PAXLOVID 150mg + 100mg film tableta

Lijek Paxlovid je indikovan za liječenje bolesti izazvane korona virusom 2019 (COVID-19) kod odraslih osoba koje ne zahtijevaju dodatnu kiseoničnu potporu i koje su pod povećanim rizikom od razvoja težeg oblika bolesti COVID19 (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Preporučena doza je 300 mg nirmatrelvira (dvije tablete od 150 mg) zajedno sa 100 mg ritonavira (jedna tableta od 100 mg) koje se uzimaju zajedno oralno svakih 12 sati tokom 5 dana. Lijek Paxlovid treba primijeniti što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze bolesti COVID-19 i u roku od 5 dana od pojave simptoma. Završavanje cijelog petodnevnog ciklusa liječenja se preporučuje čak i ako je pacijentu potrebna hospitalizacija zbog teškog ili kritičnog oblika bolesti COVID-19 nakon početka liječenja lijekom Paxlovid.

Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka Paxlovid u roku od 8 sati od vremena kada je obično uzima, pacijent treba da uzme dozu što je prije moguće i da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti da uzme dozu za više od 8 sati, pacijent ne bi trebalo da uzima propuštenu dozu, već da uzme sljedeću dozu u redovno vrijeme, prema rasporedu doziranja. Pacijent ne bi trebalo da uzme duplu dozu da bi nadoknadio propuštenu dozu lijeka.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 60 do < 90 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min), dozu lijeka Paxlovid treba smanjiti na 150 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira svakih 12 sati tokom 5 dana kako bi se izbjeglo prekomjerno izlaganje (navedeno prilagođavanje doze nije klinički ispitano). Lijek Paxlovid se ne smije koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega [eGFR < 30 ml/min, uključujući pacijente sa završnom stadijumom bubrežne bolesti (ESRD – eng. End Stage Renal Disease) na hemodijalizi] (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Posebno upozorenje za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega

Dnevni blister sadrži dva odvojena dijela od kojih svaki sadrži dvije tablete nirmatrelvira i jednu tabletu ritonavira koja odgovara dnevnoj primjeni pri standardnoj dozi.

Stoga, pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega treba upozoriti na činjenicu da treba da uzmu samo jednu tabletu nirmatrelvira sa tabletom ritonavira svakih 12 sati.

Oštećenje funkcije jetre

Za pacijente sa blagim (ChildPugh Class A) ili umjerenim (ChildPugh Class B) oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Paxlovid. Lijek Paxlovid se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim (Child-Pugh Class C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Istovremena terapija sa režimom koji sadrži ritonavir ili kobicistat

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Paxlovid. Pacijenti sa dijagnozom virusa humane imunodeficijencije (HIV) ili infekcije virusom hepatitisa C (HCV) koji primaju režim koji sadrži ritonavir ili kobicistat treba da nastave sa liječenjem prema indikacijama.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Paxlovid nijesu utvrđene kod pacijenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Nirmatrelvir se mora primjenjivati istovremeno sa ritonavirom. Ako se nirmatrelvir ne primijeni pravilno, istovremeno sa ritonavirom, to će dovesti do nivoa ove aktivne supstance u plazmi koji će biti nedovoljni za postizanje željenog terapijskog efekta.

Lijek Paxlovid se može uzimati sa hranom ili bez hrane (vidjeti dio 5.2). Tablete treba da se progutaju cijele i ne smiju da se žvaću, lome ili drobe, jer trenutno nema dostupnih podataka o takvom načinu primjene.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Ljekovi koji su navedeni u nastavku predstavljaju samo smjernicu i ne smatraju se konačnom listom svih mogućih ljekova koji su kontraindikovani za istovremenu primjenu sa lijekom Paxlovid.

Ljekovi čiji klirens u velikoj mjeri zavisi od CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane sa ozbiljnim i/ili po život opasnim reakcijama.

• Alfa1-adrenoreceptor antagonist: alfuzosin
• Antianginalni ljekovi: ranolazin
• Antiaritmici: dronedaron, propafenon, kinidin
• Ljekovi protiv raka: neratinib, venetoklaks
• Ljekovi protiv gihta: kolhicin
• Antihistaminici: terfenadin
• Antipsihotici/neuroleptici: lurasidon, pimozid, kvetiapin
• Ljekovi za benignu hiperplaziju prostate: silodosin
• Kardiovaskularni ljekovi: eplerenon, ivabradin
• Derivati ergota: dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin
• Ljekovi koji djeluju na gastrointestinalnu pokretljivost: cisaprid
• Imunosupresanti: voklosporin
• Hipolipemici:
• Inhibitori HMG Co-A reduktaze: lovastatin, simvastatin
• Inhibitor mikrozomalnog proteina za prenos triglicerida (MTTP – eng. Microsomal triglyceride transfer protein): lomitapid
• Ljekovi za migrenu: eletriptan
• Antagonisti mineralokortikoidnih receptora: finerenon
• Neuropsihijatrijski ljekovi: kariprazin
• Antagonisti opioidnih receptora: naloksegol
• Inhibitori enzima PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil
• Sedativi/hipnotici: hlorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralni midazolam i triazolam
• Antagonisti vazopresinskih receptora: tolvaptan

Ljekovi koji su potentni induktori CYP3A, jer značajno smanjena koncentracija nirmatrelvira/ritonavira u plazmi može biti povezana sa mogućim gubitkom virološkog odgovora i mogućom rezistencijom.

• Antibiotici: rifampicin, rifapentin
• Ljekovi za liječenje raka: apalutamid, enzalutamid
• Antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon
• Potencijatori transmembranskog regulatora provodljivosti u cističnoj fibrozi: lumakaftor/ivakaftor
• Biljni proizvodi: kantarion (Hypericum perforatum)

S primjenom lijeka Paxlovid ne može se započeti odmah nakon prestanka uzimanja induktora CYP3A4 zbog odloženog prestanka djelovanja nedavno ukinutog induktora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je razmotriti multidisciplinarni pristup (npr. koji uključuje ljekare i specijaliste kliničke farmakologije) kako bi se odredio adekvatan trenutak za početak liječenja lijekom Paxlovid uzimajući u obzir odloženi prestanak djelovanja nedavno ukinutog induktora CYP3A i potrebu da se započne primjena lijeka Paxlovid unutar 5 dana od pojave simptoma.

Rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava zbog interakcije sa drugim ljekovima

Upravljanje interakcijama ljekova kod visokorizičnih pacijenata oboljelih od bolesti COVID-19 koji istovremeno primaju veći broj ljekova može biti složeno i zahtijevati potpuno razumijevanje prirode i obima interakcije sa svim ljekovima koje pacijent istovremeno koristi. Kod određenih pacijenata potrebno je razmotriti multidisciplinarni pristup (npr. koji uključuje ljekare i specijaliste kliničke farmakologije) za upravljanje interakcijama ljekova, posebno ako se obustavi istovremena primjena pojedinih ljekova, ako se njihova doza smanji ili ako je potrebno praćenje neželjenih dejstava.

