ONGLYZA 5mg film tableta

Lijek Onglyza je indikovan kod odraslih pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 kao dodatak ishrani i fizičkoj aktivnosti za bolju kontrolu glikemije:

• Kao monoterapija kada metformin nije primjenljiv zbog intolerancije ili kontraindikacija.
• U kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa, uključujući insulin kada oni ne obezbjeđuje adekvatnu kontrolu glikemije (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

Doziranje

Preporučena doza saksagliptina je 5 mg jednom dnevno. Kada se lijek Onglyza koristi u kombinaciji sa insulinom ili sulfonilureom, niža doza insulina ili sulfoniluree može biti potrebna da se smanji rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Bezbjednost i efikasnost saksagliptina kao trostruke oralne terapije u kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionom, nije ustanovljena.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nikakvo prilagođavanje doze se ne preporučuje samo na osnovu starosti (takođe vidjeti u djelovima 4.4, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze se ne preporučuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega ili kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji imaju GFR ≥ 45 ml/min

Dozu treba smanjiti na 2.5 mg jednom na dan kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, koji imaju GFR < 45 ml/min i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Lijek Ongyza se ne preporučuje kod pacijenata sa terminalnom bolešću bubrega (ESRD) (vidjeti u dijelu 4.4).

Obzirom da dozu treba ograničiti na 2.5 mg na osnovu bubrežne funkcije, procjena bubrežne funkcije se preporučuje prije započinjanja primjene, a potom u okviru redovne njege, procjenu bubrežne funkcije treba obavljati periodično (vidjeti u djelovima 4.4 i 5.2).

Osobe sa oštećenjem jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti u dijelu 5.2). Saksagliptin treba koristiti oprezno kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre, a njegova upotreba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti u dijelu 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost lijeka Onglyza kod djece uzrasta od 10 do < 18 godina nije ustanovnjena. Zbog toga se saksagliptin ne preporučuje za liječenje djece i adolescenata. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 5.1 i 5.2. Lijek Onglyza nije ispitivan kod djece mlađe od 10 godina.

Način primjene

Saksagliptin se može uzimati sa ili bez hrane u bilo koje doba dana. Ukoliko se neka doza propusti, pacijent treba da je uzme čim se sjeti. Dvostruku dozu ne treba uzimati istog dana. Tablete se ne smiju sjeći niti dijeliti.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1 ili istorija ozbiljnih reakcija preosjetljivosti uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DDP4) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Opšta

Lijek Onglyza ne treba koristiti kod pacijenata sa dijabetes mellitusom tipa 1 ili za liječenje dijabetske ketoacidoze.

Lijek Onglyza nije zamjena za insulin kod pacijenata kojima je on neophodan.

Akutni pankreatitis

Primena DPP-4 inhibitora se povezuje sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Treba obavijestiti pacijente o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: uporan, intenzivan abdominalni bol. Ukoliko se posumnja na pankreatitis, treba prekinuti terapiju lijekom Onglyza; ako se potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa, lijek se ne smije ponovo uvoditi u terapiju. Neophodan je oprez kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

Tokom postmarketinškog iskustva upotrebe saksagliptina prijavljen je akutni pankreatitis, kao neželjena reakcija spontanog porijekla.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijeneta sa GFR < 45 ml/min, preporučena doza je 2.5 mg jednom dnevno. Saksagliptin se ne preporučuje kod pacijenata sa terminalnom bolešću bubrega (ESRD). Procjena bubrežne funkcije se preporučuje prije započinjanja primjene lijeka Onglyza, a potom u okviru redovnog liječenja, procjenu bubrežne funkcije treba obavljati periodično (vidjeti u dijelovima 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Saksagliptin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre, a njegova upotreba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti u dijelu 4.2).

Upotreba sa ljekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju

Poznato je da sulfoniluree i insulin izazivaju hipoglikemiju. Iz tog razloga, mogu biti potrebne niže doze sulfonilurea ili insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se oni koriste u kombinaciji sa lijekom Onglyza.

Reakcije preosjetljivosti

Lijek Onglyza ne treba koristiti kod pacijenata koji su već imali neku ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na neki inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP4).

U toku postmarketinškog iskustva, uključujući spontane izvještaje i izvještaje iz kliničkih ispitivanja, sljedeće neželjene reakcije su zabilježene tokom primjene saksagliptina: ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem. Ukoliko se sumnja na ozbiljnu reakciju preosjetljivosti, treba prekinuti terapiju lijekom Onglyza, ispitati druge potencijalne uzroke ovog događaja i započeti terapiju dijabetesa alternativnim lijekom (vidjeti dio 4.8).

Kožni poremećaji

Prijavljene su ulcerativne i nekrotične lezije na koži ekstremiteta kod majmuna tokom nekliničkih toksikoloških studija (vidjeti u dijelu 5.3). Nije zabilježena povećana incidenca lezija na koži u kliničkim studijama. Postmarketinški izvještaji o ospi su opisani kod klase inhibitora DPP4. Osip je takođe zabilježen kao neželjena reakcija poslije primjene lijeka Onglyza (vidjeti u dijelu 4.8). Stoga se u okviru rutinske kontrole pacijenata sa dijabetesom preporučuje praćenje kožnih poremećaja, kao što su plikovi, ulceracije ili osip.

Bulozni pemfigoid

U periodu nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene inhibitora DPP-4, uključujući saksagliptin, prijavljeni su slučajevi buloznog pemfigoida koji su doveli do hospitalizacije. Kod prijavljenih slučajeva pacijenti su obično reagovali na topikalno ili sistemsko liječenje imunosupesivima i prekid primjene inhibitora DPP-4. Ukoliko tokom primjene saksagliptina, pacijent razvije plikove ili erozije na koži ili postoji sumnja na bulozni pemfigoid, primjena ovog lijeka mora se prekinuti i treba razmotriti upućivanje pacijenta dermatologu zbog postavljanja dijagnoze i adekvatnog liječenja (vidjeti dio 4.8).

Srčana insuficijencija

Iskustvo kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase I-II je ograničeno. U SAVOR studiji uočeno je malo povećanje učestalosti hospitalizacije usljed srčane insuficijencije kod pacijenata na saksagliptinu u odnosu na placebo, iako nije utvrđena uzročna povezanost (videti u dijelu 5.1). Dodatna analiza nije ukazala na različite efekte u okviru NYHA klase. Preporučuje se oprez ako se lijek Onglyza primjenjuje kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za hospitalizaciju usljed srčane insuficijencije, kao što su istorija srčane insuficijencije ili umjerena do teška insuficijencija bubrega. Pacijente treba upozoriti na karakteristične simptome srčane insuficijencije koje treba odmah da prijave.

Artralgija

Bol u zglobovima, koji može biti težak, prijavljen je u postmarketinškom periodu za DPP4 inhibitore (vidjeti u dijelu 4.8). Nakon prekida terapije simptomi su nestali, dok su se kod nekih pacijentata simptomi ponovo javili nakon uvođenja istog ili nekog drugog DPP4 inhibitora. Simptomi se mogu javiti brzo nakon početka terapije, ili nakon dužeg perioda liječenja. Kod pacijenata koji se jave sa teškim bolom u zglobovima, nastavak terapije treba individualno procijeniti.

