ONCASPAR 750j./ml prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Lijek Oncaspar je indikovan kao komponenta kombinovane antineoplastične terapije akutne limfoblastne leukemije (ALL) kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 18 godina starosti i kod odraslih pacijenata.

Lijek Oncaspar treba da propisuju i primjenjuju ljekari i/ili zdravstveni radnici sa iskustvom u primjeni antineoplastičnih ljekova. Neophodno je lijek primjenjivati isključivo u bolničkom okruženju u kojem je dostupna odgovarajuća oprema za reanimaciju. Potrebno je pacijente pomno pratiti tokom čitavog perioda primjene lijeka kako bi se uočila pojava bilo koje neželjene reakcije (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Lijek Oncaspar se obično primjenjuje kao komponenta kombinovanih hemioterapijskih protokola sa drugim antineoplastičnim ljekovima (vidjeti takođe dio 4.5).

Preporučena premedikacija

Premedikaciju paracetamolom, blokatorom H-1 receptora (npr. difenhidramin) i blokatorom H-2 receptora (npr. famotidin) potrebno je primijeniti pacijentima 30-60 minuta prije primjene lijeka Oncaspar kako bi se smanjio rizik od razvoja reakcija povezanih sa infuzijom i reakcija preosjetljivosti, kao i njihova težina (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijski pacijenti i odrasli starosti ≤ 21 godine

Preporučena doza kod pacijenata sa površinom tijela (eng. body surface area – BSA) ≥ 0,6 m2 koji imaju 21 godinu ili manje je 2500 j. pegaspargaze (što odgovara 3,3 ml lijeka Oncaspar)/m2 površine tijela na svakih 14 dana.

Djeca sa površinom tijela < 0,6 m2 treba da primaju 82,5 j. pegaspargaze (što odgovara 0,1 ml lijeka Oncaspar)/kg tjelesne mase na svakih 14 dana.

Odrasli starosti > 21 godine

Osim ako nije drugačije propisano, preporučeno doziranje kod odraslih starijih od 21 godine je 2000 j. pegaspargaze (što odgovara 2,67 ml lijeka Oncaspar)/m2 površine tijela na svakih 14 dana.

Liječenje se može pratiti na osnovu najmanjeg nivoa aktivnosti asparaginaze u serumu izmjerenog prije sljedeće primjene pegaspargaze. Ako vrijednosti aktivnosti asparaginaze ne dostignu ciljnu vrijednost, može se razmotriti prebacivanje na drugi preparat asparaginaze (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je pegaspargaza protein visoke molekularne mase, ne izlučuje se putem bubrega, pa nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Stariji pacijenti

Dostupni su ograničeni podaci za pacijente starije od 65 godina.

Način primjene

Lijek Oncaspar se može primjenjivati putem intramuskularne (i.m.) injekcije ili intravenske (i.v.) infuzije.

Intramuskularni način primjene je poželjan za manje zapremine. Kada se lijek Oncaspar primjenjuje putem intramuskularne injekcije, zapremina koja se ubrizgava u jedno mjesto ne bi smela da bude veća od 2 ml kod djece i adolescenata, odnosno 3 ml kod odraslih. Ako se primjenjuje veća zapremina, dozu treba podijeliti i dati na nekoliko mjesta.

Intravenska infuzija lijeka Oncaspar obično se primjenjuje tokom perioda od 1 do 2 sata u 100 ml rastvora za injekciju natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml (0,9%) ili u 5%-om rastvoru glukoze.

Razblaženi rastvor se može davati zajedno sa već uključenom infuzijom natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml ili 5%-og rastvora glukoze. Tokom primjene lijeka Oncaspar nemojte primjenjivati infuzije drugih ljekova kroz istu intravensku liniju.

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Teško oštećenje funkcije jetre (bilirubin > 3 puta veći od gornje granice normalnih vrijednosti [GGN]; transaminaze >10 puta veće od GGN).

Anamneza ozbiljne tromboze kod prethodne terapije Lasparaginazom.

Anamneza pankreatitisa, uključujući pankreatitis povezan sa prethodnom terapijom Lasparaginazom (vidjeti dio 4.4).

Anamneza ozbiljnih hemoragijskih događaja kod prethodne terapije Lasparaginazom (vidjeti dio 4.4).

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno zabilježiti.

Antitijela na asparaginazu

Antitijela na asparaginazu mogu biti povezana sa niskim nivoima aktivnosti asparaginaze usljed potencijalne neutrališuće aktivnosti ovih antitijela. U takvim slučajevima treba razmotriti prebacivanje na drugi preparat asparaginaze.

Može se sprovesti mjerenje nivoa aktivnosti asparaginaze u serumu ili plazmi kako bi se isključilo ubrzano smanjenje aktivnosti asparaginaze.

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti na pegaspargazu, uključujući anafilaksu opasnu po život, mogu se javiti tokom terapije, uključujući i pacijente sa poznatom preosjetljivošću na formulacije L-asparaginaze dobijene iz E. coli. Ostale reakcije preosjetljivosti mogu uključivati angioedem, oticanje usana, oticanje oka, eritem, snižavanje krvnog pritiska, bronhospazam, dispneju, pruritus i osip (vidjeti djelove 4.3. i 4.8).

Premedikaciju je potrebno primijeniti pacijentima 30-60 minuta prije početka primjene lijeka Oncaspar (vidjeti dio 4.2).

Pacijenta treba pratiti sat vremena nakon primjene u sklopu rutinske mjere opreza uz dostupnu opremu za reanimaciju i druga odgovarajuća sredstva za liječenje anafilakse (adrenalin, kiseonik, kortikosteroidi za intravensku primjenu itd.). Primjenu lijeka Oncaspar treba obustaviti kod pacijenata sa teškim reakcijama preosjetljivosti (vidjeti djelove 4.3. i 4.8). U zavisnosti od težine simptoma, kao kontramjera može biti indikovana primjena antihistaminika, kortikosteroida i vazopresora.

Dejstva na pankreas

Kod pacijenata koji su primali lijek Oncaspar prijavljen je pankreatitis, uključujući hemoragični ili nekrotizirajući pankreatitis sa fatalnim ishodima (vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima pankreatitisa koji, ako se ne liječi, može biti fatalan.

U slučaju sumnje na pankreatitis, treba obustaviti primjenu lijeka Oncaspar; ako se pankreatitis potvrdi, ne treba ponovo uvoditi lijek Oncaspar.

Nivoe serumske amilaze i/ili lipaze potrebno je redovno pratiti kako bi se identifikovali rani znaci zapaljenja pankreasa. Budući da prilikom istovremene primjene lijeka Oncaspar i prednizona može doći do smanjene tolerancije glukoze, potrebno je pratiti nivoe glukoze u krvi.

Koagulopatija

Kod pacijenata koji primaju pegaspargazu mogu se javiti ozbiljni trombotski događaji, uključujući trombozu sagitalnog sinusa (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Oncaspar treba obustaviti kod pacijenata sa ozbiljnim trombotskim događajima.

Kod pacijenata koji primaju pegaspargazu može se javiti produženo protrombinsko vrijeme (PT), produženo parcijalno tromboplastinsko vrijeme (PTT), hipofibrinogenemija i sniženje antitrombina III. Parametre koagulacije treba pratiti na početku liječenja i periodično tokom i nakon liječenja, naročito kada se istovremeno koriste i drugi ljekovi sa antikoagulantnim dejstvom, kao što su acetilsalicilna kiselina i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (vidjeti dio 4.5), ili kada se primjenjuje istovremeni hemioterapijski režim koji uključuje metotreksat, daunorubicin, kortikosteroide. Kada postoji izrazito smanjenje fibrinogena ili nedostatak antitrombina III (ATIII), razmotriti primjenu odgovarajuće supstitucione terapije.