Uticaj lijeka Paxlovid na druge ljekove

Uvođenje lijeka Paxlovid, inhibitora CYP3A, kod pacijenata koji primaju ljekove koji se metabolišu putem CYP3A ili uvođenje ljekova koji se metabolišu putem CYP3A kod pacijenata koji već primaju lijek Paxlovid, može povećati koncentraciju ljekova koji se metabolišu pomoću CYP3A u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena lijeka Paxlovid sa inhibitorima kalcineurina i mTOR inhibitorima

Potrebno je konsultovati se sa multidisciplinarnom grupom (npr. koja uključuje ljekare, specijaliste za imunosupresivnu terapiju i/ili specijaliste kliničke farmakologije) da bi se riješila složenost ove istovremene primjene pažljivim i redovnim praćenjem koncentracije imunosupresiva u krvi i prilagođavanjem doze imunosupresiva u skladu sa najnovijim smjernicama (vidjeti dio 4.5).

Uticaj drugih ljekova na lijek Paxlovid

Uvođenje ljekova koji inhibiraju ili indukuju CYP3A može povećati ili smanjiti koncentraciju lijeka Paxlovid.

Ove interakcije mogu dovesti do:

• Klinički značajnih neželjenih dejstava, sa teškim, po život opasnim ili fatalnim događajima usljed veće izloženosti istovremeno primijenjenim ljekovima.
• Klinički značajnih neželjenih dejstava zbog veće izloženosti lijeku Paxlovid.
• Gubitka terapijskog efekta lijeka Paxlovid i mogućeg razvoja virusne rezistencije.

Vidjeti Tabelu 1 za ljekove koji su kontraindikovani za istovremenu primjenu sa nirmatrelvirom/ritonavirom i za potencijalno značajne interakcije sa drugim ljekovima (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti mogućnost interakcije sa drugim ljekovima prije i tokom terapije lijekom Paxlovid; istovremenu primjenu ljekova treba procijeniti tokom terapije lijekom Paxlovid, a pacijenta treba pratiti u pogledu neželjenih dejstava povezanih sa istovremeno primjenjivanim ljekovima.

Reakcije preosjetljivosti

Kod primjene lijeka Paxlovid zabilježene su reakcije anafilakse, preosjetljivosti i ozbiljne kožne reakcije (uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu i Stevens-Johnsonov sindrom (vidjeti dio 4.8). Ako se jave znaci i simptomi klinički značajne reakcije preosjetljivosti ili anafilakse, odmah prekinite liječenje lijekom Paxlovid i uvedite odgovarajuće ljekove i/ili potpornu terapiju.

Teško oštećenje funkcije bubrega

Nijesu dostupni klinički podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući pacijente sa ESRD). Na osnovu farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2), primjena lijeka Paxlovid kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega može dovesti do prekomjernog izlaganja sa mogućom toksičnošću. Ne mogu se dati preporuke u vezi sa prilagođavanjem doze u ovoj fazi dok se čekaju dodatna ispitivanja. Stoga, lijek Paxlovid se ne smije koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min, uključujući pacijente sa ESRD na hemodijalizi).

Teško oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih farmakokinetičkih i kliničkih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Stoga, lijek Paxlovid se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Hepatotoksičnost

Porast transaminaza jetre, klinički hepatitis i žutica javili su se kod pacijenata koji su primali ritonavir. Zbog toga treba biti oprezan kada se lijek Paxlovid daje pacijentima sa već postojećim oboljenjima jetre, abnormalnostima enzima jetre ili hepatitisom.

Povećanje krvnog pritiska

Tokom terapije lijekom Paxlovid zabeleženi su slučajevi hipertenzije, koji generalno nijesu bili ozbiljni i bili su prolaznog karaktera. Posebnu pažnju, koja uključuje redovno praćenje krvnog pritiska, treba obratiti pre svega kod starijih pacijenata, jer kod njih postoji povećan rizik od razvoja ozbiljnih komplikacija usled hipertenzije.

Rizik od razvoja HIV-1 rezistencije

Pošto se nirmatrelvir primjenjuje istovremeno sa ritonavirom, može postojati rizik da HIV-1 razvije rezistenciju na inhibitore HIV proteaze kod osoba sa nekontrolisanom ili nedijagnostikovanom HIV-1 infekcijom.

Pomoćne supstance

Nirmatrelvir tableta sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem netolerancije na galaktozu, potpunim deficitom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Jedna tableta nirmatrelvira, kao i jedna tableta ritonavira, sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uticaj drugih ljekova na lijek Paxlovid

Nirmatrelvir i ritonavir su supstrati CYP3A.

Istovremena primjena lijeka Paxlovid s ljekovima koji indukuju CYP3A može smanjiti koncentraciju nirmatrelvira i ritonavira u plazmi i smanjiti terapijski učinak lijeka Paxlovid.

Istovremena primjena lijeka Paxlovid sa lijekom koji inhibira CYP3A4 može povećati koncentraciju nirmatrelvira i ritonavira u plazmi.

Uticaj lijeka Paxlovid na druge ljekove

Ljekovi supstrati CYP3A4

Lijek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) je snažan inhibitor CYP3A i povećava koncentraciju ljekova koji se primarno metabolišu putem CYP3A u plazmi. Stoga je kontraindikovana istovremena primjena nirmatrelvira/ritonavira sa ljekovima čiji klirens u velikoj mjeri zavisi od CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane sa ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (vidjeti Tabelu 1). Istovremenu primjenu drugih supstrata CYP3A4 koji mogu dovesti do potencijalno značajnih interakcija (vidjeti Tabelu 1) treba razmotriti samo ako su koristi veće od rizika.

Ljekovi supstrati CYP2D6

Na osnovu in vitro studija, ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izoforma citohroma P450 (CYP) i može inhibirati oksidaciju sljedećim redoslijedom: CYP3A4 > CYP2D6. Istovremena primjena lijeka Paxlovid sa supstratima CYP2D6 može povećati koncentraciju supstrata CYP2D6.

Ljekovi supstrati P-glikoproteina

Lijek Paxlovid takođe ima visok afinitet za P glikoprotein (P - gp) i inhibira ovaj transporter; stoga je potrebno biti oprezan u slučaju istovremenog liječenja. Potrebno je pažljivo pratiti bezbjednost i efikasnost lijeka, a smanjenje doze se može prilagoditi u skladu s tim. U suprotnom, potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu.

Lijek Paxlovid može indukovati glukuronidaciju i oksidaciju CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 čime se povećava biotransformacija pojedinih ljekova koji se metabolišu ovim putevima i može dovesti do smanjene sistemske izloženosti tim ljekovima, što bi moglo smanjiti ili skratiti njihov terapijski učinak.

Na osnovu in vitro studija postoji potencijal da nirmatrelvir inhibira MDR1 i OATP1B1 u klinički relevantnim koncentracijama.

Namjenske studije interakcija ljekova sprovedene sa lijekom Paxlovid pokazuju da do interakcija ljekova dolazi prije svega zbog primjena ritonavira. Stoga su interakcije ljekova koje se odnose na primjenu ritonavira primjenjive i na lijek Paxlovid.

Ljekovi navedeni u Tabeli 1 predstavljaju smjernicu i ne smatraju se sveobuhvatnom listom svih mogućih ljekova koji su kontraindikovani ili mogu imati interakciju sa nirmatrelvirom/ritonavirom.