Imunokompromitovani pacijenti

Imunokompromitovani pacijenti, kao što su pacijenti podvrgnuti transplantaciji organa ili pacijenti kod kojih je postavljena dijagnoza sindroma humane imunodeficijencije, nijesu ispitivani u okviru programa kliničkih ispitivanja lijeka Onglyza. To znači da profil bezbjednosti i efikasnosti saksagliptina nije ustanovljen kod ovih pacijenata.

Upotreba sa snažnim induktorima CYP 3A4

Upotreba snažnih induktora CYP3A4 kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital, fenitoin i rifampicin može da smanji uticaj lijeka Onglyza na snižavanje glikemije (vidjeti u dijelu 4.5).

Laktoza

Ove tablete sadrže laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem netolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoznogalaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek.

Natrijum

Lijek Onglyza sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno može se smatrati da je „bez natrijuma“.

Dolje opisani klinički podaci ukazuju da je rizik od klinički relevantnih interakcija sa ljekovima koji se istovremeno primjenjuju mali.

Metabolizam saksagliptina se primarno odvija putem citohroma P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Istovremena primjena saksagliptina i dugih induktora CYP3A4/5 osim rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i fenitoin) nije ispitivana i ona može da dovede do smanjene koncentracije saksagliptina u plazmi i povećane koncentracije njegovog glavnog metabolita. S obzirom na to da je ovaj metabolit aktivan, konačni efekat na regulisanje glikemije se ne mijenja značajno. Kontrolu glikemije treba pažljivo procjenjivati kada se saksagliptin koristi istovremeno sa nekim snažnim induktorom CYP3A4/5.

Istovremena primjena saksagliptina i diltiazema, umjerenog inhibitora CYP3A4/5, povećala je Cmax i PIK saksagliptina za 63% odnosno 2.1 puta, a odgovarajuće vrijednosti aktivnog metabolita su bile smanjene za 44% odnosno 34%.

Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom, povećala je Cmax i PIK saksagliptina za 62% odnosno 2.5 puta, a odgovarajuće vrijednosti aktivnog metabolita su bile smanjene za 95% odnosno 88%.

Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5 rifampicinom, smanjila je Cmax i PIK saksagliptina za 53% odnosno 76%. Rifampicin nije uticao na izloženost aktivnog metabolita i inhibiciju aktivnosti DPP4 u plazmi tokom intervala doziranja (vidjeti u dijelu 4.4).

U in vitro studijama, saksagliptin i njegov najvažniji metabolit nijesu ni inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4 niti indukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 ili 3A4. U studijama sprovedenim kod zdravih ispitanika, farmakokinetika saksagliptina niti njegovog glavnog metabolita nije bila značajnije promijenjena primjenom metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola, antacida ili famotidina. Osim toga, saksagliptin nije značajnije mijenjao farmakokinetiku metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, aktivnih komponenata kombinovanog oralnog kontraceptiva (etinil estradiol i norgestimat), diltiazema ili ketokonazola.

Uticaj pušenja, načina ishrane, biljnih proizvoda i alkohola na farmakokinetiku saksagliptina nije posebno ispitivan.

Plodnost

Uticaj saksagliptina na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. Uticaj na plodnost je zabilježen kod mužjaka i ženki pacova koji su dobijali veoma visoke doze, značajno više od preporučenih doza za čovjeka, koje su izazvale znakove toksičnosti (vidjeti u dijelu 5.3).

Trudnoća

Upotreba saksagliptina nije ispitivana kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primjeni veoma visokih doza, značajno viših od preporučenih doza za čovjeka (vidjeti u dijelu 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lijek Onglyza ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko to nije apsolutno neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se saksagliptin izlučuje u humano mlijeko. Studije na životinjama su pokazale da dolazi do ekskrecije saksagliptina i/ili njegovog metabolita u mlijeko. Rizik za dijete koje sisa se ne može isključiti. Neophodno je donijeti odluku da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju uzimajući koristi od dojenja za dijete i korist od terapije za majku.

Lijek Onglyza može da ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Tokom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama treba imati u vidu da je u studijama sa saksagliptinom zabilježena vrtoglavica.

Osim toga, pacijenti bi trebalo da budu upozoreni sa rizikom od hipoglikemije, kada se Onglyza koristi u kombinaciji sa drugim antidijabetskim ljekovima koji izazivaju hipoglikemiju (npr. insulin, sulfonilurea).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešče prijavljivane neželjene reakcije u placebo kontrolisanim studijama prihjavljene su kod ≥5% pacijenata liječenih lijekom Onglyza 5 mg, takođe su se češće nego kod pacijenata liječenih placebom javljale: infekcije gornjeg respiratornog trakta (7.7%), infekcije urinarnog trakta (6.8%) i glavobolja (6.5%).

Ukupan broj od 4 148 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, uključujući i 3 021 pacijenta liječenih lijekom Onglyza je randomizovan u šest dvostruko slijepih, kontrolisanih kliničkih studija bezbjednosti i efikasnosti koje su sprovedene kako bi se procijenila dejstva saksagliptina na kontrolu glikemije. U randomizovanim, kontrolisanim, dvostruko slijepim kliničkim studijama (uključujući razvojno i postmarketinško iskustvo) preko 17 000 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 liječeno je lijekom Onglyza.

U zbirnoj analizi, 1681 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, uključujući i 882 pacijenata liječeno je lijekom Onglyza 5mg, randomizovano u pet dvostruo slijepih, placebo kontrolisanih studija kliničke bezbjednosti i efikasnosti, sa ciljem evaluacije efekata saksagliptina na kontrolu glikemije pri čemu je utvrđeno da je ukupna incidenca neželjenih događaja kod pacijenata liječenih saksagliptinom u dozi od 5 mg bila slična kao i kod placeba. Učestalost prekida terapije zbog neželjenih događaja je bila veća kod pacijenata koji su dobijali saksagliptin u dozi od 5 mg u poređenju sa placebom (3.3% u poređenju sa 1.8%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabilježene kod ≥ 5% pacijenata liječenih saksagliptinom u dozi od 5 mg, u odnosu na pacijente tretirane placebom ili zabilježene kod ≥ 2% pacijenata tretiranih saksagliptinom u dozi od 5 mg, a ≥ 1% češće u odnosu na pacijente tretirane placebom, podaci iz zbirne analize pet studija kontrole glikemije i dodatnih pet studija inicijalne kombinacije sa metforminom, prikazane su na Tabeli 1.

Te neželjene reakcije su navedene prema klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: Veoma često (≥ 1/10), Često (≥ 1/100 do < 1/10), Povremeno (≥ 1/1,000 do 1/100), Rijetko (≥ 1/10,000 do 1/1,000) ili Veoma rijetko (< 1/10,000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1Učestalost neželjenih reakcija po klasama sistema organa iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva

1Obuhvata saksagliptin kao dodatnu terapiju uz metformin i inicijalnu kombinovanu terapiju sa metforminom.

2Samo kod inicijalne kombinovane terapije.

