OXAWAY 60mg film tableta

Lijek Oxaway je indikovan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. nonvalvular atrial fibrillation, NVAF), sa jednim ili više faktora rizika, kao što su kongestivna srčana insuficijencija, hipertenzija, starost ≥ 75 godina, dijabetes melitus, moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA) u anamnezi.

Lijek Oxaway je indikovan za liječenje tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), kao i u prevenciji rekurentnih TDV i PE kod odraslih (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Preporučena doza je 60 mg edoksabana jednom dnevno.

Terapija edoksabanom kod pacijenata sa NVAF mora biti dugotrajna.

Terapija TDV i PE i prevencija rekurentnih TDV i PE (VTE)

Preporučena doza je 60 mg edoksabana jednom dnevno, nakon inicijalne primjene parenteralnog antikoagulansa tokom najmanje 5 dana (vidjeti dio 5.1). Edoksaban se ne smije primjenjivati istovremeno sa inicijalnim parenteralnim antikoagulansom.

Trajanje terapije TDV i PE (venskog tromboembolizma, VTE), kao i prevencije rekurentne VTE treba da bude prilagođeno svakom pacijentu, nakon pažljive procjene koristi od liječenja u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4). Kod prolaznih faktora rizika (npr. nedavna hirurška intervencija, trauma, imobilizacija) potrebna je kratkotrajna terapija (najmanje 3 mjeseca), dok je u slučaju prisustva trajnih faktora rizika ili idiopatske TDV ili PE, potrebna dugotrajna terapija.

Za NVAF i VTE preporučena doza je 30 mg edoksabana jednom dnevno kod pacijenata sa jednim ili više sljedećih kliničkih faktora:

• umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCl) 15 – 50 ml/min);
• mala tjelesna masa ≤ 60 kg;
• istovremena primjena sljedećih inhibitora P-glikoproteina (P-gp): ciklosporina, dronedarona, eritromicina ili ketokonazola.

Tabela 1: Sažeti prikaz doziranja kod NVAF i VTE (TDV i PE)

Propuštena doza

Ukoliko se propusti doza edoksabana, dozu treba uzeti odmah i zatim nastaviti sljedećeg dana sa uzimanjem jednom dnevno, kako je preporučeno. Pacijent ne smije uzeti duplo veću dozu od propisane istog dana da bi nadoknadio propuštenu dozu.

Zamjena edoksabana drugim lijekom i obrnuto

Kontinuirana antikoagulantna terapija je značajna za pacijente sa NVAF i VTE. Mogu postojati situacije koje zahtijevaju promjenu antikoagulantne terapije (tabela 2).

Tabela 2: Zamjena antikoagulantne terapije kod NVAF i VTE (TDV i PE)

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežnu funkciju treba procijeniti kod svih pacijenata izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCl) prije početka terapije edoksabanom kako bi se isključili pacijenti u završnom stadijumu bubrežne bolesti (tj. CrCl < 15 ml/min) i primijenila odgovarajuća doza edoksabana kod pacijenata sa CrCl 15 – 50 ml/min (30 mg jednom dnevno), pacijenata sa CrCl > 50 ml/min (60 mg jednom dnevno), kao i pri donošenju odluke o primjeni edoksabana kod pacijenata sa povećanim CrCl (vidjeti dio 4.4).

Funkciju bubrega takođe treba procijeniti kada se sumnja na promjenu funkcije bubrega tokom liječenja (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).

Metoda koja je korišćena za procjenu funkcije bubrega (CrCl u ml/min) tokom kliničkog razvoja edoksabana bila je Cockcroft-Gault-ova metoda. Formula je sljedeća:

• za koncentraciju kreatinina u mikromol/l:

1,23 × (140 – starost [godine] × tjelesna masa [kg]) (× 0,85 kod žena)

• za koncentraciju kreatinina u mg/dl

(140 – starost [godine]) × tjelesna masa [kg] (× 0,85 kod žena)

Ova metoda se preporučuje za procjenu CrCl pacijenta prije i tokom terapije edoksabanom.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl > 50 – 80 ml/min), preporučena doza edoksabana je 60 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15 – 50 ml/min), preporučena doza edoksabana je 30 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

Kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne bolesti (engl. end stage renal disease, ESRD) (CrCl < 15 ml/min) ili na dijalizi, primjena edoksabana se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Edoksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa bolešću jetre povezanom sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, edoksaban se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, preporučena doza edoksabana je 60 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Edoksaban treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa povećanim vrijednostima enzima jetre (alanin aminotransferaza (ALT) ili aspartat transaminaza (AST) > 2 x gornje granice normalnih vrijednosti (GGN)) ili ukupnim bilirubinom ≥ 1,5 x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga edoksaban treba primjenjivati sa oprezom u ovoj populaciji (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Prije uvođenja edoksabana treba ispitati funkciju jetre.

Tjelesna masa

Za pacijente sa tjelesnom masom ≤ 60 kg, preporučena doza edoksabana iznosi 30 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

Pol

Nije potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 5.2).

Istovremena primjena lijeka Oxaway sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lijek Oxaway i sljedeće inhibitore P-gp: ciklosporin, dronedaron, eritromicin ili ketokonazol, preporučena doza lijeka Oxaway je 30 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.5). Nije potrebno smanjenje doze lijeka prilikom istovremene primjene amjodarona, hinidina ili verapamila (vidjeti dio 4.5).

Primjena lijeka Oxaway sa drugim inhibitorima P-gp, uključujući inhibitore HIV proteaze, nije ispitana.

Pedijatrijska populacija

Primjena edoksabana kod djece i adolescenata starosti do 18 godina sa potvrđenim događajem VTE (PE i/ili TDV) se ne preporučuje, jer nije ustanovljena efikasnost. Dostupni podaci za pacijente sa VTE su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Pacijenti koji će biti podvrgnuti kardioverziji

Sa primjenom lijeka Oxaway može se započeti ili nastaviti kod pacijenata kojima je potrebna kardioverzija. U slučaju kardioverzije vođene transezofagealnom ehokardiografijom (engl. transoesophageal echocardiogram, TEE) kod pacijenata koji nijesu ranije liječeni antikoagulansima, sa primjenom lijeka Oxaway treba početi najmanje 2 sata prije kardioverzije, kako bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Kardioverziju treba sprovesti unutar 12 sati od primjene doze lijeka Oxaway na dan postupka.

Za sve pacijente koji će biti podvrgnuti kardioverziji: Prije postupka kardioverzije potrebno je potvrditi da je pacijent uzeo lijek Oxaway kako je propisano. Kod pacijenata koji će biti podvrgnuti postupku kardioverzije, pri odlučivanju o početku i trajanju liječenja treba se rukovoditi ustanovljenim smjernicama za antikoagulantnu terapiju.

Način primjene

Oralna upotreba.

Edoksaban se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (vidjeti dio 5.2).

Ako pacijenti ne mogu progutati cijelu tabletu, lijek Oxaway se može zdrobiti i izmiješati sa 75 ml vode ili 2 kašike (30 ml) pirea od jabuka i odmah primijeniti oralno (vidjeti dio 5.2).

Kao druga mogućnost, lijek Oxaway se može zdrobiti i suspendovati u 75 ml vode i odmah primijeniti kroz nazogastričnu sondu ili želudačnu sondu za hranjenje, koju nakon toga treba isprati sa 55 ml vode (vidjeti dio 5.2). Zdrobljene tablete lijeka Oxaway stabilne su u vodi i pireu od jabuka do 4 sata.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Klinički značajno aktivno krvarenje.
• Bolest jetre povezana sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja.
• Lezija ili stanje, ukoliko se smatra da nosi značajan rizik od ozbiljnog krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne poremećaje.
• Nekontrolisana teška hipertenzija.
• Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansima, npr. nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (engl. low molecular weight heparins, LMWH) (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, rivaroksaban, apiksaban i drugi), osim u specifičnim situacijama kada se mijenja oralna antikoagulantna terapija (vidjeti dio 4.2) ili kada se UFH daje u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera.
• Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Edoksaban u dozi od 15 mg nije indikovan kao monoterapija, jer može dovesti do smanjene efikasnosti. Ova jačina lijeka je indikovana samo tokom prelaska pacijenta sa edoksabana u dozi od 30 mg na VKA (pacijenti sa jednim ili više kliničkih faktora za povećanu izloženost, vidjeti tabelu 1), uz odgovarajuću dozu VKA (vidjeti tabelu 2, dio 4.2).