Žene u reproduktivnom periodu

Postoje ograničeni podaci o upotrebi lijeka Paxlovid kod trudnica na osnovu kojih bi se procijenio rizik od neželjenih razvojnih ishoda povezanih sa lijekom. Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom terapije lijekom Paxlovid i kao mjeru predostrožnosti 7 dana nakon završetka terapije lijekom Paxlovid.

Upotreba ritonavira može smanjiti efikasnost kombinovanih hormonskih kontraceptiva. Pacijentkinje koje koriste kombinovane hormonske kontracepcije treba savjetovati da koriste efikasnu alternativnu metodu kontracepcije ili dodatni mehanički metod kontracepcije tokom terapije lijekom Paxlovid i dok ne prođe jedan menstrualni ciklus nakon prestanka liječenja lijekom Paxlovid (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka Paxlovid kod trudnica.

Podaci u vezi sa primjenom nirmatrelvira kod životinja su pokazali razvojnu toksičnost kod kunića (niža tjelesna masa fetusa), ali ne i kod pacova (vidjeti dio 5.3).

Podaci dobijeni kod velikog broja žena izloženih ritonaviru tokom trudnoće ne ukazuju na povećanje stope urođenih mana u poređenju sa stopama uočenim u sistemima za nadzor urođenih mana na nivou populacije.

Podaci o primjeni ritonavira kod životinja su pokazali reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Paxlovid se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju osim ako kliničko stanje ne zahtjeva terapiju lijekom Paxlovid.

Dojenje

Nirmatrelvir i ritonavir se izlučuju u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.2).

Nema dostupnih podataka o efektima nirmatrelvira i ritonavira na novorođenče/odojče koje se doji ili na stvaranje mlijeka. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Dojenje treba prekinuti tokom liječenja i kao mjeru predostrožnosti tokom 48 sati nakon završetka terapije lijekom Paxlovid.

Plodnost

Nema podataka o efektu lijeka Paxlovid (nirmatrelvir i ritonavir) ili samog ritonavira na plodnost ljudi. Pojedinačnim ispitivanjem nirmatrelvira i ritonavira, nije otkriven uticaj na plodnost kod pacova (vidjeti dio 5.3).

Ne očekuje se da lijek Paxlovid ima uticaj na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva prijavljena tokom liječenja lijekom Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) bile su disgeuzija (4,6%), dijareja (3,0%), glavobolja (1,2%) i povraćanje (1,2%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Bezbjednosni profil lijeka zasnovan je na neželjenim dejstvima prijavljenim u kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama.

Neželjena dejstva su navedena ispod u Tabeli 2 prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane na sljedeći način: Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

*Ova neželjena dejstva su takođe manifestacije reakcije preosjetljivosti.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih desjtava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Liječenje predoziranja lijekom Paxlovid treba da se sastoji od opštih mjera podrške uključujući praćenje vitalnih znakova i posmatranje kliničkog statusa pacijenta. Ne postoji specifični antidot kod predoziranja lijekom Paxlovid.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze

ATC kod: J05AE30

Mehanizam djelovanja

Nirmatrelvir je peptidomimetički inhibitor virusne SARS-CoV-2 glavne proteaze (Mpro), koja se takođe naziva i proteaza slična 3C proteazi (engl. 3C-like protease, 3CLpro) ili nsp5 proteaza. Inhibicija Mpro proteaze virusa SARS-CoV-2 čini protein nesposobnim za obradu poliproteinskih prekursora, što dovodi do prevencije virusne replikacije.

Ritonavir inhibira metabolizam nirmatrelvira posredovan enzimom CYP3A, čime se obezbjeđuju povećane koncentracije nirmatrelvira u plazmi.

Antivirusna aktivnost

Nirmatrelvir je pokazao antivirusnu aktivnost protiv SARS-CoV-2 infekcije diferenciranih normalnih ljudskih bronhijalnih epitelnih (dNHBE) ćelija, primarne humane alveolarne epitelne ćelijske linije kod ljudi (EC50 vrijednost od 61,8 nM i EC90 vrijednost od 181 nM) poslije 3 dana izloženosti lijeku.

Antivirusna aktivnost nirmatrelvira protiv podvarijanti Omikrona BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 i XBB.1.5 procijenjena je u Vero E6-TMPRSS2 ćelijama u prisustvu inhibitora P-gp. Nirmatrelvir je imao srednju vrijednost EC50 od 73 nM (opseg: 39-146 nM) protiv podvarijanti Omikrona, što odražava promjene u EC50 vrijednostima ≤ 1,5 u odnosu na izolat USA-WA1/2020.

Takođe, aktivnost nirmatrelvira protiv SARS-CoV-2 varijanti Alfa, Beta, Gama, Delta, Lambda, Mu i Omikron BA.1 procijenjena je na Vero E6 P-gp oslabljenim ćelijama. Nirmatrelvir je imao srednju vrijednost EC50 od 25 nM (opseg: 16-141 nM). Beta varijanta je bila najmanje osjetljiva testirana varijanta, sa promjenom EC50 vrijednosti od 3,7 u odnosu na USA WA1/2020. Ostale varijante su imale promjene EC50 vrijednosti ≤ 1,1 u odnosu na USA-WA1/2020.

Antivirusna rezistencija u ćelijskim kulturama i biohemijskim testovima

Rezidue glavne protease (Mpro) virusa SARS-CoV-2 koje su potencijalno povezane sa rezistencijom na nirmatrelvir identifikovane su korišćenjem različitih metoda, uključujući selekciju rezistencije na SARS-CoV-2, testiranje rekombinantnih SARS-CoV-2 virusa supstitucijama na Mpro i biohemijske testove sa rekombinantnim Mpro virusa SARS-CoV-2 koji sadrži supstitucije aminokiselina. U Tabeli 3 prikazane su supstitucije na Mpro i kombinacije supstitucija na Mpro koje su primijećene kod nirmatrelvir-selektovanih virusa SARS-CoV-2 u ćelijskoj kulturi. Pojedinačne supstitucije na Mpro su navedene bez obzira da li se javljaju samostalno ili u kombinaciji sa drugim Mpro supstitucijama. Treba napomenuti da se supstitucije na Mpro S301P i T304I preklapaju sa P6 i P3 pozicijama na mjestu cijepanja nsp5/nsp6 koje se nalazi na C-terminusu Mpro. Supstitucije na drugim mjestima cijepanja Mpro nisu bile povezane sa rezistencijom na nirmatrelvir u ćelijskoj kulturi. Klinički značaj ovih supstitucija nije poznat.

Većina identifikovanih pojedinačnih i nekih dvostrukih Mpro supstitucija aminokiselina koje su smanjile osjetljivost SARS-CoV-2 na nirmatrelvir dovele su do promjene EC50 od <5 puta u odnosu na divlji tip (wild type) SARS-CoV-2. Generalno, trostruke i neke dvostruke Mpro supstitucije aminokiselina dovele su do promjena EC50 od > 5 puta u odnosu na divlji tip. Klinički značaj ovih supstitucija potrebno je dalje razjasniti.

