bez obzira da li se radi o prethodno primijenjenoj terapiji ili ranijem odgovoru.

Dugoročni podaci o efikasnosti

Obimno dugoročno ispitivanje uključilo je 567 pacijenata nakon liječenja u ranijem ispitivanju sa lijekom PegIntron (sa ili bez ribavirina). Svrha studije bila je da se procijeni trajnost stabilnog virusološkog odgovora (SVR) i da se procijeni uticaj kontinuiranog negativnog virusološkog odgovora na klinički ishod. 327 pacijenata praćeno je barem 5 godina nakon liječenja, a samo su 3 od 366 pacijenata sa stabilnim odgovorom, imala recidiv tokom studije.

Kaplan-Meier-ova procjena trajnog stabilnog odgovora tokom 5 godina za sve pacijente iznosi 99% (95 % CI: 98-100 %). Stabilan virusološki odgovor nakon liječenja hroničnog HCV lijekom PegIntron (sa ili bez ribavirina) ima za posljedicu dugoročni klirens virusa obezbjeđujući rezoluciju infekcije jetre i kliničko “izlječenje” od hroničnog HCV. Ipak, ovo ne isključuje pojavu problema sa jetrom kod pacijenata sa cirozom (uključujući karcinom jetre).

Klinička efikasnost i bezbjednost – pedijatrijska populacija –

Djeca i adolescenti od 3 do 17 godina starosti sa kompenzovanim hroničnim hepatitisom C i mjerljivim nivoima HCV-RNK uključeni su u multicentričnu kliničku studiju i liječeni su terapijom sa ribavirinom ,15 mg/kg dnevno uz dodatak lijeka PegIntron, 60 mcg/m2 jednom nedjeljno, tokom 24 ili 48 nedjelja, prema HCV genotipu i početnoj količini virusa. Svi pacijenti praćeni su 24 nedjelje nakon liječenja. Ukupno 107 pacijenata primilo je terapiju od kojih je 52 % bilo ženskog pola, 89 % bijele rase, 67 % sa HCV genotipom 1 i 63 % imalo je manje od 12 godina. Populaciju koja je uključena u studiju uglavnom su činila djeca sa blagim do umjerenim oblikom hepatitisa C. Zbog nedostatka podataka kod djece sa teškom progresijom bolesti, i potencijala za izazivanje neželjenih dejstava, odnos koristi i rizika kombinacije lijeka PegIntron sa ribavirinom mora da bude pažljivo razmotren kod ove populacije (vidjeti poglavlja 4.1, 4.4 i 4.8). Rezultati studije su prikazani u Tabeli 13.

Tabela 13 Udio stabilnih virusoloških odgovora (na,b (%)) kod prethodno neliječene djece i adolescenata prema genotipu i trajanju liječenja – Svi ispitanici n = 107

• Odgovor na liječenje je definisan kao nedetektovan HCV-RNK 24 nedjelje nakon liječenja donji nivo detekcije=125 IJ/ml
• n = broj ispitanika/broj sa određenim genotipom, i procijenjeno trajanje liječenja.
• Pacijenti sa genotipom 3 niskom količinom virusa (< 600 000 IJ/ml) liječeni su 24 nedjelje dok su oni sa genotipom 3 i visokom količinom (≥ 600 000 IJ/ml) dobijali 48 nedjelja tretmana.

PegIntron je polietilenglikol-modifikovani („pegilovani“) derivat interferona alfa-2b, pretežno sastavljen od monopegilovanih vrsta. U poređenju sa nepegilovanim interferonom alfa-2b, PegIntron ima duže poluvrijeme eliminacije u plazmi. PegIntron se može depegilovati u slobodni inerferon alfa-2b. Biološka aktivnost pegilovanih izomera je kvalitativno slična, ali slabija od aktivnosti slobodnog interferona alfa-2b.

Maksimalna koncentracija lijeka PegIntron u serumu postiže se 15-44 sati nakon supkutane primjene, a održava se tokom 48-72 sati nakon primjene.

Vrijednosti maksimalne koncentracije lijeka PegIntron (Cmax) i površine ispod krive (PIK) povećavaju se zavisno od doze. Srednji volumen distribucije iznosi 0,99 l/kg.

Nakon višestrukog doziranja, dolazi do akumulacije imunoreaktivnih interferona. Međutim, mjerenja su pokazala da se njihova biološka aktivnost time samo blago povećava.

