PEGASYS® 180 mcg/0.5ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Hronični hepatitis B:

Pegasys je indikovan za liječenje HBeAg-pozitivnog i HBeAg-negativnog hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre i dokazima virusne replikacije, povećanim nivoom ALT i histološki potvrđenom upalom jetre i/ili fibrozom (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

Hronični hepatitis C:

Pegasys je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa C kod odraslih pacijenata koji su pozitivni na HCV-RNK u serumu, uključujući i pacijente sa kompenzovanom cirozom jetre i/ili ko-infekcijom klinički stabilnim HIV (vidjeti odjeljak 4.4).

Optimalni način da se Pegasys koristi kod pacijenata oboljelih od hroničnog hepatitisa C jeste u kombinaciji sa ribavirinom. Kombinacija lijeka Pegasys sa ribavirinom indikovana je kod prethodno neliječenih pacijenata i kod pacijenata koji prethodno nisu reagovali na terapiju interferonom alfa (pegilovanim ili non-pegilovanim), samim, ili u kombinaciji sa ribavirinom.

Monoterapija je indikovana uglavnom u slučaju nepodnošenja ili kontraindikacija za davanje ribavirina.

Terapiju Pegasysom treba da započinje ljekar koji ima iskustva sa liječenjem pacijenata oboljelih od hepatitisa B ili C.

Molimo da pročitate i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin kada ćete Pegasys da koristite u kombinaciji sa ribavirinom.

Doze koje treba davati i trajanje terapije

Hronični hepatitis B:

Preporučena doza i trajanje terapije Pegasysom kako za HBeAg-pozitivni, tako za i HBeAg-negativni hronični hepatitis B iznosi 180 mikrograma jednom nedeljno, 48 nedelja supkutanom injekcijom u stomak ili bedro.

Hronični hepatitis C – prethodno neliječeni pacijenti:

Preporučena doza Pegasysa je 180 mikrograma jednom nedeljno, supkutanom injekcijom u stomak ili bedro u kombinaciji sa oralnim ribavirinom ili kao monoterapija.

Doza ribavirina koja se koristi u kombinaciji sa Pegasysom data je u Tabeli 1.

Dozu ribavirina treba davati uz hranu.

Trajanje terapije

Trajanje kombinovane terapije ribavirinom za hronični hepatitis C zavisi od virusnog genotipa. Pacijenti inficirani HCV genotipom 1 koji imaju mjerljivi HCV RNK poslije 4 nedelje, nezavisno od predterapijskog virusnog opterećenja treba da primaju terapiju u trajanju od 48 nedelja. Terapiju u trajanju od 24 nedelje treba uzeti u obzir kod pacijenata inficiranih

• genotipim 1 s niskim virusnim opterećenjem (NVO) (≤800.000 IJ/mL) prije uvođenja terapije ili sa
• genotipom 4

koji postanu HCV RNK negativni četvrte nedelje i ostanu HCV RNK negativni 24. nedelje.

Međutim, ukupno liječenje u trajanju od 24 nedelje može da bude povezano sa većim rizikom od relapsa nego što je to slučaj sa terapijom u trajanju od 48 nedelja (vidjeti odjeljak 5.1). Kada se odlučuje o trajanju terapije kod ovih pacijenata, treba da se uzmu u obzir podnošenje kombinovane terapije i dodatni prognostički faktori kao što je stepen fibroze. Skraćivanje trajanja terapije kod pacijenata sa genotipom 1 i visokim virusnim opterećenjem (VVO) (>800.00 IJ/mL) prije uvođenja terapije koji postanu HCV RNK negativni četvrte nedelje i ostanu HCV RNK negativni 24. nedelje treba uzimati u obzir još opreznije, jer ograničeni raspoloživi podaci govore da to može da ima značajan negativni uticaj na održani virološki odgovor.

Pacijenti inficirani HCV genotipom 2 ili 3 koji imaju mjerljivi HCV RNK poslije 4 nedelje, nezavisno od predterapijskog virusnog opterećenja treba da primaju terapiju u trajanju od 24 nedelja. Trajanje terapije od samo 16 nedelja se može razmotriti kod određenih pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3 sa NVO (≤800.000 IJ/mL) ) prije uvođenja terapije koji postanu HCV negativni 4. nedelje liječenja i ostanu HCV negativni do 16. nedelje. Uopšteno trajanje terapije od 16 nedelja može biti povezano sa manjom šansom odgovora i povezano je sa većim rizikom od relapsa nego trajanje terapije od 24 nedelje (vidjeti dio 5.1). Kod ovih pacijenata, podnošljivost kombinovane terapije i prisustvo dodatnih kliničkih ili prognostičkih faktora kao što je stepen fibroze treba uzeti u obzir pri razmatranju odstupanja u trajanju terapije od standardnih 24 nedelje. Skraćivanje trajanja terapije kod pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3 sa VVO (>800.00 IJ/mL) prije uvođenja terapije koji postanu HCV negativni 4. nedelje treba razmotriti uz oprez jer to može da ima značajno negativan uticaj na održivost virusološkog odgovora (vidjeti Tabelu 1).

Raspoloživi podaci za pacijente inficirane genotipovima 5 ili 6 su ograničeni. Prema tome, preporučuje se kombinovana terapija sa 1000/1200 mg ribavirina u trajanju od 48 nedelja.

Tabela 1. Preporuke za doziranje kombinovante terapije za pacijente oboljele od HCV

*BVO = brzi virusni odgovor (nemjerljivi HCV RNK) četvrte nedelje, i nemjerljivi HCV RNK 24. nedelje;

**BVO = brzi virusni odgovor (nemjerljivi HCV RNK) četvrte nedelje

Nisko virusno opterećenje (NVO) = ≤800.000 IJ/mL; Visoko virusno opterećenje (VVO) = >800.000 IJ/mL.

(a) Za sada, nije jasno da li veća doza ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dan u zavisnosti od tjelesne težine) rezultira većom stopom stabilnog virusološkog odgovora u odnosu na dozu od 800 mg/dan, kada se trajanje terapije skrati na 16 nedjelja.

Krajnji klinički značaj skraćenja inicijalne terapije na 16 nedelja umjesto 24 nedelje je nepoznat, uzimajući u obzir potrebu za retretmanom onih koji nisu odgovorili na terapiju i pacijenata sa relapsom.

Preporučeno trajanje Pegasys monoterapije je 48 nedelja.

Hronični hepatits C – prethodno liječeni pacijenti:

Preporučena doza lijeka Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom je 180 mcg jednom nedeljno primijenjen supkutano. Kod pacijenata sa tjelesnom masom <75 kg i 75 kg, treba primijeniti redom 1000mg, odnosno 1200 mg ribavirina.

Pacijentima kod kojih je nakon 12 nedelja virus detektabilan, treba obustaviti terapiju. Preporučeno ukupno trajanje terapije je 48 nedelja. Ukoliko se razmatra liječenje pacijenata inficiranih virusom genotipa 1 koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju sa PEG-IFN i ribavirinom, preporučeno trajanje terapije je 72 nedelje (vidjeti dio 5.1).

Ko-infekcija HIV-HCV

Preporučena doza za Pegasys, sam ili u kombinaciji sa ribavirinom jeste 180 mikrograma jednom nedeljno supkutano u trajanju od 48 nedelja, nezavisno od genotipa. Za pacijente <75 kg i 75kg treba primijeniti redom 1000mg, odnosno 1200 mg ribavirina. Pacijenti koji nisu inficirani genotipom 1, treba da primaju 800mg dnevno ribavirina.

Trajanje terapije kraće od 48 nedelja nije adekvatno ispitano.

Predvidljivost odgovora i odsustvo odgovora – prethodno neliječeni pacijenti

Rani virološki odgovor do 12. nedelje koji se definiše kao opadanje 2 log virusnog opterećenja ili je pokazano da nemjerljivi nivoi HCV RNK predviđaju održani odgovor (vidjeti Tabele 2 i 6).

Tabela 2: Prediktivne vrijednosti virološkog odgovora na kraju 12. nedelje pri preporučenom režimu doziranja dok se prima kombinovana terapija Pegasysom

Negativna prediktivna vrijednost za održani odgovor kod pacijenata koji primaju Pegasys monoterapiju iznosi 98%.