Povratno virusno opterećenje

Povrat virusne RNK u nazalnom prostoru primijećen je 10. i/ili 14. dana posle liječenja u podskupini pacijenata koji su primali lijek Paxlovid i placebo u EPIC-HR studiji, bez obzira na simptome COVID-19. Incidenca povratnog virusnog opterećenja u EPIC-HR studiji postojala je i kod ispitanika koji su primali lijek Paxlovid i kod neliječenih (placebo) ispitanika, ali sa brojčano većom incidencom u grupi koja je primala lijek Paxlovid (6,3% naspram 4,2%). Slučajevi povratnog virusnog opterećenja i recidivi simptoma COVID-19 nisu bili povezani sa progresijom u teški oblik bolesti uključujući hospitalizaciju, smrt ili pojavu rezistencije.

Klinička efikasnost

Efikasnost lijeka Paxlovid zasniva se na privremenoj analizi i pratećoj finalnoj analizi EPICHR, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze 2/3 sprovedenoj na nehospitalizovanim, simptomatskim odraslim ispitanicima sa laboratorijski potvrđenom dijagnozom SARS-CoV-2 infekcije. Ispitanici koji su ispunjavali uslove imali su 18 godina i više sa najmanje jednim od sljedećih faktora rizika za napredovanje u teški oblik bolesti: dijabetes, prekomjerna tjelesna masa (BMI > 25 kg/m2), hronična bolest pluća (uključujući astmu), hronična bolest bubrega, trenutno je pušač, imunosupresivna bolest ili imunosupresivno liječenje, kardiovaskularne bolesti, hipertenzija, bolest srpastih ćelija, neurorazvojni poremećaji, aktivni rak, medicinski povezana tehnološka zavisnost ili su imali 60 godina i više bez obzira na komorbiditete. U studiju su uključeni ispitanici kod kojih su se simptomi bolesti COVID-19 pojavili u roku od ≤ 5 dana. Studija je isključila osobe sa istorijom ranije infekcije bolešću COVID-19 ili vakcinacije protiv bolesti COVID-19.

Ispitanici su randomizovani (1:1) da primaju oralno lijek Paxlovid (nirmatrelvir 300 mg/ritonavir 100 mg) ili placebo svakih 12 sati tokom 5 dana. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio ispitanika sa hospitalizacijom u vezi sa COVID19 ili smrću od bilo kog uzroka do 28. dana. Analiza je sprovedena na modifikovanoj populaciji predviđenoj za liječenje (mITT – eng. modified intent-to-treat) (svi liječeni ispitanici sa početkom simptoma ≤ 3 dana koji na početku nijesu primali niti se očekivalo da će primati terapiju mAb-om protiv COVID-19), uključujući mITT1 populaciju (svi liječeni ispitanici sa početkom simptoma ≤ 5 dana koji na početku nijesu primali niti se očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitijelima (mAb) protiv COVID-19) i mITT2 populaciju (svi liječeni ispitanici sa početkom simptoma ≤ 5 dana).

Ukupno je 2113 ispitanika randomizovano da primaju lijek Paxlovid ili placebo. Na početku ispitivanja je srednje životno doba bilo 45 godina sa 12% ispitanika starosti od 65 godina i više (3% je imalo 75 godina i više); 51% su bili muškarci; 71% su bili pripadnici bijele rase, 4% su bili pripadnici crne rase ili Afro-amerikanci, 15% su bile osobe azijskog porijekla; 41% hispanskog ili latinoameričkog porijeka; 67% ispitanika imalo je početak simptoma ≤ 3 dana od početka primjene ispitivane terapije; 80% je imalo BMI > 25 kg/m2 (36% je imalo BMI > 30 kg/m2); 11% je imalo dijabetes melitus; manje od 1% ispitivane populacije imalo je imunodeficijenciju, 49% ispitanika bilo je serološki negativno na početku i 49% je bilo serološki pozitivno. Srednja vrijednost (SD) početnog virusnog opterećenja bila je 4,71 log10 kopija/ml (2,89); 27% ispitanika je imalo početno virusno opterećenje > 10^7 (kopija/ml); 6,0% ispitanika je ili primilo ili se očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitijelima protiv COVID-19 u vrijeme randomizacije zbog čega su isključeni iz mITT i mITT1 analiza. Primarna varijanta SARS-CoV-2 u obje terapijske grupe bio je Delta soj (99%), uglavnom kladus 21J (na osnovu privremene analize).

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su izbalansirane između grupa koje su primale lijek Paxlovid i placebo.

Određivanje primarne efikasnosti zasnovano je na planiranoj privremenoj analizi 754 ispitanika u mITT populaciji. Procijenjeno smanjenje rizika bilo je 6,5% za 95% CI bez podešavanja od (9,3%; 3,7%) i 95% CI podešen za višestrukost od (10,92%; 2,09%). Dvostrana p-vrijednost bila je < 0,0001 sa dvostranim nivoom značajnosti od 0,002.

U Tabeli 4 prikazani su rezultati primarnog parametra praćenja efikasnosti u mITT1populaciji za kompletan set podataka na završetku studije.

Procijenjeno smanjenje rizika bilo je -6,1% za 95% CI od (8,2%, 4,1%) kod ispitanika koji su primali doze u roku od 3 dana od pojave simptoma, i -4,6% za 95% CI od (-7,4%, -1,8%) u mITT1 grupi ispitanika koji su primali doze > 3 dana od pojave simptoma.

Rezultati između mITT i mITT2 populacija u konačnoj analizi su bili konzistentni. Ukupno 1318 ispitanika uključeno je u populaciju mITT analize. Stope događaja bile su 5/671 (0,75%) u grupi koja je primala lijek Paxlovid i 44/647 (6,80%) u placebo grupi.

Rezultati efikasnosti za mITT1 bili su konzistentni u svim podgrupama ispitanika, uključujući starost (≥ 65 godina) i BMI (BMI > 25 i BMI > 30) i dijabetes.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Paxlovid u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije kod liječenja bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira je proučavana kod zdravih ispitanika i ispitanika sa blagom do umjerenom bolešću COVID-19.

Ritonavir se primjenjuje sa nirmatrelvirom kao farmakokinetički pojačivač što dovodi do viših sistemskih koncentracija i dužeg poluvremena eliminacije nirmatrelvira.

Nakon ponovljene primjene nirmatrelvira/ritonavira u dozama od 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg i 500 mg/100 mg dva puta dnevno, povećanje sistemske izloženosti u stanju ravnoteže izgleda da je manje u odnosu na povećanje doze. Višestruko doziranje tokom 10 dana dovelo je do stanja dinamičke ravnoteže drugog dana sa približno dvostrukom akumulacijom. Sistemska izloženost 5. dana bila je slična sistemskoj izloženosti 10. dana, bez obzira na dozu.

Resorpcija

Nakon oralne primjene pojedinačne doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg, geometrijska srednja vrijednost u stanju dinamičke ravnoteže Cmax i PIKinf nirmatrelvira bila je 2,21 µg/ml odnosno 23,01 µg*hr/ml. Medijana vremena do Cmax (Tmax) bilo je 3,00 sata. Aritmetička srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije bila je 6,1 sat.

Nakon oralne primjene pojedinačne doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg, geometrijska srednja vrijednost Cmax i PIKinf ritonavira bila je 0,36 µg/ml odnosno 3,60 µg*hr/ml. Medijana vremena do Cmax (Tmax) bilo je 3,98 sati. Aritmetička srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije bila je 6,1 sat.

