OZEMPIC 0.5mg (2mg/1.5ml) rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Lijek Ozempic je indikovan za liječenje dijabetes melitusa tip 2 koji nije odgovarajuće regulisan kod odraslih osoba kao dodatak dijeti i fizičkim vježbama:

• kao monoterapija kada se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog nepodnošljivosti ili kontraindikacija,
• kao dodatak drugim ljekovima za liječenje dijabetesa.

Rezultate ispitivanja, uzimajući u obzir kombinovanu terapiju, efekte na kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje i bubrežne događaje, kao i ispitivane populacije, vidjeti u djelovima 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Početna doza je 0,25 mg semaglutida jednom nedjeljno. Nakon 4 nedjelje dozu treba povećati na 0,5 mg jednom nedjeljno. Nakon najmanje 4 nedjelje uz dozu od 0,5 mg jednom nedjeljno, doza se može povećati na 1 mg jednom nedjeljno kako bi se dodatno poboljšala regulacija glikemije. Nakon najmanje 4 nedjelje uz dozu od 1 mg jednom nedjeljno, doza se može povećati na 2 mg jednom nedjeljno kako bi se dodatno poboljšala regulacija glikemije.

Semaglutid jačine 0,25 mg nije doza održavanja. Ne preporučuju se nedjeljne doze veće od 2 mg.

Napomena: U Evropskoj Uniji registrovan je lijek Ozempic, 2 mg (8 mg/3 ml), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu. U Crnoj Gori nije registrovana navedena jačina lijeka Ozempic.

Kad se lijek Ozempic dodaje već postojećoj terapiji metforminom i/ili tiazolidindionom ili inhibitoru natrijum-glukoze kotransportera 2 (SGLT2), do tada primjenjivana doza metformina i/ili tiazolidindiona ili inhibitora SGLT2 može da ostane nepromijenjena.

Kad se lijek Ozempic dodaje postojećoj terapiji sulfonilureom ili insulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Nije potrebno da pacijent sprovodi samokontrolu koncentracije šećera u krvi, kako bi se podesila doza lijeka Ozempic. Neophodno je da pacijenti redovno sprovode samokontrolu koncentracije šećera u krvi da bi se podesila doza sulfoniluree i insulina, posebno u slučaju kada se započinje terapija lijekom Ozempic, dok je doza insulina smanjena. Preporučuje se smanjenje doze insulina korak po korak.

Propuštena doza

Ako se propusti doza, potrebno je primijeniti je što prije i u roku od 5 dana nakon propuštene doze. Ako je prošlo više od 5 dana, potrebno je preskočiti propuštenu dozu, a sljedeću dozu je potrebno primijeniti na dan redovne doze. U svakom slučaju, pacijenti nakon toga mogu nastaviti sa redovnim rasporedom doziranja jednom nedjeljno.

Promjena dana doziranja

Dan nedjeljne primjene može se po potrebi promijeniti, ali mora se paziti da je razmak između primjene dvije doze najmanje 3 dana (>72 sata). Nakon odabira novog dana za doziranje, potrebno je nastaviti s doziranjem jednom nedjeljno.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze u zavisnosti od godina starosti.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Iskustvo sa primjenom semaglutida kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega je ograničeno.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Iskustvo sa primjenom semaglutida kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno. Potreban je oprez kod liječenja ovih pacijenata semaglutidom (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost semaglutida kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Subkutana primjena.

Lijek Ozempic se primjenjuje subkutanom injekcijom u abdomen, butinu ili nadlakticu. Mjesto primjene injekcije može se mijenjati bez prilagođavanja doze. Lijek Ozempic se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

Lijek Ozempic se primjenjuje jednom nedjeljno u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Za detaljna uputstva o primjeni, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Opšte informacije

Semaglutid se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 niti za liječenje dijabetesne ketoacidoze. Semaglutid nije zamjena za insulin. Dijabetička ketoacidoza je prijavljena kod pacijenata koji su bili na terapiji insulinom, a koji su brzo prekinuli primjenu ili smanjili dozu insulina kada je započeto liječenje agonistom GLP-1 receptora (vidjeti dio 4.2).

Ne postoje terapijska iskustva sa ovim lijekom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena IV prema klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association) i iz tog razloga primjena semaglutida kod ovih pacijenata se ne preporučuje.

Aspiracija povezana sa opštom anestezijom ili dubokom sedacijom

Slučajevi plućne aspiracije zabilježeni su kod pacijenata liječenih agonistima GLP-1 receptora, koji su podvrgnuti opštoj anesteziji ili dubokoj sedaciji. Stoga bi, prije sprovođenja postupaka pod opštom anestezijom ili dubokom sedacijom, trebalo razmotriti povećan rizik od rezidualnog želudačnog sadržaja, zbog odloženog pražnjenja želuca (vidjeti dio 4.8).

Dejstva na gastrointestinalni trakt

Primjena agonista GLP-1 receptora može se povezati sa gastrointestinalnim neželjenim reakcijama. To je potrebno uzeti u obzir pri liječenju pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer mučnina, povraćanje i dijareja mogu prouzrokovati dehidrataciju koja može dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Akutni pankreatitis

Kod primjene agonista GLP-1 receptora primijećena je pojava akutnog pankreatitisa. Pacijentima treba predočiti karakteristične simptome akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prestati sa primjenom semaglutida; a ukoliko se pankreatitis potvrdi, primjena semaglutida ne smije se ponovno započeti. Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji u anamnezi imaju pankreatitis.

Hipoglikemija

Pacijenti koji primjenjuju semaglutid u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom mogu biti pod većim rizikom od hipoglikemije. Rizik od hipoglikemije se može umanjiti smanjivanjem doze sulfoniluree ili insulina na početku liječenja semaglutidom (vidjeti dio 4.8).

Dijabetesna retinopatija

Kod pacijenata sa dijabetesnom retinopatijom liječenih insulinom i semaglutidom, zabilježen je povećani rizik od razvijanja komplikacija dijabetesne retinopatije (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez pri primjeni semaglutida kod pacijenata sa dijabetesnom retinopatijom liječenih insulinom. Ove pacijente je potrebno pažljivo nadzirati i liječiti u skladu sa kliničkim smjernicama. Naglo poboljšanje regulacije glukoze povezano je sa privremenim pogoršanjem dijabetesne retinopatije, ali ne može se isključiti mogućnost da do ove pojave dovode drugi mehanizmi.

Nema iskustva s primjenom semaglutida 2 mg kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa nekontrolisanom ili potencijalno nestabilnom dijabetesnom retinopatijom, i stoga se semaglutid 2 mg ne preporučuje kod tih pacijenata.

Sadržaj natrijuma

Ovaj medicinski proizvod sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog proizvoda treba jasno evidentirati.

Semaglutid odlaže pražnjenje želuca i može uticati na brzinu resorpcije istovremeno primijenjenih peroralnih ljekova. Potreban je oprez prilikom primjene semaglutida kod pacijenata koji uzimaju peroralne ljekove koji zahtijevaju brzu gastrointestinalnu resorpciju.

Paracetamol

Semaglutid odlaže brzinu pražnjenja želuca, na osnovu farmakokinetičkih ispitivanja paracetamola tokom testa sa standardizovanim obrokom. Nakon istovremene primjene semaglutida od 1 mg, vrijednost AUC0-60min paracetamola smanjila se za 27%, a vrijednost Cmax za 23%. Nije bilo uticaja na ukupnu izloženost paracetamolu (AUC0-5h). Nije primijećen klinički značajan efekat na brzinu pražnjenja želuca nakon 20 nedjelja primjene semaglutida u dozi od 2,4 mg, vjerovatno zbog efekta tolerancije. Nije potrebno prilagođavanje doze paracetamola kad se primjenjuje sa semaglutidom.

Oralni kontraceptivi

Ne očekuje se da će semaglutid smanjiti dejstvo oralnih kontraceptiva jer se nije promijenila ukupna izloženost etinilestradiolu i levonorgestrelu u klinički značajnoj mjeri pri istovremenoj primjeni kombinovanog oralnog kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiola/0,15 mg levonorgestrela) i semaglutida.

Nije bilo uticaja na izloženost etinilestradiolu; izloženost levonorgestrelu povećana je za 20% u stanju ravnoteže. Nije bilo uticaja na vrijednost Cmax za bilo koju od ovih komponenata.

Atorvastatin

Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost atorvastatinu nakon primjene jedne doze atorvastatina (40 mg). Vrijednost Cmax atorvastatina bila je smanjena za 38%. Procijenjeno je da to nije klinički značajno.

Digoksin

Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili vrijednost Cmax digoksina nakon primjene pojedinačne doze digoksina (0,5 mg).

Metformin

Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili vrijednost Cmax metformina nakon primjene doze od 500 mg dvaput dnevno tokom 3,5 dana.