Slična negativna prediktivna vrijednost zabilježena je kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom koji su primali Pegasys monoterapiju (100% (130/130) ili kombinaciju sa ribavirinom (98% (83/85)). Pozitivne prediktivne vrijednosti od 45% (50/110) zabilježene su kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom genotipa 1, odnosno 70% (59/84) sa HIV-HCV ko-infekcijom genotipa 2/3 koji su primali kombinovanu terapiju.

Predvidljivost odgovora i odsustvo odgovora – prethodno liječeni pacijenti

Kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju, ponovno liječenih tokom 48 ili 72 nedelje, pokazalo se da je supresija virusa u 12. nedelji (nedetektabilna HCV RNA definisana kao <50 IU/mL) prediktor stabilnog virusološkog odgovora. Vjerovatnoće da se ne postigne stabilan virusološki odgovor nakon 48 ili 72 nedelje terapije ukoliko supresija virusa nije postignuta u 12. nedelji iznosile su redom 96% (363 od 380) i 96% (324 od 339). Vjerovatnoće postizanja stabilnog virusološkog odgovora nakon 48 ili 72 nedlje terapije, ukoliko je postignuta supresija virusa u 12. nedelji, iznosile su redom 35% (20 od 57) i 57% (57 od 100).

Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija

Opšte

Tamo gdje je potrebno podešavanje doze zbog umjerenih do teških neželjenih reakcija (kliničkih i/ili laboratorijskih) inicijalno smanjenje doze na 135 mikrograma je obično dovoljno. Međutim, u nekim slučajevima može biti neophodno smanjenje doze na 90 mikrograma ili 45 mikrograma. Povećanje doze do prvobitne doze ili u pravcu iste može da se uzme u obzir kada se neželjene reakcije povuku (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).

Hematološke (vidjeti i Tabelu 3)

Smanjenje doze se preporučuje kada je broj neutrofila <750/mm3. Kod pacijenata kod kojih je apsolutni broj neutrofila (ANC) <500/mm3 terapiju treba obustaviti dok se vrijednosti ne vrate do > 1000/mm3. Terapiju treba inicijalno ponovo uvoditi u dozi od 90 mikrograma Pegasysa i pratiti broj neutrofila.

Smanjenje doze do 90 mikrograma se preporučuje i ako je broj trombocita <50.000 /mm3. Obustavljanje terapije se preporučuje kada broj trombocita padne na nivoe <25.000 /mm3.

Specifične preporuke za regulisanje anemije koja se pojavljuje sa terapijom su sledeće: ribavirin treba smanjiti na 600 miligrama na dan (200 miligrama ujutru i 400 miligrama uveče) ako važi ma šta od sledećeg: (1) ako kod pacijenta bez značajnijeg kardiovaskularnog oboljenja hemoglobin padne do <10g/dl i ≥8,5 g/dl, ili (2) pacijent sa stabilizovanim kardiovaskularnim oboljenjem manifestuje pad hemoglobina za ≥2 g/dl u toku ma koje 4 nedelje terapije. Ne preporučuje se povratak na prvobitnu dozu. Ribavirin treba obustaviti ako dođe do ma čega od sledećeg: (1) ako kod pacijenta bez značajnijeg kardiovaskularnog oboljenja hemoglobin padne do <8,5 g/dl; (2) ako pacijent sa stabilizovanim kardiovaskularnim oboljenjem održava vrijednost hemoglobina na <12 g/dl uprkos 4 nedelje na smanjenoj dozi. Ako se ovaj poremećaj koriguje, ribavirin se može ponovo uvesti u dozi od 600 miligrama dnevno, i dalje povećati do 800 miligrama dnevno po procjeni nadležnog ljekara. Ne preporučuje se vraćanje na prvobitnu dozu.

Tabela 3: Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija (za dodatne smjernice vidjeti i tekst gore)

U slučaju netolerancije na ribavirin, treba nastaviti sa Pegasys monoterapijom.

Funkcija jetre

Fluktuacije poremećaja funkcionalnih parametara jetre su uobičajene kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C. Kao i sa drugim alfa-interferonima zabilježeno je povećanje ALT nivoa iznad nivoa prije početka terapije (BL), kod pacijenata liječenih Pegasysom, uključujući i bolesnike sa virološkim odgovorom.

U kliničkim ispitivanjima sa hroničnim hepatitisom C, izolovana povećanja ALT (≥10 x ULN, ili ≥ 2x BL za pacijente sa BL ALT≥ 10x ULN) koje se rješava bez modifikacije doze zabilježeno je kod 8 od 451 pacijenata liječenih kombinovanom terapijom. Ako je povećanje ALT progresivno ili perzistentno, dozu treba inicijalno smanjiti na 135 mikrograma. Kada je povećanje nivoa ALT progresivno uprkos smanjenju doze, ili je praćeno povećanim bilirubinom ili dokazima o hepatičkoj dekompenzaciji, terapiju treba prekinuti (vidjeti odeljak 4.4).

Za pacijente koji imaju hronični hepatitis B; prolazni skokovi nivoa ALT, ponekad i preko 10 puta većim vrijednostima od gornje granice normale nisu rijetki, i mogu da odražavaju imuni klirens. Terapiju normalno ne treba započinjati ako je vrijednost ALT >10 puta veća od gornje granice normale. Treba razmisliti o nastavku terapije sa češćim praćenjem funkcije jetre tokom skokova ALT. Ako se doza Pegasysa smanji ili obustavi, terapija se može ponovo započeti čim ovi skokovi počnu da se povlače (vidjeti odjeljak 4.4).

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti starijeg životnog doba

Podešavanje preporučene doze od 180 mikrograma jednom nedeljno nije neophodno kada se Pegasys uvodi kod pacijenata starijeg životnog doba (vidjeti odjeljak 5.2).

Djeca i adolescenti

Postoje samo ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti lijeka Pegasys kod djece i adolescenata (6-18 godina) (vidjeti odjeljak 5.1). Pegasys je kontraindikovan kod novorođenčadi i male djece do 3 godine starosti zbog sadržaja benzil alkohola kao ekscipijensa (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije, treba koristiti početnu dozu od 135 mikrograma (vidjeti odjeljak 5.2). nezavisno od početne doze ili stepena bubrežne insuficijencije, pacijente treba pratiti, a u slučaju neželjenih reakcija pristupiti odgovarajućem smanjenju doze Pegasysa.

Pacijenti sa hepatičkom insuficijencijom

Kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom (na pr. Čajld-Pu A), pokazalo se da je Pegasys djelotvoran i bezbjedan. Pegasys nije procjenjivan kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (na pr. Čajld-Pu B ili C, ili krvarenje ezofagealnih vena) (vidjeti odjeljak 4.3).

Klasifikacija Čajld-Pu dijeli pacijente u grupe A, B i C, odnosno „Blagu“, „Umjerenu“ i „Tešku“, što odgovara ukupnom zbiru bodova od 5-6 (A), 7-0 (B) i 10-15 (C).

Modifikovana procjena

*Bodovanje po autorima Tray, Burns i Saunders (1966)

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu, alfa interferone, ili ma koju od pomoćnih supstanci
• Autoimuni hepatitis
• Teška hepatička disfunkcija ili dekompenzovana ciroza jetre
• Novorođenčad i mala djeca do 3 godine starosti, zbog sadržaja benzil alkohola kao pomoćne materije (vidjeti odjeljak 4.4 za benzil alkohol)
• Istorija već postojećeg težeg kardiološkog oboljenja, uključujući nestabilno ili nekontrolisano kardiološko oboljenje u prethodnih šest mjeseci (vidjeti odjeljak 4.4)
• Uvođenje Pegasysa je kontraindikovano kod pacijenata HVC-HIV sa cirozom i Čajld-Pu skorom ≥6, osim u slučaju indirektne hiperbilirubinemije uzrokovane lijekovima kao što su atazanavir i indinavir
• Kombinovana terapija Pegasysom i telbivudinom (vidi dio 4.5)

Za kontraindikacije za ribavirin molimo pročitajte i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin kada će se Pegasys koristiti u kombinaciji sa ribavirinom.