Dejstvo hrane na oralnu resorpciju

Primjena uz obrok sa visokim sadržajem masti je povećala izloženost nirmatrelviru (približno 61% povećanja srednje vrijednosti Cmax i 20% povećanja srednje vrijednost PIKlast) u odnosu na primjenu nirmatrelvira od 300 mg (2 × 150 mg) istovremeno sa primjenom tablete ritonavira od 100 mg, bez hrane.

Distribucija

Vezivanje nirmatrelvira za proteine ljudske plazme iznosi približno 69%.

Vezivanje ritonavira za proteine ljudske plazme iznosi približno 98-99%.

Biotransformacija

In vitro studije koje procjenjuju nirmatrelvir bez istovremene primjene ritonavira ukazuju na to da se nirmatrelvir primarno metaboliše pomoću citohroma P450 (CYP) 3A4. Međutim, primjena nirmatrelvira sa ritonavirom inhibira metabolizam nirmatrelvira. U plazmi, jedini uočeni entitet u vezi sa lijekom bio je nepromijenjen nirmatrelvir. U fecesu i urinu primijećeni su manji oksidativni metaboliti.

In vitro studije koje su koristile mikrozome ljudske jetre su pokazale da je CYP3A glavna izoforma uključena u metabolizam ritonavira, iako CYP2D6 takođe doprinosi formiranju oksidacionog metabolita M–2.

Eliminacija

Primarni put eliminacije nirmatrelvira kada se primjenjuje sa ritonavirom je izlučivanje intaktnog lijeka putem bubrega. Približno 49,6% i 35,3% primijenjene doze nirmatrelvira od 300 mg pronađeno je u urinu, odnosno fecesu. Nirmatrelvir je bio dominantna supstanca porijeklom od lijeka u izlučevinama sa malim količinama metabolita koji su nastali reakcijama hidrolize. U plazmi, jedina mjerljiva supstanca porijeklom od lijeka bila je nepromijenjen nirmatrelvir.

Studije na ljudima sa radioaktivno obilježenim ritonavirom su pokazale da se eliminacija ritonavira prvenstveno odvija preko hepatobilijarnog sistema; približno 86% radioaktivnosti je detektovano u stolici, od čega se očekuje da je dio neresorbovani ritonavir.

Specifične populacije

Starosna dob i pol

Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira na osnovu starosti i pola nije procijenjena.

Rasne ili etničke grupe

Sistemska izloženost kod japanskih ispitanika bila je brojčano niža, ali ne i klinički značajno različita od one kod ispitanika sa Zapada.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima bez oštećenja funkcije bubrega, vrijednosti Cmax i PIK nirmatrelvira kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega bile su 30% odnosno 24% veće, kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega bile su 38% odnosno 87% veće, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega bile su 48% odnosno 204% veće.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima bez oštećenja funkcije jetre, farmakokinetika nirmatrelvira kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem jetre nije se značajno razlikovala. Prilagođeni odnos geometrijske srednje vrijednosti (90% CI) PIKinf i Cmax nirmatrelvira upoređujući umjereno oštećenje funkcije jetre (test) sa normalnom funkcijom jetre (referentni) bio je 98,78% (70,65%; 138,12%) odnosno 101,96% (74,20%; 140,11%).

Nirmatrelvir/ritonavir nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Majke koje doje

Nakon 3 doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg primijenjene dva puta dnevno kod 8 zdravih dojilja, uz visokokaloričan obrok sa visokim sadržajem masti i nirmatrelvir i ritonavir se izlučuju u majčino mlijeko. Procijenjeni odnos mlijeka i plazme za Cmax i AUC bio je 0,27 odnosno 0,26 za nirmatrelvir i 0,06 odnosno 0,07 za ritonavir.

Studije interakcije sprovedene sa nirmatrelvirom/ritonavirom

CYP3A4 je najviše doprinio oksidativnom metabolizmu nirmatrelvira, kada je nirmatrelvir ispitan sam u mikrozomima ljudske jetre. Ritonavir je inhibitor CYP3A i povećava koncentraciju nirmatrelvira i drugih ljekova u plazmi koji se primarno metabolišu putem CYP3A. Uprkos tome što se istovremeno primjenjuje sa ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem, postoji potencijal da jaki inhibitori i induktori promijene farmakokinetiku nirmatrelvira.

Nirmatrelvir ne inhibira reverzibilno CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ili CYP1A2 in vitro u klinički relevantnim koncentracijama. Rezultati in vitro studije su pokazali da nirmatrelvir može biti induktor CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Klinički značaj navedenog nije poznat. Na osnovu in vitro podataka, nirmatrelvir ima nizak potencijal da inhibira BCRP (engl. breast cancer resistance protein), MATE1, MATE2K (engl. multidrug and toxin compound extrusion protein 2K), OAT1 (engl. organic anion transporter 1), OAT3,OATP1B3, OCT1 i OCT2 (engl. organic cation transporter 2). Postoji potencijal za nirmatrelvir da inhibira MDR1 i OATP1B1 u klinički relevantnim koncentracijama.

Uticaj na farmakokinetiku nirmatrelvira/ritonavira je procijenjen sa itrakonazolom (inhibitor CYP3A) i karbamazepinom (induktor CYP3A). Odnos ispitivanih i referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za PIKinf nirmatrelvira i Cmax bio je 44,50% odnosno 56,82%, nakon istovremene primjene nirmatrelvira od 300 mg i ritonavira od 100 mg sa višestrukim oralnim dozama karbamazepina. Odnos ispitivanih i referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti PIKtau i Cmax nirmatrelvira bio je 138,82% odnosno 118,57%, kada su nirmatrelvir i ritonavir primijenjeni istovremeno sa višestrukim dozama itrakonazola u poređenju sa pojedinačnom primjenom nirmatrelvira i ritonavira.

Uticaj istovremene primjene nirmatrelvira i ritonavira na druge ljekove je procijenjen u odnosu na midazolam (supstrat CYP3A) i dabigatran (supstrat P-gp) i rosuvastatin (supstrat OATP1B1). Odnos ispitivanih i referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za PIKinf midazolama i Cmax bio je 1430,02% odnosno 368,33%, kada je midazolam primijenjen sa višestrukim dozama nirmatrelvira i ritonavira istovremeno u poređenju sa midazolamom kada je primijenjen sam. Odnos ispitivanih i referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za PIKinf i Cmax dabigatrana bili su 194,47% odnosno 233,06%, nakon primjene dabigatrana sa višestrukim dozama nirmatrelvira i ritonavira istovremeno u poređenju sa dabigatranom kada je primijenjen sam. Odnosi testnih/referentnih prilagođenih geometrijskih sredina za AUCinf i Cmax rosuvastatina bili su 131,18% odnosno 212,44%, nakon primjene rosuvastatina uz višestruke doze nirmatrelvira/ritonavira u poređenju sa primjenom samog rosuvastatina.

Nijesu sprovedene nekliničke studije bezbjednosti primjene nirmatrelvira u kombinaciji sa ritonavirom.