Varfarin i drugi derivati kumarina

Semaglutid nije promijenio ukupnu izloženost ili vrijednost Cmax R- i S-varfarina nakon primjene pojedinačne doze varfarina (25 mg) i nije bilo klinički značajnog uticaja na farmakodinamsko dejstvo varfarina na osnovu mjerenja vrijednosti INR (engl. International Normalised Ratio). Međutim, prijavljeni su slučajevi smanjenja vrijednosti INR tokom istovremene upotrebe acenokumarola i semaglutida. Nakon uvođenja semaglutida u terapiju kod pacijenata na varfarinu ili drugim derivatima kumarina preporučuje se češće praćenje vrijednosti INR.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu preporučuje se korišćenje kontracepcije tokom liječenja semaglutidom.

Plodnost

Dejstvo semaglutida na plodnost kod ljudi nije poznato. Semaglutid nije uticao na plodnost mužjaka pacova. Kod ženki pacova, zabilježeno je povećanje dužine estrusa i malo smanjenje broja ovulacija pri dozama povezanim sa gubitkom tjelesne mase majke (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Postoje ograničeni podaci o primjeni semaglutida kod trudnica. Stoga, semaglutid ne treba primjenjivati tokom trudnoće. Ako pacijentkinja planira trudnoću ili zatrudni, liječenje semaglutidom treba prekinuti. Liječenje semaglutidom treba prekinuti najmanje 2 mjeseca prije planirane trudnoće zbog dugog poluvremena eliminacije (vidjeti dio 5.2).

Dojenje

Kod pacova u periodu laktacije, semaglutid se izlučivao u mlijeku. S obzirom na to da se ne može isključiti rizik za odojče, semaglutid ne treba primijenjivati tokom dojenja.

Semaglutid nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom, pacijente treba savjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju dok upravljaju vozilom i rukuju mašinama (vidjeti dio 4.4).

Sažetak bezbjednosnog profila

U 8 ispitivanja faze 3a, 4792 pacijenta bila su izložena semaglutidu do 1 mg. Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom kliničkih ispitivanja bila su gastrointestinalni poremećaji, uključujući mučninu (veoma često), dijareju (veoma često) i povraćanje (često). Ove reakcije su obično bile blage do umjerene težine i kratkog trajanja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 1 su navedena neželjena dejstva utvrđena u svim ispitivanjima faze 3 (uključujući ispitivanje dugoročnih kardiovaskularnih ishoda) i iz post-marketinških izvještaja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (dodatno opisano u dijelu 5.1). Učestalost neželjenih dejstava (osim komplikacija dijabetesne retinopatije, vidjeti fusnotu u Tabeli 1) zasnovane su na objedinjenim podacima iz ispitivanja faze 3a, isključujući ispitivanje kardiovaskularnih ishoda (dodatne pojedinosti potražite u tekstu ispod tabele).

Neželjena dejstva su u nastavku navedena prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često: (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1 000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000); veoma rijetko (<1/10 000) i nepoznato (učestalost ne može biti procijenjena na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 1 Učestalost neželjenih dejstava semaglutida

• Hipoglikemija definisana kao teška (potrebna je pomoć druge osobe) ili simptomatska u kombinaciji sa koncentracijom glukoze u krvi <3,1 mmol/l.
• Komplikacije dijabetesne retinopatije uključuju sljedeće: retinalnu fotokoagulaciju, liječenje intravitrealnim ljekovima, krvarenje vitreusa, sljepilo povezano sa dijabetes melitusom (povremeno). Učestalost zasnovana na ispitivanju kardiovaskularnih ishoda.
• Grupisani termin koji obuhvata neželjene događaje povezane sa preosjetljivošću kao što su osip i urtikarija.
• Prijave nakon stavljanja lijeka u promet.

Dvogodišnje ispitivanje kardiovaskularnih ishoda i bezbjednosti

Kod populacije sa visokim kardiovaskularnim rizikom profil neželjenih dejstava bio je sličan onom zabilježenom u drugim ispitivanjima faze 3a (opisanima u dijelu 5.1).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipoglikemija

Kada se semaglutid koristio u monoterapiji nijesu zapažene epizode teške hipoglikemije. Teška hipoglikemija je prije svega zabilježena pri primjeni semaglutida sa sulfonilureom (1,2% ispitanika, 0,03 događaja/pacijent-godini) ili insulinom (1,5% ispitanika, 0,02 događaja/pacijent-godini). Nekoliko epizoda (0,1% ispitanika, 0,001 događaja/pacijent-godini) zabilježeno je kad se semaglutid primjenjivao u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima osim sulfoniluree.

ADA (American Diabetes Association) klasifikovana hipoglikemija dogodila se kod 11,3% (0,3 događaja/pacijent-godini) pacijenata kada je semaglutid 1 mg dodat inhibitoru SGLT2 tokom ispitivanja SUSTAIN 9 u poređenju sa 2,0% (0,04 događaja/pacijent-godini) pacijenata koji su liječeni placebom. Teška hipoglikemija prijavljena je kod 0,7% (0,01 događaja/pacijent-godini), odnosno 0% pacijenata.

U 40-nedjeljnom ispitivanju faze 3b, kod pacijenata koji su primali semaglutid u dozama od 1 mg i 2 mg, većina hipoglikemijskih epizoda (45 od 49 epizoda) dogodila se kada je semaglutid korišćen u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom. Sveukupno, nije uočen povećan rizik od hipoglikemije sa semaglutidom u dozi od 2 mg.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Mučnina se pojavila kod 17% odnosno 19,9% pacijenata liječenih semaglutidom u dozi od 0,5 mg odnosno 1 mg, dijareja kod 12,2% odnosno 13,3%, a povraćanje kod 6,4% odnosno 8,4%. Većina događaja bilo je blage do umjerene težine i kratkog trajanja. Događaji su doveli do prekida liječenja kod 3,9% odnosno 5% pacijenata. Događaji su najčešće prijavljivani tokom prvih mjeseci liječenja.

Pacijenti male tjelesne mase mogu imati više gastrointestinalnih neželjenih dejstava tokom liječenja semaglutidom.

U 40-nedjeljnom ispitivanju faze 3b kod pacijenata koji su primali semaglutid u dozama od 1 mg i 2 mg, mučnina se javila u sličnim proporcijama pacijenata koji su liječeni semaglutidom 1 mg i 2 mg. Proliv i povraćanje javili su se u većim proporcijama pacijenata koji su liječeni semaglutidom u dozi od 2 mg u poređenju sa onima koji su primali 1 mg. Gastrointestinalna neželjena dejstva dovela su do prekida liječenja u sličnim proporcijama u grupama koje su liječene semaglutidom 1 mg i 2 mg.

Kod istovremene primjene sa inhibitorom SGLT2 u ispitivanju SUSTAIN 9, kod pacijenata liječenih semaglutidom u dozi od 1 mg, zatvor i gastroezofagealna refluksna bolest pojavili su se kod 6,7%, odnosno 4% pacijenata u poređenju sa pacijentima koji nijesu imali neželjenih događaja, a koji su liječeni placebom. Prevalenca ovih događaja nije se smanjivala tokom vrijemena.

Akutni pankreatitis

Učestalost potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa prijavljenih u kliničkim ispitivanjima faze 3a bila je 0,3% za semaglutid, odnosno 0,2% za komparator. U dvogodišnjem ispitivanju kardiovaskularnih ishoda učestalost potvrđenih slučajeva akutnog pankreatitisa iznosila je 0,5% za semaglutid, odnosno 0,6% za placebo (vidjeti dio 4.4).

Komplikacije dijabetesne retinopatije

U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju učestvovalo je 3297 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 sa visokim kardiovaskularnim rizikom, dugotrajnim dijabetes melitusom i slabom regulacijom koncentracije glukoze u krvi. Tokom ovog ispitivanja presudne komplikacije dijabetesne retinopatije pojavile su se kod više pacijenata liječenih semaglutidom (3%) u poređenju sa placebom (1,8%). To je zabilježeno kod pacijenata sa poznatom dijabetesnom retinopatijom koji su liječeni insulinom. Razlika u liječenju javila se rano i trajala je tokom cijelog ispitivanja. Sistemska procjena komplikacija dijabetesne retinopatije sprovedena je jedino u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda. U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 1 godine u kojima je učestvovalo 4807 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, neželjena dejstva povezana sa dijabetesnom retinopatijom prijavljena su kod sličnog udjela ispitanika liječenih semaglutidom (1,7%) i komparatorima (2,0%).

Prekid liječenja zbog neželjenog događaja

Incidenca prekida liječenja zbog neželjenog događaja bila je 6,1% i 8,7% kod pacijenata liječenih semaglutidom u dozi od 0,5 mg odnosno 1 mg, naspram 1,5% za placebo. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji koji su doveli do prekida liječenja bili su gastrointestinalna neželjena dejstva.