Srednje (SD) poluvrijeme eliminacije lijeka PegIntron iznosi oko 40 sati (13.3 sata), uz klirens od 22 ml/h x kg. Mehanizam klirensa interferona kod ljudi još nije u potpunosti poznat. Međutim, čini se da se samo manji dio (oko 30%) lijeka PegIntron eliminiše putem bubrega.

Oštećenje bubrega:

Čini se da je klirens putem bubrega odgovoran za 30% ukupnog klirensa lijeka PegIntron. U ispitivanju davanjem pojedinačne doze (1.0 mikrogram/kg) kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, Cmax, PIK i poluvrijeme eliminacije povećavali su se u zavisnosti od stepena oštećenja bubrega.

Nakon višestrukog doziranja lijeka PegIntron (1.0 mikrogram/kg supkutano, svake nedjelje tokom četiri nedjelje), klirens lijeka PegIntron kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega bio je manji u prosjeku za 17% (klirens kreatinina, 30-49 ml/min), a kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega u prosjeku za 44% (klirens kreatinina, 15-29 ml/min), u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Na osnovu podataka iz ispitivanja primjene pojedinačne doze, klirens kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega koji nijesu bili na dijalizi bio je sličan klirensu kod pacijenata koji su bili hemodijalizirani. Doza lijeka PegIntron se mora smanjiti za monoterapiju kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (vidjeti poglavlje 4.2 i 4.4). Pacijenti sa klirensom kreatinina <50 ml/min ne smiju se liječiti lijekom PegIntron u kombinaciji sa ribavirinom (dvojna i trojna terapija) (vidjeti poglavlje 4.3).

Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega tokom terapije lijekom PegIntron, zbog značajno promijenjene farmakokinetike interferona kod različitih ispitanika (vidi poglavlje 4.2).

Oštećenje jetre:

Farmakokinetika lijeka PegIntron nije ispitivana kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom jetre.

Pacijenti stariji od 65 godina:

Farmakokinetika lijeka PegIntron nakon pojedinačne supkutane doze od 1.0 mikrogram/kg nije se promijenila kod pacijenata ove starosne grupe. Podaci pokazuju da nije potrebno prilagođavati dozu lijeka PegIntron kod pacijenata ove starosne grupe.

Djeca i adolescenti:

Farmakokinetičke osobine višestrukih doza lijeka PegIntron i ribavirina (kapsule i oralni rastvor) kod djece i adolescenata sa hroničnim hepatitisom C procijenjene su za vrijeme kliničke studije. Kod djece i adolescenata koja su primala dozu lijeka PegIntron od 60 mcg/m2/nedjeljno koja je prilagođavana površini tijela, log transformisana stopa procjene izloženosti tokom perioda doziranja predviđena je da bude 58 % (90 % CI: 141-177 %) viša od one koja je zabilježena kod odraslih koji primaju 1.5 mcg/kg/nedjeljno.

Faktori koji neutrališu interferon:

Ispitivanja faktora koji neutrališu interferon vršena su na uzorcima seruma pacijenata koji su u kliničkom ispitivanju primali PegIntron. Faktori koji neutrališu interferon su antitijela koja neutrališu antivirusnu aktivnost interferona. Klinička incidenca neutrališućih faktora kod pacijenata koji su primali PegIntron od 0.5 mikrograma/kg iznosi 1.1%.

Prelazak u sjemenu tečnost:

Prelazak ribavirina u sjemenu tečnost je ispitivan. Koncentacija ribavirina u sjemenoj tečnosti je približno dva puta viša nego u poređenju sa serumom. Ipak, sistemsko izlaganje partnerke ribavirinu nakon seksualnog odnosa sa pacijentom koji uzima ovaj lijek je određeno, i veoma je ograničeno u poređenju sa terapijskim koncentacijama ribavirina u u plazmi.

PegIntron:

Neželjene reakcije koje nijesu bile primijećene tokom kliničkih ispitivanja nijesu primijećene ni tokom pretkliničkih istraživanja toksičnosti lijeka na majmunima. Zbog pojave anti-interferonskih antitijela kod većine majmuna, trajanje tih istraživanja bilo je ograničeno na četiri nedjelje.

Nijesu vršena ispitivanja uticaja lijeka PegIntron na reprodukciju. Pokazalo se da interferon alfa-2b izaziva pobačaje kod primata. PegIntron bi vrlo vjerovatno imao isti efekat. Efekti na plodnost nijesu još utvrđeni. Nije poznato da li se sastojci ovog lijeka izlučuju u mlijeko eksperimentalnih životinja ili čovjeka (vidjeti poglavlje 4.6 za relevantne podatke o trudnoći i dojenju). PegIntron nije pokazao genotoksični potencijal.