Nirmatrelvir

Studije toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti nijesu otkrile rizik od primjene nirmatrelvira. Nijesu primijećena neželjena dejstva u studijama plodnosti, embrio-fetalnog ili prenatalnog i postnatalog razvoja kod pacova. Studija na gravidnim kunićima pokazala je nepovoljno smanjenje tjelesne mase fetusa, u odsustvu značajne toksičnosti za majku. Procijenjeno je da je sistemska izloženost (PIK24) kod kunića pri maksimalnoj dozi bez neželjenih dejstava na tjelesnu masu fetusa približno 3 puta veća od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj terapijskoj dozi lijeka Paxlovid.

Ispitivanja kancerogenosti nijesu sprovedena sa nirmatrelvirom.

Ritonavir

Studije toksičnosti ponovljenih doza ritonavira kod životinja identifikovale su glavne ciljne organe: jetra, retina, štitasta žlijezda i bubrezi. Hepatične promjene su uključivale hepatocelularne, bilijarne i fagocitne elemente i bile su praćene povećanjem hepatičkih enzima. Hiperplazija pigmentnog epitela retine i degeneracija mrežnjače primijećene su u svim studijama na glodarima sprovedenim sa ritonavirom, ali nijesu primijećene kod pasa. Ultrastrukturni dokazi ukazuju da ove promjene na mrežnjači mogu biti sekundarne zbog fosfolipidoze. Međutim, klinička ispitivanja nijesu otkrila nikakve dokaze o promjenama oka izazvanim ljekovima kod ljudi. Sve promjene na štitastoj žlijezdi bile su reverzibilne po prestanku uzimanja ritonavira. Klinička ispitivanja kod ljudi nijesu otkrila klinički značajne promjene u testovima funkcije štitaste žlijezde.

Promjene na bubrezima, uključujući tubulnu degeneraciju, hroničnu upalu i proteinureju, primijećene su kod pacova i smatra se da se mogu pripisati spontanoj bolesti specifičnoj za vrstu. Štaviše, u kliničkim ispitivanjima nijesu zabilježene klinički značajne abnormalnosti bubrega.

Studije genotoksičnosti nijesu otkrile rizik od primjene ritonavira. Dugoročne studije kancerogenosti ritonavira kod miševa i pacova otkrile su tumorski potencijal specifičan za ove vrste, ali se smatra da nijesu relevantne za ljude. Ritonavir nije imao uticaja na plodnost kod pacova. Razvojna toksičnost primijećena kod pacova (embrioletalitet, smanjena tjelesna masa fetusa i kašnjenje okoštavanja te visceralne promjene, uključujući odloženo spuštanje testisa) se uglavnom javljala pri dozama toksičnim za majku. Razvojna toksičnost kod kunića (letalitet embriona, smanjena veličina legla i smanjena masa fetusa) se javila pri dozama toksičnim za majku.

Nirmatrelvir film tableta

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Laktoza, monohidrat

Kroskarmeloza natrijum

Silicijum dioksid, koloidni

Natrijum stearil fumarat

Film obloga:

Hidroksipropilmetilceluloza (E464)

Titan dioksid (E171)

Makrogol/polietilen glikol (E1521)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Ritonavir film tableta

Jezgro tablete:

Kopovidon

Sorbitan laurat

Siliciijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

Kalcijum hidrogenfosfat

Natrijum stearil fumarat

Film obloga:

Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171)

Makrogol/polietilen glikol (E1521)

Hidroksipropil celuloza (E463)

Talk (E553b)

Siliciijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

Polisorbat 80 (E433)

Nije primjenjivo.

Dvije (2) godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister.

Lijek Paxlovid je upakovan u kartonske kutije koje sadrže 5 blistera sa dnevnim dozama, ukupno 30 film tableta.

Jedan blister s dnevnom dozom sadrži 4 tablete nirmatrelvira i 2 tablete ritonavira, za jutarnju i večernju dozu.

Ne postoje posebni zahtjevi za odlaganje u otpad.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Paxlovid sadrži dvije aktivne supstance, nirmatrelvir i ritonavir, u dvije različite tablete. Lijek Paxlovid je antivirusni lijek koji se koristi za liječenje odraslih pacijenata oboljelih od bolesti COVID-19 koji ne zahtijevaju dodatnu kiseoničnu potporu i koji su pod povećanim rizikom od razvoja teškog oblika bolesti.

Bolest COVID-19 izaziva virus koji se zove koronavirus. Lijek Paxlovid zaustavlja razmnožavanje virusa u ćelijama i tako zaustavlja razmnožavanje virusa u tijelu. To može pomoći Vašem organizmu da savlada virusnu infekciju i može spriječiti razvoj teškog oblika bolesti.

Ako se Vaši simptomi pogoršaju ili se ne poboljšaju nakon 5 dana, razgovarajte sa svojim ljekarom.

Lijek Paxlovid ne smijete koristiti:

-ako ste alergični na nirmatrelvir, ritonavir ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

-ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova. Uzimanje lijeka Paxlovid sa ovim ljekovima može izazvati ozbiljne ili po život opasna neželjena dejstva ili uticati na to kako lijek Paxlovid djeluje:

• Alfuzosin (koristi se za liječenje simptoma uvećane prostate)
• Ranolazin (koristi se za liječenje hroničnog bola u grudima [angina])
• Dronedaron, propafenon, hinidin (koriste se za liječenje srčanih oboljenja i ispravljanje nepravilnih otkucaja srca)
• Rifampicin, rifapentin (koriste se za liječenje bakterijskih infekcija)
• Apalutamid, enzalutamid, neratinib, venetoklaks (koriste se za liječenje raka)
• Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon (koriste se za sprječavanje i kontrolu epileptičnih napada)
• Kolhicin (koristi za liječenje gihta)
• Terfenadin (koristi se za liječenje alergija)
• Kariprazin i lurasidon (koristi se za liječenje šizofrenije)
• Pimozid, kvetiapin (koriste se za liječenje šizofrenije, bipolarnog poremećaja, teške depresije i abnormalnih misli ili osjećanja)
• Silodosin (koristi se za liječenje uvećane prostate)
• Eplerenon i ivabradin (koriste se za liječenje problema sa srcem i/ili krvnim sudovima)
• Dihidroergotamin i ergotamin (koriste se za liječenje migrena)
• Ergonovin i metilergonovin (koriste se za zaustavljanje prekomjernog krvarenja koje se može javiti nakon porođaja ili abortusa)
• Cisaprid (koristi se za ublažavanje određenih stomačnih tegoba)
• Kantarion (Hypericum perforatum) (biljni lijek koji se koristi kod depresije i anksioznosti)
• Voklosporin (koristi se za liječenje imunoloških poremećaja)
• Lovastatin, simvastatin, lomitapid (koriste se za snižavanje nivoa holesterola u krvi)
• Eletriptan (koristi se za liječenje migrena)
• Lumakaftor/ivakaftor (koristi se za liječenje cistične fibroze)
• Finerenon (koristi se za liječenje hronične bolesti bubrega povezane sa dijabetesom tipa 2)
• Naloksegol (koristi se za liječenje otežanog pražnjenja crijeva usled primjene opioida)
• Avanafil, vardenafil (koriste se za liječenje erektilne disfunkcije [poznate i kao impotencija])
• Sildenafil, tadalafil (koriste se za liječenje erektilne disfunkcije [poznate i kao impotencija] ili plućne arterijske hipertenzije [visok krvni pritisak u plućnoj arteriji])
• Hlorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam, midazolam koji se uzimaju oralno (koriste se za ublažavanje anksioznosti i/ili problema sa spavanjem)
• Tolvaptan, koristi se za liječenje hiponatremije (niskog nivoa natrijuma u krvi)