Reakcije na mjestu primjene injekcije

Reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. osip na mjestu primjene injekcije, eritem) prijavilo je 0,6%, odnosno 0,5% pacijenata koji su primali semaglutid u dozi od 0,5 mg, odnosno 1 mg. Ove reakcije su obično bile blage.

Imunogenost

U skladu sa mogućim imunogenim svojstvima ljekova koji sadrže proteine ili peptide, kod pacijenata se tokom liječenja semaglutidom mogu razviti antitijela na semaglutid. Udio pacijenata koji su bili pozitivni na antitijela na semaglutid u bilo kom trenutku nakon početka ispitivanja bio je nizak (1-3%) i ni kod jednog pacijenta nijesu se razvila neutrališuća antitijela na semaglutid, kao ni antitijela na semaglutid sa neutrališućim dejstvom na endogeni GLP-1 na kraju ispitivanja.

Ubrzan rad srca

Ubrzan rad srca primijećen je kod primjene agonista GLP-1 receptora. Tokom ispitivanja u fazi 3a, kod ispitanika liječenih lijekom Ozempic primijećena je srednja vrijednost porasta srčane frekvencije za 1 do 6 otkucaja u minuti (engl. beat per minute, bpm) u odnosu na početnu vrijednost od 72 do 76 bpm. Tokom dugotrajnih ispitivanja kod ispitanika sa kardiovaskularnim faktorima rizika nakon 2 godine liječenja, 16% ispitanika liječenih lijekom Ozempic imalo je porast srčane frekvencije za ˃10 bpm u poređenju sa 11% ispitanika liječenih placebom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Tokom kliničkih ispitivanja prijavljeni su slučajevi predoziranja do 4 mg u pojedinačnoj dozi i do 4 mg u jednoj nedjelji. Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo bila je mučnina. Svi pacijenti oporavili su se bez komplikacija.

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje semaglutidom. U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuće liječenje u skladu sa kliničkom procjenom stanja pacijenta i simptomima. Možda će biti potrebno duže praćenje i liječenje tih simptoma, pri čemu je potrebno uzeti u obzir dugo poluvrijeme eliminacije semaglutida od približno 1 nedjelje (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici), analozi glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1)

ATC kod: A10BJ06

Mehanizam dejstva

Semaglutid je GLP-1 analog, 94% sekvencijalni homolog humanog GLP-1. Semaglutid djeluje kao agonista GLP-1 receptora koji se selektivno vezuje i aktivira GLP-1 receptor, ciljno mjesto dejstva nativnog GLP-1.

GLP-1 je fiziološki hormon sa višestrukim djelovanjem u regulaciji glukoze i apetita, kao i djelovanjem na kardiovaskularni sistem i bubrege. Dejstva na koncentraciju glukoze i apetit specifično se ostvaruju preko GLP-1 receptora u pankreasu i mozgu.

Semaglutid smanjuje koncentraciju glukoze u krvi tako što stimuliše izlučivanje insulina i smanjuje izlučivanje glukagona kad je koncentracija glukoze u krvi visoka. Mehanizam snižavanja koncentracije glukoze u krvi takođe uključuje i blago odloženo pražnjenje želuca u ranoj postprandijalnoj fazi. Za vrijeme hipoglikemije, semaglutid smanjuje izlučivanje insulina i ne utiče na izlučivanje glukagona.

Semaglutid smanjuje tjelesnu masu i količinu masnog tkiva sniženjem unosa energije, koji obuhvata smanjen apetit. Osim toga, semaglutid smanjuje želju za masnom hranom.

GLP-1 receptori su eksprimirani u srcu, vaskularnom sistemu, imunskom sistemu i bubrezima.Mehanizam dejstva semaglutida je vjerovatno multifaktorski. Indirektni efekti ogledaju se u povoljnom efektu semaglutida na lipide u plazmi, sniženom sistolnom krvnom pritisku i smanjenju upale u kliničkim ispitivanjima, ali vjerovatno su uključeni i direktni efekti.

U ispitivanjima na životinjama, semaglutid ublažava razvoj ateroskleroze sprječavanjem progresije plaka aorte i smanjenjem inflamacije plaka.

Klinički podaci ukazuju na to da je semaglutid smanjio albuminuriju kod pacijenata sa bolešću bubrega.

Farmakodinamska dejstva

Sve farmakodinamske procjene izvršene su nakon 12 nedjelja liječenja (uključujući povećanje doze) u stanju ravnoteže uz primjenu semaglutida u dozi od 1 mg jednom nedjeljno.

Glukoza natašte i postprandijalno

Semaglutid snižava koncentraciju glukoze natašte i postprandijalno. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, liječenje semaglutidom u dozi od 1 mg rezultiralo je smanjenjem koncentracije glukoze u smislu apsolutne promjene od početne vrijednosti (mmol/L) i relativno smanjenje u poređenju sa placebom (%) za glukozu natašte (1,6 mmol/L; smanjenje 22%), postprandijalne koncentracije glukoze nakon 2 sata (4,1 mmol/L; smanjenje 37%), srednju vrijednost koncentracije glukoze tokom 24 sata (1,7 mmol/L; smanjenje 22%) i odstupanja u vrijednostima postprandijalne koncentracije glukoze tokom 3 obroka (0,6-1,1 mmol/L) u poređenju sa placebom. Semaglutid je snizio koncentraciju glukoze natašte nakon prve doze.

Funkcija beta ćelija i lučenje insulina

Semaglutid poboljšava funkciju beta ćelija. U poređenju sa placebom, semaglutid je trostruko odnosno dvostruko poboljšao prvu i drugu fazu insulinskog odgovora, kao i povećao maksimalni kapacitet lučenja beta ćelija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. Osim toga, liječenje semaglutidom dovelo je do povećanja koncentracije insulina natašte u poređenju sa placebom.

Izlučivanje glukagona

Semaglutid snižava koncentraciju glukagona natašte i postprandijalno. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, primjena semaglutida dovela je do sljedećih relativnih smanjenja koncentracija glukagona u poređenju sa placebom: glukagon natašte (8-21%), postprandijalni odgovor glukagona (14-15%) i srednja vrijednost koncentracija glukagona tokom 24 sata (12%).

Lučenje insulina i glukagona u zavisnosti od koncentracije glukoze u krvi

Semaglutid snižava visoke koncentracije glukoze u krvi tako što stimuliše lučenje insulina i snižava lučenje glukagona u zavisnosti od koncentracije glukoze u krvi. Kod semaglutida, brzina izlučivanja insulina bila je uporediva kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i kod zdravih ispitanika.

Tokom indukovane hipoglikemije, u poređenju sa placebom semaglutid nije promijenio kontraregulatorne odgovore povećane koncentracije glukagona i nije narušio smanjenje vrijednosti C-peptida kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Pražnjenje želuca

Semaglutid je prouzrokovao blago odloženo rano postprandijalno pražnjenje želuca, čime se smanjuje brzina postprandijalne pojave glukoze u krvotoku.

Apetit, unos energije i odabir hrane

U poređenju sa placebom, semaglutid je snizio unos energije od 3 uzastopna obroka u skladu sa potrebama za 18-35%. To je bilo potpomognuto smanjenjem apetita natašte kao i postprandijalno, što je indukovano djelovanjem semaglutida, kao i poboljšanom kontrolom ishrane, smanjenom željom za hranom i relativno manjom preferencijom za masnom hranom.

Lipidi natašte i postprandijalno

U poređenju sa placebom, semaglutid je snizio koncentraciju triglicerida i VLDL holesterola (VLDL - lipoproteini vrlo niske gustine) natašte za 12%, odnosno 21%. Odgovor postprandijalnih triglicerida i VLDL holesterola na obrok sa visokim udjlom masnoća smanjen je za >40%.

Elektrofiziologija srca (QTc)

Dejstvo semaglutida na srčanu repolarizaciju ispitano je tokom detaljnog QTc ispitivanja. Semaglutid nije produžio QTc intervale pri vrijednostima doze do 1,5 mg u stanju ravnoteže.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Poboljšanje regulacije glikemije, smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, gubitak telesne mase i smanjenje rizika od progresije hronične bolesti bubrega su sastavni dio liječenja dijabetesa tip 2.

Efikasnost i bezbjednost semaglutida u dozama od 0,5 mg i 1 mg primijenjenog jednom nedjeljno procjenjivani su u šest randomizovanih, kontrolisanih, ispitivanja faze 3a koja su uključivala 7215 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (4107 liječenih semaglutidom). U pet ispitivanja (SUSTAIN 1-5) primarni cilj bila je procjena glikemijske efikasnosti, a u jednom ispitivanju (SUSTAIN 6) primarni cilj bio je kardiovaskularni ishod.