Rizik od krvarenja

Edoksaban povećava rizik od krvarenja i može uzrokovati teška krvarenja, sa mogućim smrtnim ishodom. Preporučuje se oprez prilikom primjene edoksabana, kao i drugih antikoagulanasa, kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu edoksabana treba prekinuti u slučaju teškog krvarenja (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).

U kliničkim ispitivanjima, krvarenja iz sluzokoža (npr. epistaksa, gastrointestinalno, genitourinarno krvarenje) i anemija bila su češća tokom dugotrajnog liječenja edoksabanom u odnosu na terapiju VKA. Iz tog razloga, osim odgovarajućeg kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti značajno za otkrivanje okultnog krvarenja, ukoliko se procijeni da je to adekvatno.

Određene grupe pacijenata, koje su navedene u nastavku teksta, imaju povećan rizik od krvarenja. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu znakova i simptoma komplikacija krvarenja i anemije nakon uvođenja terapije (vidjeti dio 4.8). Kod svakog neobjašnjivog pada hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mjesto krvarenja.

Antikoagulantni efekat edoksabana se ne može pouzdano pratiti standardnim laboratorijskim analizama. Specifični antidot koji poništava antikoagulantni efekat edoksabana nije dostupan (vidjeti dio 4.9).

Hemodijaliza ne doprinosi značajno klirensu edoksabana (vidjeti dio 5.2).

Stariji pacijenti

Istovremena primjena edoksabana i acetilsalicilne kiseline (engl. acetylsalicylic acid, ASA) kod starijih pacijenata mora se sprovoditi sa oprezom, zbog potencijalno većeg rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Površina ispod krive (PIK) koncentracije u plazmi ispitanika sa blagim (CrCl > 50 - 80 ml/min), umjerenim (CrCl 30 - 50 ml/min) i teškim (CrCl < 30 ml/min, ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega, bila je povećana 32%, 74%, odnosno 72% u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2 za smanjenje doze).

Ne preporučuje se primjena lijeka Oxaway kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega ili pacijenata na dijalizi (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Funkcija bubrega kod NVAF

Primijećen je trend smanjenja efikasnosti edoksabana sa povećanjem CrCl-a u poređenju sa adekvatno doziranim varfarinom (vidjeti u dijelu 5.1 dio o studiji ENGAGE AF-TIMI 48 i dodatne podatke iz studija E314 i ETNA-AF).

Kod pacijenata sa NVAF i visokim CrCl, edoksaban se može primjenjivati samo nakon pažljive procjene rizika od tromboembolizma i krvarenja za svakog pojedinačnog pacijenata.

Procjena funkcije bubrega: CrCl treba pratiti kod svih pacijenata na početku terapije, a kasnije samo kada je klinički indikovano (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Edoksaban se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Edoksaban treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti sa povećanim vrijednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 x GGN) ili ukupnog bilirubina ≥ 1,5 x GGN, bili su isključeni iz kliničkih studija. Stoga se edoksaban mora primjenjivati sa oprezom u ovoj populaciji (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Prije početka primjene edoksabana, potrebno je ispitati funkciju jetre. Kod pacijenata koji su na terapiji edoksabanom duže od godinu dana, preporučuje se periodično praćenje funkcije jetre.

Obustava terapije zbog hirurških i drugih intervencija

Ukoliko se primjena antikoagulanasa mora obustaviti kako bi se smanjio rizik od krvarenja kod hirurških ili drugih intervencija, primjenu edoksabana treba prekinuti što prije, po mogućnosti najmanje 24 sata prije intervencije.

Prilikom donošenja odluke o odlaganju intervencije dok ne prođe 24 sata od posljednje doze edoksabana, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije. Nakon hirurških ili drugih intervencija, primjenu edoksabana treba ponovno započeti čim se uspostavi odgovarajuća hemostaza, imajući u vidu da se antikoagulantni efekat edoksabana javlja nakon 1-2 sata. Ukoliko se tokom ili nakon hirurške intervencije ne mogu koristiti ljekovi za oralnu primjenu, razmotriti primjenu parenteralnog antikoagulansa, a zatim prelazak na edoksaban primijenjen jednom dnevno, oralno (vidjeti dio 4.2).

Interakcija sa drugim ljekovima koji utiču na hemostazu

Istovremena primjena ljekova koji utiču na hemostazu može povećati rizik od krvarenja. Ovi ljekovi obuhvataju ASA, inhibitore P2Y12 receptora trombocita, druge antitrombotske ljekove, fibrinolitičku terapiju, selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) i hroničnu primjenu nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) (vidjeti dio 4.5).

Vještački srčani zalisci i umjerena do teška mitralna stenoza

Edoksaban nije ispitan kod pacijenata sa mehaničkim srčanim zaliscima, pacijenata tokom prva 3 mjeseca nakon implantacije bioprostetičkog srčanog zaliska, sa atrijalnom fibrilacijom ili bez nje, niti kod pacijenata sa umjerenom do teškom mitralnom stenozom. Stoga se ne preporučuje primjena edoksabana kod ovih pacijenata.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna tromboliza ili plućna embolektomija

Edoksaban se ne preporučuje kao zamjena za UFH kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili kod kojih se razmatra tromboliza ili plućna embolektomija, jer bezbjednost i efikasnost edoksabana nijesu ustanovljeni u ovim kliničkim situacijama.

Pacijenti sa aktivnim karcinomom

Efikasnost i bezbjednost edoksabana u liječenju i/ili prevenciji VTE kod pacijenata sa aktivnim karcinomom nijesu ustanovljeni.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući edoksaban, se ne preporučuju kod pacijenata sa trombozom u anamnezi i dijagnozom antifosfolipidnog sindroma. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta-2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih terapija direktno djelujućim oralnim antikoagulansima može biti povezana sa povećanom učestalošću rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako terapija edoksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje, antikoagulantni efekat se može procijeniti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa (anti-FXa) testom, koji može pomoći pri odlučivanju u određenim situacijama, npr. kod predoziranja i hitne hirurške intervencije (vidjeti takođe dio 5.2).

Edoksaban povećava vrijednosti standardnih analiza ispitivanja zgrušavanja krvi, kao što su protrombinsko vrijeme (engl. prothrombin time, PT), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT), što je posljedica inhibicije faktora Xa (FXa). Međutim, prilikom primjene terapijskih doza, zapažaju se male i veoma varijabilne promjene ovih parametara za praćenje koagulacije, koji

nijesu od koristi u praćenju antikoagulantnog efekta edoksabana.

Edoksaban se pretežno resorbuje u gornjem dijelu gastrointestinalnog (GI) trakta. Stoga, ljekovi ili bolesti koji dovode do povećanog pražnjenja želuca i motiliteta crijeva mogu smanjiti rastvorljivost i resorpciju edoksabana.

Inhibitori P-gp

Edoksaban je supstrat efluksnog transportera P-gp. U farmakokinetičkim (PK) studijama, istovremena primjena edoksabana sa inhibitorima P-gp, ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom, ketokonazolom, hinidinom ili verapamilom dovela je do povećanja koncentracije edoksabana u plazmi. Prilikom istovremene primjene sa ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom ili ketokonazolom, dozu edoksabana treba smanjiti na 30 mg jednom dnevno. Kod istovremene primjene edoksabana sa hinidinom, verapamilom ili amjodaronom, na osnovu kliničkih podataka, nije potrebno smanjivanje doze (vidjeti dio 4.2).

Primjena edoksabana sa drugim inhibitorima P-gp, uključujući inhibitore proteaze virusa humane imunodeficijencije (HIV), nije ispitana.