Upozorenja i mjere opreza:

Alergijske reakcije

Kod osoba koje koriste lijek Paxlovid moguć je razvoj alergijskih reakcija, uključujući ozbiljne alergijske reakcije (poznate i kao „anafilaksa“), i ozbiljne kožne reakcije (poznate kao „toksična epidermalna nekroliza“ i „Stevens-Johnsonov sindrom“), čak i nakon samo jedne doze. Prekinite sa upotrebom lijeka Paxlovid i odmah pozovite ljekara ukoliko se kod Vas jave neki od sljedećih simptoma alergijske reakcije:

• teškoće pri gutanju ili disanju
• oticanje jezika, usta i lica
• stezanje u grlu
• promuklost
• svrab
• kožni osip
• crvena i bolna koža
• plikovi i ljuštenje kože
• plikovi ili rane u ustima ili na usnama

Bolest jetre

Recite svom ljekaru ako imate ili ste imali neku bolest jetre. Poremećaji u nivoima enzima jetre, hepatitis i žutica javili su se kod pacijenata koji su primali ritonavir.

Bolest bubrega

Recite svom ljekaru ako imate ili ste imali neku bolest bubrega.

Visok krvni pritisak

Obavijestite svog ljekara ako imate visok krvni pritisak. Može biti neophodno da Vam se redovno mjeri krvni pritisak, kako prije uzimanja lijeka Paxlovid tako i tokom terapije ovim lijekom. Zabilježeni su slučajevi povećanja krvnog pritiska kod osoba koje su uzimale lijek Paxlovid, posebno kod starijih ljudi.

Rizik od razvoja otpornosti na ljekove za HIV-1

Ako imate neliječenu ili nekontrolisanu HIV infekciju, lijek Paxlovid može dovesti do toga da neki ljekovi protiv HIV-a u neće djelovati podjednako dobro ako se uzimaju u budućnosti.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati lijek Paxlovid djeci i adolescentima mlađim od 18 godina jer lijek Paxlovid nije ispitivan kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Postoje i drugi ljekovi koji se ne smiju uzimati zajedno sa lijekom Paxlovid. Obavijestite svog(je) ljekara(e) ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove:

• ljekove koji se koriste za liječenje raka, kao što su afatinib, abemaciklib, ceritinib, dasatinib, enkorafenib, fostamatinib, ibrutinib, ivosidenib, nilotinib, vinblastin i vinkristin;
• ljekove koji se koriste za razrjeđivanje krvi (antikoagulansi), kao što su varfarin, rivaroksaban, dabigatran i apiksaban;
• ljekove koji se koriste za liječenje konvulzija, kao što su divalproeks, lamotrigin i klonazepam;
• ljekove koji se koriste za prestanak pušenja, kao što je bupropion;
• ljekove koji se koriste za liječenje alergija, kao što su feksofenadin i loratadin;
• ljekove koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija (antifungici), kao što su itrakonazol i vorikonazol;
• ljekove koji se koriste za liječenje Kušingovog sindroma — kada tijelo proizvodi višak kortizola — kao što su tablete ketokonazola;
• ljekove koji se koriste za liječenje HIV infekcije, kao što su efavirenz, maravirok, raltegravir, zidovudin i biktegravir/emtricitabin/tenofovir;
• ljekove koji se koriste za liječenje infekcija (npr. antibiotici i antimikobakterijski ljekovi), kao što su atovakon, klaritromicin, eritromicin, fusidinska kiselina (primijenjena oralno ili intravenskim (IV) putem), bedakvilin, rifabutin, delamanid i sulfametoksazol/trimetoprim;
• ljekove koji se koriste za liječenje šizofrenije i poremećaja u razmišljanju ili osećanjima, kao što je klozapin;
• ljekove koji se koriste za liječenje mentalnih poremećaja ili poremećaja raspoloženja, kao što su haloperidol, risperidon i tioridazin;
• ljekove koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska u krvnim sudovima koji snabdijevaju pluća, kao što su bosentan i riocigvat;
• ljekove koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska (hipertenzije), kao što su amlodipin, diltiazem, felodipin, lerkanidipin, nikardipin, nifedipin i verapamil;
• ljekove koji se koriste za liječenje problema sa srcem i/ili krvnim sudovima, kao što su aliskiren, tikagrelor, cilostazol i klopidogrel;
• ljekove koji se koriste za liječenje srčanih oboljenja i ispravljanje nepravilnih otkucaja srca, kao što je digoksin, amiodaron, flekainid i disopiramid;
• ljekove za liječenje cistične fibroze, kao što su ivakaftor, eleksakaftor/tezakaftor/ivakaftor i tezakaftor/ivakaftor;
• ljekove koji se koriste za liječenje šećerne bolesti, kao što je saksagliptin;
• ljekove koji se koriste za liječenje infekcije virusom hepatitisa C, kao što su glekaprevir/pibrentasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir;
• ljekove koji se koriste za snižavanje nivoa holesterola u krvi, kao što su atorvastatin, fluvastatin, pravastatin i rosuvastatin;
• ljekove koji se koriste za liječenje migrenskih glavobolja, kao što je rimegepant;
• ljekove koji se koriste za liječenje urinarne inkontinencije (nemogućnost zadržavanja urina), kao što su darifenacin i solifenacin;
• ljekove koji se koriste za liječenje mentalnih zdravstvenih problema, kao što su aripiprazol i breksiprazol;
• ljekove koji se koriste za supresiju Vašeg imunog sistema, kao što su ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus;
• ljekove koji se koriste za liječenje autoimunih poremećaja, uključujući reumatoidni artritis, psorijatični artritis ili ulcerozni kolitis, kao što su tofacitinib i upadacitinib;
• ljekove koji se koriste za liječenje jakog bola, kao što su morfin, fentanil, oksikodon, metadon, buprenorfin, drugi ljekovi slični morfinu, petidin i piroksikam;
• ljekove koji se koriste kao sedativi, hipnotici i sredstva za spavanje, kao što su alprazolam, buspiron i zolpidem;
• ljekove koji se koriste za liječenje poremećaja pažnje ili poremećaja spavanja koji se naziva narkolepsija, kao što su amfetamini;
• steroide, uključujući kortikosteroide koji se koriste za liječenje zapaljenja, kao što su budesonid, deksametazon, flutikazon, prednizolon i triamcinolon;
• ljekove koji se koriste za liječenje astme i drugih problema povezanih sa plućima kao što je hronična opstruktivna bolest pluća [COPD – eng. chronic obstructive pulmonary disease], kao što su salmeterol i teofilin;
• ljekove koji se koriste za liječenje depresije, kao što su amitriptilin, fluoksetin, imipramin, nortriptilin, paroksetin i sertralin;
• ljekove koji se koriste za nadoknadu hormona štitaste žlijezde, kao što je levotiroksin;
• lijek koji se koristi za liječenje uvećane prostate, kao što je tamsulosin;
• bilo koji od sljedećih specifičnih ljekova:
• oralni kontraceptivi ili flasteri koji sadrže etinil estradiol i koriste se za sprječavanje trudnoće;
• midazolam koji se daje injekcijom (koristi se za sedaciju [budno, ali veoma opušteno stanje smirenosti ili pospanosti tokom medicinskog ispitivanja ili zahvata] ili anesteziju).
• Mnogi ljekovi stupaju u interakciju sa lijekom Paxlovid. Nosite listu Vaših ljekova sa sobom da biste je pokazali ljekaru(ima) i farmaceutu. Ne počinjite da uzimate novi lijek a da niste o tome obavijestili svog(je) ljekara(e). Vaš(i) ljekar(i) Vam može(gu) reći da li je bezbjedno uzimati lijek Paxlovid sa drugim ljekovima.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Nema dovoljno informacija da bismo bili sigurni da je lijek Paxlovid bezbjedan za upotrebu u trudnoći. Ako ste trudni, ne preporučuje se upotreba lijeka Paxlovid osim ako Vaše kliničko stanje ne zahtjeva ovaj tretman. Preporučuje se da se uzdržite od seksualne aktivnosti ili da koristite kontracepciju dok uzimate lijek Paxlovid i 7 dana nakon završetka terapije lijekom Paxlovid, kao mjera opreza. Ako uzimate hormonsku kontracepciju preporučuje se upotreba kondoma ili druge nehormonske metode kontracepcije, pošto lijek Paxlovid može smanjiti efikasnost hormonskih kontraceptiva. Vaš ljekar će Vas posavjetovati o dužini trajanja ovog potrebnog prilagođavanja Vaših mjera kontracepcije.