Efikasnost i bezbjednost semaglutida 2 mg, primijenjenog jednom nedjeljno, procjenjivani su u ispitivanju faze 3b (SUSTAIN FORTE) koje je obuhvatilo 961 pacijenta.

Pored toga, sprovedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 7) koje je uključivalo 1201 pacijenta, kako bi se uporedile efikasnost i bezbjednost semaglutida u dozi od 0,5 mg naspram dulaglutida u dozi od 0,75 mg oba primijenjena jednom nedjeljno i lijeka Ozempic u dozi od 1 mg naspram dulaglutida u dozi od 1,5 mg oba primijenjena jednom nedjeljno. Sprovedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 9) kako bi se ispitala efikasnost i bezbjednost semaglutida kao dodatak liječenju sa SGLT2 inhibitorima.

Liječenje semaglutidom pokazalo je održiva, statistički superiorna i klinički značajna smanjenja vrijednosti HbA1c i tjelesne mase u periodu do 2 godine u poređenju sa placebom i aktivnom kontrolnom terapijom (sitagliptin, insulin glargin, eksenatid ER i dulaglutid).

Na efikasnost semaglutida nijesu uticale godine starosti, pol, rasa, etničko porijeklo, vrijednost ITM na početku, tjelesna masa (kg) na početku, trajanje dijabetes melitusa, niti stepen oštećenja funkcije bubrega.

Rezultati su usmjereni na period liječenja kod svih randomizovanih ispitanika (analize zasnovane na temelju mješovitih modela za ponovljena mjerenja (engl. mixed models for repeated measurements) ili višestruke imputacije podataka).

Dodatno, sprovedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 11) kako bi se ispitao efekat semaglutida naspram insulin asparta, oba kao dodatna terapija uz metformin i optimizovani insulin glargin (100 j).

Ispitivanje bubrežnih ishoda u fazi 3b studije (FLOW) uključivalo je 3533 pacijenata, a sprovedeno je kako bi se ispitali efekti semaglutida 1 mg jednom nedjeljno, naspram placeba na progresiju oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i hroničnom bolešću bubrega.

Detaljne informacije su date u nastavku.

SUSTAIN 1 – Monoterapija

U 30-nedjeljnom dvostruko slijepom placebo-kontrolisanom ispitivanju, 388 pacijenata koji nijesu odgovarajuće regulisani dijetom i fizičkim vježbama, randomizovani su na semaglutid u dozi od 0,5 mg ili semaglutid u dozi od 1 mg primjenjen jednom nedjeljno ili na placebo.

Tabela 2 SUSTAIN 1: Rezultati u 30. nedjelji

a p <0,0001 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN 2 – Primjena semaglutida naspram sitagliptina, oba u kombinaciji sa 1-2 oralna antidijabetika (metformin i/ili tiazolidindioni)

U 56-nedjeljnom aktivno kontrolisanom dvostruko slijepom ispitivanju, 1231 pacijent randomizovan je na semaglutid u dozi od 0,5 mg primijenjen jednom nedjeljno, semaglutid u dozi od 1 mg primijenjen jednom nedjeljno ili sitagliptin u dozi od 100 mg primijenjen jednom dnevno, svi u kombinaciji sa metforminom (94%) i/ili tiazolidindionima (6%).

Tabela 3 SUSTAIN 2: Rezultati u 56. nedjelji

a p <0,0001 (dvostrano) za superiornost

Slika 1 Srednja vrijednost promjene HbA1c (%) i tjelesne mase (kg) od početne vrijednosti do 56. nedjelje

SUSTAIN 7 – Primjena semaglutida naspram dulaglutida, oba u kombinaciji sa metforminom

U 40-nedjeljnom otvorenom ispitivanju, 1201 pacijent na metforminu bio je randomizovan 1:1:1:1, na semaglutid u dozi od 0,5 mg jednom nedjeljno, dulaglutid u dozi od 0,75 mg jednom nedjeljno, semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedjeljno ili dulaglutid u dozi od 1,5 mg jednom nedjeljno. Ispitivanje je poredilo semaglutid u dozi od 0,5 mg sa dulaglutidom u dozi od 0,75 mg i semaglutid u dozi od 1 mg sa dulaglutidom u dozi od 1,5 mg.

Gastrointestinalni poremećaji bili su najčešći neželjeni događaji, a pojavili su se u sličnom udjelu kod pacijenata liječenih semaglutidom u dozi od 0,5 mg (129 pacijenata [43%]), semaglutid u dozi od 1 mg (133 pacijenta [44%]) i dulaglutidom u dozi od 1,5 mg (143 pacijenta [48%]). Nekoliko pacijenata imalo je gastrointestinalne poremećaje sa dulaglutidom u dozi od 0,75 mg (100 pacijenata [33%]).

U 40. nedjelji, povećanje pulsa za semaglutid (0,5 mg i 1 mg) i dulaglutid (0,75 mg i 1,5 mg) iznosilo je 2,4; 4,0 otkucaja/min, odnosno 1,6; 2,1 otkucaja/min.

Tabela 4 SUSTAIN 7: Rezultati u 40. nedjelji

a p <0,0001 (dvostrano) za superiornost

b semaglutid u dozi od 0,5 mg naspram dulaglutid u dozi od 0,75 mg

c semaglutid u dozi od 1 mg naspram dulaglutid u dozi od 1,5 mg

Slika 2 Srednja vrijednost promjene HbA1c (%) i tjelesne mase (kg) od početne vrijednosti do 40. nedjelje

SUSTAIN 3 – Primjena semaglutida naspram eksenatida ER, oba u kombinaciji sa metforminom ili metforminom sa sulfonilureom

U 56-nedjeljnom otvorenom ispitivanju, 813 pacijenata samo na metforminu (49%), na metforminu sa sulfonilureom (45%) ili ostali (6%) bilo je randomizovano na semaglutid u dozi od 1 mg ili eksenatid ER u dozi od 2 mg, jednom nedjeljno.

Tabela 5 SUSTAIN 3: Rezultati u 56. nedjelji

a p <0,0001 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN 4 – Primjena semaglutida naspram insulin glargina, oba u kombinaciji sa 1-2 oralna antidijabetika (metformin ili metformin i sulfonilurea)

U 30-nedjeljnom otvorenom uporednom ispitivanju, 1089 pacijenata bilo je randomizovano na semaglutid u dozi od 0,5 mg jednom nedjeljno, semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedjeljno ili insulin glargin jednom dnevno u kombinaciji sa metforminom (48%) ili metforminom i sulfonilureom (51%).

Tabela 6 SUSTAIN 4: Rezultati u 30. nedjelji

a p <0,0001 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN 5 – Primjena semaglutida naspram placeba, oba u kombinaciji sa bazalnim insulinom

U 30-nedjeljnom dvostruko slijepom placebo-kontrolisanom ispitivanju, 397 pacijenata koji nijesu odgovarajuće kontrolisani bazalnim insulinom sa metforminom ili bez njega randomizovano je na semaglutid u dozi od 0,5 mg jednom nedjeljno ili semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedjeljno ili placebo.

Tabela 7 SUSTAIN 5: Rezultati u 30. nedjelji

a p <0,0001 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN FORTE – Primjena semaglutida 2 mg naspram semaglutida 1 mgU 40-nedjeljnom dvostruko slijepom ispitivanju, 961 pacijent sa nedovoljno kontrolisanim dijabetesom koji je bio liječen metforminom, sa ili bez sulfoniluree, nasumično je dodijeljen semaglutidu 2 mg jednom nedjeljno ili semaglutidu 1 mg jednom nedjeljno.

Liječenje semaglutidom u dozi od 2 mg dovelo je do statistički značajno većeg smanjenja HbA1c nakon 40 nedjelja liječenja u poređenju sa semaglutidom u dozi od 1 mg.

Tabela 8 SUSTAIN FORTE: Rezultati u 40. nedjelji

a p<0,001 (dvostrano) za superiornost

b p<0,05 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN 9 – Primjena semaglutida naspram placeba, kao dodatak inhibitoru SGLT2 ± metformin ili sulfoniluree

U 30-nedjeljnom dvostruko slijepom placebo-kontrolisanom ispitivanju, 302 pacijenata koji nijesu odgovarajuće kontrolisani inhibitorom SGLT2, sa ili bez metformina ili sulfoniluree, randomizovano je na semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedjeljno ili placebo.

Tabela 9 SUSTAIN 9: Rezultati u 30. nedjelji

ap<0,0001 (dvostrano) za superiornost, prilagođeno multipliciranosti na osnovu hijerarhijskog ispitivanja vrijednosti HbA1c i tjelesne težine.