Edoksaban se mora primijeniti u dozi od 30 mg jednom dnevno tokom istovremene primjene sa sljedećim inhibitorima P-gp:

• Ciklosporin: Istovremena primjena pojedinačne doze ciklosporina od 500 mg sa pojedinačnom dozom edoksabana od 60 mg, povećala je PIK edoksabana za 73%, a maksimalnu koncentraciju u serumu (Cmax) za 74%.
• Dronedaron: Dronedaron u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 7 dana sa istovremeno primijenjenom pojedinačnom dozom edoksabana od 60 mg 5. dana, povećao je PIK edoksabana za 85%, a Cmax za 46%.
• Eritromicin: Eritromicin u dozi od 500 mg četiri puta dnevno tokom 8 dana sa istovremeno primijenjenom pojedinačnom dozom edoksabana od 60 mg 7. dana, povećao je PIK edoksabana za 85%, a Cmax za 68%.
• Ketokonazol: Ketokonazol u dozi od 400 mg jednom dnevno tokom 7 dana sa istovremeno primijenjenom pojedinačnom dozom edoksabana od 60 mg 4. dana, povećao je PIK edoksabana za 87%, a Cmax za 89%.

Prilikom istovremene primjene sa sljedećim inhibitorima P-gp preporučuje se primjena edoksabana u dozi od 60 mg jednom dnevno:

• Hinidin: Hinidin u dozi od 300 mg jednom dnevno 1. i 4. dana, a tri puta na dan 2. i 3. dana sa istovremeno primijenjenom pojedinačnom dozom edoksabana od 60 mg 3. dana, povećao je PIK edoksabana tokom 24 sata za 77%, a Cmax za 85%.
• Verapamil: Verapamil u dozi od 240 mg jednom dnevno tokom 11 dana sa istovremeno primijenjenom pojedinačnom dozom edoksabana od 60 mg 10. dana, povećao je PIK i Cmax edoksabana za približno 53%.
• Amjodaron: Istovremena primjena amjodarona u dozi od 400 mg jednom dnevno sa edoksabanom u dozi od 60 mg jednom dnevno povećala je PIK za 40% i Cmax za 66%. Ovo se ne smatra klinički značajnim. U studiji ENGAGE AF-TIMI 48 kod pacijenata sa NVAF, rezultati za efikasnost i bezbjednost bili su slični kod ispitanika koji su istovremeno primali amjodaron i onih koji ga nijesu primali.
• Klaritromicin: Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) tokom 10 dana sa istovremeno primijenjenom pojedinačnom dozom edoksabana od 60 mg 9. dana, povećao je PIK edoksabana 53% i Cmax 27%.

Induktori P-gp

Istovremena primjena edoksabana sa induktorom P-gp rifampicinom, dovela je do smanjenja srednje vrijednosti PIK-a i skraćenog poluvremena eliminacije edoksabana, uz moguće slabljenje njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena edoksabana sa drugim induktorima P-gp-a (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili kantarionom) može dovesti do smanjenja koncentracije edoksabana u plazmi. Potreban je oprez prilikom istovremene primjene edoksabana sa induktorima P-gp.

Supstrati P-gp

Digoksin: Istovremena primjena edoksabana u dozi od 60 mg jednom dnevno od 1. do 14. dana sa višestrukim dnevnim dozama digoksina, od 0,25 mg dva puta na dan (8. i 9. dana) i 0,25 mg jednom dnevno (od 10. do 14. dana), povećala je Cmax edoksabana za 17%, bez značajnog efekta na PIK ili bubrežni klirens u stanju dinamičke ravnoteže. Prilikom ispitivanja efekata edoksabana na farmakokinetiku digoksina, zabilježeno je povećanje Cmax digoksina za približno 28%, a PIK-a za 7%. Ovo se ne smatra klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavanje doze kada se edoksaban primjenjuje sa digoksinom.

Antikoagulansi, antitrombotici, NSAIL i SSRI/SNRI

Antikoagulansi: Istovremena primjena edoksabana sa drugim antikoagulansima je kontraindikovana zbog povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

ASA: Istovremena primjena ASA (100 mg ili 325 mg) i edoksabana produžila je vrijeme krvarenja u odnosu na pojedinačnu primjenu bilo kog od ova dva lijeka. Istovremena primjena visoke doze ASA (325 mg) povećala je vrijednost Cmax i PIK-a edoksabana u stanju dinamičke ravnoteže za 35% odnosno 32%. Istovremena hronična primjena visokih doza ASA (325 mg) sa edoksabanom se ne preporučuje. Istovremena primjena sa ASA u dozama većim od 100 mg, može se sprovoditi samo pod nadzorom ljekara.

U kliničkim studijama bila je dozvoljena istovremena primjena ASA (u niskoj dozi ≤ 100 mg/dan), drugih antitrombotskih ljekova i tienopiridina, što je rezultiralo približno dvostrukim povećanjem velikih krvarenja u odnosu na grupu koja nije primala antitrombotike, iako je ovo povećanje bilo slično u grupama koje su primale edoksaban i varfarin (vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena niske doze ASA (≤ 100 mg) nije uticala na maksimalnu ili ukupnu izloženost edoksabanu nakon pojedinačne doze, niti u stanju dinamičke ravnoteže.

Edoksaban se može primjenjivati istovremeno sa niskom dozom ASA (≤ 100 mg/dan).

Inhibitori agregacije trombocita:

Istovremena primjena tienopirina u monoterapiji (npr. klopidogrela) je bila dozvoljena u studiji ENGAGE AF-TIMI 48, što je dovelo do povećanja klinički značajnog krvarenja, mada je rizik od krvarenja bio manji kod primjene edoksabana nego varfarina (vidjeti dio 4.4).

Iskustvo sa primjenom edoksabana sa dvojnom antitrombocitnom terapijom ili fibrinoliticima vrlo je ograničeno.

NSAIL: Istovremena primjena naproksena i edoksabana produžila je vrijeme krvarenja u poređenju sa pojedinačnom primjenom bilo kog od ova dva lijeka. Naproksen nije imao efekat na Cmax i PIK edoksabana. U kliničkim studijama istovremena primjena NSAIL-a dovela je do povećanja klinički značajnog krvarenja. Ne preporučuje se hronična primjena NSAIL-a sa edoksabanom.

SSRIi/SNRI: Kao i sa drugim antikoagulansima, rizik od krvarenja može biti povećan kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju ljekove iz grupe SSRI ili SNRI, usljed njihovog zabilježenog uticaja na trombocite (vidjeti dio 4.4).

Efekat edoksabana na druge ljekove

Edoksaban je povećao Cmax istovremeno primijenjenog digoksina za 28%; međutim, nije uticao na njegov PIK. Edoksaban nije ispoljio efekat na Cmax i PIK hinidina.

Edoksaban je smanjio Cmax i vrijednost PIK-a istovremeno primijenjenog verapamila za 14%, odnosno 16%.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom dobu treba da izbjegavaju trudnoću tokom terapije edoksabanom.

Plodnost

Nijesu sprovedene posebne studije procjene efekata edoksabana na plodnost ljudi. U studiji sprovedenoj na pacovima nijesu zabilježeni efekti na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nijesu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost primjene edoksabana kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, intrinzičkog rizika od krvarenja i dokaza da edoksaban prolazi placentu, lijek Oxaway je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nijesu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost primjene edoksabana kod dojilja. Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se edoksaban izlučuje u majčino mlijeko. Stoga je primjena lijeka Oxaway kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili obustavi/neuvođenju terapije.

Edoksaban nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil edoksabana je ustanovljen na osnovu dvije studije faze 3 (21105 pacijenta sa NVAF i 8292 pacijenta sa VTE (TDV i PE)), kao i na osnovu postmarketinškog praćenja lijeka.

Najčešće zabilježena neželjena dejstva povezana sa primjenom edoksabana bila su epistaksa (7,7%), hematurija (6,9%) i anemija (5,3%).