3Nije bilo statistički značajne razlike u odnosu na placebo. Incidenca potvrđene hipoglikemije bila je povremena za Onglyza 5 mg (0.8%) i placebo (0.7%).

4Incidenca dijareje je bila 4,1% (36/882) u grupi koja je uzimala saksagliptin 5 mg i 6,1% (49/799) u grupi koja je uzimala placebo.

5Kao inicijalna kombinacija sa metforminom, mijalgija je prijavljena povremeno

†Neželjene reakcije identifikovane su tokom postmarketinškog praćenja

‡Vidjeti djelove 4.3 i 4.4

*Prijavljena i tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4)

Rezultati SAVOR studije

Studija SAVOR uključivala je 8240 pacijenata liječenih lijekom Onglyza 5 mg ili 2,5 mg jednom dnevno i 8173 pacijenta na placebu. Ukupna incidenca neželjenih reakcija kod 8240 pacijenata liječenih lijekom Onglyza u ovoj studiji bila je ista kao kod pacijenata na placebu (72.5% u odnosu na 72.2%, redom).

Incidenca događaja pankreatitisa bila je 0.3% i kod pacijenata liječenih lijekom Onglyza kao i kod pacijenta liječenih placebom.

Incidenca reakcija preosjetljivosti bila je 1.1% i kod pacijenata liječenih lijekom Onglyza kao i kod pacijenta na placebu.

Ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije (svakodnevno zabilježene u dnevnicima pacijenata) bila je 17.1% kod osoba liječenih lijekom Onglyza i 14.8% kod pacijenata na placebu. Procenat osoba koji su prijavili događaje velike hipoglikemije tokom terapije (definisano kao događaj koji je zahtijevao pomoć druge osobe) bio je veći u grupi na saksagliptinu u odnosu na placebo grupu (2.1% i 1.6%, redom). Povećani rizik od ukupne hipoglikemije i velike hipoglikemije koji su primijećeni u grupi liječenoj saksagliptinom primarno su se javljali kod osoba kod kojih je saksagliptin dodat na terapiju sulfonilureom, a nije kod osoba kod kojih je saksagliptin dodat na insulinsku ili metforminsku monoterapiju. Povećanje rizika od ukupne i velike hipoglikemije primarno je uočeno kod osoba sa A1C <7%.

Prijavljeno je smanjenje broja limfocita kod 0.5% pacijenata liječenih lijekom Onglyza i 0.4% pacijenata na placebu.

Hospitalizacija usljed srčane slabosti bila je češća kod grupe na saksagliptinu (3.5%) u poređenju sa pacebo grupom (2.8%), pri normalnoj statističkoj značajnosti u korist placeba [HR = 1.27; 95% CI 1.07, 1.51); P = 0.007]. Vidjeti dio 5.1.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipoglikemija

Neželjene reakcije hipoglikemije su zasnovane na svim izvještajima hipoglikemije, istovremeno mjerenje glukoze nije potrebno.

Kao dodatna terapija u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom, ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije bila je 10.2% za lijek Onglyza 5 mg, a 6.3% za placebo.

Kao dodatna terapija u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina), ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije bila je 18.4% za lijek Onglyza 5 mg, a 19.9% za placebo.

Laboratorijski testovi

U svim studijama je incidenca neželjenih laboratorijskih događaja bila slična kod pacijenata tretiranih saksagliptinom u dozi od 5 mg u poređenju sa pacijentima tretiranim placebom. Zabilježeno je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita. Kod apsolutnog broja limfocita zabilježenog na početku studije od približno 2 200 ćelija/μl, zabilježeno je srednje smanjenje od približno 100 ćelija/μl u odnosu na placebo u zbirnoj analizi sa placebo kontrolom. Srednji apsolutni broj limfocita je ostao stabilan pri primjeni dnevnih doza tokom perioda do 102 nedelje. Ova smanjenja broja limfocita nijesu bila udružena sa klinički relevantnim neželjenim reakcijama. Klinički značaj ovog smanjenja broja limfocita u odnosu na placebo nije poznat.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Pokazano je da je lijek Onglyza bez klinički značajnog dejstva na QTc interval ili brzinu srčanih otkucaja pri primjeni oralnih doza do 400 mg na dan tokom 2 nedjelje (doza 80 puta viša od preporučene doze). U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuću su terapiju u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. Saksagliptin i njegov glavni metabolit se mogu eliminisati hemodijalizom (23% doze tokom 4 sata).

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se koriste u dijabetesu. Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP4)

ATC kod: A10BH03

Mehanizam djelovanja i farmakodinamska dejstva

Saksagliptin je veoma snažan (Ki: 1.3 nM), selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP4. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, administracija saksagliptina je dovodila do inhibicije enzimske aktivnosti DPP4 tokom perioda od 24 sata. Poslije oralnog opterećenja glukozom, ova inhibicija DPP4 je dovela do dvostrukog do trostrukog povećanja cirkulišućih nivoa aktivnih inkretinskih hormona, uključujući i peptid1 nalik na glukagon (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1) i glukoza-zavisan insulinotropni polipeptid (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), smanjenja koncentracija glukagona i povećanja odgovora beta ćelija zavisnih od glukoze, što je dovelo do viših koncentracija insulina i C-peptida. Ovo povećanje insulina iz beta-ćelija pankreasa i smanjenje glukagona iz alfa-ćelija pankreasa bilo je udruženo sa nižim koncentracijama glukoze poslije gladovanja i smanjenja odstupanja glukoze poslije oralnog opterećenja glukozom ili poslije obroka. Saksagliptin poboljšava kontrolu glikemije smanjenjem koncentracija glukoze poslije gladovanja ili poslije unošenja hrane kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U randomizovanim, kontrolisanim, dvostruko slijepim kliničkim studijama (uključujući razvojno i postmarketinško iskustvo) preko 17000 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 liječeno je saksagliptinom.

Kontrola glikemije

Ukupno je 4148 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, uključujući i 3021 pacijenta tretiranog saksagliptinom randomizovano u 6 dvostruko slijepih, kontrolisanih kliničkih studija bezbjednosti i efikasnosti koje su sprovedene kako bi se procijenilo dejstvo saksagliptina na kontrolu glikemije. Terapija saksagliptinom u dozi od 5 mg jednom dnevno dovela je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze u plazmi poslije gladovanja (FPG) i postprandijalne glukoze (PPG) u odnosu na placebo pri primjeni monoterapije, kombinacije sa metforminom (inicijalna ili dodatna terapija), kombinacije sa nekom sulfonilureom i kombinacije sa tiazolidindionom (vidjeti Tabelu 2). Takođe nije došlo do očigledne promjene težine udružene sa saksagliptinom. Smanjenje HbA1c je zabilježeno kod svih podgrupa klasifikovanih prema polu, starosti, rasi i osnovnom indeksu tjelesne mase (BMI) u odnosu na početno stanje, dok je viša vrijednost HbA1c bila povezana sa većom prilagođenom promjenom do koje je došlo poslije primjene saksagliptina u odnosu na početno stanje.