Mala količina lijeka Paxlovid prelazi u majčino mlijeko. Kao mjeru opreza, ne bi trebalo da dojite bebu dok uzimate lijek Paxlovid i 48 sati nakon završetka terapije lijekom Paxlovid.

Uticaj lijeka Paxlovid na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Za lijek Paxlovid se očekuje da nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Paxlovid

Lijek Paxlovid sadrži laktozu

Ako Vam je ljekar rekao da imate netoleranciju na neke vrste šećera, recite ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Paxlovid sadrži natrijum

Jedna tableta nirmatrelvira, kao i jedna tableta ritonavira, sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Ako nijeste sigurni kako se upotrebljava ovaj lijek, provjerite sa ljekarom ili farmaceutom.

Lijek Paxlovid se sastoji od 2 lijeka: nirmatrelvira i ritonavira. Preporučena doza je 2 tablete nirmatrelvira (roze tableta) sa 1 tabletom ritonavira (bijela tableta) na usta dva puta dnevno (ujutru i uveče).

Ciklus liječenja traje 5 dana. Za svaku dozu, uzmite sve 3 tablete zajedno u isto vrijeme.

Ako imate bolest bubrega, obratite se svom ljekaru za odgovarajuću dozu lijeka Paxlovid.

Progutajte cijele tablete. Tablete nemojte lomiti, žvakati ni drobiti. Lijek Paxlovid se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više lijeka Paxlovid nego što je trebalo

Ako uzmete previše lijeka Paxlovid, pozovite svog ljekara ili odmah idite u hitnu pomoć najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Paxlovid

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Paxlovid u roku od 8 sati od vremena kada se obično uzima, uzmite dozu čim se sjetite. Ako je od propuštene doze prošlo više od 8 sati, preskočite propuštenu dozu i uzme sljedeću dozu u redovno zakazano vrijeme. Nemojte uzimati 2 doze lijeka Paxlovid istovremeno.

Nemojte da uzimate dvostruku dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Paxlovid

Čak i ako se osjećate bolje, nemojte prestati da uzimate lijek Paxlovid bez razgovora sa svojim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o uzimanju ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Paxlovid može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Često: može da se javi kod najviše 1 na 10 osoba

• Dijareja
• Povraćanje
• Mučnina
• Promijenjeno čulo ukusa (kao što je metalni, gorak ukus)
• Glavobolja

Povremeno: može da se javi kod najviše 1 na 100 osoba

• Alergijska reakcija
• Visok krvni pritisak
• Bol u trbuhu
• Bol u mišićima
• Osip na koži (takođe prijavljen kao dio alergijske reakcije)

Rijetko: može da se javi kod najviše 1 na 1000 osoba

• Ozbiljna alergijska reakcija poznata kao „anafilaksa“ (koja uključuje npr. oticanje jezika, usta i lica, teškoće pri gutanju ili disanju, stezanje u grlu ili promuklost)
• Ozbiljne kožne reakcije poznate kao „toksična epidermalna nekroliza“ i „Stevens-Johnsonov sindrom“ (kao što su crvena i bolna koža, plikovi i ljuštenje kože, plikovi ili rane u ustima ili na usnama)
• Malaksalost
• Svrab (takođe prijavljen kao dio alergijske reakcije)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva takođe možete da prijavite Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ne smijete koristiti ovaj lijek poslije isteka roka upotrebe navedenog na kutiji ili blisteru nakon „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Paxlovid

• Aktivne supstance u ovom lijeku su nirmatrelvir i ritonavir.

Jedna roza film tableta nirmatrelvira sadrži 150 mg nirmatrelvira.

Jedna bijela film tableta ritonavira sadrži 100 mg ritonavira.

• Pomoćne supstance u film tableti nirmatrelvira su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza monohidrat (vidjeti dio 2, „Paxlovid sadrži laktozu“); kroskarmeloza natrijum; silicijum dioksid, koloidni i natrijum stearil fumarat (vidjeti dio 2, „Paxlovid sadrži natrijum“).

Film obloga: hidroksipropilmetilceluloza; titan dioksid; makrogol/polietilen glikol i gvožđe (III) oksid, crveni.

• Pomoćne supstance u film tableti ritonavira su:

Jezgro tablete: kopovidon; sorbitan laurat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; kalcijum hidrogenfosfat; natrijum stearil fumarat.

Film obloga: hipromeloza; titan dioksid, makrogol/polietilen glikol; hidroksipropil celuloza; talk; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni i polisorbat 80.

Kako izgleda lijek Paxlovid i sadržaj pakovanja

Film tablete od 150 mg nirmatrelvira su roze, ovalnog oblika i sa utisnutom oznakom „PFE“ na jednoj strani i „3CL“ na drugoj strani.

Film tablete od 100 mg ritonavira su bijele do gotovo bijele, u obliku kapsule, sa utisnutom oznakom „H“ na jednoj strani i „R9“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister.

Film tablete lijeka Paxlovid su dostupne u 5 blistera sa dnevnim dozama, sa ukupno 30 film tableta upakovanih u kartonsku kutiju.

Jedan blister s dnevnom dozom sadrži 4 tablete nirmatrelvira (po 150 mg) i 2 tablete ritonavira (po 100 mg), sa oznakama za jutarnju i večernju dozu (simboli sunca i mjeseca).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Mooswaldallee 1

79108 Freiburg Im Breisgau

Njemačka

Pfizer Italia S.r.L.

Localita Marino del Tronto

63100 Ascoli Piceno

Italija

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company

Little Connell

Newbridge

Co. Kildare

W12 HX57

Irska

Režim izdavanja

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/1609 - 6357 od 25.03.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine

Skenirajte kod pomoću mobilnog uređaja da biste dobili uputstvo za lijek na različitim jezicima.

URL: https://pfi.sr/c19oralrx