Krvarenje se može javiti na bilo kom mjestu i može biti teško, čak i sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U tabeli 3 su prikazana neželjena dejstva iz dvije glavne studije faze 3 kod pacijenata sa VTE i NVAF, zbirno za obje indikacije i sa neželjenim dejstvima prijavljenim tokom postmarketinškog praćenja. Neželjena dejstva su prikazana prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti, prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Prikaz neželjenih dejstava za NVAF i VTE

1 Učestalost je izračunata na osnovu ženske populacije u kliničkim studijama. Vaginalno krvarenje je često prijavljeno kod žena mlađih od 50 godina, dok se kod žena starijih od 50 godina javljalo povremeno.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Hemoragijska anemija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena edoksabana može biti udružena sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa, što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) se razlikuju zavisno od mjesta i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9). U kliničkim studijama, krvarenje iz sluzokoža (npr. epistaksa, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, genitourinarno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tokom dugotrajne terapije edoksabanom u odnosu na liječenje VKA. Stoga, pored odgovarajućeg kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može doprinijeti otkrivanju okultnog krvarenja, ukoliko se procijeni prikladnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa ozbiljnom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom i/ili pacijenata koji istovremeno koriste druge ljekove koji utiču na hemostazu (vidjeti dio 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Hemoragijske komplikacije se mogu ispoljiti kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjivi šok.

Prilikom primjene edoksabana, prijavljene su poznate komplikacije koje su sekundarna posljedica teškog krvarenja, poput sindroma odjeljka (engl. compartment syndrome) i insuficijencije bubrega usljed hipoperfuzije. Stoga, pri procjeni stanja svakog pacijenta koji koristi antikoagulantnu terapiju, treba razmotriti mogućnost krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost edokasabana je ispitana u dvije studije faze 3 (Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE) kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 18 godina starosti sa VTE (286 pacijenata, od kojih je 145 liječeno edoksabanom) i srčanim oboljenjima sa rizikom od trombotičnih događaja (167 pacijenata, od kojih je 109 liječeno edoksabanom). Sveukupno, bezbjednosni profil kod djece je bio sličan kao kod odraslih (vidjeti tabelu 3). Ukupno 16,6% pedijatrijskih pacijenata sa VTE liječenih edoksabanom je imalo neželjene reakcije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje edoksabanom može dovesti do krvarenja. Iskustvo sa slučajevima predoziranja vrlo je ograničeno.

Nije dostupan specifičan antidot za poništavanje farmakodinamskih dejstava edoksabana.

U slučaju predoziranja edoksabanom, može se razmotriti rana primjena aktivnog uglja, kako bi se smanjila resorpcija. Ovo se preporučuje na osnovu standardnog liječenja predoziranja ljekovima i dostupnih podataka za slična jedinjenja, pošto primjena aktivnog uglja za smanjenje resorpcije edoksabana nije posebno ispitana u kliničkim studijama edoksabana.

Liječenje krvarenja

Ukoliko kod pacijenta koji koristi edoksaban nastupi komplikacija krvarenja, sljedeću dozu edoksabana treba odložiti ili po potrebi prekinuti liječenje. Poluvrijeme eliminacije edoksabana je približno 10 do 14 sati (vidjeti dio 5.2). Liječenje treba prilagoditi svakom pacijentu u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi se može primijeniti odgovarajuća simptomatska terapija, kao što je mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza uz postupke kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska podrška, derivati krvi (koncentrat eritrocita ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombociti.

Kod životno ugrožavajućeg krvarenja koje se ne može sanirati pomoću mjera kao što su transfuzija ili hemostaza, pokazalo se da primjena koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC) sa 4 faktora u dozi od 50 i.j./kg poništava efekte edoksabana 30 minuta nakon završetka infuzije.

Može se razmotriti i primjena rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, ograničeno je kliničko iskustvo primjene ovog preparata kod osoba koje koriste edoksaban.

U slučaju velikih krvarenja, treba razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju, zavisno od lokalne dostupnosti.

Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantno dejstvo edoksabana.

Nema iskustva sa primjenom antifibrinolitika (traneksamične kiseline, aminokaproične kiseline) kod osoba koje koriste edoksaban. Korist od primjene sistemskih hemostatika (dezmopresina, aprotinina) nema naučnu potporu, niti postoje iskustva sa njihovom primjenom kod osoba koje koriste edoksaban. Kako se edoksaban u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne očekuje se da bi se mogao ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: ostali antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF03

Mehanizam dejstva

Edoksaban je visoko selektivni, direktni i reverzibilni inhibitor faktora Xa, serin proteaze smještene u završnom dijelu zajedničkog puta koagulacione kaskade. Edoksaban inhibira slobodni FXa i njegovu protrombinaznu aktivnost. Inhibicijom FXa u koagulacionoj kaskadi smanjuje se formiranje trombina, produžava vrijeme zgrušavanja i smanjuje rizik od stvaranja tromba.

Farmakodinamski efekti

Farmakodinamski efekti edoksabana nastupaju brzo, u roku od 1 do 2 sata, što odgovara maksimalnoj izloženosti edoksabanu (Cmax). Farmakodinamski efekti mjereni anti-FXa testom su predvidljivi i u korelaciji sa dozom i koncentracijom edoksabana. Kao rezultat inhibicije FXa, edoksaban takođe produžava vrijeme zgrušavanja kod testova kao što su PT i aPTT. Promjene uočene u ovim testovima zgrušavanja se očekuju pri primjeni terapijskih doza; međutim, ove promjene su male, podložne velikom stepenu varijabilnosti i nijesu od koristi u praćenju antikoagulantnog efekta edoksabana.

Efekti markera koagulacije kod prelaska sa rivaroksabana, dabigatrana ili apiksabana na edoksaban

U kliničkim farmakološkim studijama, zdravi ispitanici primali su rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno, dabigatran u dozi od 150 mg dva puta dnevno ili apiksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno, nakon čega je primijenjena pojedinačna doza edoksabana od 60 mg 4. dana. Mjereni su efekti na PT i druge biomarkere koagulacije (npr. anti-FXa, aPTT). Nakon prelaska na edoksaban 4. dana, protrombinsko vrijeme bilo je jednako onome 3. dana kod rivaroksabana i apiksabana. Za dabigatran je uočena veća aktivnost aPTT-a nakon primjene edoksabana pacijentima koji su ranije liječeni dabigatranom u poređenju sa pacijentima na terapiji samo edoksabanom. Ovo se smatra posljedicom prenesenog efekta (engl. carry-over effect) terapije dabigatranom, međutim, to nije dovelo do produženja vremena krvarenja.

Na osnovu ovih podataka, prilikom prelaska sa ovih antikoagulansa na edoksaban, prva doza edoksabana može se primijeniti u vrijeme sljedeće doze ranije korišćenog antikoagulansa (vidjeti dio 4.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Program kliničke studije koja je ispitala primjenu edoksabana kod atrijalne fibrilacije osmišljen je tako da pokaže efikasnost i bezbjednost dvije grupe doza edoksabana u odnosu na varfarin u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod ispitanika sa NVAF i umjerenim do visokim rizikom od moždanog udara i sistemskih embolijskih događaja (SED).

U glavnoj studiji ENGAGE AF-TIMI 48 (multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa studija faze 3 vođena događajima, sa dvostrukim placebom i paralelnim grupama), 21105 ispitanika sa srednjim skorom od 2,8 (skala CHADS2) za kongestivnu srčanu insuficijenciju, hipertenziju, starost ≥ 75 godina, dijabetes melitus, moždani udar, randomizovano je da prima edoksaban u dozi od 30 mg jednom dnevno, edoksaban u dozi od 60 mg jednom dnevno ili varfarin. Ispitanicima u obje terapijske grupe koje su primale edoksaban, doza lijeka bila je prepolovljena ukoliko je bio prisutan jedan ili više od sljedećih kliničkih faktora: umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl 30– 50 ml/min), mala tjelesna masa (≤ 60 kg) ili istovremena primjena određenih inhibitora P-gp (verapamil, hinidin, dronedaron).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je zbir moždanog udara i SED. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su obuhvatili: zbir moždanog udara, SED i kardiovaskularnog (KV) mortaliteta; veliki neželjeni kardiovaskularni događaj (engl. major adverse cardiovascular event, MACE), koji je zbir infarkta miokarda (MI) bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, SED bez smrtnog ishoda i smrti zbog KV uzroka ili krvarenja; zbir moždanog udara, SED i mortaliteta bilo kojeg uzroka.