Saksagliptin kao monoterapija

Sprovedene su dvije dvostrukoslijepe studije sa placebo kontrolom koje su trajale 24 nedjelje kako bi se procijenila efikasnost i bezbjednost monoterapije saksagliptinom kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. U obje studije je terapija saksagliptinom koji je primjenjivan jednom dnevno dovela do značajnog poboljšanja HbA1c (vidjeti Tabelu 3). Rezultati ovih studija potvrđeni su sa 2 naredne 24-nedjeljne regionalne (Azija) monoterapijske studije, koje su poredile saksagliptin 5mg sa placebom.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Sprovedena je jedna studija dodatne terapije uz metformin sa placebo kontrolom koja je trajala 24 nedjelje kako bi se procijenila efikasnost i bezbjednost saksagliptina u kombinaciji sa metforminom kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 710%) koji su dobijali samo metformin. Saksagliptin (n=186) je doveo do značajnog poboljšanja HbA1c, FPG i PPG u odnosu na placebo (n=175). Poboljšanja HbA1c, PPG i FPG do kojih je došlo poslije tretmana saksagliptinom 5 mg plus metformin održala su se do 102. nedjelje. Promjena HbA1c poslije primjene saksagliptina 5 mg plus metformin (n=31) u odnosu na placebo plus metformin (n=15) iznosila je 0.8% u 102. nedelji.

Saksagliptin kao dodatak metforminu u odnosu na sulfoniluree kao dodatak metforminu

Sprovedena je 52nedjeljna studija kako bi se procijenila efikasnost i bezbjednost saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom (428 pacijenata) u odnosu na sulfoniluree (glipizid, 5 mg titriran po potrebi do 20 mg, srednja doza 15 mg) u kombinaciji sa metforminom (430 pacijenata) kod 858 pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 6.510%) koji su dobijali samo metformin. Srednja doza metformina je bila približno 1900 mg kod svih terapijskih grupa. Poslije 52 nedjelje, kod grupa koje su dobijale saksagliptin i glipizid došlo je do sličnog srednjeg smanjenja HbA1c u odnosu na početno stanje u analizi po protokolu (0.7% prema –0.8%, srednja početna vrijednost HbA1c od 7.5% kod obje grupe). ITT analiza („intent-to treat“ - sa namjerom da se liječi) pokazala je konzistentne rezultate. Smanjenje FPG je bilo nešto manje kod grupe koja je dobijala saksagliptin i bilo je više prekida terapije (3.5% prema 1.2%) zbog nedostatka efikasnosti na osnovu FPG kriterijuma tokom prve 24 nedjelje studije. Saksagliptin je takođe doveo do značajno manjeg procenta pacijenata sa hipoglikemijom, 3% (19 događaja kod 13 ispitanika) prema 36.3% (750 događaja kod 156 pacijenta) kod glipizida. Kod pacijenata tretiranih saksagliptinom došlo je do značajnog smanjenja tjelesne težine u odnosu na početno stanje u poređenju sa povećanjem tjelesne težine kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1.1 prema +1.1 kg).

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom u poređenju sa sitagliptinom kao dodatkom terapiji metforminom

Sprovedena je jedna 18nedjeljna studija kako bi se procijenila efikasnost i bezbjednost saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom (403 pacijenta), u poređenju sa sitagliptinom 100 mg u kombinaciji sa metforminom (398 pacijenata) kod 801 pacijenta sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji su dobijali samo metformin. Poslije 18 nedjelja utvrđeno je da saksagliptin nije bio inferioran u odnosu na sitagliptin po pitanju srednjeg smanjenja HbA1c u odnosu na početno stanje kako u analizi po protokolu tako i u kompletnoj analizi. Smanjenje HbA1c u odnosu na početno stanje poslije primjene saksagliptina odnosno sitagliptina je u primarnoj analizi po protokolu bilo 0.5% (srednja vrijednost i medijana) odnosno 0.6% (srednja vrijednost i medijana). Kod konfirmatorne kompletne analize srednje smanjenje je bilo 0.4% odnosno 0.6% kod grupe koja je dobijala saksagliptin odnosno sitagliptin, uz srednje smanjenje od 0.5% kod obje grupe.

Saksagliptin u kombinaciji sa metforminom kao inicijalna terapija

Sprovedena je jedna 24nedjeljna studija kako bi se procijenila efikasnost i bezbjednost saksagliptina 5 mg u kombinaciji sa metforminom kao inicijalna kombinovana terapija kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji ranije nijesu liječeni (HbA1c 812%). Inicijalna terapija kombinacijom saksagliptina 5 mg plus metformin (n=306) dovela je do značajnog poboljšanja HbA1c, FPG i PPG u poređenju sa monoterapijom saksagliptinom (n=317) ili metforminom (n=313) u vidu inicijalne terapije. Zabilježeno je smanjenje HbA1c u odnosu na početno stanje do 24. nedjelje kod svih procjenjivanih podgrupa koje su definisane prema početnim vrijednostima HbA1c, a veće smanjenje je zabilježeno kod pacijenata sa početnom vrijednošću HbA1c ≥ 10% (vidjeti Tabelu 3). Poboljšanje HbA1c, PPG i FPG do koga je došlo poslije inicijalne terapije saksagliptinom 5 mg i metforminom održalo se do 76. nedjelje. Promjena HbA1c pri primjeni saksagliptina 5 mg i metformina (n=177) u poređenju sa primjenom metformina i placeba (n=147) iznosila je 0.5% u 76. nedjelji.

Saksagliptin kao dodatak terapiji glibenklamidom

Sprovedena je jedna 24-nedjeljna studija dodatne terapije sa placebo kontrolom kako bi se ispitala efikasnost i bezbjednost saksagliptina u kombinaciji sa glibenklamidom kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije u momentu uključivanja u studiju (HbA1c 7.510%) koji su dobijali dozu manju od maksimalne glibenklamida u vidu monoterapije. Saksagliptin u kombinaciji sa fiksnom srednjom dozom sulfoniluree (glibenklamid 7.5 mg) je poređen sa glibenklamidom koji je titriran do više doze (kod približno 92% pacijenata u grupi koja je dobijala placebo plus glibenklamid sprovedena je uzlazna titracija do krajnje ukupne dnevne doze od 15 mg). Saksagliptin (n=250) je doveo do značajnog poboljšanja HbA1c, FPG i PPG u poređenju sa glibenklamidom koji je titriran do više doze (n=264). Poboljšanja HbA1c i PPG do kojih je došlo poslije tretmana saksagliptinom 5 mg održala su se do 76. nedjelje. Promjena HbA1c poslije primjene saksagliptina 5 mg (n=56) u poređenju sa promjenom poslije uzlazne titracije glibenklamida plus placebo (n=27) iznosila je 0.7% poslije 76 nedjelja.