SUSTAIN 11 – Primjena semaglutida naspram insulin asparta kao dodatna terapija uz insulin glargin i metformin

U 52-nedeljnom otvorenom ispitivanju, 1748 ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 koji nije odgovarajuće kontrolisan nakon 12-nedjeljnog prilagođavanja na insulin glargin i metformin, randomizovano je 1:1, na semaglutid jednom nedjeljno (0,5 mg ili 1,0 mg) ili insulin aspart tri puta dnevno. Uključena populacija imala je srednju vrednost trajanja dijabetes melitusa od 13,4 godine i srednju vrijednost HbA1c 8,6%, sa ciljnim HbA1c od 6,5–7,5%.

Liječenje semaglutidom uzrokovalo je smanjenje HbA1c u 52. nedjelji (-1,5% za semaglutid naspram -1,2% za insulin aspart).

Broj epizoda teške hipoglikemije u obije ispitivane grupe bio je nizak (4 epizode sa semaglutidom naspram 7 epizoda sa insulin aspartom).

Srednja vrijednost početne tjelesne mase smanjila se uz semaglutid (-4,1 kg), a povećala uz insulin aspart (+2,8 kg), a procijenjena razlika u lječenju bila je -6,99 kg (95% CI -7,41 do -6,57) u 52. nedjelji.

Kombinacija sa monoterapijom sulfonilureom

U ispitivanju SUSTAIN 6 (vidjeti dio “Kardiovaskularna oboljenja”) 123 pacijenta primala su monoterapiju sulfonilureom na početku. Vrijednosti HbA1c su na početku bile 8,2% za semaglutid u dozi od 0,5 mg, 8,4% za semaglutid u dozi od 1 mg i 8,4% za placebo. U 30. nedjelji promjena vrijednosti HbA1c bila je -1,6% za semaglutid u dozi od 0,5 mg, -1,5% za lijek Ozempic u dozi od 1 mg i 0,1% za placebo.

Kombinacija sa premiks insulinom ± 1-2 oralna antidijabetika

U ispitivanju SUSTAIN 6 (vidjeti dio “Kardiovaskularna oboljenja”) 867 pacijenata primalo je premiks insulin (sa oralnim antidijabetikom ili bez njega) na početku. Vrijednost HbA1c je na početku bila 8,8% za semaglutid u dozi od 0,5 mg, 8,9% za semaglutid u dozi od 1 mg i 8,9% za placebo. U 30. nedjelji promjena vrijednosti HbA1c bila je -1,3% za semaglutid u dozi od 0,5 mg, -1,8% za semaglutid u dozi od 1 mg i -0,4% za placebo.

Kardiovaskularna oboljenja

U 104-nedjeljnom dvostruko slijepom ispitivanju (SUSTAIN 6), 3297 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom randomizovano je na semaglutid u dozi od 0,5 mg jednom nedjeljno, semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedjeljno ili odgovarajući placebo kao dodatak standardnom liječenju, a zatim su praćeni tokom 2 godine. Ukupno 98% pacijenata završilo je ispitivanje, a podaci o vitalnom statusu na kraju ispitivanja bili su poznati za 99,6% pacijenata.

Ispitivana populacija podijeljena je po godinama starosti: 1598 pacijenata (48,5%) ≥65 godina, 321 (9,7%) ≥75 godina i 20 (0,6%) ≥85 godina. 2358 pacijenata imalo je normalnu funkciju bubrega ili blago oštećenje funkcije bubrega, 832 umjereno, a 107 teško oštećenje funkcije bubrega ili oštećenje bubrega u terminalnoj fazi. 61% ispitanika bili su muškarci, prosječne starosti 65 godina, a srednja vrijednost ITM 33 kg/m2. Srednja vrijednost trajanja dijabetes melitusa iznosila je 13,9 godina.

Primarni parametar praćenja ishoda bio je vrijeme od randomizacije do prvog ispoljavanja bilo kog velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE): smrti prouzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda.

Ukupni broj primarnih parametara praćenja MACE ishoda bio je 254, uključujući 108 (6,6%) uz semaglutid i 146 (8,9%) uz placebo. Vidjeti sliku 4 za rezultate primarnih i sekundarnih kardiovaskularnih parametara praćenja ishoda. Liječenje semaglutidom imalo je za rezultat 26% smanjenje rizika od kombinovanog primarnog ishoda smrti prouzrokovanih kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Ukupni broj smrti prouzrokovanih kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanih udara bez smrtnog ishoda bio je 90, 111, odnosno 71, uključujući 44 (2,7%), 47 (2,9%), odnosno 27 (1,6%) uz semaglutid (slika 4). Smanjenje rizika od primarnog kombinovanog ishoda uglavnom je nastalo zbog smanjenja stope moždanih udara bez smrtnog ishoda (39%) i smanjenja infarkta miokarda bez smrtnog ishoda (26%) (slika 3).

Slika 3 Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prve pojave kombinovanog ishoda: smrti prouzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda (SUSTAIN 6)

Slika 4 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot): analiza vremena do prve pojave kombinovanog ishoda, njegovih komponenata i smrti iz bilo kog razloga (SUSTAIN 6)

Zabilježeno je 158 događaja novonastale nefropatije ili pogoršanja nefropatije. Procijenjen odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) [95% CI] za vrijeme do nefropatije (nova pojava trajne makroalbuminurije, trajno udvostručena vrijednost kreatinina u serumu, potreba za kontinuiranim liječenjem supstitucije bubrežne funkcije i smrt zbog bolesti bubrega) bio je 0,64 [0,46; 0,88] prouzrokovan novom pojavom trajne makroalbuminurije.

Bubrežni ishodi

U dvostruko slijepom ispitivanju bubrežnih ishoda (FLOW), 3533 pacijenta sa dijabetesom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega sa eGFR 50–75 ml/min/1,73 m2 i UACR >300 i <5000 mg/g, ili eGFR 25- <50ml/min/1,73 m2 i UACR >100 i <5000 mg/g randomizovana su na semaglutid 1 mg jednom nedjeljno ili na odgovarajući placebo, kao dodatak standardnom liječenju. Ispitivanje efikasnosti prekinuto je ranije nakon planirane preliminarne analize na osnovu preporuke nezavisnog Komiteta za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee). Medijana vrijemena praćenja iznosila je 40,9 mjeseci.

Srednja vrijednost starosne dobi u populaciji iznosila je 66,6 godina, a 69,7% ispitanika su bili muškarci. Srednja početna vrijednost ITM bila je 32,0 kg/m2. Srednja vrijednost trajanja dijabetesa na početku ispitivanja bila je 17,4 godina, a srednja početna vrijednost HbA1c 7,8% (61,5 mmol/mol). Srednja početna vrijednost eGFR bila je 47 ml/min/1,73 m2, a medijana UACR 568 mg/g. Na početku ispitivanja, približno 95% pacijenata liječeno je inhibitorima renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema, a 16% inhibitorima SGLT2.

Semaglutid se pokazao superiornim u odnosu na placebo, kao dodatak standardnom liječenju, u sprječavanju primarnog kompozitnog ishoda trajnog smanjenja eGFR-a ≥50%, pojave trajnog eGFR-a <15 ml/min/1,73 m2, uvođenja hronične bubrežne zamjenske terapije, smrti zbog bolesti bubrega ili smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem, sa odnosom hazarda 0,76 [0,66; 0,88]95% CI, što odgovara relativnom smanjenju rizika od progresije bolesti bubrega od 24% (vidjeti Sliku 5). Pojedinačne komponente primarnog kompozitnog ishoda uticale su na efekat liječenja, ali bilo je nekoliko smrtnih slučajeva zbog bolesti bubrega (vidjeti Sliku 6).

Semaglutid je pokazao superiornost u odnosu na placebo, kao dodatak standardnom liječenju, u smanjivanju godišnje stope promjene vrijednosti eGFR sa procjenjenom razlikom u liječenju od 1,16 (ml/min/1,73 m2/godini) [0,86; 1,47]95% CI. Liječenje semaglutidom je poboljšalo ukupno preživljavanje uz značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kog uzroka (vidjeti Sliku 6).

\s

Slika 5 Kumulativna funkcija incidence vremena do prve pojave primarnog kompozitnog ishoda: pojave trajnog smanjenja eGFR ≥50%, pojave trajnog eGFR <15 ml/min/1,73 m2, uvođenja hronične bubrežne zamjenske terapije, smrti zbog bolesti bubrega ili smrti uzrokovane kardiovaskularnim događajem (FLOW)

Slika 6 Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot): analiza vremena do prve pojave primarnog kompozitnog ishoda i njegovih komponenata, prve pojave MACE i njegovih komponenata i smrti zbog bilo kog uzroka (FLOW)

Tjelesna masa

Nakon godinu dana liječenja, smanjenje tjelesne mase od ≥5%, odnosno ≥10% postiglo je više ispitanika koji su primali semaglutid u dozama od 0,5 mg (46%, odnosno 13%) i 1 mg (52–62%, odnosno 21–24%) u poređenju sa komparatorima sitagliptinom (18%, odnosno 3%) i eksenatidom ER (17%, odnosno 4%).