Relativna netoksičnost monometoksi polietilenglikola (mPEG), koji se oslobađa iz lijeka PegIntron metabolizmom (in vivo), dokazana je u pretkliničkim istraživanjima akutne i hronične toksičnosti kod glodara i majmuna, u standardnim embrio-fetalnim razvojnim istraživanjima i in vitro istraživanjima mutagenosti.

PegIntron i ribavirin: Kada se primjenjivao u kombinaciji sa ribavirinom, PegIntron nije prouzrokovao nikakve efekte koji već nijesu bili viđeni uz primjenu svakog od ova dva lijeka posebno. Najveća promjena vezana za ovu terapiju bila je blaga do umjerena reverzibilna anemija, koja je bila teža od anemija prouzrokovanih samo jednim ili drugim lijekom.

Nijesu bile rađene studije sa mladuncima životinja kako bi se ispitali efekti terapije lijekom PegIntron na rast, razvoj, seksualno sazrevanje, i ponašanje. Rezultati prekliničkog ispitivanja toksičnosti kod mladunaca pokazali su mali pad, u korelaciji sa primljenom dozom, u cijelom rastu neonatalnih pacova kojima je davan ribavirin (vidjeti poglavlje 5.3 Sažetka karakteristika lijeka Rebetol ako lijek PegIntron treba da se primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom).

Prašak:

Dinatrijum hidrogenfosfat, bezvodni;

Natrijum dihidrogenfosfat, dihidrat;

Saharoza;

Polisorbat 80.

Rastvarač:

Voda za injekcije.

Budući da nijesu vršena ispitivanja kompatibilnosti, ne smije se miješati sa drugim ljekovima.

Prije rekonstitucije:

3 godine.

Nakon rekonstitucije:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom 24 sata na temperaturi 2°C – 8°C.

Sa mikrobiološkog gledišta, lijek se mora primijeniti odmah po pripremi. Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika i ne bi smjeli iznositi više od 24 sata na 2°C - 8°C.

Čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru). Ne zamrzavati.

Čuvati van vidokruga i domašaja djece.

Za uslove čuvanja rekonstituisanog lijeka vidjeti poglavlje 6.3.

Prašak i rastvarač nalaze se u ulošku od kristalnog stakla tipa I, sa dvije komore odvojene klipom od bromobutil gume. Uložak je na jednom kraju zatvoren polipropilenskom kapicom sa graničnikom od bromobutil gume, a na drugom klipom od bromobutil gume.

PegIntron od 50, 80, 100, 120 ili 150 mikrograma dostupan je u pakovanju koje sadrži:

1 pen sa uloškom („CLEARCLICK”) koji sadrži prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 1 injekcionu iglu („push-on” igla), 2 tupfera za čišćenje.

Treba izvaditi PegIntron pen sa uloškom iz frižidera prije davanja, da se rastvor ugrije na sobnu temperaturu (do 25°C).

Svaki pen sa uloškom („CLEARCLICK”) se rekonstituiše rastvaračem (voda za injekcije) koji se nalazi u ulošku sa dvije komore za primjenu najviše 0.5 ml rastvora. Tokom pripreme lijeka PegIntron izgubi se mali dio volumena pri mjerenju doze i davanju injekcije. Zato svaki pen sa uloškom sadrži nešto veću količinu rastvarača i praška kako bi se osigurala primjena naznačene doze u 0.5 ml lijeka PegIntron, rastvora za injekcije. Koncentracija pripremljenog rastvora je 50, 80, 100, 120 ili 150 mikrograma u 0.5 ml.

Nakon rekonstitucije praška prema uputstvima, stavljanja igle i određivanja propisane doze, PegIntron se daje supkutano. Tekst uputstva sa slikama nalazi se u Uputsvu za pacijenta.

Kao i kod drugih ljekova za parenteralnu primjenu, prije primjene mora se provjeriti izgled pripremljenog rastvora. Pripremljen rastvor treba biti bistar i bezbojan. Rastvor se ne smije primijeniti ako je došlo do promene boje ili ako su prisutne čestice.

Neupotrijebljeni lijek i ostaci lijeka se uništavaju u skladu sa važećim propisima.