Saksagliptin kao dodatak terapiji insulinom (sa ili bez metformina)

Ukupno 455 pacijenata sa dijabetesom tipa II je učestvovalo u 24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, kojom je evaluirana efikasnost i bezbjednost saksagliptina u kombinaciji sa stabilnom dozom insulina (srednja vrijednost na početku studije: 54.2 jedinice) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c ≥ 7.5% i ≤ 11%) koji su na monoterapiji insulinom (n=141), ili insulinom u kombinaciji sa stabilnom dozom metformina (n=314). Dodatak saksagliptina u dozi od 5 mg terapiji insulinom, sa ili bez metformina, za 24 nedjelje doveo je do značajnog poboljšanja HbA1c i PPG u poređenju sa placebom. Slično smanjenje HbA1c u odnosu na placebo je postignuto nezavisno od primjene metformina (-0.4% za obje podgrupe). U grupi sa saksagliptinom se poboljšanje održalo nakon 52 nedjelje, kada je promjena HbA1c u odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je primala saksagliptin (n=244) bila -0.4% u odnosu na grupu koja je primala placebo (n=124).

Saksagliptin kao dodatak terapiji tiazolidindionom

Sprovedena je jedna 24-nedjeljna studija sa placebo kontrolom kako bi se procijenila efikasnost i bezbjednost saksagliptina u kombinaciji sa tiazolidindionom (TZD) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije (HbA1c 710.5%) koji su dobijali samo TZD. Saksagliptin (n=183) je doveo do značajnog poboljšanja HbA1c, FPG i PPG u odnosu na placebo (n=180). Poboljšanja HbA1c, PPG i FPG do kojih je došlo poslije terapije saksagliptinom 5 mg održala su se do 76. nedjelje. Promjena HbA1c poslije primjene saksagliptina 5 mg (n=82) u odnosu na TZD plus placebo (n=53) iznosila je 0.9% u 76. nedjelji.

Saksagliptin kao dodatak terapiji metforminom i sulfonilureom

Ukupno 257 pacijenata sa dijabetesom tip 2 učestvovalo je u 24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji za evaluaciju efikasnosti i bezbjednosti saksagliptina (5mg jednom dnevno) u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom kod pacijenata sa neadekvatnom glikemijskom kontrolom (HbA1c≥7% i ≤10%). Saksagliptin (n=127) obezbjeđuje značajno poboljšanje u HbA1 i PPG u poređenju sa placebom (n=128). Promjena HbA1c za saksagliptin u poređenju sa placebom bila je -0.7% u 24. nedjelji.

Saksagliptin kao dodatak dapagliflozinu i terapiji metforminom

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji koja je trajala 24 nedjelje sprovedena na pacijentima sa dijabetesom tipa 2 upoređivao se saksagliptin 5mg sa placebom kao dodatak terapiji kod pacijenata sa HbA1c 7-10,5 % koji su bili tretirani sa dapagliflozinom (SGLT2- inhibitor) i metforminom. Pacijenti koji su završili inicijalni period studije od 24 nedelje bili su prikladni za uključivanje u kontrolisani nastavak dugoročnog ispitivanja od 28-nedelje (52 nedelje).

Pacijenti lečeni saksagliptinom kao dodatkom terapiji dapagliflozinu i metforminu (n=153) postigli su statistički značajno (p- vrednost < 0,0001) veće smanjenje HbA1c u poređenju sa grupom u kojoj je placebo dodat dapagliflozinu i metforminu (n=162) u 24. nedelji (videti tabelu 2). Efekat na HbA1c koji je primećen u

u 24. nedelji bio je održan u 52. nedelji. Bezbednosni profil saksagliptina koji je dodat dapagliflozinu i metforminu u dugotrajnom periodu liječenja bio je u skladu sa onim koji je primijećen u periodu liječenja koji je trajao 24 nedjelje ove studije i ispitivanja u kome su saksagliptin i dapagliflozin bili dati zajedno kao dodatak terapiji pacijentima koji su bili na terapiji metforminom (opisani u daljem tekstu).

Procenat pacijenata koji su postigli HbA1c< 7%

Procenat pacijenata koji su ostvarili HbA1c < 7% u 24. nedelji bio je viši u grupi koja je primala saksagliptin 5 mg plus dapagliflozin i metformin 35,3% (95% CI [28,2; 42,4]) u poređenju sa grupom sa placebom plus dapagliflozin i metformin 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]). Efekat na HbA1c koji je primijećen u 24. nedjelji održan je i u 52. nedjelji.

Tabela 2 Ključni rezultati efikasnosti lijeka Onglyza u dozi od 5 mg na dan u placebom kontrolisanim studijama u kojima je primjenjivan kao monoterapija i dodatna kombinovana terapija

n=Randomizovani pacijenti (ITT (sa namerom da se liječi) analiza primarne efikasnosti) za koje su dostupni podaci.

1Kod placebo grupe je sprovedena uzlazna titracija glibenklamida sa 7.5 do ukupne dnevne doze od 15 mg.

2 Prilagođena srednja promjena u odnosu na početnu vrijednost prilagođena za početnu vrijednost (ANCOVA).

3 p<0.0001 u odnosu na placebo.

4 p=0.0059 u odnosu na placebo.

5 p=0.0157 u odnosu na placebo.

6 Metformin je uzlazno titriran sa 500 na 2000 mg na dan u zavisnosti od tolerancije.

7 Srednja promjena HbA1c predstavlja razliku između grupa koje su dobijale saksagliptin + metformin i samo metformin (p<0.0001).

8 Srednja promjena HbA1c predstavlja razliku između grupa koje su dobijale saksagliptin + metformin i samo metformin.

9 Srednja promjena HbA1c predstavlja razliku između saksagliptina+dapagliflozina+metformin i dapagliflozin+metformin grupe (p< 0,0001).

Saksagliptin i dapagliflozin kao dadatak terapiji metforminu

Ukupno 534 odraslih pacijenata sa dijabetosom tipa 2 i neadekvatnom kontrolom glikemije samo na metforminu (HbA1c 8-12%), koji su učestvovali u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, aktivnom kontrolom- kontrolisano ispitivanje, u trajanju od 24 nedelje kako bi se uporedila kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno dodati metforminu, sa saksagliptinom ili dapagliflozinom dodatim metforminu. Pacijenti su bili randomizovani u jednoj od tri dvostruko slijepe grupe koji su primali saksagliptin 5 mg i dapagliflozin 10mg kao dodate metforminu, saksagliptin 5mg i placebo kao dodatak metforminu, ili dapagliflozin 10mg i placebo kao dodatak metforminu.

Grupa sa saksagliptinom i dapagliflozinom postigla je značajno višu redukciju HbA1c nasuprot ili saksagliptin grupi ili dapagliflozin grupi u 24. nedelji (vidjeti Tabelu 3).

Farmakokinetika saksagliptina i njegovog glavnog metabolita bila je slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Resorpcija

Saksagliptin se brzo resorbuje poslije oralne administracije na prazan stomak a maksimalne koncentracije (Cmax) saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi se dostižu poslije 2 odnosno 4 sata (Tmax). Vrijednosti Cmax i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su se srazmjerno povećavale sa postepenim povećanjem doze saksagliptina a ova proporcionalnost sa povećanjem doze je zabilježena kod doza do 400 mg. Poslije pojedinačne oralne doze saksagliptina od 5 mg primijenjene kod zdravih ispitanika, srednje vrijednosti PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi bile su 78 ng·h/ml odnosno 214 ng·h/ml. Odgovarajuće vrijednosti Cmax u plazmi bile su 24 ng/ml odnosno 47 ng/ml. Koeficijenti varijacija Cmax i PIK saksagliptina su unutar ispitanika su bili manji od 12% .