Molimo da pročitate i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin kada će se Pegasys koristiti u kombinaciji sa ribavirinom.

Svim ispitivanim pacijentima sa hroničnim hepatitisom C rađena je biopsija jetre prije uključivanja u ispitivanje, ali u nekim slučajevima (t.j. pacijenti genotipa 2 ili 3), terapija može biti moguća i bez histološke potvrde. Treba konsultovati smjernice za tekuću terapiju da se vidi da li je prije započinjanja terapije potrebno raditi biopsiju jetre.

Kod pacijenata sa normalnim ALT, progesija fibroze jetre je u prosjeku sporija nego kod pacijenata sa povišenim ALT. Ovo treba imati na umu u vezi sa drugim faktorima, kao što su genotip HCV, godine starosti, ekstrahepatičke manifestacije, rizik od prenošenja, itd., što sve utiče na odluku da li da se liječi ili ne.

Ekscipijens: Benzil alkohol. Pegasys je kontraindikovan kod odojčadi ili male djece ispod 3 godine starosti zbog sadržaja benzil alkohola kao pomoćne materije.

Laboratorijski testovi prije i tokom terapije

Prije započinjanja terapije Pegasysom, za sve pacijente se preporučuju standardni hematološki i biohemijski testovi.

Za započinjanje terapije, sledeće vrijednosti se mogu smatrati bazalnim:

• Broj trombocita ≥90.000/mm3
• Apsolutni broj neutrofila ≥1500/mm3
• Adekvatno kontrolisana funkcija tiroideje (TSH i T4).

Hematološke testove treba ponavljati poslije 2 i 4 nedelje, a biohemijske testove treba raditi na 4 nedelje. Tokom terapije, periodično treba raditi i druge testove.

U kliničkim ispitivanjima, terapija Pegasysom je bila povezana sa padom broja bijelih krvnih zrnaca (WBC) i apsolutnim brojem neutrofila (ANC), što je obično počinjalo u prve dvije nedelje terapije (vidjeti odjeljak 4.8). Progresivno opadanje poslije 8 nedelja terapije je bilo rijetko. Opadanje ANC je bilo reverzibilno po smanjenju doze ili prekidu terapije (vidjeti odjeljak 4.2) i kod većine pacijenata je dostizalo vrijednosti prije početka terapije već poslije 8 nedelja, a kod svih poslije 16 nedelja.

Terapija Pegasysom je bila praćena smanjenim brojem trombocita, koji se vraćao na vrijednosti od prije terapije tokom post-terapijskog perioda posmatranja (vidjeti odjeljak 4.8). U nekim slučajevima, može biti neophodna modifikacija doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Pojava anemije (hemoglobin <10g/dl) zabilježena je kod do 15% pacijenata oboljelih od hroničnog hepatitisa C u kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije Pegasysa i ribavirina. Učestalost zavisi od trajanja terapije i doze ribavirina (vidjeti odjeljak 4.8). Rizik od razvoja anemije je nešto veći kod žena.

Kao i sa drugim interferonima, treba biti oprezan kada se Pegasys daje u kombinaciji sa drugim potencijalno mijelosupresivnim agensima.

U literaturi, postoje podaci o pancitopeniji i supresiji kostne srži, koje su se javile nakon 3 do 7 nedjelja kada su se peginterferon i ribavirin istovremeno primjenjivali sa azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je bila reverzibilna. Povukla se 4 do 6 nedjelja nakon prestanka istovremene primjene HCV antivirusne terapije i azatioprina, i nije se ponovo javila kada se bilo koja od ovih terapija (ili samo peginterferon sa ribavirinom ili samo azatioprin) ponovo uvela. (vidjeti odjeljak 4.5).

Primjena kombinovane terapije Pegasys i ribavirin kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju nije adekvatno proučena kod pacijenata koji su obustavili prethodnu terapiju zbod hematoloških neželjenih događaja. Ljekari koji razmatraju liječenje ovih pacijenata treba pažljivo da procijene potencijalne rizike u odnosu na benefite ponovnog liječenja.

Endokrini sistem

Poremećaji funkcije tiroideje ili pogoršanje već postojećeg poremećaja tiroideje zabilježeni su sa upotrebom alfa interferona, uključujući i Pegasys. Prije započinjanja terapije Pegasysom, treba procijeniti nivoe TSH i T4. Terapiju Pegasysom treba započeti ili nastaviti ako se nivoi TSH mogu održati u normalnom rasponu lijekovima. Nivoe TSH treba određivati tokom terapije ako pacijent razvije kliničke simptome koji odgovaraju mogućoj disfunkciji tiroideje (vidjeti odjeljak 4.8). Kao i sa drugim interferonima, i sa Pegasysom je primijećena pojava hipoglikemije, hiperglikemije i dijabetes melitusa (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijentima sa ovim stanjima koji se ne mogu efikasno kontrolisati lijekovima i ne treba uvoditi monoterapiju Pegasysom, niti kombinaciju Pegasysa i ribavirina. Pacijenti koji razviju ova stanja tokom terapije i ne mogu se kontrolisati lijekovima treba obustaviti Pegasys ili kombinaciju Pegasysa i ribavirina.

Kardiovaskularni sistem

Sa terapijom alfa interferonom, uključujući i Pegasys povezivana je i pojava hipertenzije, supraventrikularnih aritmija, kongestivne srčane insuficijencije, bola u grudima i infarkta miokarda. Preporučuje se da se kod pacijenata koji imaju već postojeće srčane poremećaje radi elektrokardiogram prije započinjanja terapije Pegasysom. Ako dođe do pogoršanja kardiovaskularnog statusa, ovu terapiju treba privremeno ili trajno obustaviti. Kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima, anemija može da iziskuje smanjenje doze ili obustavu ribavirina (vidjeti odjeljak 4.2).

Funkcija jetre

Kod pacijenata koji razviju dokaze o hepatičkoj dekompenzaciji tokom terapije Pegasys treba obustaviti. Kao i sa drugim alfa interferonima, povećanje nivoa ALT iznad vrijednosti prije početka terapije primijećeno je kod pacijenata liječenih Pegasysom, uključujući i pacijente s virusnim odgovorom. Kada je povećanje nivoa ALT progresivno i klinički signifikantno, uprkos smanjenju doze, ili je praćeno povećanjem direktnog bilirubina, terapiju treba obustaviti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Kod hroničnog hepatitisa B, za razliku od hroničnog hepatitisa C, egzacerbacije tokom terapije nisu rijetke, i odlikuju se prolaznim i potencijalno signifikantnim porastom serumskog ALT. U kliničkim ispitivanjima sa Pegasysom kod HBV, izraziti skokovi transaminaza praćeni su blagim promjenama ostalih indikatora funkcije jetre i bez znakova su hepatičke dekompenzacije. Kod približno polovine slučajeva ovih skokova koji 10 puta prelaze gornju granicu normale doza Pegasysa je smanjena ili obustavljena dok se povišenje transaminaza ne povuče, dok je tokom preostale terapije nastavljena neizmijenjena. U svim slučajevima se preporučuje češće praćenje hepatičke funkcije.

Preosjetljivost

Teže, akutne reakcije preosjetljivosti (na pr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa) rijetko su primijećene tokom terapije alfa interferonom. Ako do ovoga dođe, terapija se mora obustaviti i odmah se moraju uvesti odgovarajuće medicinske mjere. Prolazna ospa ne iziskuje prekid terapije.

Autoimune bolesti

Razvoj auto-antitijela i autoimunih poremećaja zabilježen je tokom terapije alfa interferonima. Pacijenti koji imaju predispozicije za razvoj autoimunih poremećaja mogu biti izloženi povećanom riziku. Pacijente sa znacima ili simptomima koji odgovaraju autoimunim poremećajima treba pažljivo procjenjivati i ponovo procijeniti koje su koristi, a koji rizici povezani sa nastavkom terapije interferonom (vidjeti podnaslove Endokrini sistem i u odjeljcima 4.4 i 4.8).

Slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma su zabilješeni kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su liječeni interferonom. Ovaj sindrom je granulomatozni inflamatorni poremećaj koji zahvata oči, auditorni sistem, meninge i kožu. Ako se sumnja na VKH sindrom, antivirusnu terapiju treba obustaviti i razmotriti terapiju kortikosteroidima (vidjeti odjeljak 4.8).

Povišena temperatura/ infekcije

Iako povišena temperatura može biti povezana sa sindromom sličnim gripu koji se često pojavljuje tokom terapije interferonom, moraju se isključiti drugi uzroci perzistentno povišene temperature, posebno teže infekcije (bakterijske, virusne, gljivične), posebno kod pacijenata sa neutropenijom. Tokom terapije alfa-interferonima, uključujući i Pegasys, zabilježena je pojava teških infekcija (bakterijskih, virusnih, gljivičnih). Odgovarajuću anti-infektivnu terapiju treba započeti odmah, i razmisliti o eventualnom obustavljanju terapije.

Promjene na očima

Kao i sa drugim interferonima, i sa Pegasysom je u rijetkim slučajevima zabilježena pojava retinopatije uključujući i retinalne hemoragije, opalescentne tačke, papiloedem, optičku neuropatiju i opstrukcije retinalne arterije ili vene, što može da dovede do gubitka vida. Prije početka terapije sve pacijente treba podvrgnuti oftalmološkom pregledu. Sve pacijente koji se žale na slabljenje ili gubitak vida treba hitno podvrgnuti detaljnom pregledu očiju. Pacijente sa već postojećim oftalmološkim poremećajima (na pr. dijabetična ili hipertenzivna retinopatija) treba periodično podvrgavati oftalmološkom pregledu tokom terapije Pegasysom. Terapiju Pegasysom treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se pojave novi ili dođe do pogoršanja starih oftalmoloških poremećaja.

Plućni poremećaji

Kao i sa drugim alfa interferonima, i tokom terapije Pegasysom zabilježene su pojave plućnih simptoma, uključujući dispneju, plućne infiltrate, pneumoniju i pneumonitis. U slučaju perzistentnih ili neobjašnjivih plućnih infiltrata ili slabljenja plućne funkcije, terapiju treba obustaviti.

Poremećaji kože

Korišćenje alfa interferona povezivano je sa pogoršanjem ili provokacijom psorijaze i sarkoidoze. Pegasys se mora koristiti oprezno kod pacijenata sa psorijazom, a u slučaju pojave ili pogoršanje psorijatičnih lezija, treba razmisliti o prekidu terapije.

Transplantacija

Bezbjednost i efikasnost terapije Pegasysom nisu utvrđeni kod pacijenata sa transplantiranom jetrom. Tokom terapije Pegasysom, samog ili u kombinaciji sa ribavirinom, zabilježeni su slučajevi odbacivanja presadjene jetre ili bubrega.

HIV-HCV ko-infekcija

Molimo da pročitate Sažetke karakteristika lijeka za sve antiretrovirusne proizvode koji će se koristiti paralelno sa terapijom HCV u cilju budnosti i zbrinjavanja toksičnosti specifičnih za svaki proizvod i potencijal za preklapanje toksičnosti Pegasysa sa ribavirinom ili bez njega. U studiji NR15961 incidencija pankreatitisa i/ili laktoacidoze kod pacijenata koji su paralelno primali stavudin i interferonsku terapiju sa ribavirinom ili bez njega iznosila je 3% (12/398).

Pacijenti sa HIV ko-infekcijom koji primaju visoko-aktivnu anti-retrovirusnu terapiju (HAART) mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja laktoacidoze. Prema tome, treba biti posebno oprezan kada se Pegasys dodaje ribavirinu u terapiji HAART (vidjeti i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin).

Pacijenti sa ko-infekcijom i uznapredovalom cirozom koji primaju HAART mogu biti izloženi povećanom riziku od hepatičke dekompenzacije i moguće smrti ako se liječe ribavirinom u kombinaciji sa interferonima, uključujući i Pegasys. U promjenljive bazalne parametre kod ko-inficiranih pacijenata sa cirozom jetre, koji mogu biti povezani s hepatičkom dekompenzacijom spadaju: povećani bilirubin u serumu, smanjeni hemoglobin, povišena alkalna fosfataza ili smanjeni broj trombocita, i terapija didanozinom (ddI).

Istovremena primjena ribavirina i zidovudina se ne preporučuje zbog povećanog rizika za nastanak anemije (vidi odjeljak 4.5).

Tokom terapije pacijenata sa ko-infekcijom, treba pažljivo pratiti pojavu znaka i simptoma dekompenzacije jetre (uključujući ascites, encefalopatiju, krvarenja iz variksa, ugrožene sintetske funkcije jetre npr Čajld-Pu skor 7 ili veći). Na Čajld-Pu skor mogu uticati faktori koji se odnose na terapiju (npr. indirektna hiperbilirubinemija, smanjen nivo albumina) i ne mora se uvijek prepisati dekompenzaciji jetre.

Kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti kod ispitanika sa brojem CD4 ispod 200 ćelija/uL. Prema tome, neophodna je posebna pažnja kod terapije pacijenata s niskim brojem CD4.

Dentalni i periodentalni poremećaji

Dentalni i periodentalni poremećaji koji mogu da vode do gubitka zuba zabilježeni su kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju Pegasys plus ribavirin. Uz to, suva usta mogu da imaju štetno dejstvo na zube i sluznicu usta tokom dugoročne terapije kombinacijom Pegasysa i ribavirina. Pacijenti treba da temeljno peru zube dva puta na dan i da se podvrgavaju redovnom stomatološkom pregledu. Uz to, neki pacijenti mogu da budu skloni povraćanju. Ako do ove reakcije dođe, treba im savjetovati da poslije toga usta temeljno isperu.

Primjena peginterferona kao dugotrajne monoterapije održavanja (neodobrena primjena)

U randomizovanoj kontrolisanoj studiji sprovedenoj u SAD (HALT-C) na pacijentima sa HCV infekcijom koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, sa različitim stepenom fibroze, u kojoj je ispitivana primjena Pegasys monoterapije u dozi od 90 mcg nedeljno tokom 3.5 godine, nije primijećeno značajno smanjenje stepena progresije fibroze ili sličnih kliničkih događaja.

Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslima.

Davanje Pegasys 180 mikrograma jednom nedeljno u trajanju od 4 nedelje zdravim dobrovoljcima muškog pola nije dovelo do dejstva na farmakokinetički profil mefenitoina, dapsona, debrisokvina i tolbutamida, što govori da Pegasys nema dejstva na in vivo metaboličku aktivnost izoenzima citohroma P450 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6.

U istoj studiji, zabilježeno je 25% povećanje AUC teofilina (marker aktivnosti citohroma P450 1A2), što pokazuje da je Pegasys inhibitor aktivnosti citohroma P450 1A2. Koncentracije teofilina u serumu treba pažljivo pratiti i izvršiti odgovarajuće podešavanje doze teofilina za pacijente koji istovremeno uzimaju teofilin i Pegasys. Interakcija između teofilina i Pegasysa vjerovatno dostiže maksimalni nivo poslije više od 4 nedelje terapije Pegasysom.

Pacijenti inficirani samo sa HCV I pacijenti inficirani samo sa HBV

U jednoj farmakokinetičkoj studiji na 24 pacijenta sa HCV koji su istovremeno primali terapiju održavanja metadonom (srednja doza 95 mg; raspon 30 mg do 150 mg), terapija Pegasys 180 mikrograma sc jednom nedeljno tokom 4 nedelje bila je povezana sa srednjim nivoima metadona koji su bili 10% do 15% veći nego prije početka ove terapije. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Ipak, pacijente treba pratiti na znakove i simptome metadonske toksičnosti. Rizik od produžetka QTc treba posebno uzeti u obzir kod pacijenata koji primaju visoke doze metadona.