U 40-nedjeljnom ispitivanju u poređenju sa dulaglutidom, smanjenje tjelesne mase od ≥5%, odnosno ≥10% postiglo je više ispitanika koji su primali semaglutid u dozi od 0,5 mg (44%, odnosno 14%) u poređenju sa dulaglutidom u dozi od 0,75 mg (23%, odnosno 3%) i semaglutid u dozi od 1 mg (do 63%, odnosno 27%) u poređenju sa dulaglutidom 1,5 mg (30%, odnosno 8%).

U ispitivanju SUSTAIN-6 zabilježeno je značajno i održivo smanjenje tjelesne mase od početnih vrijednosti do 104. nedjelje sa semaglutidom u dozama od 0,5 mg i 1 mg (-3,6 kg, odnosno -4,9 kg) u odnosu na placebo od 0,5 mg i 1 mg (-0,7 kg, odnosno -0,5 kg), kao dodatak standardnom liječenju.

U ispitivanju bubrežnih ishoda FLOW, liječenje semaglutidom 1 mg rezultiralo je održanim smanjenjem tjelesne mase u 104. nedjelji u odnosu na placebo, kao dodatna terapija uz standardno liječenje (-5,6 kg za semaglutid i -1,4 kg za placebo).

Krvni pritisak

Značajna smanjenja srednjeg sistolnog krvnog pritiska zabilježena su prilikom primjene semaglutida u dozama od 0,5 mg (3,5–5,1 mmHg) i 1 mg (5,4–7,3 mmHg) u kombinaciji sa oralnim antidijabetesnim ljekovima ili bazalnim insulinima. Kad je riječ o dijastolnom krvnom pritisku, nije bilo značajnih razlika između semaglutida i komparatora. Uočena smanjenja sistolnog krvnog pritiska za semaglutid 2 mg i 1 mg nakon 40 nedjelja iznosila su 5,3 mmHg i 4,5 mmHg, respektivno.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja primjene lijeka Ozempic kod jedne ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

U poređenju sa nativnim GLP-1, semaglutid ima produženo poluvrijeme eliminacije od približno 1 nedjelje, što ga čini pogodnim za subkutanu primjenu jednom nedjeljno. Glavni mehanizam prolongacije je vezivanje za albumine, što za rezultat ima smanjenje bubrežnog klirensa i zaštitu od metaboličke razgradnje. Osim toga, semaglutid stabilizuje enzim DPP-4, čime sprječava njegovu razgradnju.

Resorpcija

Maksimalna koncentracija postignuta je 1 do 3 dana nakon doziranja. Izloženost u stanju ravnoteže postignuta je nakon 4 do 5 nedjelja primjene jednom nedjeljno. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, srednja koncentracija u stanju ravnoteže nakon subkutane primjene semaglutida u dozama od 0,5 mg i 1 mg bila je približno 16 nmol/l, odnosno 30 nmol/l. U ispitivanju u kojem se upoređivao semaglutid u dozama od 1 mg i 2 mg, srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 27 nmol/l, odnosno 54 nmol/l. Raspoloživost semaglutida povećala se proporcionalno sa povećanjem doze, za doze od 0,5 mg, 1 mg i 2 mg. Slična izloženost postignuta je subkutanom primjenom semaglutida u abdomen, butinu ili nadlakticu. Apsolutna biološka raspoloživost semaglutida nakon subkutane primjene bila je 89%.

Distribucija

Srednji volumen distribucije semaglutida nakon subkutane primjene kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 bio je približno 12,5 l. Semaglutid se u velikoj meri vezuje za albumine plazme (>99%).

Biotransformacija

Prije izlučivanja, semaglutid se u velikoj mjeri metaboliše proteolitičkom razgradnjom peptidne veze i sekvencijalnom beta oksidacijom bočnog lanca masnih kiselina. Očekivano je da enzim neutralna endopeptidaza (NEP) učestvuje u metabolizmu semaglutida.

Eliminacija

U ispitivanju sa pojedinačnom subkutanom dozom radioaktivno obilježenog semaglutida, utvrđeno je da su primarni putevi izlučivanja semaglutida i njegovih metabolita bili putem urina i fecesa; približno 2/3 semaglutida i njegovih metabolita izlučeno je urinom, a približno 1/3 fecesom. Približno 3% doze izlučeno je kao nepromijenjeni semaglutid putem urina. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, klirens semaglutida bio je približno 0,05 l/sat. Uz poluvrijeme eliminacije od približno 1 nedjelje, semaglutid će biti prisutan u krvotoku otprilike 5 nedjelja nakon posljednje doze.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Godine starosti nijesu imale nikakav uticaj na farmakokinetiku semaglutida na osnovu podataka iz faze 3a ispitivanja koja su obuhvatala pacijente starosti od 20 do 86 godina.

Pol, rasa i etničko porijeklo

Pol, rasa (bijelci, crnci ili Amerikanci afričkog porijekla, Azijati) i etničko porijeklo (hispano ili latino, ne-hispano ili ne-latino) nijesu imali nikakav uticaj na farmakokinetiku semaglutida.

Tjelesna masa

Tjelesna masa ima uticaj na raspoloživost semaglutida. Veća tjelesna masa kao rezultat ima nižu raspoloživost, a razlika od 20% u tjelesnoj masi između pojedinaca imaće za rezultat razliku u raspoloživosti od približno 16%. Doze semaglutida od 0,5 mg i 1 mg pružaju odgovarajuću sistemsku raspoloživost za tjelesnu masu u rasponu od 40 do 198 kg.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku semaglutida na klinički značajan način. To je pokazala pojedinačna doza od 0,5 mg semaglutida za pacijente sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega (blago, umjereno, teško ili pacijenti na dijalizi) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom. To se pokazalo i za ispitanike sa dijabetes melitusom tip 2 i oštećenjem funkcije bubrega na osnovu podataka iz faze 3a ispitivanja, iako je iskustvo sa pacijentima sa terminalnim stadijumom bubrežnog oboljenja bilo ograničeno.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre nije imalo nikakav uticaj na raspoloživost semaglutida. Farmakokinetika semaglutida procijenjena je kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (blago, umjereno, teško) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, u ispitivanju sa pojedinačnom dozom od 0,5 mg semaglutida.

Pedijatrijska populacija

Primjena semaglutida nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata.

ImunogenostRazvoj anti-semaglutidnih antitijela pri liječenju semaglutidom u dozama od 1 mg i 2,4 mg događao se rijetko (pogledati dio 4.8), a odgovor nije imao uticaja na farmakokinetiku semaglutida.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.

Tumori C-ćelija tireoidne žlijezde koji ne ugrožavaju život uočeni kod glodara predstavljaju efekat klase agonista GLP-1 receptora. U dvogodišnjim studijama karcinogenosti na pacovima i miševima, semaglutid je prouzrokovao tumore C-ćelija tireoidne žlijezde pri klinički značajnom izlaganju. Nije utvrđen nijedan drugi tumor koji se može povezati sa terapijom ovim lijekom. Tumori C-ćelija kod glodara prouzrokovani su negenotoksičnim, specifičnim GLP-1 receptorskim mehanizmom na koji su glodari posebno osjetljivi. Relevantnost ovih podataka za primjenu kod ljudi bi trebalo da bude mala, ali se ne može potpuno isključiti.

Ispitivanja fertiliteta kod pacova, pokazala su da semaglutid nije uticao na reproduktivno ponašanje, niti na plodnost mužjaka. Kod ženki pacova, zabilježeno je produženje estrusa i malo smanjenje lutealne faze (ovulacije) pri dozama povezanim sa gubitkom tjelesne mase majke.

U ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja kod pacova, semaglutid je prouzrokovao embriotoksičnost prilikom izlaganja ispod klinički značajnih vrijednosti. Semaglutid je prouzrokovao značajno smanjenje tjelesne mase majke i smanjenje preživljavanja i rasta embriona. Kod fetusa su zabilježene velike koštane i visceralne malformacije, uključujući uticaj na duge kosti, rebra, kičmeni stub, rep, vaskularni sistem i moždane komore. Mehanističke procjene pokazale su da je embriotoksičnost uključivala oštećenje snadbijevanja hranjivim supstancama za embrion putem žumančane kese pacova, što je posredovano preko GLP-1 receptora. Zbog različite anatomije i funkcije žumančane kese među vrstama i zbog odsustva eksprimiranja receptora GLP-1 u žumančanoj kesi primata izuzev ljudi, smatra se da je malo vjerovatno da bi taj mehanizam mogao biti značajan za ljude. Međutim, direktan uticaj semaglutida na fetus ne može se isključiti.