Inhibicija aktivnosti DPP4 u plazmi tokom najmanje 24 sata poslije oralne administracije saksagliptina je rezultat njegove velike potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja za aktivno mjesto.

Interakcija sa hranom

Hrana ima relativno skroman uticaj na farmakokinetiku saksagliptina kod zdravih ispitanika. Administracija sa hranom (obrok sa visokim sadržajem masti) nije dovela do promjene Cmax saksagliptina a dovela je do 27% povećanja AUC u poređenju sa stanjem na prazan stomak. Vrijeme potrebno da saksagliptin dostigne Cmax (Tmax) bilo je povećano za približno 0.5 sati poslije uzimanja hrane u poređenju sa stanjem na prazan stomak. Ove promjene nijesu smatrane klinički značajnim.

Distribucija

In vitro vezivanje saksagliptina i njegovog glavnog metabolita za proteine u humanom serumu je zanemarljivo. To znači da se ne očekuje da promjene nivoa proteina u serumu kod različitih bolesti (npr. oštećenje bubrega ili jetre) promijene raspoloživost saksagliptina.

Metabolizam

Biotransformacija saksagliptina je primarno posredovana citohromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina je takođe selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP4, čija je potentnost upola manja od potentnosti saksagliptina.

Eliminacija

Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi iznosi 2.5 sata odnosno 3.1 sat, a srednja vrijednost t1/2 inhibicije DPP4 u plazmi je bila 26.9 sata. Saksagliptin se eliminiše i renalnim i hepatičkim putem. Poslije jedne doze 14Csaksagliptina od 50 mg 24%, 36% i 75% doze se izlučuje u urinu u vidu saksagliptina, njegovog glavnog metabolita odnosno ukupne radioaktivnosti, redom. Prosječni bubrežni klirens saksagliptina (~230 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (~120 ml/min), što ukazuje na određenu aktivnu bubrežnu ekskreciju. Što se tiče glavnog metabolita, vrijednosti bubrežnog klirensa su bile komparabilne sa procijenjenom brzinom glomerularne filtracije. Ukupno 22% primijenjene radioaktivnosti je nađeno u fecesu što predstavlja frakciju doze saksagliptina koja se izlučuje u žuči i/ili neresorbovani lijek iz gastrointestinalnog trakta.

Linearnost

Cmax i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita su se srazmjerno povećavale sa dozom saksagliptina. Nije zabilježena značajnija akumulacija saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita pri primjeni ponovljenih doza jednom na dan bez obzira na nivo doza. Nije zabilježena dozna ili vremenska zavisnost klirensa saksagliptina i njegovog glavnog metabolita tokom primjene saksagliptina tokom 14 dana jednom na dan u dozama koje su se kretale od 2.5 mg do 400 mg.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Sprovedena je jedna otvorena studija sa pojedinačnim dozama kako bi se procijenila farmakokinetika jedne oralne doze saksagliptina od 10 mg kod ispitanika sa različitim stepenom oštećenja bubrega u odnosu na ispitanike sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Ova studija je uključivala pacijente sa oštećenjem bubrega koje je klasifikovano na osnovu klirensa kreatinina (zasnovanog na Cockcroft-Gaultovoj formuli) kao blago (približno GFR ≥ 45 to < 90 ml/min), umjereno (približno GFR ≥ 30 to < 45 ml/min), ili teško (≤30 ml/min), kao i na pacijente sa ESRD na hemodijalizi.

Stepen oštećenja bubrega nije uticao na Cmax saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem bubrega, srednje vrijednosti PIK saksagliplina i njegovog glavnog metabolita bile su 1.2 odnosno 1.7 puta više nego vrijednosti PIK kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega. Obzirom da povećanja ovog obima nijesu klinički relevantna, prilagođavanje doze se kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega ne preporučuje. Kod ispitanika sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega ili kod ispitanika sa ESRD na hemodijalizi, vrijednosti PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita bile su do 2.1 odnosno 4.5 puta više nego vrijednosti PIK kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega.

Oštećenje jetre

Kod ispitanika sa blagim (ChildPugh klasa A), umjerenim (ChildPugh klasa B) ili teškim (ChildPugh klasa C) oštećenjem jetre, izloženost saksagliptinu je bila 1.1, 1.4 odnosno 1.8 puta viša, dok je izloženost BMS510849 bila 22%, 7%, odnosno 33% niža od one koje je zabilježena kod zdravih ispitanika.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Stariji pacijenti (6580 godina) su imali oko 60% viši PIK saksagliptina nego mlađi pacijenti (1840 godina). Ovo nije smatrano klinički značajnim pa se stoga prilagođavanje doze lijeka Onglyza ne preporučuje samo na osnovu starosti.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika saksagliptina i njegovog glavnog metabolita kod pedijatrijskih pacijanata uzrasta od 10 do < 18 godina sa dijabetes melitusom tip 2, bila je slična onoj koja je uočena kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Kod cinomolgus majmuna je saksagliptin dovodio do reverzibilnih lezija na koži (kraste, ulceracije i nekroza) ekstremiteta (rep, prsti, skrotum i/ili nos) pri primjeni doza ≥ 3 mg/kg/dan. Nivo doza kod kojih nije bilo nikakvih efekata (NOEL) je za ove lezije bio jednom do dva puta viši od humanih doza saksagliptina odnosno njegovog glavnog metabolita, pri primjeni preporučene humane doze od 5 mg/dan (RHD).

Klinička relevantnost ovih promjena na koži nije poznata, međutim klinički pandan lezijama na koži majmuna nije zabilježen u humanim kliničkim studijama saksagliptina.

Imunološki nalazi minimalne, neprogresivne, limfoidne hiperplazije slezine, limfnih čvorova i kostne srži bez neželjenih posljedica zabilježeni su kod svih vrsta koje su ispitivane izlaganjem početnim dozama koje su bile 7 puta više od preporučene humane doze.

Saksagliptin je dovodio do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa, uključujući krvave/sluzave stolice i enteropatiju pri primjeni viših doza dok je NOEL bila 4 odnosno 2 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni preporučenih humanih doza.

Saksagliptin nije bio genotoksičan u konvencionalnim in vitro i in vivo studijama genotoksičnosti. Nije zabilježen kancerogeni potencijal u dvogodišnjim studijama kancerogenosti na miševima i pacovima.

Uticaj na fertilitet je zabilježen kod mužjaka i ženki pacova pri primjeni visokih doza koje su dovodile do vidljivih znakova toksičnosti. Saksagliptin nije imao teratogeno dejstvo pri primjeni bilo koje doze u studijama na pacovima i kunićima. Pri primjeni visokih doza kod pacova, saksagliptin je dovodio do smanjenja osifikacije (zakašnjeli razvoj) fetalne karlice i smanjene tjelesne težine fetusa (u prisustvu maternalne toksičnosti), dok je NOEL bila 303 odnosno 30 puta viša neko kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni preporučenih humanih doza. Kod kunića su dejstva saksagliptina bila ograničena na minorne skeletne promjene koje su zabilježene samo pri primjeni doza koje su bile toksične za majku (NOEL 158 odnosno 224 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni preporučenih humanih doza). U studijama pre i postnatalog razvoja kod pacova, saksagliptin je dovodio do smanjenja težine potomstva pri primjeni doza koje su bile toksične za majku, gdje je NOEL bila 488 odnosno 45 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni preporučenih humanih doza. Uticaj na tjelesnu težinu potomstva je zabilježen do 92. dana postnatalno u ženki odnosno 120. dana u mužjaka.