Osteonekroza

U prisustvu glukokortikoida, osteonekroza (avaskularna nekroza) je moguća komplikacija hiperkoagulabilnosti primijećene kod djece i adolescenata sa većom incidencom kod djevojčica (vidjeti djelove 4.5 i 4.8). Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje djece i adolescenata kako bi se otkrili bilo kakvi klinički znaci/simptomi osteonekroze. Klinička procjena ljekara koji vodi terapiju treba da bude zasnovana na planu upravljanja i na procjeni koristi/rizika koja je individualna za svakog pacijenta, a u skladu sa standardnim smjernicama za liječenje ALL i principima podrške.

Dejstva na jetru

Kombinovana terapija lijekom Oncaspar i drugim hepatotoksičnim ljekovima može dovesti do teške hepatotoksičnosti.

Neophodan je oprez kada se lijek Oncaspar daje u kombinaciji sa hepatotoksičnim ljekovima, naročito ako već postoji oštećenje funkcije jetre. Potrebno je pratiti pacijente kako bi se uočile promjene u parametrima funkcije jetre.

Moguć je povećan rizik od hepatotoksičnosti kod pacijenata pozitivnih na Filadelfija hromozom, kod kojih se liječenje inhibitorima tirozin kinaze (npr. imatinib) kombinuje sa terapijom Lasparaginazom. Ovo treba uzeti u obzir kada se razmatra upotreba lijeka Oncaspar u ovim populacijama pacijenata.

Kod pacijenata na terapiji lijekom Oncaspar u kombinaciji sa standardnom hemoterapijom, uključujući i indukcionu fazu multifazne hemoterapije, prijavljena je hepatična veno-okluzivna bolest (engl. Veno-occlusive disease, VOD), uključujuči teške, životno-ugrožavajuće i potencijalno fatalne slučajeve (vidjeti dio 4.8).

Znaci i simptomi VOD uključuju brz porast tjelesne mase, zadržavanje tečnosti sa ascitesom, hepatomegaliju, trombocitopeniju i brz porast bilirubina. Identifikacija faktora rizika, poput već postojećih bolesti jetre ili istorija VOD-a je ključna za njenu prevenciju. Brzo prepoznavanje i adekvatan tretman VOD-a ostaju imperativ. Pacijente koji iskuse ovo stanje bi trebalo liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Usljed rizika za nastanak hiperbilirubinemije, preporučuje se praćenje nivoa bilirubina na početku liječenja i prije svake doze lijeka.

Dejstva na centralni nervni sistem

Kombinovana terapija lijekom Oncaspar može dovesti do toksičnosti po centralni nervni sistem. Prijavljeni su slučajevi encefalopatije (uključujući sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije) (vidjeti dio 4.8).

Lijek Oncaspar može uzrokovati znake i simptome centralnog nervnog sistema koji se manifestuju u vidu somnolencije, konfuzije, konvulzija. Pacijente treba pomno pratiti kako bi se uočila pojava tih simptoma, naročito ako se lijek Oncaspar koristi zajedno sa neurotoksičnim ljekovima (kao što su vinkristin i metotreksat; vidjeti dio 4.5).

Mijelosupresija

Pegaspargaza može izazvati mijelosupresiju, bilo direktno ili indirektno (mijenjanjem mijelosupresivnih dejstava drugih agenasa kao što su metotreksat ili 6merkaptopurin). Stoga primjena lijeka Oncaspar može da poveća rizik za nastanak infekcija.

Smanjenje broja cirkulišućih limfoblasta često je prilično izraženo, a često se primijeti i normalan ili prenizak broj leukocita u prvim danima nakon početka terapije. Ovo može biti povezano sa izrazitim povećanjem nivoa mokraćne kiseline u serumu. Može se razviti nefropatija zbog mokraćne kiseline. U cilju praćenja terapijskog efekta, potrebno je pomno pratiti perifernu krvnu sliku i koštanu srž pacijenta.

Hiperamonemija

Asparaginaza olakšava brzu konverziju asparagina i glutamina u aspartatnu kiselinu i glutamatnu kiselinu, pri čemu je amonijak zajednički sporedni proizvod obje reakcije (vidjeti dio 5.1). Iz tog razloga intravenska primjena asparaginaze može dovesti do naglog porasta nivoa amonijaka u serumu nakon primjene.

Simptomi hiperamonemije su često prolazne prirode, a mogu uključivati: mučninu, povraćanje, glavobolju, vrtoglavicu i osip. U teškim slučajevima, može se razviti encefalopatija sa oštećenjem funkcije jetre ili bez njega, naročito kod starijih odraslih osoba, koja može biti opasna po život ili fatalna. Ako postoje simptomi hiperamonemije, treba pažljivo pratiti nivoe amonijaka.

Kontracepcija

Tokom liječenja lijekom Oncaspar, kao i najmanje 6 mjeseci nakon prekida primjene lijeka Oncaspar, mora se koristiti efikasan metod kontracepcije, koji nije oralan. Budući da se ne može isključiti indirektna interakcija između oralnih kontraceptiva i pegaspargaze, upotreba oralne kontracepcije ne smatra se prihvatljivim metodom kontracepcije (vidjeti djelove 4.5. i 4.6).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Smanjenje proteina u serumu uzrokovano pegaspargazom može povećati toksičnost drugih ljekova koji se vezuju za proteine.

Pored toga, inhibiranjem sinteze proteina i diobe ćelija, pegaspargaza može ometati mehanizam dejstva drugih supstanci kojima je za ispoljavanje njihovog dejstva neophodna dioba ćelija, npr. metotreksat.

Metotreksat i citarabin mogu da interaguju sa lijekom Oncaspar na različite načine: njihova prethodna primjena može sinergistički da poveća dejstvo pegaspargaze. Ako se ove supstance daju naknadno, dejstvo pegaspargaze se može antagonistički oslabiti.

Pegaspargaza može ometati metabolizam i klirens drugih ljekova, što je zaosnovano na njenim dejstvima na sintezu proteina i funkciju jetre, kao na kombinovanoj primjeni sa drugim hemioterapijskim ljekovima za koje je poznato da ulaze u interakciju sa CYP enzimima.

Primjena lijeka Oncaspar može dovesti do fluktuacije faktora koagulacije. To može povećati sklonost krvarenju i/ili trombozi. Zato je neophodan oprez kada se istovremeno daju antikoagulansi kao što su kumarin, heparin, dipiridamol, acetilsalicilna kiselina ili nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, ili kada se primjenjuje istovremeni hemioterapijski režim koji uključuje metotreksat, daunorubicin, kortikosteroide.

Kada se glukokortikoidi (npr. prednizon) i pegaspargaza daju istovremeno, mogu biti izraženije promjene u parametrima koagulacije (npr. pad fibrinogena i deficijencija antitrombina III, ATIII).

Pegaspargaza može povećati rizik od osteonekroze izazvane glukokortikoidima kod djece i adolescenata kada se oba lijeka daju istovremeno, sa većom incidencom kod djevojčica, kroz potencijalno povećanje izloženosti deksametazonu. (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Liječenje vinkristinom neposredno prije ili istovremeno sa pegaspargazom može povećati toksičnost pegaspargaze. Primjena lijeka Oncaspar prije vinkristina može povećati neurotoksičnost vinkristina. Zato vinkristin treba primijeniti najmanje 12 časova prije primjene lijeka Oncaspar radi smanjenja toksičnosti na najmanju moguću mjeru.

Ne može se isključiti indirektna interakcija između pegaspargaze i oralnih kontraceptiva zbog hepatotoksičnosti pegaspargaze koja može da smanji hepatički klirens oralnih kontraceptiva. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena lijeka Oncaspar i oralnih kontraceptiva. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste neki drugi metod kontracepcije umjesto oralne kontracepcije (vidjeti djelove 4.4. i 4.6).

Istovremena vakcinacija živim vakcinama može povećati rizik od nastanka teških infekcija, što se može pripisati imunosupresivnoj aktivnosti pegaspargaze, prisustvu postojeće bolesti i kombinovanoj hemioterapiji (vidjeti dio 4.4). Stoga se vakcinacija živim vakcinama ne smije vršiti prije nego što prođe 3 mjeseca nakon završetka kompletnog antileukemijskog liječenja.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja i još najmanje 6 mjeseci nakon obustavljanja primjene lijeka Oncaspar. Budući da se ne može isključiti indirektna interakcija između oralnih kontraceptiva i pegaspargaze, oralni kontraceptivi se ne smatraju dovoljno bezbjednim u takvoj kliničkoj situaciji. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste metod kontracepcije koji nije oralna kontracepcija (vidjeti djelove 4.4. i 4.5).

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva pegaspargaze na plodnost.

Trudnoća

Podaci o upotrebi Lasparaginaze kod trudnica su ograničeni, a nema podataka o primjeni lijeka Oncaspar kod trudnica. Nijesu sprovođena ispitivanja reprodukcije sa pegaspargazom kod životinja, ali ispitivanja sa Lasparaginazom kod životinja pokazala su teratogenost (vidjeti dio 5.3). Iz tog razloga, kao i zbog njegovih farmakoloških svojstava, lijek Oncaspar ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje pegaspargazom.

Dojenje

Nije poznato da li se pegaspargaza izlučuje u majčino mlijeko. Na osnovu farmakoloških svojstava lijeka, ne može se isključiti bilo koji rizik za novorođenčad/odojčad. Iz predostrožnosti, dojenje treba prekinuti u toku liječenja lijekom Oncaspar i ne treba ponovo započinjati sve dok se ne prekine liječenje lijekom Oncaspar.

Lijek Oncaspar ima značajan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod pacijenata liječenih lijekom Oncaspar zajedno sa drugim hemioterapijskim ljekovima prijavljene su sljedeće neželjene reakcije: somnolencija, konfuzija, vrtoglavica, sinkopa, napad.

Pacijente treba savjetovati da ne upravljaju vozilima niti da rukuju mašinama dok primaju lijek Oncaspar ako budu imali ove ili druge neželjene reakcije koje mogu umanjiti njihovu sposobnost da upravljaju vozilima ili da rukuju mašinama (vidjeti dio 4.4).

Sažetak bezbjednosnog profila

Neželjene reakcije opisane u ovom odjeljku izvedene su na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja sa lijekom Oncaspar i postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa ALL-om. Bezbjednosni profil je zasnovan na randomizovanim, kontrolisanim, prospektivnim, otvorenim multicentričnim ispitivanjima primjene lijeka Oncaspar u dozi od 2500 j./m2 koja je primjenjivana intravenski kao komparativna terapija (studije DFCI 11001 i AALL07P4). Pored toga, bezbjednosni profil uključuje podatke sadržane u drugim ispitivanja sa lijekom Oncaspar, poput studije koja je poredila farmakokinetiku tečnih i liofilizovanih formulacija pegaspargaze (CL2-95014-002), njenu roll over studiju (CL2-95014-003) i studije u kojima je korišćen intramuskularni put primjene (studije CCG1962 i CCG1991) su takođe razmatrane prilikom utvrđivanja bezbjednosnog profila (vidjeti dio 5.1 za CCG-1962 i CCG-1991).

Najčešće neželjene reakcije na lijek Oncaspar (zabilježene u najmanje 2 studije sa učestalošću > 10%) uključivale su: povišenu alanin aminotransferazu, povišenu aspartat aminotransferazu, povišen bilirubin u krvi, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, hipertrigliceridemiju, hiperglikemiju i febrilnu neutropeniju.

Najčešće, ozbiljne neželjene reakcije sa lijekom Oncaspar (gradusa 3 ili 4) zabilježene u studijama DFCI 11001 i AALL07P4 sa učestalošću od > 5% uključivale su: povišenu alanin aminotransferazu, povišenu aspartat aminotransferazu, povišen bilirubin u krvi, febrilnu neutropeniju, hiperglikemiju, povišenu lipazu i pankreatitis.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije i njihove učestalosti prikazane su u Tabeli 1. Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do <1/100), rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene prilikom primjene lijeka Oncaspar

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su u vezi sa terapijom asparaginazom. Iako nijesu specifično povezane sa upotrebom pegaspargaze, one se mogu javiti prilikom upotrebe lijeka Oncaspar:

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Lijek Oncaspar može da izazove blagu do umjerenu mijelosupresiju i mogu biti zahvaćene sve tri linije krvnih ćelija.

Oko polovine svih ozbiljnih krvarenja i tromboza zahvata moždane krvne sudove i može dovesti do npr. moždanog udara, napada, glavobolje ili gubitka svijesti.

Poremećaji nervnog sistema

Lijek Oncaspar može da izazove disfunkcije centralnog nervnog sistema koje se manifestuju kao konvulzije, a povremeno kao konfuzno stanje i somnolencija (blago poremećena svijest).

U rijetkim slučajevima, može se javiti sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS).

U veoma rijetkim slučajevima opisan je blag tremor prstiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Otprilike polovina pacijenata razvije blage do umjerene gastrointestinalne reakcije poput gubitka apetita, mučnine, povraćanja, abdominalnih grčeva, proliva i gubitka tjelesne težine.

Često se može javiti akutni pankreatitis. Postoje izolovani izvještaji o stvaranju pseudocista (do četiri mjeseca nakon poslednje terapije).

Hemoragični ili nekrotizirajući pankreatitis se rijetko javljaju. Jedan slučaj pankreatitisa sa istovremenim akutnim parotitisom opisan je kod terapije L-asparaginazom. U pojedinačnim slučajevima, prijavljeni su hemoragični ili nekrotizirajući pankreatitis sa fatalnim ishodom.

Serumska amilaza se može povećati tokom i nakon završetka terapije lijekom Oncaspar.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Akutno zapaljenje bubrega može da se razvije u rijetkim slučajevima tokom liječenja režimima koji sadrže Lasparaginazu.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Alergijske reakcije se mogu manifestovati na koži. Opisan je jedan slučaj toksične epidermalne nekrolize (Lyellov sindrom) povezan sa Lasparaginazom.

Endokrini poremećaji

Promjene u funkciji endokrinog pankreasa se često primjećuju i uglavnom su izražene u obliku abnormalnog metabolizma glukoze. Opisane su i dijabetesna ketoacidoza i hiperosmolarna hiperglikemija, koje većinom reaguju na primjenu insulina.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Zabilježena je promjena nivoa lipida u serumu, a veoma su česte promjene vrijednosti lipida u serumu, koje su u većini slučajeva bez kliničkih simptoma.

Redovno se javlja povećanje uree u serumu, koje nije zavisno od doze i skoro uvijek je znak prerenalnog metaboličkog disbalansa.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Nakon injekcije može se pojaviti povišena tjelesna temperatura koja se obično spontano povlači.

Poremećaji imunskog sistema

Otkrivena su specifična antitijela na pegaspargazu koja su povremeno bila povezana s reakcijama preosjetljivosti. Takođe su zabilježena neutrališuća antitijela koja smanjuju kliničku efikasnost.

Reakcije preosjetljivosti na lijek Oncaspar koje obuhvataju anafilaksu opasnu po život, angioedem, oticanje usana, oticanje očiju, eritem, sniženje krvnog pritiska, bronhospazam, dispneju, svrab i osip, mogu da se jave tokom terapije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Hepatobilijarni poremećaji

Promjena parametara funkcije jetre je česta. Dozno-nezavisno povećanje serumskih transaminaza i serumskog bilirubina su zabilježeni često.

Brz porast tjelesne mase, zadržavanje tečnosti sa ascitesom, hepatomegalija udružena sa brzim povećanjem serumskog bilirubina i perzistentna trombocitopenija mogu ukazivati na rizik od razvijanja teškog oblika VOD-a, koji ukoliko se ne liječi, može imati fatalan ishod (vidjeti dio 4.4)

Veoma često je zabilježena masna jetra. Zabilježene su rijetke prijave holestaze, žutice, nekroze ćelija jetre i insuficijencije jetre sa fatalnim ishodom.

Poremećena sinteza proteina može dovesti do smanjenja serumskih proteina. Kod većine pacijenata tokom liječenja postoji dozno-nezavisno smanjenje albumina u serumu.

Tipovi neželjenih reakcija na lijek Oncaspar slični su neželjenim reakcijama nativne nepegilirane Lasparaginaze (npr. nativna asparaginaza E. coli).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Slučajevi slučajnog predoziranja prijavljeni su u vezi sa lijekom Oncaspar. Nakon predoziranja zabilježeni su povišeni enzimi jetre, osip i hiperbilirubinemija. Ne postoji specifično farmakološko liječenje za predoziranje. U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo pratiti radi znakova i simptoma neželjenih reakcija, i odgovarajuće liječiti simptomatskom i suportivnom terapijom.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici i imunomodulatorni agensi, ostali antineoplastici

ATC kod: L01XX24

Mehanizam dejstva

Mehanizam dejstva Lasparaginaze je enzimsko cijepanje aminokiseline Lasparagin na aspartatnu kiselinu i amonijak. Smanjenje nivoa Lasparagina u krvi rezultuje inhibicijom sinteze proteina, sinteze DNK i sinteze RNK, naročito u leukemijskim blastima koji ne mogu da sintetišu Lasparagin, pa stoga prolaze apoptozu.

Za razliku od njih, normalne ćelije mogu da sintetišu Lasparagin i na njih manje utiče njegovo brzo smanjenje tokom liječenja enzimom Lasparaginazom. PEGilacija ne mijenja enzimska svojstva Lasparaginaze, ali utiče na farmakokinetiku i imunogenost enzima.

Farmakodinamska dejstva

Antileukemijsko dejstvo Lasparaginaze povezano je sa stalnim smanjenjem nivoa Lasparagina u krvi i cerebrospinalnoj tečnosti (eng. cerebrospinal fluid, CST). Farmakodinamsko (FD) dejstvo lijeka Oncaspar procijenjeno je nakon i.m. (studija CCG1962) i i.v. primjene (AALL07P4).

U studiji CCG1962, farmakodinamsko dejstvo lijeka Oncaspar procijenjeno je kroz serijska mjerenja asparagina u serumu (n=57) i CSF (n=50) novodijagnostikovanih pedijatrijskih pacijenata sa ALL standardnog rizika koji su primili tri intramuskularne doze lijeka Oncaspar (2500 j./m2 BSA), jednu tokom indukcije i dvije tokom faze kasne intenzifikacije liječenja. Smanjenje serumske koncentracije asparagina bilo je vidljivo do 4. dana nakon prve doze indukcije i doseglo je vidljivu najnižu vrijednost do 10. dana nakon doze. Serumske koncentracije asparagina od približno 1 µM održale su se približno 3 nedjelje. Koncentracije asparagina pale su na < 3 µM kada je aktivnost asparaginaze bila > 0,1 j./ml. Vrijednost asparagina u CSF od 2,3 µM prije terapije pala je na 1,1 µM 7. dana i 0,6 µM 28. dana indukcije (vidjeti dio Klinička efikasnost i bezbjednost).

U studiji AALL07P4, farmakodinamsko dejstvo lijeka Oncaspar procijenjeno je kod 47 ispitanika koji su mogli biti evaluirani, sa ALL prekursora B limfocita visokog rizika, koji su primili i.v. doze lijeka Oncaspar od 2500 j./m2 BSA tokom faza indukcije i konsolidacije. Koncentracije Lasparagina u plazmi smanjile su se na nivo manji od granice kvantifikacije testa u roku od 24 časa nakon doze indukcione i prve doze konsolidacione faze terapije lijekom Oncaspar i smanjenje se održalo približno dvije sedmice. Koncentracije asparagina u CSF smanjene su do 4. dana nakon doze indukcije i uglavnom su ostale nedetektabilne do 18. dana nakon doziranja.

Na osnovu rezultata iz ove dve studije, doza lijeka Oncaspar od 2500 j./m2 BSA primijenjena i.m. (CCG1962) i i.v. (AALL07P4) obezbjeđuje održavanje smanjenja Lasparagina tokom približno dvije nedjelje nakon doziranja.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost lijeka Oncaspar procjenjivane su na osnovu tri kliničke studije u kojima je rastvor lijeka Oncaspar za injekciju/infuziju korišćen u terapiji prve linije ALL: studija CCG1962 kod pacijenata sa ALL standardnog rizika; studija AALL07P4 kod pacijenata sa ALL visokog rizika; studija DFCI 11001 koja je uključivala pacijente sa ALL i standardnog i visokog rizika.

Efikasnost lijeka Oncaspar za ALL kod pacijenata sa relapsnom/refraktornom bolešću i anamnezom prethodne kliničke alergijske reakcije na nativnu Lasparaginazu iz E. coli zasnivala se na uzorku od 94 pacijenta iz šest otvorenih studija [ASP001, ASP201A, ASP302, ASP304, ASP400 i ASP001C/003C].

Prva linija (pacijenti sa ALL koji nijesu preosjetljivi na nativnu Lasparaginazu iz E. coli)

Bezbjednost i efikasnost lijeka Oncaspar procijenjena je u otvorenoj, multicentričnoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj studiji (studija CCG1962). U ovoj studiji 118 pedijatrijskih pacijenata starosti od 1 do 9 godina, sa ranije neliječenom ALL standardnog rizika, randomizovano je u odnosu 1:1 u grupu koja je dobijala Oncaspar ili nativnu Lasparaginazu iz E. coli u sklopu kombinovane terapije. Lijek Oncaspar je primjenjivan intramuskularno u dozi od 2500 j./m2 BSA 3. dana četvoronedjeljne faze indukcije i 3. dana svake od dvije osmonedjeljne faze kasne intenzifikacije. Nativna Lasparaginaza iz E. coli primjenjivana je intramuskularno u dozi od 6000 j./m2 BSA tri puta nedjeljno u ukupno 9 doza tokom indukcije i u ukupno 6 doza tokom svake faze kasne intenzifikacije.

Primarno utvrđivanje efikasnosti zasnovano je na dokazu sličnog pada nivoa asparagina (opseg i trajanje) u grupama liječenim lijekom Oncaspar i nativnom Lasparaginazom iz E. coli. Cilj definisan protokolom bio je postizanje smanjenja nivoa asparagina do koncentracije u serumu od 1 µM. Udio pacijenata sa ovim nivoom smanjenja bio je sličan između 2 studijske grupe tokom sve 3 faze liječenja u protokolom definisanim vremenskim tačkama.

U svim fazama liječenja, koncentracije asparagina u serumu smanjile su se u roku od 4 dana od prve doze asparaginaze u fazi liječenja i ostale su niske približno 3 nedjelje i u grupi liječenoj lijekom Oncaspar i u grupi liječenoj nativnom Lasparaginazom iz E. coli. Koncentracije asparagina u serumu tokom faze indukcije prikazane su na Slici 1. Obrasci smanjenja asparagina u serumu u 2 faze kasne intenzifikacije slični su obrascu smanjenja asparagina u serumu u fazi indukcije.

Slika 1: Srednja vrijednost ( standardna greška) asparagina u serumu tokom faze indukcije u studiji CCG-1962

0,11,010,0100,0024681012141618202224262830Dani nakon prve doze L-asparaginazeAsparagin (µM)Nativna L‑asparaginaza iz E. coliOncaspar® E. coli0,11,010,0100,0024681012141618202224262830Dani nakon prve doze L-asparaginazeAsparagin (µM)Nativna L‑asparaginaza iz E. coliOncaspar® E. coli

Napomena:Lijek Oncaspar (2500 j./m2 BSA intramuskularno) primijenjen je 3. dana četvoronedjeljne faze indukcije. Nativna Lasparaginaza iz E. coli (6000 j./m2 BSA intramuskularno) primjenjivana je 3 puta nedjeljeno u 9 doza tokom indukcije.

Koncentracije asparagina u CSF utvrđene su kod 50 pacijenata tokom faze indukcije. Asparagin u CSF smanjio se sa srednje koncentracije prije liječenja od 3,1 µM na 1,7 µM 4.  1 dana i 1,5 µM 25.  1 dana nakon primjene lijeka Oncaspar. Ovi nalazi bili su slični onima zabilježenim u grupi liječenoj nativnom Lasparaginazom iz E. coli.

Preživljavanje bez pojave događaja (eng. eventfree survival – EFS) za grupe liječene lijekom Oncaspar i nativnom Lasparaginazom iz E. coli sažeto je u Tabeli 2. Studija CCG1962 nije bila namijenjena za evaluaciju razlika u stopama EFS.

Farmakokinetički podaci lijeka Oncaspar zasnovani su na aktivnosti asparaginaze mjerenoj pomoću enzimskog testa nakon i.m. (CCG1962) i i.v. (AALL07P4, DFCI 11001) primjene.

U studiji CCG1962, srednja vrijednost aktivnosti asparaginaze dostigla je maksimalnu vrijednost od 1 j./ml 5. dana nakon injekcije. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije nakon resorpcije sa mjesta primjene injekcije iznosila je 1,7 dana, a poluvrijeme eliminacije 5,5 dana. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže i klirens procijenjeni su na 1,86 L/m2, odnosno 0,169 L/m2 dnevno.

U studiji AALL07P4, famakokinetički parametri nakon jedne i.v. doze od 2500 j./m2 tokom indukcije izračunati su nekompartmentalizovanom famakokinetičkom analizom iz sekvencijalnih uzoraka plazme i opisani su u Tabeli 3 (vidjeti dio 5.1). Cmax i PIK vrijednosti lijeka Oncaspar imale su manje vrijednosti kod muškaraca, ispitanika sa većim BMI (eng. body mass index) i ispitanika starijih od 10 godina. Tokom indukcije, nakon jedne i.v. doze lijeka Oncaspar od 2500 j./m2, aktivnost asparaginaze ≥ 0,1 j./ml održana je do 18 dana nakon doze kod 95,3% ispitanika.

U studiji DFCI 11001, procjene aktivnosti asparaginaze vršene su nakon jedne i.v. doze lijeka Oncaspar od 2500 j./m2 BSA tokom indukcije i na svake dvije nedjelje tokom postindukcije (vidjeti dio 5.1). Tokom indukcije, aktivnost asparaginaze u plazmi ≥ 0,1 j./ml održana je kod 93,5% ispitanika 18 dana nakon primjene. Tokom faze postindukcije, najniža vrijednost aktivnosti asparaginaze iznad 0,4 j./ml održana je kod 100% ispitanika od 7. nedjelje do 25. nedjelje. Ovi rezultati pokazuju da, kada se Oncaspar 2500 j./m2 BSA primjenjuje kao jedna doza i ponovljena doza svake dvije nedjelje, klinički relevantna aktivnost asparaginaze održava se tokom cijelog intervala doziranja (tj. dvije nedjelje).

Pacijenti sa novodijagnostikovanom ALL primili su jednu i.m. injekciju lijeka Oncaspar (2500 j./m² BSA) ili nativne asparaginaze iz E. coli (25000 j./m² BSA) ili iz Erwinije (25000 j./m² BSA). Poluvrijeme eliminacije lijeka Oncaspar iz plazme statistički je značajno duže (5,7 dana) od poluvremena eliminacije iz plazme nativnih asparaginaza iz E. coli (1,3 dana) i Erwinije (0,65 dana). Neposredna ćelijska smrt ćelija leukemije in vivo, izmjerena fluorescencijom rodamina, bila je ista za sva tri preparata Lasparaginaze.

Pacijenti sa ALL sa nekoliko relapsa liječeni su lijekom Oncaspar ili nativnom asparaginazom iz E. coli kao dio indukcione terapije. Lijek Oncaspar je primjenjivan i.m. u dozi od 2500 j./m² BSA 1. i 15. dana indukcije. Srednje poluvrijeme eliminacije lijeka Oncaspar u plazmi bilo je 8 dana kod pacijenata bez preosjetljivosti (PIK 10,35 j./ml/dan), odnosno 2,7 dana kod hipersenzitivnih pacijenata (PIK 3,52 j/ml/dan).

Posebne populacije

Kontrolisane studije nijesu bile određene za formalnu procjenu farmakokinetike lijeka Oncaspar kod posebnih populacija. Evaluacija populacione farmakokinetike lijeka Oncaspar bazirana na podacima dobijenim iz studija AALL07P4 (i.v.), DFCI 11001 (i.v.) i CCG1962 (i.m.) identifikovala je da se klirens (linearni i zasićeni) povećavao približno proporcionalno sa BSA, a da se volumen distribucije povećavao nešto proporcionalnije sa BSA. U ovoj analizi nijesu identifikovane statistički značajne razlike u farmakokinetičkim karakteristikama između muških i ženskih ispitanika.

Uticaj oštećenja funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku lijeka Oncaspar nije procjenjivan. Budući da je pegaspargaza protein visoke molekularne mase, ona se ne izlučuje putem bubrega, te se ne predviđa nikakva promjena farmakokinetike lijeka Oncaspar kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Budući da su proteolitički enzimi odgovorni za metabolizam lijeka Oncaspar široko rasprostranjeni u tkivima, tačna uloga jetre nije poznata: međutim, ne očekuje se da će bilo koje smanjenje funkcije jetre predstavljati klinički relevantne probleme u primjeni lijeka Oncaspar.

Nema dostupnih podataka koji se odnose na starije pacijente.

Pokazana je farmakokinetička/farmakodinamička preklinička uporedivost između dva farmaceutska oblika lijeka Oncaspar, rastvora za injekciju/infuziju i praška za rastvor, na psima nakon pojedinačne i ponovljenih doza (500 j./kg) primijenjenih intravenskim putem. Ispitivanja navedena u nastavku sprovedena su sa formulacijom rastvor za injekciju/infuziju.

Akutna toksičnost

Samo su veoma visoke doze pegasparaze koje su davane miševima intraperitonealno kao jedna doza (25000–100000 j./kg tjelesne mase) uzrokovale smrt 14% svih tretiranih miševa. Sa istim dozama zabilježena je blaga hepatotoksičnost. Neželjene reakcije bile su gubitak tjelesne mase, piloerekcija i smanjena aktivnost. Smanjena masa slezine može biti znak potencijalnog imunosupresivnog dejstva liječenja.

Pacovi i psi su dobro podnosili pegaspargazu kada je primjenjivana intravenski u jednoj dozi do 500 j./kg tjelesne mase.

Toksičnost ponovljenih doza

Četvoronedjeljna studija kod pacova tretiranih dozom pegaspargaze od 400 j./kg/dan intraperitonealno rezultovala je padom unosa hrane i tjelesne mase u poređenju sa kontrolnom grupom.

Tromjesečna studija kod miševa sa pegaspargazom u dozama do 500 j./kg intraperitonealno ili intramuskularno rezultovala je blagim hepatocelularnim promjenama samo pri najvećoj intraperitonealnoj dozi.

Privremeno smanjenje povećanja tjelesne mase i privremeno smanjenje ukupnog broja leukocita primijećeno je kod pasa koji su tretirani pegaspargazom od 1200 j./kg nedjeljno tokom 2 nedjelje. Povećana aktivnost serumske glutamat piruvat transaminaze takođe se javila kod jednog od četiri psa.

Imunogenost

U dvanaestonedjeljnoj studiji na miševima kod kojih je pegaspargaza primjenjivana jednom nedjeljno u dozi od 10,5 j. po mišu intramuskularno ili intraperitonealno, nije otkriven imunogeni odgovor.

Reproduktivna toksičnost

Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti sa pegaspargazom.

Studije embriotoksičnosti sa Lasparaginazom pružile su dokaze o teratogenom potencijalu kod pacova tretiranih od 6. do 15. dana gestacije, pri čemu je doza od 300 j./kg intravenski bila nivo bez opaženih teratogenih dejstava (eng. No Observed Effect Level, NOEL). Kod zečeva doze od 50 ili 100 j./kg intravenski 8. i 9. dana gestacije indukovale su vijabilne fetuse sa kongenitalnim malformacijama: NOEL nije utvrđen. Višestruke malformacije i embrioletalna dejstva zabilježeni su pri dozama u terapijskom opsegu. Nijesu sprovedena ispitivanja o dejstvu na plodnost i perinatalni i postnatalni razvoj.

Karcinogenost, mutagenost, plodnost

Dugoročna ispitivanja karcinogenosti ili ispitivanja uticaja na plodnost kod životinja nijesu sprovedena sa pegaspargazom.

Pegaspargaza nije pokazala mutagenost u Amesovom testu u kojem su korišćeni sojevi Salmonella typhimurium.

Dinatrijum fosfat, heptahidrat

Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat

Natrijum hlorid

Saharoza

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u odjeljku 6.6.

3 godine.

Rekonstituisan rastvor

Hemijska i fizička stabilnost dokazana je tokom 24 časa na temperaturi ispod 25 °C. S mikrobiološke tačke gledišta, sem ako metod rekonstituisanja isključuje rizik kontaminacije mikroorganizmima, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja odgovornost su korisnika.

Razblaženi rastvor

Hemijska i fizička stabilnost dokazana je tokom 48 časova na temperaturi 2 °C 8 °C. S mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika i uobičajeno ne bi trebalo biti duži od 24 časa na temperaturi 2°C8°C, osim ako rekonstitucija/razblaživanje nijesu izvršeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C).

Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Bočica (kremeno staklo tip I) s čepom od hlorobutil elastomera, zatvorena aluminijumskim prstenom od 20 mm, koja sadrži 3750 jedinica pegaspargaze.

1 bočica u pakovanju.

Ovaj lijek može izazvati kontaktnu iritaciju. Praškom iz tog razloga treba rukovati i primjenjivati ga uz poseban oprez. Mora se izbjegavati udisanje isparenja i kontakt sa kožom i sluznicama, naročito sluznicom oka; ako lijek dođe u dodir sa očima, kožom ili sluznicama, odmah isperite obilnom količinom vode u trajanju od najmanje 15 minuta.

Lijek Oncaspar treba primijeniti intravenski ili intramuskularno nakon rekonstituisanja lijeka. Prašak se mora rekonstituisati sa 5,2 ml vode za injekcije prije primjene (vidjeti dio 4.2).

Uputstva za rukovanje

• Osoblje treba obučiti o načinu rukovanja lijekom i prenosu lijeka (trudne članice osoblja treba izuzeti od rada sa ovim lijekom).
• Mora se koristiti aseptična tehnika.
• Potrebno je pridržavati se procedura za pravilno rukovanje antineoplastičnim agensima.
• Prilikom rukovanja lijekom Oncaspar preporučuje se upotreba rukavica za jednokratnu upotrebu i zaštitne odjeće.
• Sve predmete korišćene za primjenu ili čišćenje, uključujući rukavice, treba staviti u kese za odlaganje visokorizičnog otpada za spaljivanje na visokim temperaturama.

Rekonstitucija

• 5,2 ml vode za injekcije ubrizgati u bočicu pomoću šprica sa iglom veličine 21G.
• Bočicu treba lagano vrtjeti dok se prašak ne rekonstituiše.
• Nakon rekonstituisanja, rastvor treba da bude providan, bezbojan i da nema vidljivih stranih čestica. Nemojte koristiti ako je rekonstituisani rastvor mutan ili se stvorio precipitat. Nemojte mućkati.
• Rastvor treba upotrijebiti u roku od 24 sata nakon rekonstituisanja, ako se čuva na temperaturama ispod 25 °C.

Primjena

• Ljekove za parenteralnu primjenu treba pregledati prije primjene da ne sadrže čestice. Smije se upotrijebiti samo bistar, bezbojan rastvor koji ne sadrži vidljive strane čestice.
• Lijek treba primjenjivati intravenski ili intramuskularno. Rastvor treba primjenjivati sporo.

Za intramuskularne injekcije, zapremina ne bi smjela biti veća od 2 ml kod djece i adolescenata i 3 ml kod odraslih.

Za intravensku primjenu, rekonstituisani rastvor treba razblažiti u 100 ml rastvora za injekcije natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml (0,9%) ili 5% rastvora glukoze.

Razblaženi rastvor se može primjenjivati tokom 1 do 2 sata zajedno sa već uključenom infuzijom rastvora natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml ili 5% rastvora glukoze. Nemojte davati infuzije drugih ljekova kroz istu intravensku liniju tokom primjene lijeka Oncaspar (vidjeti dio 4.2).

Rastvor treba upotrijebiti odmah nakon razblaživanja. Ako neposredna upotreba nije moguća, razblaženi rastvor se može čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C najviše 48 časova (vidjeti dio 6.3).

Odlaganje

Lijek Oncaspar je isključivo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Oncaspar sadrži pegaspargazu, enzim (asparaginaza) koji razgrađuje asparagin, važan gradivni element proteina bez kojeg ćelije ne mogu da prežive. Normalne ćelije mogu same da proizvedu asparagin, ali neke ćelije raka to ne mogu. Lijek Oncaspar smanjuje nivo asparagina u krvnim ćelijama raka i zaustavlja rast ćelija raka.

Lijek Oncaspar se koristi za liječenje akutne limfoblastične leukemije (ALL) kod djece od rođenja do 18 godina starosti, i kod odraslih. ALL je vrsta raka bijelih krvnih ćelija u kojoj određene nezrele bijele krvne ćelije (koje se zovu limfoblasti) počinju nekontrolisano da rastu čime sprečavaju proizvodnju funkcionalnih ćelija krvi. Lijek Oncaspar se koristi zajedno sa drugim ljekovima.

Lijek Oncaspar ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični na pegaspargazu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6);
• ukoliko imate teško oštećenje jetre;
• ukoliko ste nekada imali zapaljenje pankreasa;
• ukoliko ste nekada imali teško krvarenje nakon terapije asparaginazom;
• ukoliko ste nekada imali krvne ugruške nakon terapije asparaginazom.

Obratite se svom ljekaru ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako ste roditelj djeteta koje se liječi lijekom Oncaspar, obavestite lijekara ako se nešto od navedenog odnosi na Vaše dijete.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim lijekarom prije nego što primite lijek Oncaspar. Ovaj lijek možda nije prikladan za Vas:

• ako ste imali ozbiljne alergijske reakcije na druge oblike asparaginaze, na primjer svrab, crvenilo kože ili otok disajnih puteva, jer se mogu javiti ozbiljne alergijske reakcije na lijek Oncaspar;
• ako bolujete od poremećaja zgrušavanja krvi ili ste imali ozbiljne ugruške krvi;
• ako dobijete povišenu tjelesnu temperaturu. Ovaj lijek Vas može učiniti podložnijim infekcijama;
• ako imate oštećenu funkciju jetre ili koristite lijekove koji mogu da oštete jetru.
• ako se lijek Oncaspar koristi u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv raka, može doći do oštećenja jetre (teškog, životno ugrožavajućeg i potencijalno fatalnog oblika hepatične veno-okluzivne bolesti (VOD))
• ako se lijek Oncaspar koristi u kombinovanoj terapiji može doži do oštećenja centralnog nervnog sistema;
• ako imate bolove u stomaku. Tokom liječenja lijekom Oncaspar može se javiti zapaljenje pankreasa, koje u nekim slučajevima može dovesti do smrtnog ishoda.

Ovaj lijek može uzrokovati variranja faktora zgrušavanja krvi i povećati rizik od krvarenja i/ili zgrušavanja.

Neželjeni efekat koji se zove osteonekroza (oštećenje kostiju) je prijavljen u postmarketinškom praćenju kod djece i adolescenata koji su primali lijek Oncaspar (veća incidencija primijećena kod djevojčica), kada se uzimaju istovremeno sa glukokortikoidima (npr. deksametazon).

Ako ste roditelj djeteta koje se liječi lijekom Oncaspar, obavijestite ljekara ako se neko od navedenih stanja odnosi na Vaše dijete.

Tokom liječenja lijekom Oncaspar

Tokom primjene lijeka Oncaspar bićete pažljivo posmatrani jedan sat nakon započinjanja liječenja u pogledu pojave bilo kog znaka ozbiljne alergijske reakcije. Medicinska oprema za liječenje alergijskih reakcija će biti uvijek dostupna.

Dodatne analize za praćenje

U cilju praćenja Vašeg zdravlja tokom i nakon terapije, redovno će se sprovoditi analize nivoa šećera u krvi i mokraći, funkcije jetre i pankreasa i drugi testovi, jer ovaj lijek može da utiče na Vašu krv i druge organe.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Ovo je važno jer lijek Oncaspar može povećati neželjena dejstva drugih ljekova svojim djelovanjem na jetru koja ima važnu ulogu u eliminaciji ljekova iz tijela. Pored toga, posebno je važno da obavijestite svog ljekara ako koristite i neki od sljedećih ljekova:

• vakcinacija živim vakcinama u periodu od tri mjeseca od završavanja terapije leukemije. Ovo će povećati rizik od nastanka ozbiljnih infekcija;
• vinkristin, drugi lijek protiv raka. Ako se koristi istovremeno sa lijekom Oncaspar, postoji povećan rizik za pojavu neželjenih dejstava ili alergijskih reakcija;
• ljekovi koji smanjuju sposobnost zgrušavanja krvi kao što su antikoagulansi (npr. kumarin/varfarin i heparin), dipiridamol, acetilsalicilna kiselina ili nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (kao što su ibuprofen ili naproksen). Ako se koriste istovremeno sa lijekom Oncaspar, postoji povećan rizik za pojavu poremećaja zgrušavanja krvi;
• ljekovi kojima je za ispoljavanje dejstva neophodna dioba ćelija, na primjer metotreksat (lijek koji se koristi za liječenje raka ili artritisa) može imati smanjeno dejstvo;
• prednizon, kortikosteroidni lijek. Ako se koristi istovremeno sa lijekom Oncaspar, dolazi do povećanja efekata na sposobnost zgrušavanja krvi;
• glukokortikoidi, kada se uzimaju u isto vrijeme kao dio preporučenog liječenja leukemije, lijek Oncaspar može povećati rizik od osteonekroze izazvane steroidima (oštećenja kostiju) kod djece i adolescenata, sa većom incidencom kod djevojčica. Stoga, ako osjetite bilo kakav novi bol u kostima (tj. bol u kuku, koljenu ili leđima), obavijestite svog ljekara što je prije moguće.
• citarabin, lijek koji se može koristi u liječenju raka, a koji može uticati na dejstva lijeka Oncaspar.

Lijek Oncaspar može takođe izazvati promjene funkcije jetre koje mogu uticati na način djelovanja drugih ljekova.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Ako ste trudni, ne smijete koristiti lijek Oncaspar s obzirom na to da njegova dejstva tokom trudnoće nijesu ispitivana. Vaš ljekar će odlučiti da li je neophodno liječenje Vaše bolesti. Žene koje mogu da ostanu u drugom stanju moraju da koriste pouzdanu kontracepciju tokom liječenja i još najmanje 6 mjeseci nakon prekida liječenja lijekom Oncaspar. Oralna kontracepcija nije efikasan metod kontracepcije dok ste na terapiji lijekom Oncaspar. Pitajte svog ljekara za savjet o najboljem metodu kontracepcije koji možete da koristite. Muškarci moraju takođe da koriste efikasnu kontracepciju dok se oni ili njihove partnerke liječe lijekom Oncaspar.

Nije poznato da li se pegaspargaza izlučuje u majčino mlijeko. Kao mjera opreza, dojenje treba prekinuti tokom liječenja lijekom Oncaspar i ne treba ponovo započinjati sve dok se ne prekine liječenje lijekom Oncaspar.

Uticaj lijeka Oncaspar na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama kada koristite ovaj lijek, jer se usljed upotrebe možete osjećati pospano, umorno ili zbunjeno.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Oncaspar

Lijek Oncaspar sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Prije primjene lijeka Oncaspar, moguće je da ćete primiti kombinaciju ljekova koji će smanjiti vjerovatnoću da razvijete alergijske reakcije. Vaš ljekar će odlučiti da li je takva premedikacija potrebna.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaše liječenje lijekom Oncaspar propisao je lijekar sa iskustvom sa ljekovima koji se koriste za liječenje raka. Vaš ljekar će odlučiti koja doza lijeka je potrebna i koliko često na osnovu Vaših godina i površine tijela koja se izračunava na osnovu Vaše visine i tjelesne mase.

Lijek se primjenjuje u vidu rastvora ubrizgavanjem u mišić ili, ako je pogodnije, u venu.

Ako ste uzeli više lijeka Oncaspar nego što je trebalo

Budući da će Vam lijek primenjivati Vaš lijekar, malo je vjerovatno da ćete primiti više lijeka nego što bi trebalo.

U malo vjerovatnom slučaju slučajnog predoziranja, medicinsko osoblje će Vas pažljivo pratiti i liječiti na odgovarajući način.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru.

Kao i svi ljekovi i lijek Oncaspar može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavijestite svog ljekara ako Vam se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lijek):

• zapaljenje ili drugi poremećaji gušterače (pankreatitis) koji izazivaju jak bol u stomaku koji se može širiti na leđa, povraćanje, povećani nivo šećera u krvi;
• ozbiljne alergijske reakcije sa simptomima kao što su osip, svrab, oticanje, koprivnjača, kratak dah, ubrzani otkucaji srca i pad krvnog pritiska;
• visoka temperatura sa niskim brojem bijelih krvnih ćelija;
• krvni ugrušci.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lijek):

• ozbiljno krvarenje ili modrice;
• tresenje (epi napadi) i gubitak svijesti;
• ozbiljna infekcija sa veoma visokom temperaturom
• problemi sa jetrom (npr. promjena boje Vaše kože, mokraće ili stolice i laboratorijski rezultati povećanih nivoa enzima jetre ili bilirubina).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lijek):

• oštećenje jetre;
• žutica;
• blokiran protok žuči iz jetre (holestaza);
• uništavanje ćelija jetre (nekroza ćelija jetre).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• ozbiljna kožna reakcija koja se zove toksična epidermalna nekroliza;
• gubitak funkcije bubrega (npr. promjena u mokrenju, oticanje stopala i članaka);
• moždani udar;
• teška alergijska reakcija koja može izazvati gubitak svijesti i može biti opasna po život (anafilaktički šok);
• oštećenje kostiju (osteonekroza);
• ozbiljan oblik oštećenja jetre Hepatična veno-okluzivna bolest (VOD): simptomi mogu uključivati brzo povećanje tjelesne mase, zadržavanje tečnosti u abdomenu (ascites) što izaziva oticanje abdomena i uvećanu jetru (hepatomegalija).

Ostala neželjena dejstva

Obratite se svom ljekaru ako Vam se javi bilo šta od navedenog:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lijek):

• promjene funkcije pankreasa;
• gubitak tjelesne težine;
• bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u grudnom košu ili nedostatak daha (što može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, što se naziva embolija pluća);
• gubitak apetita, opšta slabost, povraćanje, proliv, mučnina;
• povišen nivo šećera u krvi;
• smanjen broj bijelih krvnih ćelija.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lijek):

• smanjen broj crvenih krvnih ćelija;
• nakupljanje tečnosti u trbuhu (ascites);
• povišena tjelesna temperatura i simptomi nalik gripu;
• ranice u ustima;
• bol u leđima, zglobovima ili stomaku;
• povišeni nivoi masnoća i holesterola u Vašoj krvi; smanjenje nivoa kalijuma u Vašoj krvi.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lijek):

• sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), sindrom koji karakterišu glavobolja, zbunjenost, epi napadi i gubitak vida koji prolazi nakon nekog vremena.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• smanjen broj trombocita;
• povišena temperatura
• ciste u Vašoj gušterači, oticanje pljuvačnih žlijezda;
• visoki nivoi uree u Vašoj krvi; antitijela protiv lijeka Oncaspar; visoki nivoi amonijaka u Vašoj krvi; smanjeni nivoi šećera u krvi;
• pospanost, zbunjenost, blagi trzaji prstiju na rukama.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na naljepnici i kutiji nakon EXP. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C).

Ne zamrzavati.

Nakon rekonstituisanja i razblaživanja lijeka, rastvor treba odmah upotrijebiti. Ako neposredna upotreba nije moguća, razblaženi rastvor se može čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C najviše 48 časova.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da je rekonstituisani rastvor mutan ili ima vidljive čestice.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Oncaspar

Aktivna supstanca je pegaspargaza. Svaka bočica sadrži 3750 jedinica pegaspargaze.

Nakon rekonstituisanja, 1 ml rastvora sadrži 750 jedinica pegaspargaze (750 j./ml).

Pomoćne supstance su: dinatrijum fosfat, heptahidrat; natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat; natrijum hlorid; saharoza; natrijum hidroksid (za podešavanje pH); hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) (vidite dio 2 „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Oncaspar“).

Kako izgleda lijek Oncaspar i sadržaj pakovanja

Lijek Oncaspar je bijeli do bjeličasti prašak. Nakon rekonstituisanja, rastvor je providan, bezbojan i nema vidljivih stranih čestica.

Svako pakovanje lijeka sadrži 1 staklenu bočicu sa 3750 jedinica pegaspargaze.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Les Laboratoires Servier Industrie

905 Route de Saran

45520 Gidy

Francuska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Oncaspar, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 750j./ml, bočica, staklena, 1 x 3750 jedinica: 2030/22/73 – 4932 od 14.02.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Strogo se preporučuje da se svaki put kada se lijek Oncaspar primijeni pacijentu zabilježi ime i serijski broj lijeka kako bi mogli da se povežu pacijent i serija lijeka.

Imajući u vidu nepredvidljivost neželjenih reakcija, lijek Oncaspar treba da primjenjuje isključivo zdravstveno osoblje koje ima iskustva u primjeni hemioterapijskih medicinskih proizvoda za liječenje raka.

Tokom terapije lijekom Oncaspar mogu se javiti reakcije preosjetljivosti na ovaj lijek, na primjer anafilaksa, naročito kod pacijenata sa poznatom preosjetljivošću na druge oblike Lasparaginaze. Rutinska mjera opreza jeste da se pacijenti posmatraju jedan sat sa spremnom opremom za reanimaciju i ostalim što je potrebno za liječenje anafilakse (adrenalin, kiseonik, kortikosteroidi za intravensku primjenu itd).

Pacijente treba obavijestiti o mogućim reakcijama preosjetljivosti na lijek Oncaspar, uključujući neposrednu anafilaksu. Pacijenti koji primaju lijek Oncaspar su pod povećanim rizikom za nastanak krvarenja i tromboze. Pacijentima treba objasniti da lijek Oncaspar ne treba koristiti istovremeno sa drugim ljekovima koji su povezani sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 2 „Primjena drugih ljekova“).

Ovaj lijek može izazvati kontaktnu iritaciju. Praškom iz tog razloga treba rukovati i primjenjivati ga uz poseban oprez. Mora se izbjegavati udisanje isparenja i kontakt sa kožom i sluznicama, naročito sluznicom oka; ako lijek dođe u dodir sa očima, kožom ili sluznicama, odmah isperite obilnom količinom vode u trajanju od najmanje 15 minuta.

Uputstva za pripremanje, čuvanje i odlaganje lijeka Oncaspar

Uputstva za rukovanje

• Osoblje treba obučiti o načinu rukovanja lijekom i prenosu lijeka (trudne članice osoblja treba izuzeti od rada sa ovim lijekom).
• Mora se koristiti aseptična tehnika.
• Potrebno je pridržavati se procedura za pravilno rukovanje antineoplastičnim agensima.
• Prilikom rukovanja lijekom Oncaspar preporučuje se upotreba rukavica za jednokratnu upotrebu i zaštitne odjeće.
• Sve predmete korišćene za primjenu ili čišćenje, uključujući rukavice, treba staviti u kese za odlaganje visokorizičnog otpada za spaljivanje na visokim temperaturama.

Rekonstitucija

• 5,2 ml vode za injekcije ubrizgati u bočicu pomoću šprica sa iglom veličine 21G.
• Bočicu treba lagano vrtjeti dok se prašak ne rekonstituiše.
• Nakon rekonstituisanja, rastvor treba da bude providan, bezbojan i da nema vidljivih stranih čestica. Nemojte koristiti ako je rekonstituisani rastvor mutan ili se stvorio precipitat. Nemojte mućkati.
• Rastvor treba upotrijebiti u roku od 24 sata nakon rekonstituisanja, ako se čuva na temperaturama ispod 25 °C.

Primjena

• Ljekove za parenteralnu primjenu treba pregledati prije primjene da ne sadrže čestice. Smije se upotrijebiti samo bistar, bezbojan rastvor koji ne sadrži vidljive strane čestice.
• Lijek treba primjenjivati intravenski ili intramuskularno. Rastvor treba primjenjivati sporo.

Za intramuskularne injekcije, zapremina ne bi smjela biti veća od 2 ml kod djece i adolescenata i 3 ml kod odraslih.

Za intravensku primjenu, rekonstituisani rastvor treba razblažiti u 100 ml rastvora za injekcije natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml (0,9%) ili 5% rastvora glukoze.

Razblaženi rastvor se može primjenjivati tokom 1 do 2 sata zajedno sa već uključenom infuzijom rastvora natrijum hlorida koncentracije 9 mg/ml ili 5% rastvora glukoze. Nemojte davati infuzije drugih ljekova kroz istu intravensku liniju tokom primjene lijeka Oncaspar (vidjeti dio 4.2).

Rastvor treba upotrijebiti odmah nakon razblaživanja. Ako neposredna upotreba nije moguća, razblaženi rastvor se može čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C najviše 48 časova (vidjeti dio 6.3).

Odlaganje

Lijek Oncaspar je isključivo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.