Medijana izloženosti ispitivanom lijeku u grupama na terapiji edoksabanom u dozi od 60 mg i 30 mg iznosila je 2,5 godine. Medijana perioda praćenja u obje terapijske grupe koje su primale edoksaban, u dozi od 60 mg i 30 mg, iznosila je 2,8 godina. Medijana izloženosti izražena kao ispitanik-godina bila je 15 471 u grupi liječenoj dozom od 60 mg i 15 840 u grupi liječenoj dozom od 30 mg; medijana praćenja izražena kao ispitanik-godina iznosila je 19191 u grupi liječenoj dozom od 60 mg i 19 216 u grupi liječenoj dozom od 30 mg.

U grupi na terapiji varfarinom, medijana vremena u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2,0 do 3,0) iznosila je 68,4%.

Glavna analiza efikasnosti je imala za cilj da pokaže neinferiornost edoksabana u odnosu na varfarin kod prvog moždanog udara ili SED koji su se javili tokom liječenja ili unutar 3 dana od posljednje primljene doze u izmijenjenoj populaciji predviđenoj za liječenje (engl. modified intention-to-treat, mITT). Edoksaban u dozi od 60 mg bio je neinferioran u odnosu na varfarin prema primarnom parametru praćenja efikasnosti, što je bio moždani udar ili SED (gornja granica intervala pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) odnosa rizika (engl. hazard ratio, HR) od 97,5% bila je ispod unaprijed definisane granice neinferiornosti od 1,38) (tabela 4).

Tabela 4: Moždani udari i SED u ENGAGE AF-TIMI 48 studiji (mITT, tokom liječenja)

Skraćenice: HR = odnos rizika u poređenju sa varfarinom, CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval), n = broj događaja, mITT = izmijenjena populacija predviđena za liječenje, N = broj ispitanika u mITT populaciji, SED = sistemski embolijski događaj, god = godina.

a Jedan ispitanik može biti prikazan u više redova.

b Stopa događaja (%/god) izračunata je kao broj događaja/izloženost izražena kao ispitanik-godina.

c Dvostrana p-vrijednost zasniva se na granici neinferiornosti od 1,38.

Tokom cjelokupnog trajanja studije u ITT populaciji (analiza kojom bi se pokazala superiornost), procijenjeno je da su se moždani udar ili SED javili kod 296 ispitanika u grupi liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg (1,57% godišnje) i 337 ispitanika u grupi liječenoj varfarinom (1,80% godišnje). U poređenju sa ispitanicima liječenima varfarinom, HR u grupi liječenoj edoksabanom od 60 mg iznosio je 0,87 (99% CI: 0,71; 1,07; p = 0,08 za superiornost).

U analizi podgrupa, kod ispitanika u grupi liječenoj dozom od 60 mg, koja je smanjena na 30 mg u ENGAGE AF-TIMI 48 studiji (zbog tjelesne mase ≤ 60 kg, umjerenog oštećenja funkcije bubrega ili istovremene primjene inhibitora P-gp), stopa događaja bila je 2,29% godišnje za primarni parametar praćenja, u poređenju sa stopom događaja od 2,66% godišnje za odgovarajuće ispitanike u grupi liječenoj varfarinom [HR (95% CI): 0,86 (0,66; 1,13)].

Rezultati efikasnosti za unaprijed definisane glavne podgrupe (uz smanjenje doze prema potrebi), uključujući starost, tjelesnu masu, pol, stanje funkcije bubrega, prethodni moždani udar ili TIA, dijabetes i primjenu inhibitora P-gp, bili su u uglavnom dosljedni rezultatima za primarnu efikasnost u ukupnoj studijskoj populaciji.

Odnos rizika (edoksaban u dozi od 60 mg u odnosu na varfarin) za primarni parametar praćenja u centrima sa manjim prosječnim vremenom INR-a u terapijskom rasponu (INR TTR) za varfarin, iznosio je 0,73 - 0,80 za najniža 3 kvartila (INR TTR ≤ 57,7% do ≤ 73,9%). U centrima sa najboljom kontrolom terapije varfarinom iznosio je 1,07 (4. kvartil > 73,9% vrijednosti INR-a unutar terapijskog raspona).

Postojala je statistički značajna interakcija efekata edoksabana u poređenju sa varfarinom na glavni ishod studije (moždani udar/SED) i funkciju bubrega (p-vrijednost 0,0042; mITT, ukupno trajanje studije).

U tabeli 5 su prikazani ishemijski moždani udari/SED prema kategoriji CrCl-a kod pacijenata sa NVAF u ENGAGE AF-TIMI 48 studiji. Stopa događaja se smanjuje sa povećanjem CrCl-a u obje terapijske grupe.

Tabela 5: Broj ishemijskih moždanih udara/SED prema kategoriji CrCl u ENGAGE AF-TIMI 48 studiji, mITT populacija u ukupnoj studiji

Skraćenice: CrCl = klirens kreatinina; N = broj ispitanika u mITT populaciji u ukupnoj studiji; mITT = izmijenjena populacija predviđena za liječenje; n = broj pacijenata po podgrupi; HR = odnos rizika u odnosu na varfarin; CI = interval pouzdanosti.

* HR nije izračunat ukoliko je broj događaja bio < 5 u jednoj od terapijskih grupa.

Unutar podgrupa prema funkciji bubrega, rezultati za sekundarne parametre praćenja efikasnosti bili su u skladu sa onima za primarni parametar praćenja.

Ispitivanje superiornosti je sprovedeno za cjelokupni ITT period studije.

Kod ispitanika u grupi na edoksabanu u dozi od 60 mg je zabilježeno manje moždanih udara i SED nego u grupi liječenoj varfarinom (1,57%, odnosno 1,80% godišnje), uz HR od 0,87 (99% CI: 0,71, 1,07, p = 0,0807 za superiornost).

Za unaprijed definisan zbir ishoda za poređenje grupe na terapiji edoksabanom u dozi od 60 mg sa grupom na varfarinu, HR (99% CI) za moždani udar, SED i KV mortalitet je bio 0,87 (0,76; 0,99), za MACE 0,89 (0,78; 1,00), a za moždani udar, SED i mortalitet bilo kog uzroka 0,90 (0,80; 1,01).

Mortalitet bilo kog uzroka (pripisane smrti) u ENGAGE AF-TIMI 48 studiji je iznosio 769 (3,99% godišnje) za ispitanike koji su koristili edoksaban u dozi od 60 mg (30 mg smanjena doza) u odnosu na 836 (4,35% godišnje) za varfarin [HR (95% CI): 0,91 (0,83; 1,01).

Mortalitet bilo kog uzroka (pripisane smrti) u podgrupama prema bubrežnoj funkciji (edoksaban u odnosu na varfarin): CrCl 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCl > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoksaban u dozi od 60 mg (30 mg smanjena doza) smanjio je stopu kardiovaskularnog mortaliteta u poređenju sa varfarinom [HR (95% CI): 0,86 (0,77; 0,97)].

Pripisana efikasnost u smanjenju kardiovaskularnog mortaliteta prema podgrupama bubrežne funkcije (edoksaban naspram varfarina): CrCl 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65; 0,99)]; CrCl > 50 do < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62; 0,90)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92; 1,46)].

Primarni parametar bezbjednosti bilo je ozbiljno krvarenje.

U grupi na terapiji edoksabanom u dozi od 60 mg u odnosu na grupu liječenom varfarinom zabilježeno je značajno smanjenje rizika od ozbiljnog krvarenja (2,75%, odnosno 3,43% godišnje) [HR (95% CI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], intrakranijalnog krvarenja (0,39%, odnosno 0,85% godišnje) [HR (95% CI): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] i drugog krvarenja (tabela 6).