Jezgro tablete:

Laktoza monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (E460i)

Kroskarmeloza natrijum (E468)

Magnezijum stearat

Obloga film tablete:

Opadry II White: (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b));

Opadry II Pink: (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)).

Hlorovodonična kiselina 1N;

Mastilo: Opacode Blue (sastav: FD&C Blue #2 Indigo carmine Aluminijum lake (E132); Šelak glazura

Boja za štampu:

Šelak glazura

Opacode Blue (sastav: FD&C Blue #2 Indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je Alu/Alu blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera, sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) sa kalendarom i Uputstvom za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Onglyza sadrži aktivnu supstancu saksagliptin, koja pripada grupi ljekova koji se nazivaju ‘oralni antidijabetici’. Oni funkcionišu tako što pomažu kontrolu nivoa šećera u Vašoj krvi.

Lijek Onglyza se koristi kod odraslih pacijenata uzrasta 18 godina i više sa dijabetesom tipa 2, za bolju kontrolu glikemije ukoliko se ova bolest ne može adekvatno kontrolisati jednim antidijabetikom, ishranom ili fizičkom aktivnošću. Onglyza se koristi sama ili zajedno sa insulinom ili nekim drugim antidijabeticima.

Važno je da se pridržavate uputstava Vašeg ljekara ili medicinske sestre u vezi sa ishranom i fizičkom aktivnošću.

Lijek ONGLYZA ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični na saksagliptin ili bilo koji drugi sastojak lijeka Onglyza (koji su navedeni u dijelu 6, ‘Šta sadrži lijek Onglyza’).
• ukoliko ste imali ozbiljnu reakciju preosjetljivosti na neki sličan lijek koji koristite za kontrolu šećera u krvi. Vidjeti dio 4.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Onglyza ako:

• uzimate insulin. Lijek Onglyza ne treba koristiti umjesto insulina;
• imate dijabetes tipa 1 (Vaše tijelo uopšte ne proizvodi insulin) ili dijabetičku ketoacidozu (komplikaciju dijabetesa sa visokim nivoom šećera u krvi, brzim gubitkom tjelesne težine, mučninom ili povraćanjem). Lijek Onglyza ne treba koristiti za liječenje ovih stanja;
• ukoliko ste imali ili imate oboljenje pankreasa;
• uzimate insulin ili lijek protiv dijabetesa koji je poznat kao ‘sulfonilurea’. Vaš ljekar će možda željeti da smanji dozu insulina ili sulfoniluree ukoliko ih uzimate zajedno sa lijekom Onglyza kako bi se izbjegao nizak nivo šećera u krvi;
• patite od neke bolesti koja može da smanji Vašu odbrambenu sposobnost protiv infekcije, kao što je sida ili ako uzimate neki lijek koji se koristi poslije transplantacije organa;
• patite od srčane insuficijencije ili imate druge faktore rizika za razvoj srčane insuficijencije kao što su problemi sa bubrezima. Vaš ljekar će Vas posavjetovati o znacima i simptomima srčane insuficijencije. Ako osjetite bilo koji od ovih simptoma, odmah pozovite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Simptomi mogu da uključuju, ali nijesu ograničeni na, progresivni nedostatak daha, ubrzano povećanje težine i oticanje stopala (edem stopala);
• imate umanjenu funkciju bubrega, Vaš doktor će odlučiti da li je potrebno da uzimate niže doze lijeka Onglyza; Ukoliko ste na hemodijalizi, ne preporučuje se primjena lijeka Onglyza;
• imate umjerene do teške probleme sa jetrom. Ako imate teške probleme sa jetrom, u tom slučaju lijek Onglyza nije lijek izbora za Vas.

Dijabetske lezije na koži su česte komplikacije dijabetesa. Osip se može pojaviti pri primjeni lijeka Onglyza (vidjeti dio 4) kao i određenih ljekova protiv dijabetesa koji pripadaju istoj klasi kao i Onglyza. Savjetuje se da se pridržavate preporuka vezanih za njegu kože i stopala koje ste dobili od Vašeg ljekara ili medicinske sestre.

Obratite se svom ljekaru ako uočite plikove na koži, jer to može biti znak stanja koje se zove bulozni pemfigoid. Vaš ljekar može Vas uputiti da prestanete da uzimate lijek Onglyza.

Djeca i adolescenti

Lijek Onglyza se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koji drugi lijek.

Posebno treba da obavijestite Vašeg ljekara ukoliko koristite ljekove koji sadrže bilo koju od navedenih aktivnih supstanci:

• Karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin. Oni se mogu koristiti za kontrolu epileptičnih napada (konvulzija) ili hroničnog bola.
• Deksametazon – steroidni lijek. On se može koristiti za liječenje upale bilo kog dijela tijela ili organa.
• Rifampicin. Ovo je antibiotik koji se koristi za liječenje infekcija kao što je tuberkuloza.
• Ketokonazol. Ovaj lijek se može koristiti za liječenje gljivičnih infekcija.
• Diltiazem. Ovaj lijek se koristi za snižavanje krvnog pritiska.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Porazgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek Onglyza ukoliko ste u drugom stanju ili planirate da ostanete u drugom stanju. Lijek Onglyza ne treba da koristite ukoliko ste u drugom stanju.

Porazgovarajte sa Vašim ljekarom ukoliko želite da dojite dok uzimate ovaj lijek. Nije poznato da li lijek Onglyza prolazi u majčino mlijeko. Ovaj lijek ne treba da uzimate ukoliko dojite ili planirate da dojite.

Uticaj lijeka ONGLYZA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko tokom uzimanja lijeka Onglyza osjetite vrtoglavicu nemojte upravljati motornim vozilom niti koristiti bilo kakve alate ili mašine. Hipoglikemija može uticati na Vašu sposobnost da vozite i koristite mašine ili radite sa sigurnošću, i postoji rizik od hipoglikemije kada uzimate ovaj lijek u kombinaciji sa ljekovima za koje je poznato da dovode do hipoglikemije, kao što je insulin i sulfonilurea.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka ONGLYZA

Lijek Onglyza sadrži laktozu (mliječni šećer). Ukoliko Vam je Vaš ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se Vašem ljekaru prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek Onglyza sadrži natrijum

Ovaj lijek ima manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno može se smatrati da je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza lijeka Onglyza je jedna tableta od 5 mg jednom na dan.

Ukoliko imate smanjenu funkciju bubrega, Vaš ljekar Vam može propisati niže doze lijeka. U ovom slučaju to je 2,5 mg jednom dnevno.

Vaš ljekar Vam može propisati lijek Onglyza sam ili zajedno sa insulinom ili drugim lijekom protiv dijabetesa. Ako je primjenljivo zapamtite da uzimate ove ljekove prema uputstvima Vašeg ljekara kako biste postigli najbolje rezultate za Vaše zdravlje.

Kako treba uzimati lijek Onglyza

Tablete se ne smiju dijeliti ili lomiti. Tabletu progutajte cijelu sa vodom. Tabletu možete uzimati sa ili bez hrane. Tabletu možete uzeti u bilo koje doba dana, poželjno je da uzimate tabletu svakoga dana u isto vrijeme. To će Vam pomoći da se sjetite da uzmete tabletu.

Ako ste uzeli više lijeka ONGLYZA nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli više tableta lijeka Onglyza nego što je trebalo, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek ONGLYZA

• Ukoliko zaboravite da uzmete neku dozu lijeka Onglyza, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ukoliko je blizu vrijeme za narednu dozu, preskočite propuštenu dozu.
• Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nikada nemojte uzimati dvostruku dozu istoga dana.

Ako prestanete da uzimate lijek ONGLYZA

Uzimajte lijek Onglyza dok Vam ljekar ne kaže da prestanete. To će pomoći da se nivo šećera u krvi drži pod kontrolom

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek ONGLYZA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neki simptomi zahtijevaju neodložnu medicinsku pomoć:

Treba da prestanete da uzimate lijek Onglyza i odmah potražite Vašeg ljekara ukoliko se kod Vas javi neki od sljedećih simptoma niskog šećera u krvi: drhtavica, znojenje, anksioznost, zamućen vid, trnjenje usana, bljedilo, promjene raspoloženja, zbunjenost ili konfuzija (hipoglikemija); vrlo često (može se javiti kod 1 od 10 pacijenata).

Simptomi ozbiljne reakcije preosjetljivosti (rijetko se pojavljuju, mogu se javiti kof do 1 na 1000 osoba) mogu uključivati:

• osip
• izdignuta crvena polja na koži (koprivnjača)
• oticanje lica, usana, jezika i grla, koje može uzrokovati teškoće u disanju i gutanju.

Ukoliko imate ove simptome, prestanite da uzimate lijek Onglyza i javite se odmah ljekaru ili medicinskoj sestri. Vaš ljekar Vam može propisati lijek za terapiju alergijske reakcije i drugi lijek za terapiju dijabetesa.

Prestanite sa primjenom lijeka Onglyza i odmah pozovete svog ljekara ako primjetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih neželjenih reakcija:

• Jaku i konstantnu bol u predjelu stomaka koja se može širiti do leđa, kao i mučninu i povraćanje, pošto to mogu biti znaci upale pankreasa (pankreatitis).

Pozovite svog ljekara ako osjetite sljedeću neželjenu reakciju:

• Jak bol u zglobovima

Kod nekih pacijenata su se javljala sljedeća neželjena dejstva poslije primjene lijeka Onglyza i metformina:

• Česta (može se javiti kod 1 do 10 od 100 pacijenata koji koriste lijek): infekcija gornjeg dijela grudnog koša i pluća, infekcija urinarnog trakta, upala želuca ili crijeva obično izazvana infekcijom (gastroenteritis), infekcija sinusa praćena osjećajem bola i osjećaj punoće u sinusima (sinuzitis), upala nosa ili grla (nazofaringitis) (znaci ovog mogu da uključuju prehladu ili bol u grlu), glavobolja, bol u mišićima (mijalgija), povraćanje, upala želuca (gastritis) , bol u stomaku i loše varenje (dispepsija).
• Povremena (može se javiti kod 1 do 10 od 1000 pacijenata pacijenata koji koriste lijek): bol u zglobovima (artralgija) i teškoće u postizanju ili održavanju erekcije (erektilna disfunkcija).

Kod nekih pacijenata su se javljala sljedeća neželjena dejstva poslije primjene lijeka Onglyza i sulfoniluree:

• Veoma česta: nizak šećer u krvi (hipoglikemija).
• Česta: infekcija gornjeg dijela grudnog koša i pluća, infekcija urinarnog trakta, upala želuca ili crijeva obično izazvana infekcijom (gastroenteritis), infekcija sinusa praćena osjećajem bola i osjećaj punoće u sinusima (sinuzitis), glavobolja, bol u stomaku i povraćanje.
• Povremena: zamor, abnormalni nivoi masnoća (masnih kiselina) u krvi (dislipidemija, hipertrigliceridemija).

Kod nekih pacijenata su se javljala sljedeća neželjena dejstva poslije primjene lijeka Onglyza i tiazolidindiona:

• Česta: infekcija gornjeg dijela grudnog koša i pluća, infekcija urinarnog trakta, upala želuca ili crijeva obično izazvana infekcijom (gastroenteritis), infekcija sinusa praćena osjećajem bola i osjećaj punoće u sinusima (sinuzitis), glavobolja, povraćanje, bol u stomaku i otok šaka, zglobova i stopala (periferni edem).

Kod nekih pacijenata su se javljala sljedeća neželjena dejstva tokom primjene lijeka Onglyza, metformina i sulfoniluree:

• Česta: vrtoglavica, umor, bol u stomaku i nadimanje.

Kod nekih pacijenata su se javljala sljedeća dodatna neželjena dejstva tokom primjene lijeka Onglyza kao monoterapije:

• Česta: vrtoglavica, proliv (dijareja) i bol u stomaku.

Neki pacijenti su imali sljedeća neželjena dejstva prilikom primjene lijeka Onglyza samostalno ili u kombinaciji sa drugim ljekovima:

• Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

konstipaciju (otežano pražnjenje crijeva) plikovi na koži (bulozni pemfigoid)

Tokom upotrebe lijeka Onglyza samostalno ili u kombinaciji sa drugim ljekovima kod nekih pacijenata je dolazilo do manjeg smanjenja broja jedne vrste bijelih krvnih ćelija (limfocita) što je utvrđivano na osnovu analize krvi.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru ili kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek ONGLYZA

• Aktivna supstanca je saksagliptin. Svaka film tableta sadrži 5 mg saksagliptina (u obliku saksagliptin hidrohlorida).
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza monohidrat, celuloza, mikrokristalna (E460i), kroskarmeloza natrijum (E468), magnezijum stearat.

Obloga film tablete:

Opadry II White: (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); talk (E553b)).

Opadry II Pink: (sastav: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); talk (E553b); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Hlorovodonična kiselina 1NBoja za štampu: šelak glazura, Opacode Blue: (sastav: FD&C Blue #2 Indigo carmine Aluminium lake (E132).

Kako izgleda lijek ONGLYZA i sadržaj pakovanja

Onglyza 5 mg film tablete su okrugle, bikonveksne film tablete ružičaste boje sa odštampanom oznakom “5” na jednoj strani i “4215” na drugoj strani tablete mastilom plave boje.

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister Alu/Alu blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera, obilježena kalendarom, sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) sa kalendarom i Uputstvom za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođači

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

AstraZeneca AB, Gärtunavägen, Södertälje, 152 57, Švedska

AstraZeneca UK Ltd, Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, Velika Britanija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/984 - 4798 od 23.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2024. godine