U ispitivanjima razvojne toksičnosti kod zečeva i makaki majmuna (cynomolgus), zabilježen je povećani broj prekida trudnoće i malo povećana incidencija fetalnih abnormalnosti pri klinički značajnim izlaganjima. Navedeni rezultati su se poklopili sa značajnim gubitkom tjelesne mase majki do 16%. Nije poznato da li su ti efekti povezani sa manjim unosom hrane majki kao direktni GLP-1 efekat.

Postnatalni rast i razvoj procijenjeni su kod makaki majmuna (cynomolgus). Mladunci su bili malo manji nakon porođaja, ali su se oporavili tokom perioda laktacije.

Kod mladih pacova, semaglutid je prouzrokovao odloženo seksualno sazrijevanje kod mužjaka i ženki. Ta kašnjenja nijesu imala uticaj na plodnost i reproduktivni kapacitet bilo kog pola, kao ni na sposobnost ženki da održe trudnoću.

- Dinatrijum fosfat, dihidrat;

- propilen glikol;

- fenol;

- hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);

- natrijum hidroksid (za podešavanje pH);

- voda za injekcije.

U odsusutvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Prije prvog otvaranja:

3 godine.

Nakon prvog otvaranja: 6 nedjelja.

Čuvati na temperaturi do 30 °C ili u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).

Ne zamrzavati lijek Ozempic. Kad se ne koristi, pen čuvati sa postavljenim poklopcem radi zaštite od svjetlosti.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Držati dalje od dijela za zamrzavanje.

Lijek Ozempic se ne smije zamrzavati.

Pen čuvati sa postavljenim poklopcem radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Uložak od 1,5 ml ili 3 ml (staklo tip 1) zatvoren sa jedne strane gumenim klipom (hlorobutil), a sa druge strane aluminijumskim zatvaračem sa laminatnim gumenim diskom (bromobutil/poliizopren). Uložak se nalazi u napunjenom injekcionom penu od polipropilena, polioksimetilena, polikarbonata i akrilonitril butadien stirena, koji se nakon što se potroši baca.

Veličine pakovanja:

Ozempic 0,25 mg rastvor za injekciju:

Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 1,5 ml rastvora, za primjenu 4 doze od 0,25 mg.

1 napunjen injekcioni pen i 4 igle za jednokratnu upotrebu NovoFine Plus.

Ozempic 0,5 mg rastvor za injekciju:

Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 1,5 ml rastvora, za primjenu 4 doze od 0,5 mg.

1 napunjen injekcioni pen i 4 igle za jednokratnu upotrebu NovoFine Plus.

Ozempic 1 mg rastvor za injekciju:

Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 3 ml rastvora, za primjenu 4 doze od 1 mg.

1 napunjen injekcioni pen i 4 igle za jednokratnu upotrebu NovoFine Plus.

Pacijenta treba savjetovati da nakon svake primjene injekcije ukloni iglu za primjenu injekcije, a pen čuva bez postavljene igle. Na taj način može se spriječiti začepljenje igala, kontaminacija, infekcija, curenje rastvora i netačno doziranje.

Napunjen injekcioni pen je namijenjen za upotrebu isključivo od strane jedne osobe.

Lijek Ozempic se ne smije koristiti ako nije bistar i bezbojan ili gotovo bezbojan.

Lijek Ozempic se ne smije koristiti ako je bio zamrznut.

Lijek Ozempic se može primjenjivati sa iglama za jednokratnu upotrebu, promjera 30G, 31G i 32G, dužine do 8 mm.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka i otpadnog materijala treba ukloniti, u skladu sa važećim lokalnim propisima.

Lijek Ozempic sadrži aktivnu supstancu semaglutid, koja pomaže organizmu da smanji koncentraciju šećera u krvi, samo kada je koncentracija šećera u krvi isuviše visoka, i može pomoći u prevenciji srčanih oboljenja kod pacijenata sa dijabetesom tip 2. Takođe, ona pomaže u usporavanju pogoršanja funkcije bubrega kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, pomoću mehanizma koji prevazilazi snižavanje koncentracije glukoze u krvi..

Lijek Ozempic se primjenjuje za liječenje odraslih (od 18 godina i starijih) sa dijabetesom tip 2, kada dijeta i fizička aktivnost nijesu dovoljni:

• samostalno – kada ne možete da uzimate metformin (drugi lijek za dijabetes) ili
• uz druge ljekove za liječenje dijabetesa – kada oni nijesu dovoljni za kontrolu koncentracije šećera u krvi. Ovi ljekovi mogu biti: oralni ili injekcioni, kao što je insulin.

Važno je da nastavite da se pridržavate Vaše dijete i rasporeda fizičkih aktivnosti prema uputstvima Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinske sestre.

Lijek Ozempic ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na semaglutid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primijenite ovaj lijek.

Ovaj lijek nije isto što i insulin i ne treba da ga primjenjujete:

• ukoliko imate dijabetes tip 1 – stanje kod koga Vaše tijelo uopšte ne stvara insulin,
• ukoliko se kod Vas razvije dijabetesna ketoacidoza – komplikacija dijabetesa sa visokom koncentracijom šećera u krvi, otežanim disanjem, konfuzijom, pojačanim osjećajem žeđi, slatkim mirisom daha ili slatkim ili metalnim ukusom u ustima.

Lijek Ozempic nije insulin i zbog toga se ne smije koristiti kao zamjena za insulin.

Ukoliko znate da ćete biti podvrgnuti hirurškom zahvatu, u kome ćete biti pod anestezijom (u stanju sna), obavijestite svog ljekara da uzimate lijek Ozempic.

Dejstva na sistem organa za varenje

Tokom liječenja ovim lijekom možete osjetiti mučninu ili povraćati ili imati proliv. Navedena neželjena dejstva mogu prouzrokovati dehidrataciju (gubitak tečnosti). Važno je da pijete puno tečnosti kako bi se izbjegla dehidratacija. Ovo je posebno važno ako imate probleme sa bubrezima. U slučaju bilo kakvih pitanja ili nedoumica, obratite se svom ljekaru.

Jak i neprekidan bol u stomaku koji može biti znak akutnog pankreatitisa

Ako osjećate jak i neprekidan bol u području stomaka – odmah se obratite ljekaru, jer bi to mogao biti znak akutnog pankreatitisa (zapaljenje pankreasa). Molimo pogledajte dio 4 za znake upozorenja na upalu pankreasa.

Niska koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija)

Primjena ovog lijeka zajedno sa sulfonilureom ili insulinom može povećati rizik od pojave niske koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija). Vidjeti dio 4 za znake upozorenja na nisku koncentraciju šećera u krvi.

Vaš ljekar Vas može uputiti da provjerite koncentraciju šećera u krvi. To će pomoći Vašem ljekaru da odluči da li je potrebno promijeniti dozu sulfoniluree ili insulina kako bi se smanjio rizik od pojave niske koncentracije šećera u krvi.

Oboljenje oka uzrokovano dijabetesom (retinopatija)

Ako imate oboljenje oka uzrokovano šećernom bolešću i primjenjujete insulin, ovaj lijek može dovesti do pogoršanja vida, što može zahtijevati liječenje. Obavijestite svog ljekara ako imate bolest oka uzrokovanu dijabetesom ili ako primijetite probleme sa očima tokom liječenja ovim lijekom. Ako imate potencijalno nestabilnu bolest oka uzrokovanu šećernom bolešću, ne preporučuje se primjena semaglutida u dozi od 2 mg.

Djeca i adolescenti

Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina, s obzirom na to da bezbjednost i efikasnost kod ove starosne grupe nijesu još uvijek ustanovljene.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući biljne ljekove ili druge ljekove koje ste kupili bez recepta.

Naročito, obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate ljekove koji sadrže neku od sljedećih supstanci:

• Varfarin ili druge slične ljekove koji se uzimaju preko usta za smanjenje zgrušavanja krvi (oralni antikoagulansi). Možda će Vam biti potrebne učestale analize krvi kako bi se odredila brzina zgrušavanja krvi.
• Ako primjenjujete insulin, Vaš ljekar će Vas uputiti kako da smanjite dozu insulina i preporučiće Vam da češće pratite koncentraciju šećera u krvi kako biste izbjegli pojavu hiperglikemije (visoka koncentracija šećera u krvi) i dijabetičku ketoacidozu (komplikacija šećerne bolesti koja se javlja ako organizam ne može da razgradi glukozu jer nema dovoljno insulina).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek ne treba primjenjivati tokom trudnoće, jer nije poznato da li utiče na nerođenu bebu. Zbog toga se preporučuje korišćenje kontracepcije tokom primjene ovog lijeka. Ako želite da zatrudnite, razgovarajte sa svojim ljekarom u vezi promjene terapije, jer treba da prestanete da primjenjujete ovaj lijek najmanje 2 mjeseca ranije. Ako zatrudnite dok uzimate ovaj lijek, odmah se obratite svom ljekaru, jer će biti potrebno promijeniti Vaše liječenje.