Krvarenje sa smrtnim ishodom takođe je bilo značajno smanjeno u grupi liječenoj edoksabanom u dozi od 60 mg u poređenju sa grupom na terapiji varfarinom (0,21%, odnosno 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 za superiornost], prvenstveno zbog smanjenja intrakranijalnih krvarenja sa smrtnim ishodom [HR (95% CI): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

Tabela 6: Događaji krvarenja u ENGAGE AF-TIMI 48 studiji – analiza bezbjednosti tokom terapije

Skraćenice: ICH = intrakranijalno krvarenje (engl. intracranial haemorrhage) HR = odnos rizika u odnosu na varfarin, CI = interval pouzdanosti, CRNM (engl. clinically relevant non-major) = klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao ozbiljna, n = broj ispitanika sa događajima, N = broj ispitanika u populaciji za procjenu bezbjednosti primjene, god = godina.

a Stopa događaja (%/god) izračunata je kao broj događaja/izloženost izražena kao ispitanik-godina.

b ICH obuhvata primarni hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, epiduralno ili subduralno krvarenje i ishemijski moždani udar sa konverzijom u ozbiljno krvarenje. U broj ICH uključena su sva cerebrovaskularna i ne-intrakranijalna krvarenja prijavljena putem elektronskih formulara za prijavu (engl. electronic case report forms, eCRF), koje su potvrdili procjenitelji.

c Bilo koje potvrđeno krvarenje obuhvata krvarenja koja je procjenitelj definisao kao klinički vidljiva.

Napomena: Ispitanik može biti uključen u više podkategorija, ukoliko je imao događaj u tim kategorijama. Prvi događaj u svakoj kategoriji je uključen u analizu.

Tabele 7, 8 i 9 pokazuju velika krvarenja, krvarenja sa smrtnim ishodom, odnosno intrakranijalna krvarenja, prema kategoriji CrCl kod pacijenata sa NVAF u ENGAGE AF-TIMI 48 studiji. Uočeno je smanjenje stope događaja sa povećanjem CrCl u obje terapijske grupe.

Resorpcija

Edoksaban se resorbuje uz maksimalne koncentracije u plazmi unutar 1 - 2 sata. Apsolutna bioraspoloživost je približno 62%. Hrana povećava maksimalnu izloženost u različitoj mjeri, ali ima minimalni uticaj na ukupnu izloženost. Edoksaban je primjenjivan sa ili bez hrane u ENGAGE AF-TIMI 48 i Hokusai-VTE studijama, kao i u pedijatrijskim studijama efikasnosti i bezbjednosti. Edoksaban je slabo rastvorljiv pri pH vrijednostima od 6,0 ili većim. Istovremena primjena sa inhibitorima protonske pumpe nije imala značajan uticaj na izloženost edoksabanu.

U ispitivanju sprovedenom kod 30 zdravih ispitanika, vrijednosti AUC-a i Cmax za edoksaban u dozi od 60 mg bile su bioekvivalentne cijeloj tableti i kad je zdrobljena tableta izmiješana sa pireom od jabuka i primijenjena peroralno ili izmiješana u vodi i primijenjena kroz nazogastričnu sondu. S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil edoksabana koji je proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti iz ovog ispitivanja vjerojatno su primjenjivi i za niže doze edoksabana.

Distribucija

Raspodjela je bifazna. Volumen distribucije iznosi 107 (19,9) l (srednja vrijednost (SD)).

In vitro vezivanje za proteine plazme je približno 55%. Nema klinički značajnog nakupljanja edoksabana (odnos nakupljanja 1,14) prilikom doziranja jednom dnevno. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 3 dana.

Biotransformacija

Edoksaban se u plazmi pretežno nalazi u nepromijenjenom obliku. Edoksaban se metaboliše hidrolizom (posredovanom karboksilesterazom 1), konjugacijom ili oksidacijom putem CYP3A4/5 (< 10%). Edoksaban ima tri aktivna metabolita. Glavni metabolit (M-4) nastaje hidrolizom, aktivan je i dostiže manje od 10% izloženosti osnovnom molekulu kod zdravih ispitanika. Izloženost drugim metabolitima je manja od 5%. Edoksaban je supstrat efluksnog transportera P-gp, ali nije supstrat transportera za preuzimanje, kao što su polipeptidni transporter organskih anjona OATP1B1 (engl. organic anion transporter polypeptide), transporteri organskih anjona OAT1 ili OAT3 (engl. organic anion transporters) ili transporter organskih katjona OCT2 (engl. organic cation transporter). Njegov aktivni metabolit je supstrat transportera OATP1B1.

Eliminacija

Procjenjuje se da je ukupni klirens kod zdravih ispitanika 22 (± 3) L/sat; 50% se uklanja putem bubrega (11 l/sat). Približno 35% primijenjene doze se uklanja putem bubrega. Ostatak se uklanja metabolizmom i eliminacijom putem žuči/crijeva. Kod oralne primjene, t½ iznosi 10 do 14 sati.

Linearnost/nelinearnost

Edoksaban pokazuje farmakokinetiku približno proporcionalnu dozi u rasponu doza od 15 mg do 60 mg, kod zdravih ispitanika.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nakon što su u obzir uzeti funkcija bubrega i tjelesna masa, starost nije imala dodatni klinički značajan efekat na farmakokinetiku edoksabana u populacionoj farmakokinetičkoj analizi u glavnoj studiji faze 3 kod NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Oštećenje funkcije bubrega

Vrijednost PIK-a u plazmi kod ispitanika sa blagim (CrCl > 50 - 80 ml/min), umjerenim (CrCL 30 – 50 ml/min) i teškim (CrCl < 30 ml/min, ali ne na dijalizi) oštećenjem funkcije bubrega bila je povećana za 32%, 74%, odnosno 72% u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, profil metabolita se mijenja i aktivni metaboliti se stvaraju u većoj količini.

Između koncentracije edoksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti postoji linearna korelacija, nezavisno od funkcije bubrega.

Ispitanici sa ESRD koji su na peritonealnoj dijalizi imali su 93% veću ukupnu izloženost u poređenju sa zdravim ispitanicima. Populaciono farmakokinetičko modelovanje ukazuje da se izloženost približno udvostručuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15 – 29 ml/min), u odnosu na pacijente sa očuvanom funkcijom bubrega.

Tabela 14 u nastavku teksta pokazuje anti- Fxa aktivnost edoksabana, prema kategoriji CrCl za svaku indikaciju.

Tabela 14. Anti-FXa aktivnost edoksabana prema CrCl

* Smanjenje doze na 30 mg zbog male tjelesne mase ≤ 60 kg ili istovremene primjene određenih inhibitora P-gp.

1 Nakon primjene doze se odnosi na Cmax (uzorci nakon primjene doze su sakupljeni 1 – 3 sata poslije primjene edoksabana).

2 Prije primjene doze se odnosi na Cmin.

Iako terapija edoksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje, efekat na antikoagulaciju se može procijeniti kalibrisanim kvantitativnim anti-FXa testom, koji može biti koristan u izuzetnim situacijama kada informacija o izloženosti edoksabanu može pomoći pri donošenju kliničkih odluka, npr. kod predoziranja i hitnih hirurških intervencija (vidjeti takođe dio 4.4).

Četvorosatna hemodijaliza smanjila je ukupnu izloženost edoksabanu manje od 9%.

Oštećenje funkcije jetre

Pokazalo se da su farmakokinetika i farmakodinamika kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre slične onima kod zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Edoksaban nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Pol

Nakon korekcije u odnosu na tjelesnu masu, pol nije imao dodatni klinički značajan efekat na farmakokinetiku edoksabana u populacionoj farmakokinetičkoj analizi u studiji faze 3 kod NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etničko porijeklo

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi u ENGAGE AF-TIMI 48 studiji, maksimalna i ukupna izloženost kod pacijenata azijskog porijekla i pacijenata koji nijesu azijskog porijekla bile su slične.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika edoksabana je ispitana kod 208 pedijatrijskih pacijenata u 3 kliničke studije (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE, i PK/PD studija pojedinačne doze) primjenom modela populacione farmakokinetike (PopPK). PopPK analiza je obuhvatila farmakokinetičke podatke 141 pacijenta uključenog u Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE studije. Izloženost edoksabanu kod pedijatrijskih ispitanika je uglavnom bila unutar opsega izloženosti zabilježenog kod odraslih pacijenata, ali je kod adolescenata uzrasta 12 do < 18 godina zabilježena nedovoljna izloženost od 20-30%, u poređenju sa odraslim pacijentima koji su primili edoksaban u dozi od 60 mg. U Hokusai VTE PEDIATRICS i ENNOBLE-ATE studijama, zabilježena geometrijska srednja vrijednost minimalne izloženosti edoksabanu kod pedijatrijske populacije je iznosila 7,8 ng/ml kod ispitanika uzrasta 0 do < 6 mjeseci (N = 9); 8,6 ng/ml kod ispitanika uzrasta 6 mjeseci do < 2 godine (N = 19); 7,4 ng/ml kod ispitanika uzrasta 2 do < 6 godina (N = 36); 13,7 ng/ml kod ispitanika uzrasta 6 do < 12 godina (N = 38) i 10,8 ng/ml kod ispitanika uzrasta 12 do < 18 godina (N = 39);

Tjelesna masa

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi u ENGAGE AF-TIMI 48 studiji kod NVAF, kod pacijenata sa malom medijanom tjelesne mase (55 kg) Cmax i PIK su bili povećani za 40%, odnosno 13% u poređenju sa pacijentima sa velikom medijanom tjelesne mase (84 kg). U kliničkim studijama faze 3 (za indikacije NVAF i VTE), pacijentima sa tjelesnom masom ≤ 60 kg doza edoksabana je smanjena za 50% i pokazala je sličnu efikasnost uz manje krvarenja u poređenju sa varfarinom.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)

PT, INR, aPTT i anti-FXa linearno koreliraju sa koncentracijama edoksabana kod odraslih osoba. Linearna korelacija je takođe zabilježena između anti-FXa dejstva i koncentracija edoksabana u plazmi kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 18 godina starosti. Sveukupno, odnos farmakokinetike/farmakodinamike je bio sličan kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 18 godina starosti i odraslih pacijenata sa VTE. Međutim, varijabilnost u farmakodinamici je proizvela značajne nesigurnosti u procjeni ovog odnosa.

Pretklinički podaci iz konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala ili fototoksičnosti ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

U većim dozama. edoksaban je izazvao vaginalno krvarenje kod pacova i kunića, ali nije imao efekat na reproduktivnu sposobnost ženki i mužjaka pacova.

Kod pacova nijesu zapaženi efekti na plodnost mužjaka ili ženki.

U reproduktivnim studijama na životinjama, kod kunića je uočena povećana incidenca promjena na žučnoj kesi pri dozama od 200 mg/kg, što je približno 65 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD), koja iznosi 60 mg/dan na osnovu ukupne površine tijela u mg/m2. Povećani postimplantacioni pobačaji su se javljali kod pacova pri dozi od 300 mg/kg/dan (približno 49 puta veće od MRHD), kao i kod kunića pri dozi od 200 mg/kg/dan (približno 65 puta veće od MRHD).

Edoksaban se izlučuje u mlijeko ženki pacova tokom laktacije.

Procjena rizika po okolinu (engl. environmental risk assessment, ERA)

Aktivno jedinjenje edoksaban tosilat se zadržava u spoljnoj okolini (za informacije o uklanjanju lijeka vidjeti dio 6.6).

Jezgro film tablete

Celuloza, mikrokristalna;

Hidroksipropilceluloza niskosupstituisana;

Krospovidon (tip A);

Hidroksipropilceluloza;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Magnezijum stearat.

Oxaway, 15 mg, film tableta

Film obloga tablete

Hipromeloza 2910 (E464);

Makrogol 8000 (E1521);

Titan dioksid (E171);

Talk (E553b);

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Oxaway, 30 mg, film tableta

Film obloga tablete

Hipromeloza 2910 (E464);

Makrogol 8000 (E1521);

Titan dioksid (E171);

Talk (E553b);

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Oxaway, 60 mg, film tableta

Film obloga tablete

Hipromeloza 2910 (E464);

Makrogol 8000 (E1521);

Titan dioksid (E171);

Talk (E553b);

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Nije primjenljivo.

Oxaway, 15 mg, film tableta

2 godine.

Oxaway, 30 mg, film tableta i Oxaway, 60 mg, film tableta

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Oxaway, 15 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je transparentni PVC/aluminijumski ili aluminijum/aluminijum blister koji sadrži 10 film tableta.

Unutrašnje pakovanje je transparentni PVC/aluminijumski ili aluminijum/aluminijum blister djeljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister djeljiv na pojedinačne doze (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Oxaway, 30 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je transparentni PVC/aluminijumski ili aluminijum/aluminijum blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera ili sedam blistera (ukupno 28 film tableta ili 98 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Oxaway, 60 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je transparentni PVC/aluminijumski ili aluminijum/aluminijum blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera ili sedam blistera (ukupno 28 film tableta ili 98 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Oxaway sadrži aktivnu supstancu edoksaban i pripada grupi ljekova koji se zovu antikoagulansi. Ovaj lijek pomaže u sprječavanju stvaranja krvnih ugrušaka. Djeluje tako što blokira djelovanje faktora Xa, koji je važna komponenta zgrušavanja krvi.

Lijek Oxaway se primjenjuje kod odraslih za:

• sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u tijelu, ukoliko imate vrstu nepravilnog srčanog ritma koja se zove nevalvularna atrijalna fibrilacija i bar još jedan dodatni faktor rizika, kao što su slabost srca, prethodni moždani udar ili visok krvni pritisak;
• liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i krvnim sudovima pluća (plućna embolija), kao i za sprječavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek Oxaway ne smijete koristiti ukoliko:

• ste alergični (preosjetljivi) na edoksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• trenutno krvarite;
• imate bolest ili stanje koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu mozga ili moždano krvarenje ili nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu ili očima);
• koristite druge ljekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kod promjene antikoagulantne terapije ili primjene heparina kroz vensku ili arterijsku liniju u cilju održavanja prohodnosti;
• imate bolest jetre koja povećava rizik od krvarenja;
• imate nekontrolisani povišeni krvni pritisak;
• ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom, prije nego što uzmete lijek Oxaway. Posebno, obavijestite Vašeg ljekara ako:

• imate povećan rizik od krvarenja, što može biti slučaj ako imate neko od sljedećih stanja:
• posljednji stadijum bolesti bubrega ili ste na dijalizi;
• tešku bolest jetre;
• poremećaj krvarenja;
• probleme sa krvnim sudovima u zadnjem dijelu oka (retinopatija);
• nedavno krvarenje u mozgu (intrakranijalno ili intracerebralno krvarenje);
• probleme sa krvnim sudovima u mozgu ili kičmenoj moždini;
• imate mehanički srčani zalistak.

Lijek Oxaway 15 mg koristi se samo kada se terapija lijekom Oxaway 30 mg zamjenjuje antagonistom vitamina K (npr. varfarinom) (vidjeti dio 3. Kako se upotrebljava lijek Oxaway).

Budite posebno oprezni prilikom primjene lijeka Oxaway:

• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunog sistema koji povećava rizik od nastanka krvnih ugrušaka); obavijestite o tome svog ljekara koji će odlučiti da li je potrebna promjena terapije.

Ukoliko treba da idete na operaciju:

• veoma je važno da uzmete lijek Oxaway prije i poslije operacije tačno u vrijeme koje je odredio ljekar. Ako je moguće, treba prekinuti primjenu lijeka Oxaway najmanje 24 sata prije operacije. Vaš ljekar će odrediti kada ćete ponovno početi da uzimate lijek Oxaway.

U hitnim situacijama, ljekar će pomoći u određivanju odgovarajućih mjera u vezi sa lijekom Oxaway.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Oxaway se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• neke od ljekova koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol);
• ljekove koji se koriste u terapiji nepravilnog rada srca (npr. dronedaron, hinidin, verapamil);
• druge ljekove koji se koriste za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. heparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K kao što su varfarin, acenokumarol, fenprokumon ili dabigatran, rivaroksaban, apiksaban);
• antibiotike (npr. eritromicin, klaritromicin);
• ljekove za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. ciklosporin);
• ljekove koji se koriste za liječenje zapaljenja i ublažavanje bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);
• ljekove koji se koriste za liječenje depresije koji se nazivaju selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina.

Ukoliko se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog ljekara prije nego što uzmete lijek Oxaway, pošto ovi ljekovi mogu pojačati dejstvo lijeka Oxaway i vjerovatnoću neželjenog krvarenja. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Oxaway i da li treba da budete pod nadzorom.

Ukoliko koristite nešto od sljedećeg:

• neke ljekove za liječenje epilepsije (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital);
• kantarion (St. John's Wort), biljni preparat koji se primjenjuje kod anksioznosti i blage depresije;
• antibiotik rifampicin.

Ukoliko se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog ljekara prije nego što uzmete lijek Oxaway, jer dejstvo lijeka Oxaway može biti smanjeno. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Oxaway i da li treba da budete pod nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nemojte koristiti lijek Oxaway ukoliko ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite dok uzimate lijek Oxaway, koristite pouzdanu kontracepciju. Ukoliko zatrudnite dok uzimate lijek Oxaway, odmah obavijestite svog ljekara, koji će odlučiti o daljoj terapiji.

Uticaj lijeka Oxaway na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Oxaway nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka uzeti

Preporučena doza je jedna tableta od 60 mg jednom dnevno.

• Ukoliko imate oštećenu funkciju bubrega, ljekar Vam može smanjiti dozu na jednu tabletu od 30 mg jednom dnevno.
• Ukoliko imate tjelesnu masu od 60 kg ili manju, preporučena doza je jedna tableta od 30 mg jednom dnevno.
• Ukoliko Vam je ljekar propisao ljekove koji su poznati inhibitori P-gp: ciklosporin, dronedaron, eritromicin ili ketokonazol, preporučena doza je jedna tableta od 30 mg jednom dnevno.

Način primjene

Progutajte tabletu, poželjno sa vodom.

Lijek Oxaway se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Ako Vam je teško progutati cijelu tabletu, obratite se ljekaru za savjet o drugim načinima uzimanja lijeka Oxaway. Tabletu možete zdrobiti i izmiješati sa 75 ml vode ili sa 2 kašike (30 ml) pirea od jabuka neposredno prije primjene. Ako je potrebno, ljekar Vam može dati zdrobljenu tabletu lijeka Oxaway kroz cjevčicu koja se u želudac uvodi kroz nos (nazogastrična sonda) ili kroz cjevčicu uvedenu direktno u želudac (želudačna sonda). U tom slučaju, tablete se smiju zdrobiti i izmiješati sa 75 ml vode i odmah primijeniti kroz nazogastričnu sondu ili želudačnu sondu nakon čega je sondu potrebno isprati sa 55 ml vode.

Ljekar Vam može promijeniti antikoagulantnu terapiju na sljedeći način:

Zamjena antagonista vitamina K (npr. varfarin) lijekom Oxaway

Prestanite sa uzimanjem antagonista vitamina K (npr. varfarin). Ljekar će morati da Vam odradi analize krvi i nakon toga će Vam dati uputstvo kada da počnete sa uzimanjem lijeka Oxaway.

Zamjena oralnih antikoagulanasa koji nisu antagonisti vitamina K (dabigatran, rivaroksaban ili apiksaban) lijekom Oxaway

Prestanite sa uzimanjem prethodnih ljekova (npr. dabigatran, rivaroksaban ili apiksaban) i počnite da uzimate lijek Oxaway u vrijeme kada prema rasporedu treba da uzmete sljedeću dozu.

Zamjena parenteralnih antikoagulanasa (npr. heparin) lijekom Oxaway

Prestanite sa primjenom antikoagulansa (npr. heparin) i počnite da uzimate lijek Oxaway u vrijeme kada prema rasporedu treba da primite sljedeću dozu parenteralnog antikoagulansa.

Zamjena lijeka Oxaway antagonistima vitamina K (npr. varfarin)

Ukoliko trenutno koristite lijek Oxaway u dozi od 60 mg:

Ljekar će Vam reći da smanjite dozu lijeka Oxaway na 30 mg jednom dnevno, kao i da uzimate lijek zajedno sa antagonistom vitamina K (npr. varfarin). Ljekar će morati da Vam odradi analize krvi i nakon toga će Vam dati dalja uputstva kada da prestanete sa uzimanjem lijeka .

Ukoliko trenutno koristite lijek Oxaway u dozi od 30 mg (smanjena doza):

Ljekar će Vam reći da smanjite dozu lijeka Oxaway na 15 mg jednom dnevno, kao i da uzimate lijek zajedno sa antagonistom vitamina K (npr. varfarin). Ljekar će morati da Vam odradi analize krvi i nakon toga će Vam dati dalja uputstva kada da prestanete sa uzimanjem lijeka.

Zamjena lijeka Oxaway oralnim antikoagulansima koji nijesu antagonisti vitamina K (dabigatran, rivaroksaban ili apiksaban)

Prestanite sa uzimanjem lijeka Oxaway i počnite da uzimate antikoagulans koji nije antagonist vitamina K (npr. dabigatran, rivaroksaban ili apiksaban) u vrijeme kada prema rasporedu treba da uzmete sljedeću dozu lijeka Oxaway.

Zamjena lijeka Oxaway parenteralnim antikoagulansima (npr. heparin)

Prestanite sa uzimanjem lijeka Oxaway i počnite sa primjenom parenteralnog antikoagulansa (npr. heparin) u vrijeme kada prema rasporedu treba da uzmete sljedeću dozu lijeka Oxaway.

Pacijenti koji će biti podvrgnuti kardioverziji

Ukoliko je kod poremećaja rada srca potrebno uspostaviti normalan srčani ritam primjenom postupka koji se naziva kardioverzija, uzmite lijek Oxaway u vrijeme koje odredi ljekar, kako biste spriječili nastanak krvnih ugrušaka u mozgu i drugim krvnim sudovima u organizmu.

Ako ste uzeli više lijeka Oxaway nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Oxaway nego što je trebalo, odmah obavijestite svog ljekara.

Ako uzmete više lijeka Oxaway nego što je preporučeno, možete imati povećan rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Oxaway

Tabletu uzmite odmah i nastavite sljedećeg dana sa uzimanjem tablete jednom dnevno, prema uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu istog dana kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Oxaway

Nemojte da prestanete da uzimate lijek Oxaway bez savjetovanja sa ljekarom, zato što lijek Oxaway liječi i sprečava nastanak ozbiljnih stanja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Oxaway može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi (ljekovi koji sprječavaju zgrušavanje krvi), lijek Oxaway može dovesti do krvarenja, koje potencijalno može biti životno ugrožavajuće. U nekim slučajevima, krvarenje ne mora biti vidljivo.

Ako Vam se javi bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje samo od sebe ili se pojave znaci obilnog krvarenja (izrazita slabost, umor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otoci), odmah se javite ljekaru.

Ljekar može odlučiti da Vas zadrži pod pažljivim nadzorom ili da promijeni lijek koji koristite.

Spisak svih mogućih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• bol u želucu;
• poremećene vrijednosti testova funkcije jetre;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• anemija (mali broj crvenih krvnih ćelija);
• krvarenje iz nosa;
• vaginalno krvarenje;
• osip;
• krvarenje u crijevima;
• krvarenje u usnoj duplji i/ili grlu;
• pojava krvi u mokraći;
• krvarenje nakon povreda (uboda);
• krvarenje u želucu;
• vrtoglavica;
• mučnina;
• glavobolja;
• svrab.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u očima;
• krvarenje iz hirurške rane nakon operacije;
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje u mozgu;
• druge vrste krvarenja;
• smanjen broj trombocita u krvi (što može uticati na zgrušavanje krvi) ;
• alergijska reakcija;
• koprivnjača.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mišićima;
• krvarenje u zglobovima;
• krvarenje u abdomenu;
• krvarenje u srcu;
• krvarenje unutar lobanje;
• krvarenje nakon hirurške intervencije;
• alergijski šok;
• oticanje bilo kog dijela tijela usljed alergijske reakcije.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• krvarenje u bubrezima, ponekad sa prisustvom krvi u mokraći, koje onemogućava pravilan rad bubrega (nefropatija povezana sa primjenom antikoagulanasa).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.