Ribavirin, zahvaljujući svom inhibitornom efektu na inozin monofosfat dehidrogenazu, može da utiče na metabolizam azatioprina, vjerovatno dovodeći do akumulacije 6-metilthioinozin monofosfata (6-MTIMP), koji se povezuje sa mijelotoksičnošću kod pacijenata liječenih azatioprinom. Upotrebu peginterferona alfa-2a i ribavirina uporedo sa azatioprinom treba izbjegavati. U pojedinačnim slučajevima, gdje korist, u odnosu na potencijalni rizik, opravdava istovremenu primjenu ribavarina sa azatioprinom, preporučuje se pažljivo praćenje hematoloških parametara tokom konkomitantne upotrebe azatioprina, kako bi se identifikovali znaci koji ukazuju na pojavu mijelotoksičnosti, kada, terapiju ovim lijekovima, treba prekinuti (vidjeti odjeljak 4.4).

Rezultati farmakokinetičkih ispitivanja probne faze III ispitivanja pokazali su odsustvo farmakokinetičkih interakcija lamivudina i Pegasysa kod HBV pacijenata ili između Pegasysa i ribavirina kod HCV pacijenata.

U jednoj kliničkoj studiji koja je ispitivala kombinaciju telbivudina 600 mg dnevno, sa pegilovanim interferonom alfa-2a, 180 mikrograma jednom nedjeljno, subkutanom primjenom za liječenje HBV, pokazano je da je kombinacija povezana sa povećanim rizikom od razvoja periferne neuropatije. Nije poznat mehanizam koji dovodi do ovog dogadjaja; stoga, kombinacija telbivudina i drugih interferona (pegilovanih ili standardnih), može povlačiti dodatni rizik. Štaviše, korist kombinacije telbivudina sa interferonom alfa 2a (pegilovanim ili standardnim) nije utvrdjena do sada. Stoga, kombinovana primjena Pegasysa i telbivudina je kontraindikovana (vidi dio 4.3).

Pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom

Nisu primijećeni vidljivi dokazi interakcije lijekova kod 47 pacijenata sa ko-infekcijom HIV-HCV koji su završili 12-nedeljnu farmakokinetičku studiju da se ispita dejstvo ribavirina na intraćelijsku fosforilaciju nekih inhibitora nukleozidnih reverznih transkriptaza (lamivudin i zidovudin ili stavudin). Međutim, zbog visoke varijabilnosti, intervali pouzdanosti su bili veoma široki. Izlaganje plazme ribavirinu nije bilo pod dejstvom paralelnog davanja inhibitora nukleozidnih reverznih transkriptaza (NRTI).

Ne preporučuje se paralelno davanje ribavirina i didanozina. Izlaganje didanozinu ili njegovom aktivnom metabolitu (dideoksiadenozin 5'-trifosfat) povećava se in vitro kada se didanozin davao paralelno sa ribavirinom. Zabilježeni su i slučajevi u kojima je upotreba ribavirina bila praćena fatalnom hepatičkom disfunkcijom kao i perifernom neuropatijom, pankreatitisom i simptomatskom hiperlaktemijom/laktoacidozom.

Pogoršanje anemije zbog primjene ribavirina zabilježeno je kada je zidovudin primjenjivan u terapiji HIV, ali tačan mehanizam nije utvrđen. Istovremena primjena ribavirina sa zidovudinom se ne preporučuje zbog povećanja rizika za nastanak anemije (vidi odjeljak 4.4.). Treba razmotriti zamjenu zidovudina u kombinaciji ART režima ukoliko se već primjenjivao. Ovo je posebno značajno kod pacijenata kod kojih se već javljala zidovudinom indukovana anemija.

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi peginterferona alfa-2a kod trudnica. Ispitivanja interferona alfa-2a na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3), a potencijalni rizik za ljude nije poznat. Pegasys se smije koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

Nije poznato da li se komponente ovog lijeka izlučuju u mlijeku žena. Zbog potencijala za neželjene reakcije kod odojčadi prije započinjanja terapije Pegasysom treba obustaviti dojenje.

Korišćenje sa ribavirinom

Kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu pokazana su značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva. Terapija ribavirinom je kontraindikovana kod trudnica. Posebna pažnja se mora voditi da se izbjegne trudnoća kod žena ili kod partnerki muškaraca koji uzimaju ribavirin. Pacijentkinje koje mogu da rađaju i njihovi partneri moraju da koriste dva oblika kontracepcije istovremeno, tokom terapije i 4 mjeseca po okončanju ove terapije. Muškarci koji primaju terapiju i njihove partnerke moraju da koriste dva oblika kontracepcije istovremeno, tokom terapije i 7 mjeseca po okončanju ove terapije. Molimo da pročitate i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin.

Pegasys ima neznatni ili umjereni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. Pacijente kod kojih se razviju omaglice, konfuzija, pospanost ili zamor treba upozoriti da izbjegavaju upravljanje vozilima i mašinama.

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja

Hronični hepatitis C:

Učestalost i težina najčešće zabilježenih neželjenih reakcija sa Pegasysom slični su onima koji se bilježe sa interferonom alfa-2a (Vidjeti tabelu 4). Najčešće zabilježene neželjene reakcije sa Pegasys 180 mikrograma uglavnom su bile blage do umjerene jačine, i mogle su se riješiti bez potrebe za izmjenom doze ili prekidom terapije.

Hronični hepatitis B:

U kliničkim ispitivanjima u trajanju od 48 nedelja sa 24 nedelje praćenja, profil bezbjednosti Pegasysa u hroničnom hepatitisu B bio je sličan onome što se viđa kod hroničnog hepatitisa C. Sa izuzetkom pireksije, učestalost neželjenih reakcija bila primjetno manja kod pacijenata sa HHB liječenih Pegasys monoterapijom u poređenju sa pacijentima sa HCV liječenim Pegasys monoterapijom (vidjeti Tabelu 4). Osamdeset osam (88%) procenata pacijenata liječenih Pegasysom ispoljilo je neželjene reakcije u poređenju sa 53% pacijenata u grupi koja je primala lamivudin sa kojom je upoređena. Tokom ovih ispitivanja 6% bolesnika koji su primali Pegasys i 4% onih koji su primali lamivudin imalo je teže neželjene događaje. Iz terapije Pegasysom povučeno je 5% bolesnika zbog neželjenih događaja ili laboratorijskih poremećaja, dok je manje od 1% povučeno iz grupe koja je primala lamivudin iz istih razloga. Stope povlačenja iz terapije za pacijente sa cirozom bile su slične za ukupne populacije u obje terapijske grupe.

Hronični hepatitis C kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju

Uopšte, bezbjednosni profil lijeka Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju bio je sličan kao kod prethodno neliječenih pacijenata. U kliničkoj studiji sa pacijentima koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju pegilovanim interferonom alfa-2b/ribavirinom, a koji su tokom 48 ili 72 nedelje bili na terapiji lijekom Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom, učestalost prekida terapije Pegasys/ribavirin zbog neželjenih događaja ili laboratorijskih poremećaja bila je redom 6% i 7%, u grupi koja je primala terapiju 48 nedelja, i redom 12% i 13%, u grupi koja je primala terapiju 72 nedelja. Slično, za pacijente sa cirozom ili prolaznom cirozom, učestalosti prekida terapije Pegasys/ribavirin bile su više kod pacijenata koji su bili na terapiji tokom 72 nedelje (13% i 15%), nego kod pacijenata koji su terapiju primali tokom 48 nedelja (6% i 6%). Pacijenti kojima je obustavljena prethodna terapija pegilovanim interferonom alfa-2b/ribavirinom zbog hematološke toksičnosti, nisu usključeni u ovu studiju.

U drugoj kliničkoj studiji, pacijenti koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, sa uznapredovalom fibrozom ili cirozom (Ishak skor od 3 do 6) i nivoom trombocita na uključenju od 50,000/mm3 liječeni su tokom 48 nedelja. Hematološke laboratorijske abnormalnosti primijećene tokom prvih 20 nedelja terapije uključivale su anemiju (26% pacijenata imalo je nivoe hemoglobina <10 g/dL), neutropeniju (30% imalo je ANC <750/mm3), i trombocitopeniju (13% pacijenata imalo je broj trombocita <50,000/ mm3) (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti s ko-infekcijom hroničnim hepatitisom C i virusom HIV:

Kod pacijenata s HIV-HCV ko-infekcijom profil kliničkih neželjenih dejstava zabilježenih za Pegasys sam ili u kombinaciji sa ribavirinom, bio je sličan sa onima zabilježenim kod pacijenata sa HCV monoinfekcijom. Kod pacijenata koji su primali Pegasys i ribavirin kombinovanu terapiju druga neželjena dejstva zabilježena su kod ≥1% do ≤2% pacijenata: hiperlaktacidemija/laktoacidoza, grip, pneumonija, afektivna labilnost, apatija, zujanje u ušima, faringolaringealni bol, heilitis, stečena lipodistrofija i hromaturija. Terapija Pegasysom bila je praćena padom apsolutnog broja CD4+ ćelija u prve 4 nedelje bez smanjenja procenta CD4+ ćelija. Pad broja CD4+ ćelija bio je reverzibilan po smanjenju doze ili prekidu terapije. Upotreba Pegasysa nije imala primjetnog negativnog dejstva na kontrolu HIV viremije tokom terapije ili perioda praćenja. Postoje samo ograničeni podaci o bezbjednosti kod pacijenata sa ko-infekcijom i brojem CD4+ ćelija <200/μl.

U Tabeli 4 ukratko je iznijet pregled neželjenih dejstava zabilježenih sa Pegasys monoterapijom kod HHB ili HHC kao i za Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom za pacijente sa HHC.

Tabela 4: Neželjena dejstva zabilježena sa Pegasys monoterapijom kod HHB ili HHC kao i za Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom za pacijente sa HHC

*Ove neželjene reakcije bile su česte (≥1/100 to < 1/10) kod pacijenata sa HHB liječenih Pegasys monoterapijom

Laboratorijske vrijednosti

Terapija Pegasysom bila je povezana sa poremećajima laboratorijskih vrijednosti: povećanje ALT, povećanje bilirubina, poremećaji elektrolita (hipokalemija, hipokalcemija, hipofosfatemija), hiperglikemija, hipoglikemija i povišeni trigliceridi (vidjeti odjeljak 4.4). i sa Pegasys monoterapijom i u kombinaciji sa ribavirinom, do 2% pacijenata je pokazalo povećanje nivoa ALT koje je dovelo do izmjene doze ili prekida terapije.

Terapija Pegasysom bila je povezana sa smanjenjem hematoloških vrijednosti (leukopenija, neutropenija, limfopenija, trombocitopenija i hemoglobin) što se po pravilu koriguje sa izmjenom doze i vraća na predterapijske nivoe u roku od 4-8 nedelja po prekidu terapije (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Umjerena neutropenija (ANC: 0,749-0,5 x 109/l) zabilježena je kod 24% (216/887), a teška (ANC: <0,5x 109/l) kod 5% (41/887) bolesnika koji su primali Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200 miligrama u trajanju od 48 nedelja.

Anti-interferon antitijela

1-5% pacijenata liječenih Pegasysom razvilo je neutralizujuća anti-interferon antitijela. Kao i sa drugim interferonima, veća incidencija neutralizujućih antitijela zabilježena je kod hroničnog hepatitisa B. Međutim, ni kod jedne od bolesti ovo nije bilo u korelaciji sa odsustvom terapijskog odgovora.

Funkcija tiroideje

Terapija Pegasysom bila je povezana sa klinički signifikantnim abnormalnostima laboratorijskih vrijednosti tiroidne funkcije koje su iziskivale kliničku intervenciju (vidjeti odjeljak 4.4). Učestalosti (4,9%) koje su zabilježene kod pacijenata koji su primali Pegasys /ribavirin (NV15801) slične su onima zabilježenim sa drugim interferonima.

Laboratorijske vrijednosti za pacijente sa HIV-HCV ko-infekcijom

Iako su se hematološke toksičnosti neutropenije, trombocitopenije i anemije javljale češće kod pacijenata oboljelih od HIV-HCV, većina se mogla riješiti izmjenom doze i upotrebom faktora rasta, a rijetko je bilo neophodno prerano prekidati terapiju. Smanjenje nivoa ANC na ispod 500 ćelija/mm3 zabilježeno je do 13% pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju i 11% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Smanjenje trombocita na nivo 50.000/mm3 zabilježeno je do 10% pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju i 8% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Anemija (hemoglobin <10g/dL) je zabilježena kod 7% pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju i 14% onih koji su primali kombinovanu terapiju.

Iskustvo po puštanju lijeka u promet

Infekcije i infestacije:

Sepsa: učestalost nepoznata.

Kao i sa drugim alfa interferonima, sepsa je prijavljena i sa lijekom Pegasys.

Poremećaji krvi i limfatičkog sistema:

Aplazija crvene krvne loze: učestalost nepoznata.

Kao i sa drugim alfa interferonima, aplazija crvenih krvnih zrnaca je prijavljena i sa lijekom Pegasys.

Poremećaji imunog sistema:

Odbacivanje presađene jetre bubrega: učestalost nepoznata

Odbacivanje presađene jetre i bubrega bilo je zabilježeno tokom terapije Pegasysom, samim ili u kombinaciji sa ribavirinom.

Širok spektar autoimunih i imuno-posredovanih poremećaja je prijavljen sa alfa interferonima uključujući poremećaje tiroideje, sistemski lupus eritematosus, reumatoidni artritis (novonastali ili pogoršanje), idiopatska i trombotička trombocitopenijska purpura, vaskulitis, neuropatije uključujući mononeuropatije i Vogt-Koyanagi-Harada oboljenje (vidjeti takodje odjeljak 4.4. autoimune bolesti).

Psihijatrijski poremaćaji:

Manija, bipolarni poremećaji: učestalost nepoznata.

Kao i sa drugim alfa interferonima, manija i bipolarni poremećaji su prijavljeni i sa lijekom Pegasys.

Homicidalne ideacije: učestalost nepoznata.

Poremećaji nervnog sistema:

Moždana ishemija: učestalost nepoznata.

Poremećaji oka:

Ozbiljno odlubljivanje retine: učestalost nepoznata.

Kao i sa drugim alfa interferonima, ozbiljno razdvajanje retine prijavljeno je sa lijekom Pegasys.

Vaskularni poremećaji:

Periferna ishemija: učestalost nepoznata.

Kao i sa drugim alfa interferonima, periferna ishemija prijavljena je sa lijekom Pegasys.

Gastrointestinalni poremećaji:

Ishemijski kolitis: učestalost nepoznata.

Kao i sa drugim alfa interferonima, ishemijski kolitis prijavljen je sa lijekom Pegasys.

Poremećaji koštano-mišićnog vezivnog tkiva i kostiju:

Rabdomioliza: učestalost nepoznata.

Zabilježeni su slučajevi predoziranja koje se kreće između dvije injekcije uzastopnih dana (umjesto u razmaku od nedelju dana) do svakodnevnih injekcija tokom cijelih nedelju dana (t.j. 1260 mikrograma nedeljno). Nijedan od ovih bolesnika nije imao neuobičajena ili teža dejstva koja bi mogla ugroziti terapiju. Nedeljne doze do 540 i 630 mikrograma davane su u kliničkim studijama kod karcinoma bubrežnih ćelija, odnosno kod hronične mijelogene leukemije. Toksičnosti koje su ograničavale dozu uključivale su umor, povišene enzime jetre, neutropeniju i trombocitopeniju, u skladu sa terapijom interferonom.

Farmakoterapijska grupa:

imunostimulirajući agens/citokin

ATC kod:

L03AB11

Konjugacija PEG reagensa (bis-monometiloksipolietilen glikol) za interferon alfa-2a stvara pegilirani interferon alfa-2a (Pegasys). Pegasys posjeduje in vitro antivirusna i antiproliferativna svojstva koja su karakteristična za interferon alfa-2a.

Interferon alfa-2a je konjugovan sa bis-[monometoksi polietilen glikolom] u stepenu supstitucije od jednog mola polimera po molu proteina. Prosječna molekulska masa iznosi približno 60.000 od čega proteinski dio čini približno 20.000.

Nivoi HCV RNK opadaju na bifazni način kod pacijenata sa hepatitisom C koji reaguju na terapiju Pegasys 180 mikrograma. Prva faza opadanja nastaje 24 do 36 časova poslije prve doze Pegasysa poslije koje slijedi druga faza opadanja koja se nastavlja tokom narednih 4 do 16 nedelja kod pacijenata koji postignu održani odgovor. Ribavirin nema značajnijeg dejstva na inicijalnu virusnu kinetiku tokom prvih 4 do 6 nedelja kod pacijenata liječenih kombinacijom ribavirina i pegiliranog interferona alfa-2a.

Hronični hepatitis B:

Rezultati kliničkih ispitivanja

Za sva klinička ispitivanja regrutovani su pacijenti sa hroničnim hepatitisom B koji su imali aktivnu virusnu replikaciju mjereno HBV DNK, povišene nivoe ALT i biopsiju jetre koja je odgovarala hroničnom hepatitisu. Studija WV16240 regrutovala je pacijente koji su bili pozitivni na HBeAg, dok su za studiju WV16241 regrutovani pacijenti koji su bili negativni na HBeAg, a pozitivni na anti-HBe. U obje ove studije, trajanje terapije iznosilo je 48 nedelja, sa praćenjem od 24 nedelje bez terapije. U obje studije upoređen je Pegasys plus placebo prema Pegasys plus lamivudin prema samo lamivudinu. U ova klinička ispitivanja nisu uključeni pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom.

Stope odgovora na kraju perioda praćenja za ove dvije sudije prikazane su na Tabeli 5. U studiji WV16240, primarne krajnje tačke efikasnosti su bile HBeAg serokonverzija i HBV-DNK ispod 105 kopija/ml. U studiji WV16241 primarne tačke efikasnosti bile su normalizacija ALT i HBV DNK ispod 2 x 104 kopija/ml. HBV-DNK mjereno je COBAS AMPLICATORTM HBV monitor testom (granica detekcije 200 kopija/ml).

Ukupno 283/1351 (21%) pacijenata je imalo uznapredovalu fibrozu ili cirozu, 85/1351 (6%) imali su cirozu. Nije bilo razlike u stopi odgovora između ovih pacijenata i onih koji nisu imali uznapredovalu fibrozu ili cirozu.

Tabela 5: Serološki, virološki i biohemijski odgovori kod hroničnog hepatitisa B

*Za HBeAg-pozitivne pacijente: HBv DNK < 105 kopija/ml

Za HBeAg-negativne/ anti-HBe-pozitivne pacijente: HBv DNK < 2 x104 kopija/ml

#vrijednost p (u poređenju sa lamivudinom) ≤0,01 (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test)

Histološki odgovor bio je sličan za sve tri terapijske grupe u svim studijama. Međutim,

bilo je značajno vjerovatnije da će pacijenti koji pokazuju održani odgovor 24 nedelje po završetku terapije pokazati i histološko poboljšanje.

Svi pacijenti koji su završili ispitivanja faze III ispunjavali su uslove za ulazak u studije za dugotrajno praćenje (WV16866). Među pacijentima iz studije WV16240 koji su primali Pegasys monoterapiju stopa održane HBeAg serokonverzije 12 mjeseci po završetku terapije iznosila je 48% (73/153). Kod pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju u studiji WV16241 dvanaest mjeseci po završetku terapije stopa HBV DNK odgovora iznosila je 42% (41/97), a stopa normalizacije ALT 59% (58/99).

Hronični hepatitis C:

Predvidljivost odgovora

Molimo vidite odjeljak 4.2 i Tabelu 2.

Odgovor na dozu u monoterapiji

U direktnom poređenju sa 90 mikrograma, doza od 180 mikrograma je pokazala superiorno održani virološki odgovor kod pacijenata sa cirozom, ali u ispitivanju necirotičnih bolesnika dobijeni su vrlo slični rezultati sa dozama od 135 mikrograma i 180 mikrograma.

Kliničke studije za potvrđivanje kod prethodno neliječenih pacijenata

Za sve kliničke studije regrutovani su pacijenti koji ranije nisu izlagani interferonu sa hroničnim hepatitisom C potvrđenim mjerljivim nivoima serumskog HCV RNK, povišenim nivoima ALT (s izuzetkom studije NR16071) i biopsijom jetre koja odgovara hroničnom hepatitisu. Za studiju NV15495 specifično su regrutovani pacijenti s histološkom dijagnozom ciroze (oko 80%) ili prelaskom ka cirozi (oko 20%). Jedini pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom bili su uključeni u studiju NR15961 (vidjeti Tabelu 14). Ovi pacijenti su imali stabilno oboljenje HIV, a srednji broj CD4 T-ćelija iznosio je oko 500 ćelija/μl.

Za pacijente sa HCV monoinfekcijom i HIV-HCV ko-infekcijom, terapijske režime, trajanje terapije i ishod studije vidite redom Tabele 6, 7, 8 odnosno tabelu 14. Virološki odgovor bio je definisan kao nemjerljivi HCV RNK mjereno COBAS AMPLICORTM HCV Testom, verzija 2.0 (granica detekcije 100 kopija/ml što odgovara 50 internacionalnih jedinica/ml), a održani odgovor kao jedan negativni uzorak približno 6 mjeseci po završetku terapije.

Tabela 6: Virološki odgovor kod HCV pacijenata

*Interval pouzdanosti 95% za razliku: 11% do 33%; vrijednost p (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,001

** Interval pouzdanosti 95% za razliku: 3% do 16%; vrijednost p (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,003

Virološki odgovor pacijenata sa HCV monoinfekcijom koji su tretirani Pegasys monoterapijom odnosno kombinacijom Pegasysa i ribavirina u odnosu na genotip i predterapijsko virusno opterećenje rezimiran je na Tabeli 7, a i u odnosu na genotip, predterapijsko virusno opterećenje i brzi virološki odgovor u 4. nedelji rezimiran je na Tabeli 8. Rezultati studije NV15942 daju razloge za preporučivanje terapijskih režima koji se baziraju na genotipu, virusnom opterećenju prije uvođenja terapije (bazalne vrijednosti) i virološkom odgovoru četvrte nedelje terapije (vidjeti Tabele 1, 7 i 8).

Razlika između terapijskih režima po pravilu nije bila pod uticajem prisustva/odsustva ciroze. Prema tome terapijske preporuke za genotip 1,2 ili 3 nezavisne su od ovih bazalnih karakteristika.

Tabela 7: Održani virološki odgovor baziran na genotipu i predterapijskom virusnom opterećenju po terapiji kombinacijom Pegasysa i ribavirina kod HCV pacijenata

Nisko virusno opterećenje =≤800.000 IJ/mL; visoko virusno opterećenje =>800.000 IJ/mL

*Pegasys 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 nedelja u poređenju sa Pegasys 180 mcg ribavirin 800 mg 48 nedelja: Unakrsni odnos (IP95%) = 1,52 (1,07 do 2,17); vrijednost p (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,020

* Pegasys 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg, 48 nedelja u poređenju sa Pegasys 180 mcg ribavirin 1000/1200 mg 24 nedelje: Unakrsni odnos (IP95%) = 2,12 (1,30 do 3,46); vrijednost p (stratifikovani Kohran-Mantel-Hencelov test) =0,002

Mogućnost razmatranja skraćivanja trajanja terapije na 24 nedelje kada se radi o pacijentima koji imaju genotip 1 i 4 ispitivana je na osnovu održanog brzog virološkog odgovora koji je zabilježen kod pacijenata sa brzim virološkim odgovorom u 4. nedelji u studijama NV15942 i ML17131 (vidjeti Tabelu 8)

Tabela 8. Održani virološki odgovor na osnovu brzog virološkog odgovora četvrte nedelje za genotip 1 i 4 po kombinovanoj terapiji Pegasys plus ribavirin kod pacijenata sa HCV

Nisko virusno opterećenje= ≤ 800.000 IJ/mL; Visoko virusno opterećenje = > 800.000 IJ/mL

BVO = brzi virološki odgovor (nemerljivi HCV RNK) četvrte nedelje i nemjerljivi HCV RNK 24. nedelje

Iako ograničeni, podaci ukazuju da skraćivanje terapije na 24 nedelje može da bude povezano sa većim rizikom od relapsa (vidjeti Tabelu 9):

Tabela 9. Relaps virološkog odgovora na kraju terapije za populaciju sa brzim virološkim odgovorom

Mogućnost skraćenja trajanja terapije na 16 nedelja kod pacijenata sa genotipom 2 i 3 ispitivana je na osnovu stabilnog virusološkog odgovora zabilježenog kod pacijenata sa rapidnim virusološkim odgovorom do 4. nedelje u studiji NV17317 (vidjeti Tabelu 10).

U studiji NV17317 kod pacijenata inficiranih virusom genotipa 2 ili 3, svi pacijenti dobijali su Pegasys 180 g sc qw i ribavirin u dozi od 800 mg i bili su randomizovani tako da je trajanje terapije ili 16 ili 24 nedelje. Uopšte, terapija u trajanju 16 nedelja rezultirala je u nižoj stopi stabilnog virusološkog odgovora (65%) u odnosu na liječenje tokom 24 nedelje (76%) (p < 0.0001).

Stabilan virusološki odgovor postignut pri liječenju tokom 16 i tokom 24 nedelje takođe je ispitivan iu retrospektivnoj analizi podgrupa pacijenata koji su bili HCV RNA negativni do 4. nedelje i koji su imali nizak nivo virusa u krvi na početku terapije (vidjeti Tabelu 10)

Po pojedinačnoj supkutanoj injekciji Pegasys 180 mikrograma zdravim dobrovoljcima, serumske koncentracije peginterferona alfa-2a mjerljive su u roku od 3 do 6 časova. U roku od 24 časa postiže se oko 80% vršne koncentracije u serumu. Apsorpcija Pegasysa održava se sa najvišim koncentracijama u serumu 72 do 96 časova po doziranju. Apsolutna biološka raspoloživost Pegasysa iznosi 84% i slična je onome što postiže interferon alfa-2a.

peginterferon alfa-2a se nalazi predominantno u krvotoku i ekstraćelijskoj tečnosti što se vidi po volumenu distribucije u stanju ravnoteže (Vd) od 6 do 14 litara kod ljudi po intravenskoj primjeni. Ispitivanjima bilansa mase, distribucije u tkivima i autoradioluminografije cijelog tijela koje su rađene na pacovima pokazano je da se peginterferon alfa-2a distribuira u jetri, bubrezima i kostnoj srži, uz visoke koncentracije u krvi.

Metabolizam Pegasysa nije u potpunosti određen. Međutim, ispitivanja na pacovima govore da je bubreg glavni organ izlučivanja radioaktivno obilježenog materijala. Kod ljudi sistemski klirens peginterferona alfa-2a je oko 100 puta manji od nativnog interferona alfa-2a. Po intravenskoj primjeni, terminalno poluvrijeme eliminacije peginterferona alfa-2a u zdravih dobrovoljaca je približno 60 do 80 časova u poređenju sa vrijednostima od 3-4 časa što je standard za interferon. terminalno poluvrijeme eliminacije po supkutanom ubrizgavanju je duže sa srednjom vrijednošću od 160 časova (84 do 353 časova). terminalno poluvrijeme eliminacije ne mora da oslikava samo fazu eliminacije ovog jedinjenja, već i stalnu (kontinuiranu) apsorpciju Pegasysa.

Dozno-proporcionalno povećanje izlaganja Pegasysu zabilježeno je kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C poslije doziranja po režimu jednom nedeljno.

Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C, koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu nagomilavaju se dvostruko do trostruko poslije 6 do 8 nedelja davanja jednom nedeljno u poređenju sa vrijednostima poslije samo jedne doze. Poslije 8 nedelja davanja jednom nedeljno nema dodatnog nagomilavanja. Odnos vršne i minimalne vrijednosti poslije 48 nedelja terapije je 1,5 do 2. Koncentracije peginterferona alfa-2a u serumu se održavaju tokom jedne cijele nedelje (168 časova).

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Bubrežna insuficijencija je praćena neznatno smanjenim CL/F i produženim poluvremenom eliminacije. Kod pacijenata (n=3) sa klirensom kreatinina između 20 i 40 ml/min, prosječni odnos CL/F je smanjen za 25% u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa terminalnom fazom oboljenja bubrega koji su na hemodijalizi, dolazi do smanjenja klirensa od 25% do 45% pa doza od 135 mikrograma dovodi do sličnog izlaganja kao doza od 180 mikrograma kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti odjeljak 4.2).

Molimo, vidjeti sažetak karakteristika lijeka za ribavirin kada se Pegasys koristi u kombinaciji sa ribavirinom.

Pol

Farmakokinetika Pegasysa poslije pojedinačne supkutane injekcije bila je slična između zdravih dobrovoljaca muškog i ženskog pola.

Pacijenti starijeg životnog doba

Kod pacijenata starijih od 62 godine apsorpcija Pegasysa poslije pojedinačne supkutane injekcije 180 mikrograma bila je usporena, ali i dalje održana u poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima (tmax od 115 časova kod starijih od 62 godine u poređenju sa 82 časa kod mlađih). AUC je bila neznatno povećana (1663 prema 1295 ng·h/ml) ali vršne koncentracije (9,1 prema 10,3 ng/ml) bile slične kod pacijenata starijih od 62 godine. Na osnovu izlaganja lijeku, farmakodinamičkog odgovora i podnošenja, nije potrebno koristiti niže doze Pegasysa kod gerijatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

Insuficijencija jetre

Farmakokinetika Pegasysa bila je slična kod zdravih ispitanika i pacijenata sa hepatitisom B ili C. I kod cirotičnih (Child-Pugh gradus A) i necirotičnih pacijenata su izlaganje i farmakokinetički profili i bili slični.

Mjesto ubrizgavanja

Supkutano davanje Pegasysa treba ograničiti na abdomen i bedro, budući da je obim apsorpcije na bazi AUC iznosio oko 20% do 30% više po ubrizgavanju u abdomen i bedro. Izlaganje Pegasysu je smanjeno u ispitivanjima po davanju Pegasysa u ruku u poređenju sa davanjem Pegasysa u abdomen i bedro.

Preklinička ispitivanja toksičnosti obavljena sa Pegasysom bila su ograničena zbog specifičnosti djelovanja interferona na različite vrste. Ispitivanja akutne i hronične toksičnosti obavljana su na cinomolgus majmunima, a nalazi dobijeni kod životinja kojima je davan peginterferon bili su slični onima koji su dobijeni sa interferonom alfa-2a.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu rađena sa Pegasysom. Kao i sa drugim alfa interferonima, po davanju peginterferona alfa-2a ženkama majmuna zabilježeno je produženje menstrualnog ciklusa. Terapija interferonom alfa-2a dovela je do statistički značajnog povećanja pobačaja kod rezus majmuna. Iako kod mladunaca donesenih u terminu nisu zabilježena teratogena dejstva, ne mogu se isključiti neželjena dejstva kod ljudi.

Pegasys plus ribavirin

Kada se koristi u kombinaciji sa ribavirinom, Pegasys nije kod majmuna davao nikakve efekte koji nisu viđani sa pojedinačnim aktivnim supstancama. Najveća promjena vezana za terapiju bila je reverzibilna blaga do umjerena anemija, čija intenzitet je bio nešto veći nego kada je izazvana pojedinačnim aktivnim supstancama.

Natrijum-hlorid

Polisorbat 80

Benzilalkohol (10 mg/1 ml)

Natrijum-acetat

sirćetna kiselina

voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, Pegasys se ne smije miješati sa drugim medicinskim proizvodima.

3 godine.

Čuvati na temperaturi od 2oC do 8oC (u frižideru). Ne zamrzavati.

Čuvati već napunjeni špric u originalnom pakovanju da se zaštiti od svjetla.

0,5 ml rastvora za injekcije u napunjenom injekcionom špricu (silikonizovano staklo tipa I) sa klipom i kapicom (butil guma laminirana na strani proizvoda, a druga strana sa fluoresceinom) sa iglom.

Jedan napunjen injekcioni špric i 1 sterilna igla.

Ovaj rastvor za injekcije je samo za jednokratnu upotrebu. Vizuelno ga treba pregledati da se vidi eventualno prisustvo čestica ili prebojavanja prije upotrebe.

Sva neiskorišćena količina proizvoda ili otpadni materijal moraju se ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.