Ne primjenjujte ovaj lijek ako dojite, jer nije poznato da li prelazi u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Ozempic na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Malo je vjerovatno da će lijek Ozempic uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako primjenjujete ovaj lijek u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom, može doći do pojave niske koncentracije šećera u krvi (hipoglikemije), što može narušiti Vašu sposobnost da se koncentrišete. Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama ako osjetite bilo kakve znake niske koncentracije šećera u krvi. Vidjeti „Upozorenja i mjere opreza“ u dijelu 2 za informacije o povećanom riziku od pojave niske koncentracije šećera u krvi i dio 4 za znake upozorenja na nisku koncentraciju šećera u krvi. Obratite se svom ljekaru za dodatne informacije.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ozempic

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza

• Početna doza je 0,25 mg jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje.
• Nakon četiri nedjelje Vaš ljekar će Vam povećati dozu na 0,5 mg jednom nedjeljno.
• Vaš ljekar Vam može povećati dozu na 1 mg jednom nedjeljno ako se primjenom doze od 0,5 mg jednom nedjeljno nije postigla adekvatna kontrola koncentracije šećera u krvi.
• Vaš ljekar Vam može povećati dozu na 2 mg jednom nedjeljno ako Vaš nivo šećera u krvi nije dovoljno dobro kontrolisan sa dozom od 1 mg jednom nedjeljno.

Ne mijenjajte svoju dozu lijeka, osim ukoliko Vaš ljekar propiše drugačije.

Napomena: U Evropskoj Uniji registrovan je lijek Ozempic, 2 mg (8 mg/3 ml), rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu. U Crnoj Gori nije registrovana navedena jačina lijeka Ozempic.

Kako se primjenjuje lijek Ozempic

Lijek Ozempic se primjenjuje potkožnom (subkutanom) injekcijom. Ne primjenjujte je u venu (intravenski) ili u mišić (intramuskularno).

• Najbolja mjesta za davanje injekcije su prednja strana butine, stomak (abdomen) ili nadlaktica.
• Prije nego što prvi put upotrijebite napunjen injekcioni pen, Vaš ljekar ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da ga koristite.

Detaljna uputstva za upotrebu pena nalaze se na drugoj strani ovog uputstva za lijek.

Kada primjenjivati lijek Ozempic

• Ovaj lijek se primjenjuje jednom nedjeljno istog dana u nedjelji ako je to moguće.
• Injekciju možete ubrizgati u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

Kako biste se sjetili da primijenite ovaj lijek samo jednom nedjeljno, preporučuje se da na kutiji zabilježite odabrani dan u nedjelji (npr. srijedu) i da pri svakoj primjeni lijeka zapišete datum na kutiji.

Po potrebi možete promijeniti dan za primjenu nedjeljne injekcije ovog lijeka ako je prošlo najmanje 3 dana od posljednje injekcije. Nakon odabira novog dana za primjenu injekcije, nastavite sa doziranjem jednom nedjeljno.

Ako ste uzeli više lijeka Ozempic nego što je trebalo

Ako primijenite više lijeka Ozempic nego što treba, odmah se obratite svom ljekaru. Mogu se javiti neželjena dejstva kao što je mučnina.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Ozempic

Ako zaboravite da primijenite dozu lijeka i:

• prošlo je 5 dana, ili manje, od vremena kad je trebalo da primijenite lijek Ozempic, primijenite ga čim se sjetite. Potom primijenite svoju sljedeću dozu kao i obično odabranog dana.
• prošlo je više od 5 dana od vremena kad je trebalo da primijenite lijek Ozempic, preskočite propuštenu dozu. Potom primijenite svoju sljedeću dozu kao i obično odabranog dana.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Ozempic

Nemojte prestati sa primjenom ovog lijeka, a da se prethodno ne posavjetujete sa svojim ljekarom. Ako prestanete sa primjenom ovog lijeka, može se dogoditi da Vam se poveća koncentracija šećera u krvi.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Ozempic može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Često (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• komplikacije bolesti oka uzrokovane dijabetesom (retinopatija) – recite svom ljekaru ako primijetite bilo kakve probleme sa očima, kao što su promjene vida tokom liječenja ovim lijekom.

Povremeno (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• upala pankreasa (akutni pankreatitis) koja može uzrokovati jak i trajan bol u stomaku i leđima. Odmah se obratite Vašem ljekaru ako primijetite bilo koji od tih simptoma.

Rijetko (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• teške alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije, angioedem). Morate odmah dobiti medicinsku pomoć i što prije obavijestiti svog ljekara ako osjetite simptome kao što su problemi sa disanjem, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla sa otežanim gutanjem i ubrzano lupanje srca.

Nepoznato (učestalost ne može biti procijenjena na osnovu dostupnih podataka):

• Opstrukcija crijeva. Težak oblik konstipacije sa dodatnim simptomima, kao što su bol u stomaku, nadimanje, povraćanje itd.

Ostala neželjena dejstva

Veoma često (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• mučnina – obično vremenom prolazi
• proliv – obično vremenom prolazi
• niska koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija) kada se ovaj lijek primjenjuje sa ljekovima koji sadrže sulfonilureu ili insulin

Često (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povraćanje
• niska koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija) kada se ovaj lijek primjenjuje sa drugim oralnim antidijabetičkim lijekom, osim sulfoniluree ili insulina

Znaci upozorenja na nisku koncentraciju šećera u krvi mogu se pojaviti iznenada. Mogu da uključuju: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, glavobolju, ubrzan srčani rad, mučninu ili izrazit osjećaj gladi, promjene vida, osjećaj pospanosti ili slabosti, nervozu, anksioznost ili konfuziju, teškoće u koncentraciji ili drhtanje.

Vaš ljekar će Vam objasniti kako da postupate u slučaju niske koncentracije šećera u krvi i šta da učinite ako primijetite ove znake upozorenja.

Vjerovatnije je da se može javiti niska koncentracija šećera u krvi ako uzimate i sulfonilureu ili insulin. Vaš ljekar Vam može smanjiti dozu ovih ljekova prije nego što počnete sa primjenom lijeka Ozempic.

• otežano varenje
• upala sluzokože želuca (gastritis) – znaci gastritisa uključuju bol u želucu, mučninu ili povraćanje
• refluks ili gorušica – naziva se još i gastrična ezofagealna refluksna bolest (GERB)
• bol u stomaku
• nadutost stomaka
• zatvor (otežano pražnjenje crijeva)
• podrigivanje
• kamen u žuči
• vrtoglavica
• umor
• gubitak tjelesne mase
• smanjen apetit
• gasovi (nadimanje)
• povišene vrijednosti enzima pankreasa (kao što su lipaza i amilaza).

Povremeno (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• promjena ukusa hrane ili pića
• ubrzan puls
• reakcije na mjestu primjene injekcije – kao što su modrice, bol, iritacija, svrab i osip
• alergijske reakcije poput osipa, svraba ili koprivnjače
• odlaganje pražnjenja želuca.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na naljepnici napunjenog injekcionog pena i kartonskoj kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Prije prvog otvaranja:

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati. Držati dalje od dijela za zamrzavanje. Čuvati pen sa postavljenim poklopcem radi zaštite od svjetlosti.

Nakon prvog otvaranja:

• Napunjen injekcioni pen možete koristiti 6 nedjelja ako ga čuvate na temperaturi do 30 °C ili u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C), dalje od dijela za zamrzavanje. Lijek Ozempic se ne smije zamrzavati, niti primjenjivati ako je bio zamrznut.
• Kada ne koristite pen, čuvajte ga sa postavljenim poklopcem radi zaštite od svjetlosti.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primjetite da rastvor nije bistar i bezbojan ili skoro bezbojan

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ozempic

• Aktivna supstanca je semaglutid. Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 1,34 mg semaglutida. Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 2 mg semaglutida u 1,5 ml rastvora za injekciju. Jedna doza sadrži 0,5 mg semaglutida u 0,37 ml rastvora za injekciju.
• Pomoćne supstance su: dinatrijum fosfat, dihidrat; propilen glikol; fenol; voda za injekcije, natrijum hidroksid/hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH). Takođe, pogledajte dio 2 „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ozempic“.

Kako izgleda lijek Ozempic i sadržaj pakovanja

Ozempic je bistar i bezbojan ili skoro bezbojan rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.

Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 1,5 ml rastvora za primjenu 4 doze od 0,5 mg.

Ozempic, 0,5 mg (2 mg/1,5 ml) rastvor za injekciju dostupan je u pakovanju:

1 napunjen injekcioni pen i 4 NovoFine® Plus igle za jednokratnu primjenu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Novo Nordisk Pharma Operations A/S, Danska – Predstavništvo Crna Gora, Podgorica

Kritskog odreda 4/1,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Novo Nordisk A/S

Novo Alle,

Bagsvaerd, Danska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/127 - 4259 od 27.01.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine