NUBEQA 300mg film tableta

Lijek NUBEQA je indikovan za primjenu kod odraslih muškaraca za terapiju:

• nemetastatskog karcinoma prostate, rezistentnog na kastraciju (engl. non-metastatic castration resistant prostate cancer, nmCRPC), kod kojih postoji visok rizik za razvoj metastatskog oblika bolesti (vidjeti dio 5.1).
• metastatskog hormon senzitivnog karcinoma prostate (eng. metastatic hormon-sensitive prostate cancer, mHSPC) u kombinaciji sa docetakselom i terapijom deprivacije androgena (vidjeti dio 5.1).

Terapiju treba da započne i nadzire ljekar specijalista sa iskustvom u liječenju karcinoma prostate.

Doziranje

Preporučena doza je 600 mg darolutamida (dvije tablete od 300 mg), koja se uzima dva puta dnevno, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 1200 mg (vidjeti dio 5.2).

Primjenu darolutamida treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Kod pacijenata koji nijesu podvrgnuti hirurškoj kastraciji, potrebno je tokom terapije nastaviti sa primjenom farmakološke kastracije analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH).

Metastatski hormon senzitivni karcinom prostate (mHSPC)

Pacijenti sa mHSPC treba da započnu terapiju darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom (vidjeti dio 5.1). Prvi od 6 ciklusa primjene docetakcela treba primijeniti unutar 6 nedjelja od početka terapije darolutamidom. Preporuka je da se pritom prate preporuke iz sažetka informacija o lijeku za docetaksel. Terapiju darolutamidom treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti čak i u slučaju kada je ciklus primjene docetaksela odložen, prekinut ili obustavljen.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu lijeka, treba da je uzme što prije, čim se sjeti, a prije naredne doze. Pacijent ne smije uzeti dvije doze odjednom kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Modifikacija doziranja

Ako se kod pacijenta jave toksičnost ≥ 3. stepena ili nepodnošljiva neželjena reakcija u vezi sa primjenom darolutamida (vidjeti djelove 4.4 i 4.8), primjenu treba obustaviti ili smanjiti dozu na 300 mg dva puta dnevno, dok se simptomi ne povuku. Nakon toga, liječenje se može nastaviti dozom od 600 mg dva puta dnevno.

Ne preporučuje se smanjenje doze ispod 300 mg dva puta dnevno, jer efikasnost pri takvom doziranju nije dokazana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2) koji nijesu na hemodijalizi, preporučena početna doza iznosi 300 mg dva puta dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre.

Dostupni podaci o farmakokinetici darolutamida kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Primjena darolutamida nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijuma B i C) preporučena početna doza iznosi 300 mg dva puta dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantnih razloga za primjenu darolutamida u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Lijek NUBEQA namijenjen je za oralnu upotrebu.

Tablete treba uzeti cijele uz hranu (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (ekscipijenasa) navedenih u dijelu 6.1.

Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu (vidjeti dio 4.6).

Oštećenje funkcije bubrega

Dostupni podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni.

Obzirom da kod takvih pacijenata izloženost može biti povećana, potrebno je njihovo pažljivo praćenje zbog pojave neželjenih reakcija (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni podaci kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, a primjena darolutamida nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Obzirom da kod takvih pacijenata izloženost može biti povećana, potrebno je njihovo pažljivo praćenje zbog pojave neželjenih reakcija (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Nedavna kardiovaskularna bolest

U klinička ispitivanja nijesu bili uključeni pacijenti sa klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću u prethodnih 6 mjeseci, uključujući moždani udar, infarkt miokarda, tešku/nestabilnu anginu pektoris, hiruršku revaskularizaciju koronarnih/perifernih arterija (bypass graft) i simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju. Zbog toga, bezbjednost darolutamida kod ovih pacijenata nije utvrđena.

Ukoliko im se propiše terapija lijekom NUBEQA, pacijente sa klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću treba liječiti u skladu sa utvrđenim smjernicama za terapiju takvih stanja.

Hepatotoksičnost

U slučaju odstupanja u rezultatima testova funkcije jetre, koja sugerišu na idiosinkratsko, lijekom izazvano oštećenje jetre, potrebno je trajno prekinuti terapiju darolutamidom (vidjeti dio 4.8).

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Primjena snažnih induktora CYP3A4 i P-gp tokom terapije darolutamidom može da smanji koncentraciju darolutamida u plazmi i ne preporučuje se, osim u slučaju kada ne postoji terapijska alternativa. Potrebno je razmotriti istovremenu primjenu drugog lijeka, sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 ili P-gp (vidjeti dio 4.5).

U slučaju istovremene primjene supstrata BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 potrebno je pratiti pacijente na neželjene reakcije ovih ljekova, jer istovremena primjena sa darolutamidom može dovesti do povećanja njihove koncentracije u plazmi.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu sa rosuvastatinom, osim u slučaju kada ne postoji terapijska alternativa (vidjeti dio 4.5).

Terapija androgenom deprivacijom može produžiti QT interval

Kod pacijenata koji u anamnezi imaju faktore rizika za produženje QT intervala, kao i kod onih koji su istovremeno na terapiji ljekovima koji mogu da produže QT interval (vidjeti dio 4.5), prije početka primjene lijeka NUBEQA ljekar treba da izvrši procjenu koristi i rizika, uključujući i mogućnost pojave torsade de pointes.

Podaci o pomoćnim supstancama lijeka

Lijek NUBEQA sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Efekti drugih ljekova na darolutamid

Induktori CYP3A4 i P-gp

Darolutamid je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp).

Ne preporučuje se primjena snažnih i umjerenih induktora CYP3A4 i P-gp (npr. karbamazepin, fenobarbital, kantarion, fenitoin i rifampcin) tokom terapije darolutamidom, osim u slučaju kada ne postoji terapijska alternativa. Potrebno je razmotriti istovremenu primjenu drugog lijeka, koji je bez uticaja ili sa slabim potencijalom za indukciju CYP3A4 ili P-gp.

Ponovljena primjena rifampicina (600 mg), snažnog induktora CYP3A4 i P-gp, sa pojedinačnom dozom darolutamida (600 mg) uzetom sa hranom, dovela je do smanjenja srednje izloženosti (PIK0-72) za 72% i smanjenja Cmax darolutamida za 52%.

Inhibitori CYP3A4, P-gp i BCRP

Darolutamid je supstrat za CYP3A4, P-gp i protein rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Pri primjeni inhibitora CYP3A4, P-gp ili BCRP ne očekuju se klinički značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa inhibitorima CYP3A4, P-gp ili BCRP. Istovremena primjena darolutamida sa kombinacijom inhibitora P-gp i snažnog CYP3A4 inhibitora povećava izloženost darolutamidu, što može da poveća rizik od pojave neželjenih reakcija na darolutamid. Preporučuje se češće praćenje pacijenata na neželjene reakcije darolutamida i, prema potrebi, modifikacija doze darolutamida.

Primjena itrakonazola (200 mg dva puta dnevno prvog dana i jednom dnevno tokom narednih 7 dana), snažnog inhibitora CYP3A4, P-gp i BCRP, sa pojedinačnom dozom darolutamida (600 mg petog dana, uzetog sa hranom), dovela je do povećanja srednje izloženosti (PIK0-72) 1,7 puta i povećanja Cmax darolutamida 1,4 puta.

Inhibitori UGT1A9

Darolutamiod je supstrat za UGT1A9.

Pri istovremenoj primjeni sa inhibitorima UGT1A9 ne očekuju se klinički značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa inhibitorima UGT1A9.

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena primjena inhibitora UGT1A9 sa darolutamidom dovodi do povećanja izloženosti (PIK0-72) darolutamidu 1,2 puta.

Docetaksel

Primjena darolutamida u kombinaciji sa docetakselom nije dovela do klinički značajnih promjena u farmakokinetici darolutamida kod pacijenata sa mHSPC (vidjeti dio 5.1).

Efekti darolutamida na druge ljekove

Supstrati BCRP, OATP1B1 i OATP1B3

Darolutamid je inhibitor proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP) i polipeptida za transport organskih anjona (engl. Organic Anion Transporting Polypeptides, OATP) 1B1 i 1B3.

Ne preporučuje se istovremena primjena sa rosuvastatinom, osim u slučaju kada ne postoji terapijska alternativa. Za istovremenu primjenu potrebno je razmotriti izbor drugog lijeka sa nižim potencijalom za inhibiciju BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.

Primjena darolutamida (600 mg dva puta dnevno, tokom 5 dana) prije istovremene primjene pojedinačne doze rosuvastatina (5 mg), uzete zajedno sa hranom, dovela je do povećanja srednje izloženosti (PIK) i povećanja Cmax rosuvastatina za oko 5 puta.

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu darolutamida sa drugim supstratima BCRP kad god je to moguće. Istovremena primjena darolutamida može dovesti do povećanja koncentracije u plazmi drugih supstrata za BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 (npr. metotreksata, sulfasalazina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina). Zbog toga se preporučuje praćenje pacijenata na neželjene reakcije supstrata za BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Osim toga, kada se ti supstrati primjenjuju istovremeno sa darolutamidom, potrebno je pratiti odgovarajuće preporuke navedene u sažecima karakteristika lijeka za te ljekove.

Supstrati P-gp

Pri primjeni supstrata za P-gp ne očekuju se klinički značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa supstratima P-gp (npr. digoksin, verapamil ili nifedipin). Istovremena primjena darolutamida sa dabigatraneneteksilatom, osjetljivim supstratom P-gp, nije dovela do povećanja izloženosti (PIK i Cmax) dabigatranu.

Supstrati CYP3A4

Darolutamid je blagi induktor CYP3A4.

Pri istovremenoj primjeni sa supstratima CYP ne očekuju se klinički značajne interakcije. Darolutamid se može davati istovremeno sa supstratima CYP (npr. varfarin, L-tiroksin, omeprazol).

Primjena darolutamida (600 mg dva puta dnevno, tokom 9 dana) prije istovremene primjene pojedinačne doze osjetljivog supstrata CYP3A4 midazolama (1 mg), uzete zajedno sa hranom, dovela je do smanjenja srednje izloženosti (PIK) i Cmax midazolama za 29%, odnosno 32%.

Darolutamid nije inhibirao metabolizam izabranih supstrata CYP in vitro pri klinički značajnim koncentracijama.

Docetaksel

Primjena darolutamida u kombinaciji sa docetakselom nije dovela do klinički značajnih promjena u farmakokinetici docetaksela kod pacijenata sa mHSPC (vidjeti dio 5.1).

Ljekovi koji produžavaju QT interval

Obzirom da terapija androgenom deprivacijom može dovesti do produženja QT intervala, potrebno je pažljivo procijeniti istovremenu primjenu sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da indukuju pojavu torsade de pointes. To uključuje ljekove kao što su antiaritmici IA grupe (npr. kvinidin, dizopiramid) ili III grupe (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin i antipsihotici (npr. haloperidol).

Ovaj lijek nije indikovan kod žena koje su u reproduktivnom periodu. Ne smije se primjenjivati kod trudnica ili žena koje bi mogle biti trudne niti kod dojilja (vidjeti djelove 4.1 i 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod muškaraca i žena

Nije poznato da li su darolutamid ili njegovi metaboliti prisutni u sjemenoj tečnosti. Ukoliko je pacijent seksualno aktivan sa ženom koja je u reproduktivnom periodu, tokom terapije i nedjelju dana nakon završetka terapije lijekom NUBEQA potrebno je primjenjivati visoko efektivnu metodu kontracepcije (stopa neuspjeha tokom jedne godine <1%) kako bi se spriječila trudnoća.

Trudnoća

Na osnovu mehanizma djelovanja, darolutamid može da uzrokuje štetne efekte na fetus. Nijesu sprovođena pretklinička ispitivanja reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Nije poznato da li su darolutamid ili njegovi metaboliti prisutni u sjemenoj tečnosti. Ukoliko je pacijent seksualno aktivan sa ženom koja je trudna, tokom terapije i nedjelju dana nakon završetka terapije lijekom NUBEQA potrebno je koristiti kondom. Potrebno je izbjeći izloženost fetusa inhibitoru androgenih receptora putem prijenosa sjemenom tečnošću trudnici, obzirom da bi to moglo da utiče na razvoj fetusa.

Dojenje

Nije poznato da li se darolutamid ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojima bi se procijenilo izlučivanje darolutamida ili njegovih metabolita u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po odojče.

Plodnost

Nema podataka o uticaju darolutamida na plodnost kod ljudi.

Na osnovu ispitivanja na životinjama, lijek NUBEQA može da utiče na plodnost kod muškaraca koji imaju reproduktivni potencijal (vidjeti dio 5.3).

Lijek NUBEQA nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće uočene neželjene reakcije kod pacijenata sa

• nmCRPC koji primaju darolutamid su umor/astenija (15,8%)
• mHSPC koji primaju darolutamid u kombinaciji sa docetakselom su osip (16,6%) i hipertenzija (13,8%).

Za dodatne informacije o bezbjednosti u slučaju kada se darolutamid primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, proučite sažetke karakteristika ljekova za te pojedinačne ljekove.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa nmCRPC na terapiji darolutamidom prikazane u Tabeli 1. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa mHSPC na terapiji darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom prikazane su u Tabeli 2.

Neželjene reakcije su grupisane po klasama sistema organa i prema učestalosti. Grupe učestalosti su definisane korišćenjem sljedeće klasifikacije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane redosljedom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u ARAMIS ispitivanjua

aSrednje trajanje izloženosti bilo je 14,8 mjeseci (raspon: 0,0 do 44,3 mjeseca) kod pacijenata na terapiji darolutamidom i 11,0 mjeseci (raspon: 0,1 do 40,5 mjeseci) kod pacijenata koji su primali placebo.

bUključuje arteriosklerozu koronarnih arterija, bolest koronarnih arterija, okluziju koronarnih arterija, stenozu koronarnih arterija, akutni koronarni sindrom, akutni infarkt miokarda, anginu pektoris, nestabilnu anginu, infarkt miokarda, ishemiju miokarda.

cUključuje srčanu isuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, hroničnu srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu isuficijenciju, kardiogeni šok.

dUključuje osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, pustularni osip, eritem, dermatitis

eUključuje umor i asteniju, letargiju i malaksalost.

fZajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzija 4.03. Incidenca je zasnovana na vrijednostima prijavljenim kao odstupanja od normalnih vrijednosti laboratorijskih testova.

Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa mHSPC na terapiji darolutamidom u kombinaciji sa docetakseom u ARASENS ispitivanjua, b

aSrednje trajanje izloženosti bilo je 41,0 mjesec (raspon: 0,1 do 56,5 mjeseci) kod pacijenata na terapiji darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i 16,7 mjeseci (raspon: 0,3 do 55,8 mjeseci) kod pacijenata koji su primali placebo u kombinaciji sa docetakselom.

bIncidence neželjenih reakcija se ne mogu pripisati samo darolutamidu, već mogu sadržati doprinos drugih ljekova koji se koriste u kombinaciji sa darolutamidom.

cUključuje hipertenziju, povišenje krvnog pritiska, hitne slučajeve u vezi sa hipertenzijom.

dUključuje osip, erupcije izazvane lijekom, eritematozni osip, folikularni osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, pruritozni osip, pustularni osip, vezikularni osip, eritem, dermatitis.

eIncidenca je bila najviša tokom prvih 6 mjeseci terapije.

fZajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzija 4.03. Incidenca je zasnovana na vrijednostima prijavljenim kao odstupanja od normalnih vrijednosti laboratorijskih testova.

Opis izabranih neželjenih reakcija

Testovi funkcije jetre

Tokom terapijske primjene darolutamida prijavljeni su sučajevi idiosinkratskog, lijekom izazvanog oštećenja jetre sa povećanjem vrijednosti stepena 3 i 4 za alanin aminotransferazu (ALT) i/ili aspartat aminotransferazu (AST) do vrijednosti koje su ≥ 5, odnosno ≥ 20 puta više od normalnih vrijednosti (eng. Upper limit of normal, ULN), uključujući i povišenje transaminaza zajedno sa istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina od ≥ 2 x ULN. Vrijeme do nastupanja ovih promjena kretalo se od 1 mjeseca do 12 mjeseci nakon početka primjene darolutamida. U velikom broju slučajeva povišenja vrijednosti ALT i AST bila su reverzibilna nakon prestanka primjene darolutamida. Za specifične preporuke vidjeti dio 4.4.

Nemetastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju (nmCRPC)

Zamor

Stanja zamora/astenije prijavljena su kod 15,8% pacijenata liječenih darolutamidom, odnosno kod 11,4% pacijenata koji su dobijali placebo. Događaji sa najtežim stepenom težine 3 prijavljeni su kod 0,6% pacijenata liječenih darolutamidom i kod 1,1% pacijenata koji su dobijali placebo. Zamor (koji ne uključuje asteniju, letargiju ili malaksalost) javio se kod većine pacijenata (12,1% pacijenata liječenih darolutamidom i 8,7% pacijenata koji su dobijali placebo).

Frakture

Frakture su se dogodile kod 4,2% pacijenata liječenih darolutamidom i kod 3,6% pacijenata koji su dobijali placebo.

Ishemijska bolest srca i srčana insuficijencija

Ishemijska bolest srca javila se kod 3,2% pacijenata liječenih darolutamidom i kod 2,5% pacijenata koji su dobijali placebo. Događaji 5. stepena javili su se kod 0,3% pacijenata liječenih darolutamidom i kod 0,2% pacijenata koji su dobijali placebo. Srčana insuficijencija se javila kod 1,9% pacijenata liječenih darolutamidom i kod 0,9% pacijenata koji su dobijali placebo.

Smanjen broj neutrofila

Smanjenje broja neutrofila kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih vrijednosti prijavljeno je kod 19,6% pacijenata liječenih darolutamidom i kod 9,4% pacijenata koji su dobijali placebo. Medijana vremena do najniže vrijednosti bila je 256 dana. Laboratorijski nalazi izvan referentnih graničnih vrijednosti bili su predominantno stepena intenziteta 1 ili 2. Smanjenje broja neutrofila stepena 3 ili 4 prijavljeno je kod 3,5%, odnosno 0,5% pacijenata. Terapija darolutamidom je zbog neutropenije trajno obustavljena samo kod jednog pacijenta. Neutropenija je bila prolazna ili reverzibilna (88% pacijenata) i nije bila povezana sa bilo kakvim klinički značajnim znacima ili simptomima.

Povećanje vrijednosti bilirubina u krvi

Povećanje vrijednosti bilirubina kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih vrijednosti prijavljeno je kod 16,4% pacijenata liječenih darolutamidom i kod 6,9% pacijenata koji su dobijali placebo. Događaji (epizode) su bili predominantno stepena intenziteta 1 ili 2, nijesu bili povezani sa bilo kakvim klinički značajnim znacima ili simptomima i povlačili su se nakon prekida terapije darolutamidom. Povećanje vrijednosti bilirubina stepena 3 prijavljeno je kod 0,1% pacijenata liječenih darolutamidom i kod 0% pacijenata koji su dobijali placebo. U grupi koja je primala darolutamid, srednja vrijednost vremena do prvog povećanja vrijednosti bilirubina bila je 153 dana, a srednja vrijednost trajanja prve epizode bila je 182 dana. Nijedan pacijent nije trajno prekinuo terapiju zbog povećane vrijednosti bilirubina.

Povećanje vrijednosti AST

Povećanje vrijednosti AST kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih vrijednosti prijavljeno je kod 22,5% pacijenata liječenih darolutamidom i kod 13,6% pacijenata koji su dobijali placebo. Događaji su bili predominantno stepena intenziteta 1 ili 2, nijesu bili povezani sa bilo kakvim klinički značajnim znacima ili simptomima i povlačili su se nakon prekida terapije darolutamidom. Povećanje vrijednosti AST stepena 3 prijavljeno je kod 0,5% pacijenata liječenih darolutamidom i kod 0,2% pacijenata koji su dobijali placebo. U grupi koja je primala darolutamid, srednja vrijednost vremena do prvog povećanja vrijednosti AST bila je 258 dana, a srednja vrijednost trajanja prve epizode bila je 118 dana. Nijedan pacijent nije trajno prekinuo terapiju zbog povećane vrijednosti AST.

Metastatski hormon senzitivni karcinom prostate (mHSPC)

Hipertenzija

U ispitivanju ARASENS hipertenzija je prijavljena kod 13,8% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 9,4% pacijenata koji su dobijali placebo i docetaksel.

Hipertenzija stepena 3 prijavljena je kod 6,4% pacijenata koji su dobijali darolutamid u kombinaciji sa docetakselom u poređenju sa 3,5% pacijenata koji su primali placebo i docetaksel. U svakoj od terapijskih grupa jedan pacijent je imao hipertenziju stepena 4.

Prijavljen je jedan slučaj hipertenzije stepena 5 sa arteriosklerozom stepena 5 u grupi koja je bila na terapiji darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom. Ovaj pacijent je imao dugu istoriju hipertenzije i pušenja i slučaj se javio nakon više od tri godine od početka terapije darolutamidom. Slučajevi hipertenzije češće su prijavljivani kod pacijenata bez hipertenzije u anamnezi u obje ispitivane grupe.

Frakture

Frakture su se dogodile kod 7,5% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 5,1% pacijenata koji su dobijali placebo sa docetakselom.

Smanjen broj neutrofila

Smanjenje broja neutrofila kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih vrijednosti prijavljeno je kod 50,6% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 45,5% pacijenata koji su dobijali placebo sa docetakselom. Smanjenje broja neutrofila stepena 3 ili 4 prijavljeno je kod 34,4% pacijenata koji su primali terapiju darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom, odnosno kod 31,4% pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom. U obje terapijske grupe, incidenca pojave smanjenja broja neutrofila i neutropenije bila je najviša tokom prvih mjeseci terapije, nakon čega su se incidenca i težina događaja smanjivali.

Povećanje koncentracije bilirubina u krvi

Povećanje koncentracije bilirubina kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 19,6% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 10,0% pacijenata koji su dobijali placebo sa docetakselom. Događaji su bili predominantno stepena intenziteta 1 ili 2. Povećanje vrijednosti bilirubina stepena 3 i 4 prijavljeno je kod 0,5% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 0,3% pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom.

Povećanje koncentracije ALT i AST

Povećanje koncentracije alanin aminotransferaze (ALT) kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 42,3% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 38,0% pacijenata koji su dobijali placebo sa docetakselom. Povećanje nivoa alanin aminotransferaze (AST) kao laboratorijski nalaz izvan referentnih graničnih koncentracija prijavljeno je kod 43,9% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 39,3% pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom. Povećanja vrijednosti ALT i AST bila su predominantno stepena intenziteta 1. Povećanje vrijednosti ALT stepena 3 i 4 prijavljeno je kod 3,7% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 3,0% pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom. Povećanje vrijednosti AST stepena 3 i 4 prijavljeno je kod 3,6% pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom i kod 2,3% pacijenata koji su dobijali placebo u kombinaciji sa docetakselom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Najviša klinički ispitana doza darolutamida bila je 900 mg dva puta dnevno, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 1800 mg. Pri ovoj dozi nije uočena toksičnost koja ograničava dozu.

Obzirom na saturabilnu resorpciju (vidjeti dio 5.2) i odsustvo dokaza za akutnu toksičnost, ne očekuje se da bi uzimanje darolutamida u dozi većoj od preporučene moglo da dovede do toksičnosti.

U slučaju uzimanja više doze od one koja je preporučena, terapija darolutamidom može da se nastavi uzimanjem naredne doze prema rasporedu.

Ne postoji specifičan antidot za darolutamid, a simptomi predoziranja nijesu utvrđeni.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, hormonski antagonisti i srodni ljekovi, antiandrogeni

ATC kod: L02BB06

Mehanizam dejstva

Darolutamid je inhibitor androgenih receptora (AR), sa fleksibilnom polarno supstituisanom pirazolskom strukturom, koji se sa visokim afinitetom vezuje direktno na receptorski domen za vezivanje liganda. Darolutamid kompetitivno inhibira vezivanje androgena, translokaciju androgenih receptora u jedru, kao i transkripciju posredovanu androgenim receptorima. Glavni metabolit, ketodarolutamid, pokazao je sličnu in vitro aktivnost kao darolutamid. Terapija darolutamidom smanjuje proliferaciju ćelija tumora prostate što dovodi do snažne antitumorske aktivnosti.

Farmakodinamsko dejstvo

Nakon oralne primjene 600 mg darolutamida dva puta dnevno nije uočeno produženje srednje vrijednosti QTcF intervala (tj. više od 10 ms), u poređenju sa placebom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost su ustanovljene u dva randomizovana placebom kontrolisana multicentrična ispitivanja faze III kod pacijenata sa nmCRPC (ARAMIS) i mHSPC (ARASENS). Svi pacijenti su istovremeno primali analog hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (eng. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) ili su bili podvrgnuti bilateralnoj orhiektomiji.

Nemetastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju (nmCRPC)

Efikasnost i bezbjednost darolutamida procijenjeni su u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju faze III (ARAMIS) kod pacijenata sa nemetastatskim (procijenjeno konvencionalnom kompjuterizovanom tomografijom (CT), scintigrafijom kostiju, magnetnom rezonancom (MRI)) karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, sa vremenom do udvostručenja vrijednosti antigena specifičnog za prostatu (engl. prostate specific antigen doubling time, PSADT) od ≤ 10 mjeseci.

Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje ako su tokom terapije deprivacijom androgena, nakon najniže izmjerene vrijednosti, pri 3 mjerenja u razmaku od po najmanje nedjelju dana, imali zabilježen porast vrijednosti antigena specifičnog za prostatu (engl. prostate specific antigen, PSA) PSA ≥ 2 ng/ml pri skriningu, i nivo testosterona u serumu < 1,7 nmol/L nakon kastracije.

Pacijentima koji su u anamnezi imali epileptične napade, bilo je dozvoljeno da učestvuju u ispitivanju. U grupu za liječenje darolutamidom bilo je uključeno 12 pacijenata (0,21 %) sa epileptičnim napadima u anamnezi.

Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom ili nedavnim (u zadnjih 6 mjeseci) moždanim udarom, infarktom miokarda, teškom/nestabilnom anginom pektoris, revaskularizacijom koronarnih/perifernih arterija (bypass graft), kongestivnom srčanom insuficijencijom, III ili IV stepena prema New York Heart Association (NYHA) klasifikaciji, bili su isključeni iz ispitivanja.

Pacijenti koji su prethodno bili na terapiji drugom generacijom inhibitora androgenih receptora, kao što su enzalutamid, apalutamid i darolutamid, ili inhibitorima enzima CYP17, kao što je abirateronacetat, kao i pacijenti koji su primali sistemske kortikosteroide u dozi većoj od one koja odgovara 10 mg prednizona dnevno tokom 28 dana prije randomizacije, bili su isključeni iz ispitivanja.

Ukupno 1509 pacijenata randomizovano je u odnosu 2:1 tako da dobijaju ili 600 mg darolutamida per os dva puta dnevno (n=955), ili odgovarajući placebo (n=554).

Pacijenti koji su ispod bifurkacije aorte imali pelvične limfne čvorove veličine < 2 cm po kraćoj osi, mogli su biti uključeni u ispitivanje. Odsustvo ili prisustvo metastaza bilo je procijenjeno nezavisnom centralnom radiološkom procjenom. U analizu je bilo uključeno 89 pacijenata za koje je retrospektivno utvrđeno da su imali metastaze na početku. Randomizacija je bila stratifikovana prema PSADT (≤ 6 mjeseci ili > 6 mjeseci) i primjeni terapije ljekovima koji djeluju na osteoklaste i bili su primjenjivani u vrijeme uključivanja u ispitivanje (da ili ne).

Sljedeće demografske karakteristike pacijenata i karakteristike njihove bolesti bile su ravnomerno raspoređene među terapijskim grupama. Medijana uzrasta bila je 74 godine (raspon 48-95), a 9% pacijenata bili su uzrasta 85 ili više godina. Prema rasnoj pripadnosti, distribucija je bila 79% bijele, 13% azijske, i 3% crne rase. Većina pacijenata imala je u vrijeme dijagnoze Gleason skor 7 ili više (73%). Medijana PSADT bila je 4,5 mjeseca. Devet procenata (9%) pacijenata prethodno je bilo podvrgnuto orhiektomiji, 25% prostatektomiji, a 50% pacijenata prethodno je primilo najmanje jednu radioterapiju. Sedamdeset i šest procenata (76%) pacijenata prethodno je primilo više od jedne antihormonske terapije. Pacijenti su pri ulasku u ispitivanje imali ECOG funkcionalni status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0 (69 %) ili 1 (31%).

Terapija darolutamidom je nastavljena do radiografski potvrđene progresije bolesti, procijenjeno konvencionalnim metodama snimanja (CT, scintigrafija kostiju, MR) sa slijepom centralnom procjenom, do neprihvatljive toksičnosti ili povlačenja pacijenta iz ispitivanja.

Primarni ishod za procjenu efikasnosti bilo je preživljavanje bez metastaza (engl. metastasis free survival, MFS). Sekundarni ishodi bili su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), vrijeme do progresije bola, vrijeme do uvođenja prve citotoksične hemioterapije za karcinom prostate i vijeme do prvih simptomatskih događaja na kostima (definisanih kao pojava bilo čega od sljedećeg: primjena spoljne radioterapije za olakšanje simptoma na kostima, novi simptomatski patološki prijelom kosti, kompresija kičmene moždine ili ortopedski hirurški zahvat zbog tumora).

Terapija darolutamidom dovela je do poboljšanja MFS u poređenju sa placebom (vidjeti Tabelu 3 i Sliku 1).

MFS rezultati se nijesu razlikovali u različitim podgrupama pacijenata, nezavisno od PSADT, prethodne primjene ljekova sa djelovanjem na kosti ili lokoregionalnu bolest. Dodatne podgrupe sa postojanim MFS rezultatima uključivale su PSA na početku, Gleason skor u vijeme dijagnoze, uzrast, geografsku regiju, ECOG PS na početku, rasu i broj prethodno primjenjenih hormonskih terapija.

Nakon primarne analize MFS, nakon otvaranja ispitivanja, pacijentima koji su dobijali placebo ponuđena je terapija darolutamidom u otvorenom ispitivanju (open-label, cross over ispitivanje). Od 554 pacijenta randomizovanih u placebo grupu, 170 (31%) je prešlo na terapiju darolutamidom. Analiza OS nije prilagođena tako da uzme u obzir faktore povezane sa prelaskom na terapiju darolutamidom.

U vrijeme završne analize, terapija darolutamidom dovela je do statistički značajnog poboljšanja u ukupnom preživljavanju u poređenju sa placebom (medijana nije dostignuta ni u jednoj terapijskoj grupi, vidjeti Tabelu 3 i Sliku 2).

Terapija darolutamidom rezultovala je i statistički značajnim odlaganjem vremena do progresije bola, vremena do uvođenja prve citotoksične hemioterapije i vremena do prvog simptomatskog događaja na kostima u poređenju sa placebom (vidjeti Tabelu 3).

U vrijeme završne analize, medijana dužine trajanja terapije kod pacijenata liječenih darolutamidom bila je 33,3 mjeseca (raspon: 0,0 do 74,0 mjeseca) tokom trajanja kombinovanog dvostruko slijepog i otvorenog dijela ispitivanja.

Sve analize su izvršene na kompletnom skupu podataka za analizu.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja ARAMIS

aUključujući 170 pacijenata koji su prešli na terapiju otvorenog tipa darolutamidom.

bHazard ratio < 1 govori u prilog darolutamidu.

cZa MFS i vrijeme do progresije bola analiza sprovedena u vrijeme primarnog završetka smatra se konačnom analizom.

dIshod prijavljen od strane pacijenta, procijenjen Kratkim upitnikom o bolu (engl. Brief Pain Inventory - Short Form).

ND: Nije dostignuto.

Terapija darolutamidom dovela je do dužeg preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) (PFS, medijana 36,8 u odnosu na 14,8 mjeseci; HR=0,380; nominalni p<0,000001) i do dužeg vremena do progresije PSA (medijana 29,5 u odnosu na 7,2 mjeseci; HR=0,164; nominalni p<0,000001). Postojanost ovog efekta je primjećena u svim parametrima preživljavanja (MFS, OS i PFS).

Slika 1: KaplanMeier kriva preživljavanja bez metastaza (ARAMIS)

-289560101336DarolutamidPlaceboVjerovatnoća preživlljavanja bez metastaza (%)Mjeseci od randomizacijePacijenti sa rizikomDarolutamid (N = 955)Placebo (N = 554)00DarolutamidPlaceboVjerovatnoća preživlljavanja bez metastaza (%)Mjeseci od randomizacijePacijenti sa rizikomDarolutamid (N = 955)Placebo (N = 554)

Slika 2: KaplanMeier kriva ukupnog preživljavanja (ARAMIS)

-2146303239770DarolutamidPlacebo00DarolutamidPlacebo5270503096260Paijenti sa rizikom00Paijenti sa rizikom17437102989580Mjeseci od randomizacije00Mjeseci od randomizacije-8032751367790Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja (%)00Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja (%)3509010550545003501390441325003437890324485Darolutamid (N = 955) Placebo (N = 554)00Darolutamid (N = 955) Placebo (N = 554)

Kod pacijenata koji su dobijali darolutamid u ARAMIS ispitivanju (dvostruko slijepa faza), pokazana je znatno viša potvrđena stopa odgovora PSA (definisano kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu vrijednost), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo, i to 84,0% u odnosu na 7,9% (razlika = 76,1%, p<0,000001 (nominalna p-vrednost, samo za informaciju)).

Metastatski hormon senzitivni karcinom prostate (mHSPC)

Efikasnost i bezbjednost darolutamida u kombinaciji sa docetakselom procijenjeni su u multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju faze III (ARASENS) kod pacijenata sa mHSPC. Randomizovano je ukupno 1306 pacijenata u odnosu 1:1 tako da primaju darolutamid 600 mg oralno dva puta dnevno (n=651) ili odgovarajući placebo (n=655), istovremeno sa 75 mg/m2 docetaksela tokom 6 ciklusa. Terapija darolutamidom ili placebom nastavljena je do simptomatske progresije bolesti, promjene citotoksične hemioterapije, pojave neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pacijenta iz ispitivanja.

Prisustvo metastaza je procijenjeno nezavisnom centralnom radiološkom procjenom. Pacijenti sa zahvaćenim samo regionalnim limfnim čvorovima (M0) isključeni su iz ispitivanja. Randomizacija je stratifikovana prema stadijumu bolesti (samo metastaze u neregionalnim limfnim čvorovima (M1a), metastaze na kostima sa ili bez metastaza u limfnim čvorovima (M1b) ili visceralne metastaze sa ili bez metastaza u limfnim čvorovima ili sa ili bez metastaza na kostima (M1c)) i prema nivou alkalne fosfataze (< ili ≥ ULN) na uključivanju u ispitivanje. Pacijenti sa metastazama na mozgu mogli su da budu uključeni u ispitivanje, ali nije bilo uključenih pacijenata sa metastazama na mozgu.

Sljedeće demografske karakteristike pacijenata i karakteristike njihove bolesti bile su ravnomjerno raspoređene među terapijskim grupama. Medijana starosti bila je 67 godina (raspon 41-89), a 0,5% pacijenata bili su stari 85 ili više godina. Prema rasnoj pripadnosti, distribucija je bila 52% bijele, 36% azijske, and 4% crne rase. Većina pacijenata imala je u vrijeme dijagnoze Gleaseon skor 8 ili više (78%). Kod 71% pacijenata ECOG PS skor bio je 0, a 29% pacijenata imalo je ECOG PS skor 1. Bilo je 86,1% pacijenata sa de novo bolešću i 12,9% pacijenata sa rekurentnom bolešću. Pri uključivanju u ispitivanje 3% pacijenata imalo je M1a, 79,5% je imalo M1b i 17,5% pacijenata je imalo M1c; alkalna fosfataza je bila < ULN kod 44,5% pacijenata i ≥ ULN kod 55,5% pacijenata; medijana PSA nivoa na početku bila je 30,3 µg/l za darolutamid grupu, odnosno 24,2 µg/l za placebo grupu. Pacijentima koji su u anamnezi imali epileptične napade, bilo je dozvoljeno da učestvuju u ispitivanju i 4 pacijenta (0,6%) bilo je uključeno u grupu koja je primala darolutamid u kombinaciji sa docetakselom.

77,0% pacijenata je imalo bolest velikog volumena, a 23,0% je imalo bolest malog volumena. Bolest velikog volumena definisana je kao prisustvo visceralnih metastaza ili 4 ili više lezija na kostima, sa bar jednom metastazom izvan kičmenog stuba i karličnih kostiju. Oko 25% pacijenata primalo je istovremenu terapiju bisfosfonatima ili denosumabom.

Primarni ishod za procjenu efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje (eng. overall survival, OS). Sekundarni ishodi bili su vrijeme do pojave karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju, vrijeme do progresije bola, preživljavanje bez simptomatskih događaja na kostima (eng. symptomatic skeletal event free survival - SSE FS), vrijeme do prvih simptomatskih događaja na kostima (eng. time to first symptomatic skeletal event - SSE), vrijeme do uvođenja naknadne citotoksične hemioterapije, vrijeme do pogoršanja fizičkog stanja povezanog sa bolešću i vrijeme do početka upotrebe opioida tokom ≥ 7 uzastopnih dana. Progresija bola je procijenjena korišćenjem ishoda koji je prijavio pacijent (eng. patient reported outcome - PROs) Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), definisano kao pogoršanje od najmanje 2 tačke od najnižeg nivoa, i početak upotrebe opioida kratkog ili dugotrajnog dejstva tokom ≥7 uzastopnih dana.

Medijana dužine trajanja terapije kod pacijenata liječenih darolutamidom u kombinaciji sa docetakselom bila je 41,0 mjesec (raspon: 0,1 do 56,5 mjeseci), odnosno 16,7 mjeseci (raspon 0,3 do 55,8 mjeseci) kod pacijenata koji su primali placebo u kombinaciji sa docetakselom. Punih 6 ciklusa terapije docetakselom primilo je 87,6% odnosno 85,5% pacijenata u grupama koje su primale darolutamid u kombinaciji sa docetakselom odosno placebo sa docetakselom, dok 1,5% odnosno 2,0% pacijenata nije primalo docetaksel u ove dvije grupe.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz ARASENS ispitivanja

ajedan pacijent iz grupe koja je primala placebo je isključen iz svih analiza

bHazard ratio < 1 govori u prilog darolutamidu

cna osnovu stratifikovanog logrank testa

dRezultati za ukupno preživljavanje bili su konzistentni u svim podgrupama pacijenata, uključujući stadijum bolesti i nivo alkalne fosfataze

ND:nije dostignuto

Sljedeći sekundarni ishodi za procjenu efikasnosti pokazali su statistički značajnu prednost u korist pacijenata koji su primali darolutamid u kombinaciji sa docetakselom u odnosu na pacijente u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa docetakselom: vrijeme do pojave karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju (medijana ND u odnosu na 19,1 mjesec; HR=0,357, p<0,0001); vrijeme do prvih simptomatskih događaja na kostima (medijana ND u odnosu na ND mjeseci; HR=0,712, p=0,0081); vrijeme do uvođenja naknadne citotoksične hemioterapije (medijana ND u odnosu na 25,3 mjeseca; HR=0,388, p<0,0001); vrijeme do progresije bola (medijana ND u odnosu na 27,5 mjeseci; HR=0,792, p=0,0058); vrijeme preživljavanje bez simptomatskih događaja na kostima (medjana 51,2 u odnosu na 39,7 mjeseci; HR=0,609, p<0,0001).

Slika 3: Kaplan Meier krive ukupnog preživljavanja (ARASENS)a

3676653442031Pacijenti u riziku0Pacijenti u riziku20180303367101Mjeseci od randomizacijeMjeseci od randomizacije62622026004361 – Darolutamid+docetaksel (N = 651)2 – Placebo+docetaksel (N = 654)001 – Darolutamid+docetaksel (N = 651)2 – Placebo+docetaksel (N = 654)-11328401513205Ukupna vjerovatnoća preživljavanja (%)Ukupna vjerovatnoća preživljavanja (%)

aStopa ukupnog preživljavanja na nivou 36 mjeseci bila je 72,3% (95% CI, 68,8 do 75,8) u grupi koja je primala darolutamid u kombinaciji sa docetakselom u odnosu na 63,8% (95% CI, 60,1 do 67,6) u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa docetakselom.

Stopa ukupnog preživljavanja na nivou 48 mjeseci bila je 62,7% (95% CI, 58,7 do 66,7) u grupi koja je primala darolutamid u kombinaciji sa docetakselom u odnosu na 50,4% (95% CI, 46,3 do 54,6) u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa docetakselom.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja darolutamida u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji malignih neoplazmi prostate (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).

Opšte informacije

Darolutamid se sastoji od dva diastereoizomera [(S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid], koji prelaze jedan u drugi preko glavnog metabolita u cirkulaciji, nazvanog ketodarolutamid. In vitro, sve tri supstance pokazuju sličnu farmakološku aktivnost. Darolutamid je slabo rastvorljiv u rastvaračima na bazi vode u širokom rasponu pH, i generalno se bolje rastvara u organskim rastvaračima.

Resorpcija

Nakon oralne primjene 600 mg (2 tablete od 300 mg) dva puta dnevno, maksimalne koncentracije darolutamida u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže bile su 4,79 mg/l (koeficijent varijacije: 30,9%) kod nmCRPC pacijenata u ARAMIS ispitivanju, odnosno 3,84 mg/l (koeficijent varijacije: 35,6%) kod mHSPC pacijenata u ARASENS ispitivanju. Medijana vremena do dostizanja maksimalne koncentracije u plazmi bila je 3 do 4 sata. Odnos dva diastereoizomera, (S,R)-darolutamid prema (S,S)-darolutamid, mijenja se iz 1:1, koliko je u tableti, na približno 1:9 u plazmi, zasnovano na podacima o PIK0-12 u ravnotežnom stanju. Nakon oralne primjene lijeka sa hranom, ravnotežno stanje se dostiže nakon 2-5 dana ponovljenog doziranja dva puta dnevno.

Nakon oralne primjene natašte tablete lijeka NUBEQA, koja sadrži 300 mg darolutamida, apsolutna bioraspoloživost, u poređenju sa primjenom putem intravenske injekcije, iznosi približno 30%. Bioraspoloživost darolutamida bila je povećana 2,0 do 2,5 puta kada je lijek bio primjenjen sa hranom. Slično povećanje izloženosti uočeno je i za glavni metabolit, ketodarolutamid.

Distribucija

Prividni volumen distribucije darolutamida nakon intravenske primjene iznosi 119 L, što ukazuje na to da se široko distribuira po tijelu, intracelularno i u ekstracelularnoj tečnosti.

Darolutamid se umjereno (92%) vezuje za proteine humane plazme, bez razlike između dva diastereoizomera. Glavni metabolit darolutamida, ketodarolutamid, u velikoj mjeri je vezan za proteine humane plazme (99,8%).

Prolazak darolutamida kroz krvno-moždanu barijeru nije klinički ispitan. Ipak, izloženost mozga darolutamidu, izraženo kao PIK0-24, vrlo je niska i iznosi 4,5% izloženosti u plazmi nakon primjene pojedinačne doze kod pacova, odnosno 1,9-3,9% kod primjene ponovljenih doza kod miševa. Ovo ukazuje na slab prolazak darolutamida kroz intaktnu krvno-moždanu barijeru kod pacova i miševa i na malu vjerovatnoću prolaska darolutamida kroz intaktnu krvno-moždanu barijeru kod čoveka u klinički značajnoj mjeri.

Biotransformacija

Diastereoizomeri (S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid mogu prelaziti jedan u drugi preko metabolita ketodarolutamida, sa većim udjelom (S,S)-darolutamida.

Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 300 mg 14C-darolutamida, u obliku oralnog rastvora, ketodarolutamid je jedini glavni metabolit sa oko 2 puta većom ukupnom izloženošću u plazmi u poređenju sa darolutamidom. Darolutamid i ketodarolutamid zajedno su činili 87,4% od 14C-radioaktivnosti u plazmi, što ukazuje na to da su svi drugi metaboliti od manjeg značaja.

Darolutamid se prvenstveno metaboliše oksidativnim metabolizmom posredovanim uglavnom CYP3A4, kao i direktnom glukuronidacijom, posredovanom prvenstveno UGT1A9 i UGT1A1. Osim toga, pokazano je da redukciju ketodarolutamida u diastereomere supstance, katalizuju uglavnom izoforme AKR1C.

Eliminacija

Efektivno poluvrijeme eliminacije darolutamida i ketodarolutamida u plazmi pacijenata iznosi približno 18 do 20 sati. Od dva diastereomera koji čine darolutamid, (S, R)-darolutamid ima kraće efektivno poluvrijeme eliminacije od 9 sati, u poređenju sa (S, S)-darolutamidom koji ima efektivno poluvrijeme eliminacije od 22 sata. Klirens darolutamida nakon intravenske primjene bio je 116 mL/min (CV: 39,7%). Ukupno 63,4% jedinjenja povezanih sa aktivnom supstancom izlučuje se urinom (približno 7% u nepromijenjenom obliku), a 32,4% se izlučuje fecesom. Više od 95% doze bilo je prikupljeno u roku od 7 dana nakon primjene.

Linearnost/nelinearnost

U rasponu doza od 100 do 700 mg (nakon primjene pojedinačne doze i u stanju ravnoteže), izloženost dvoma diastereoizomerima i glavnom metabolitu ketodarolutamidu povećava se linearno, gotovo na dozno zavistan način. Na osnovu saturacione resorpcije, nije uočeno dalje povećane izloženosti darolutamidu pri primjeni 900 mg dva puta dnevno.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nijesu primjećene klinički značajne razlike u farmakokinetici darolutamida (65-95 godina).

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkom ispitivanju farmakokinetike, vrijednosti PIK i Cmax za darolutamid bile su 2,5 i 1,6 puta veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] od 15 do 29 mL/min/1,73 m2) nego kod zdravih dobrovoljaca.

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na 1,1-, 1,3- i približno 1,5 puta veću izloženost (PIK) darolutamidu kod pacijenata sa blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR od 15 do 89 mL/min/1,73 m2) nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Farmakokinetika darolutamida nije ispitivana kod pacijenata sa krajnjim stadijumom bolesti bubrega na dijalizi (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2).

Oštećenje funkcije jetre

U kliničkom ispitivanju farmakokinetike, vrijednosti Cmax i PIK za darolutamid bile su 1,5 i 1,9 puta veće kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B) nego kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).

Etničke razlike

Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici darolutamida na osnovu etničke pripadnosti (bijela rasa, Japanci, Azijati osim Japanaca, crna rasa ili Afroamerikanci). Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je geometrijsku sredinu povećanja izloženosti (PIK) do 1,56 puta (90% CI: 1,43 do 1,70) kod japanskih pacijenata u poređenju sa pacijentima iz svih ostalih regija u oba ispitivanja, ARAMIS i ARASENS.

Sistemska toksičnost

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima, glavni nalaz bile su promjene muških reproduktivnih organa (smanjenje težine organa uz atrofiju prostate i epididimisa). Ovi efekti su se javili pri sistemskoj izloženosti u rasponu predviđene izloženosti kod ljudi ili nižim (zasnovano na poređenju PIK). Dodatne promjene reproduktivnih tkiva uključivale su minimalno povećanje vakuolizacije hipofize, atrofiju i smanjenu sekreciju sjemenih mehurića i mliječnih žlijezda kod pacova, kao i hipospermiju testisa, dilataciju i degeneraciju sjemenih kanalića kod pasa. Promjene muških reproduktivnih organa kod obje vrste bile su u skladu sa farmakološkim djelovanjem darolutamida i potpuno ili delimično su se povukle 4 do 8 nedjelja nakon prestanka uzimanja lijeka.

Embriotoksičnost/teratogenost

Ispitivanja razvojne toksičnosti nijesu sprovedena.

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu sprovedena. Međutim, na osnovu nalaza u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima, vjerovatno je da će plodnost muškaraca biti oslabljena, što je u skladu sa farmakološkim djelovanjem darolutamida.

Genotoksičnost i kancerogenost

Darolutamid nije izazvao mutacije u testu bakterijske mutageneze (Amesov test). Pri visokim koncentracijama, darolutamid je in vitro izazvao strukturne aberacije hromozoma u kultivisanim humanim limfocitima. Međutim, u in vivo kombinovanom mikronukleusnom testu na kostnoj srži i Comet testu na jetri i duodenumu pacova nije primjećena genotoksičnost pri izloženostima koje premašuju maksimalnu izloženost kod ljudi.

Oralna primjena darolutamida kod mužjaka rasH2 transgenskog miša tokom perioda od 6 mjeseci nije pokazala kancerogeni potencijal u dozama do 1000 mg/kg/dan, što je 0,9-1,3 puta više za darolutamid, odnosno 2,1-2,3 puta više za ketodarolutamid u odnosu na kliničku izloženost (PIK) pri primjeni preporučene dnevne doze od 1200 mg/dan. Na osnovu ovog ispitivanja, kancerogeni rizik darolutamida ne može se kompletno isključiti.

Farmakologija bezbjednosti

Darolutamid je in vitro slabo inhibirao protok kalijuma kroz hERG kanal i kalcijumov kanal L-tipa. In vivo, darolutamid je blago smanjio trajanje QT intervala kod anesteziranih pasa, ali taj efekat nije pronađen kod pasa u svjesnom stanju.

Jezgro tablete

- kalcijum hidrogenfosfat (E 341);

- kroskarmeloza natrijum;

- laktoza, monohidrat;

- magnezijum stearat (E 470b);

- povidon (E 1201).

Film (obloga) tablete

- hipromeloza;

- laktoza, monohidrat;

- makrogol (E 1521);

- titan dioksid (E 171).

Nije primjenljivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/aluminijumski blister, u kome se nalazi 16 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 16 tableta (ukupno 112 tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek NUBEQA sadrži aktivnu supstancu darolutamid. Koristi se za liječenje odraslih muškaraca sa rakom prostate koji:

• se nije proširio (metastazirao) na druge djelove tijela i koji više ne reaguje na liječenje ljekovima ili hirurško liječenje koje snižava nivo testosterona (naziva se još i nemetastatski rak prostate otporan na kastraciju)
• se proširio na druge djelove tijela i odgovara na liječenje ljekovima ili hirurško liječenje koji snižavaju nivo testosterona (naziva se još i metastatski rak prostate osjetljiv na hormone).

Kako lijek NUBEQA djeluje

Lijek NUBEQA blokira djelovanje muških polnih hormona koji se zovu androgeni, kao što je testosteron. Blokiranjem tih hormona, darolutamid zaustavlja rast i dijeljenje ćelija raka prostate.

Lijek NUBEQA ne smijete koristiti

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na darolutamid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6)
• ako ste trudnica ili žena koja može da zatrudni.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek NUBEQA ako

• imate problema sa svojim bubrezima
• imate problema sa svojom jetrom
• imate bilo koje srčano oboljenje, uključujući probleme sa srčanim ritmom, ili ako uzimate ljekove za ta stanja
• ste imali operaciju zbog liječenja stanja krvnih sudova.

Uzimanje ovog lijeka može uticati na rezultate analiza Vaše jetre. Ukoliko laboratorijske analize Vaše krvi pokažu odstupanja u pokazateljima funkcije Vaše jetre, ljekar može odlučiti da trajno obustavi liječenje.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Rak prostate se ne javlja u ovoj starosnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Sljedeći ljekovi mogu da utiču na djelovanje lijeka NUBEQA ili lijek NUBEQA može da utiče na djelovanje tih ljekova, koji služe za liječenje:

• bakterijskih infekcija, kao što je rifampicin,
• epilepsije, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin,
• simptoma lošijeg raspoloženja i blage uznemirenosti: kantarion (biljni lijek),
• visokog holesterola, kao što su rosuvastatin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin,
• teške upale zglobova, teških slučajeva kožne bolesti psorijaze i raka: metotreksat,
• zapaljenskih bolesti crijeva: sulfasalazin.

Vaš ljekar će možda promijeniti doze ljekova koje uzimate.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek NUBEQA nije namijenjen za primjenu kod žena.

Ovaj lijek bi mogao da utiče na plodnost kod muškaraca.

Pratite ove savjete tokom terapije i nedjelju dana nakon završetka terapije:

• koristite visoko efikasnu metodu kontracepcije radi spriječavanja trudnoće, ako imate polne odnose sa ženom koja može da zatrudni,
• korstite kondom da biste zaštitili nerođenu bebu, ukoliko imate polne odnose sa ženom koja je trudna.

Uticaj lijeka NUBEQA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije vjerovatno da će ovaj lijek uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka NUBEQA

Lijek NUBEQA sadrži laktozu

Ukoliko Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se ljekaru prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza je

2 tablete 2 puta dnevno.

Vaš ljekar može da smanji dozu lijeka na 1 tabletu 2 puta dnevno, u slučaju da imate problema sa jetrom ili bubrezima.

Način primjene

Tablete progutajte cijele. Uzmite ih uz obrok, uz čašu vode.

Ljekar Vam može propisati i druge ljekove tokom liječenja lijekom NUBEQA.

Ako ste uzeli više lijeka NUBEQA nego što je trebalo

Nastavite terapiju sa sljedećom dozom, prema rasporedu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek NUBEQA

Uzmite propuštenu dozu čim se sjetite, prije uzimanja sljedeće doze prema rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili jednu ili više propuštenih tableta.

Ako prestanete da uzimate lijek NUBEQA

Nemojte prestati sa uzimanjem ovog lijeka, osim ako Vam tako kaže Vaš ljekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek NUBEQA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neželjena dejstva lijeka NUBEQA javljaju se sa sljedećim učestalostima:

Kod pacijenata sa nemetastatskim rakom prostate otpornim na kastraciju

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• umor
• analize krvi pokazuju smanjen broj jedne vrste bijelih krvnih ćelija koje se nazivaju neutrofili
• analize krvi pokazuju povećanu vrijednost supstanci koje proizvodi jetra: bilirubin, aspartat transaminaza

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• začepljenje arterija u srcu
• srčana slabost (insuficijencija)
• osip
• bolovi u rukama i nogama
• bolovi u mišićima i kostima
• prelomi kostiju

Kod pacijenata sa metastatskim rakom prostate osjetljivim na hormone

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• visok krvni pritisak
• osip
• analize krvi pokazuju smanjen broj jedne vrste bijelih krvnih ćelija koje se nazivaju neutrofili
• analize krvi pokazuju povećanu vrijednost supstanci koje proizvodi jetra: bilirubin, alanin transaminaza, aspartat transaminaza

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• prelomi kostiju
• uvećanje grudi kod muškaraca

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek NUBEQA

• Aktivna supstanca je darolutamid. Jedna film tableta sadrži 300 mg darolutamida.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kalcijum hidrogenfosfat (E 341); kroskarmeloza natrijum; laktoza, monohidrat; magnezijum stearat (E 470b); povidon (E 1201)

Film (obloga) tablete: hipromeloza; laktoza, monohidrat; makrogol (E 1521); titan dioksid (E 171)

Vidite dio „ Važne informacije o nekim sastojcima lijeka NUBEQA u dijelu 2 za više informacija.

Kako izgleda lijek NUBEQA i sadržaj pakovanja

Lijek NUBEQA je film tableta, bijela do skoro bijela, ovalna film tableta, dužine 16 mm, širine 8 mm, sa utisnutom oznakom „300“ sa jedne strane i oznakom „Bayer“ sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/aluminijumski blister, u kome se nalazi 16 film tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 16 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Orion Oyj/ Orion Corporation/ Orion Pharma, Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finska

Bayer farmacevtska družba d.o.o., Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, 1000, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole

2030/22/4028 – 6951 od 27.12.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2023. godine