NORVIR® 100mg film tableta

Ritonavir je indikovan, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima, za terapiju HIV-1 infekcije (odrasli i djeca uzrasta 2 i više godina).

Ritonavir treba da daju ljekari koji su iskusni u liječenju HIV infekcije.

Film tablete ritonavira treba uzeti oralno i poželjno je uzeti ih sa hranom (vidjeti odjeljak 5.2)

Film tablete Norvira treba cijele progutati i ne treba ih žvakati, lomiti niti mrviti.

Doziranje ritonavira kao adjuvantne terapije

Kada se ritonavir upotrebljava kao adjuvantna terapija sa drugim inhibitorima proteaze, treba vidjeti Sažetke karakteristika lijeka pojedinih inhibitora proteaze za detalje oko doziranja i načina primjene.

Sljedeći inhibitori HIV-1 proteaze su odobreni za primjenu sa ritonavirom kao adjuvantna terapija sa navedenim dozama.

Primjena kod odraslih:

Amprenavir 600 mg dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg dva puta dnevno

Atazanavir 300 mg jednom dnevno sa ritonavirom 100 mg jednom dnevno

Fosamprenavir 700 mg dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg dva puta dnevno

Lopinavir u ko-formulaciji sa ritonavirom (lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg ili 800 mg/200 mg)

Sakvinavir 1000 mg dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji su već bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima. Terapiju treba započeti sa 500 mg sakvinavira dva puta dnevno sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno u toku prvih 7 dana, a zatim nastaviti sa 1000 mg sakvnavira dva puta dnevno sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno kod pacijenata koji su već bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima.

Tipranavir 500 mg dva puta dnevno sa ritonavirom 200 mg dva puta dnevno. (tipranavir sa ritonavirom ne treba davati kod pacijenata koji nijesu bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima)

Darunavir 600 mg dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji su već bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima. Darunavir 800 mg jednom dnevno sa ritonavirom 100 mg jednom dnevno može biti primjenjivan kod nekih pacijenata koji su već bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima. Za doziranje jednom dnevno kod pacijenata koji su već bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima pročitajte Sažetak karakteristika lijeka za Darunavir.

Darunavir 800 mg jednom dnevno sa ritonavirom 100 mg jednom dnevno kod pacijenata koji nisu bili liječeni antiretrovirusnim ljekovima

Primjena u pedijatriji: Ritonavir se preporučuje kod djece uzrasta 2 i više godina. Za ostale preporuke o doziranju vidjeti Sažetke karakteristika lijeka drugih inhibitora proteaze koji se mogu primjenjivati u kombinaciji sa ritonavirom. Norvir se ne preporučuje kod djece mlađe od 2 godine zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Oštećena funkcija bubrega: Pošto se ritonavir primarno metaboliše u jetri, može biti pogodan za primjenu kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, zavisno od specifičnog inhibitora proteaze sa kojim se ritonavir primjenjuje. Međutim, kako je renalni klirens ritonavira neznatan, ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa kod pacijenata sa renalnim oštećenjem. Za specifične informacije o doziranju kod pacijenata sa renalnim oštećenjem pročitajte Sažetak karakteristika lijeka za inhibitor proteaze koji se daje u kombinaciji sa ritonavirom.

Oštećena funkcija jetre: Ritonavir se ne smije dati kao adjuvantna terapija osobama sa dekompenzovanom bolešću jetre (vidjeti 4.3). Pošto nisu rađene farmakokinetske studije na pacijentima sa stabilnim težim hepatičkim oštećenjem (Child Pugh gradus C) bez dekompenzacije, potreban je oprez prilikom primjene ritonavira kao adjuvantne terapije jer se mogu javiti povišeni nivoi istovremeno primijenjenog inhibitora proteaze. Specifične preporuke za primjenu ritonavira kao adjuvantne terapije kod pacijenata sa oštećenom hepatičkom funkcijom, zavise od inhibitora proteaze primijenjenog u kombinaciji. Treba vidjeti preporuke u Sažetku karakteristika lijeka za konkretan inhibitor proteaze.

Doziranje ritonavira kao antiretrovirusnog agensa

Primjena kod odraslih: Preporučena doza film tableta Norvira je 600 mg (6 tableta) oralno, dva puta dnevno (ukupno 1200 mg na dan).

Postepeno povećanje doze ritonavira u početku liječenja može poboljšati toleranciju. Liječenje treba započeti sa 300 mg (3 tablete) dva puta dnevno u toku tri dana, i zatim povećati za po 100 mg (1 tableta) dva puta dnevno, do ukupnog povećanja od 600 mg, koje treba uzeti dva puta dnevno u toku perioda ne dužeg od 14 dana. Pacijenti ne bi trebalo da budu na terapiji od 300 mg dva puta dnevno duže od 3 dana.

Primjena u pedijatriji (uzrast 2 i više godina): Preporučena doza Norvira kod djece iznosi 350 mg/m2 oralno, dva puta dnevno i ne bi trebalo da premaši dozu od 600 mg dva puta dnevno. Preporučenu početnu dozu Norvira od 250 mg/m2 potrebno je povećati u toku 2 do 3 dana za 50 mg/m2 dva puta dnevno (pogledati Sažetak karakteristika lijeka za Norvir 80 mg/ml, rastvor za oralnu upotrebu).

Za stariju djecu podesno je zamijeniti rastvor za oralnu upotrebu tabletama u terapiji održavanja.

Konverzija doze (iz doze rastvora za oralnu upotrebu u dozu tableta) kod djece

Norvir se ne preporučuje kod djece mlađe od 2 godine zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Oslabljena funkcija bubrega: Trenutno ne postoje podaci o ovoj populaciji pacijenata pa se zato ne mogu napraviti specifične terapijske preporuke doziranja. Renalni klirens ritonavira je neznatan, pa se stoga kod osoba sa oštećenom bubrežnom funkcijom ne očekuje smanjenje ukupnog klirensa. S obzirom na činjenicu da se ritonavir u velikom procentu vezuje za proteine, malo je vjerovatno da bi se značajnije odstranio hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Oslabljena funkcija jetre: Ritonavir se uglavnom metaboliše i eliminiše preko jetre. Farmakokinetički podaci ukazuju da nema potrebe za prilagođavanjem doze kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (vidjeti 5.2). Norvir ne treba davati pacijentima sa težim stepenom insuficijencije jetre (vidjeti 4.3).

Stariji pacijenti: Farmakokinetički podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti 5.2).

Preosjetljivost na ritonavir ili neki od ekscipijenasa.

Ako se ritonavir primjenjuje kao adjuvantna terapija nekog drugog inhibitora proteaze, kontraindikacije za primjenu vidjeti u Sažetku karakteristika lijeka tog istovremeno primijenjenog inhibitora proteaze.

Ritonavir se ne smije dati kao adjuvantna terapija niti kao antiretrovirusni lijek pacijentima sa dekompenzovanom bolešću jetre.

In vitro i in vivo ispitivanja su pokazala da je ritonavir potentan inhibitor biotransformacija posredovanih pomoću CYP3A i CYP2D6. Ljekovi navedeni u tabeli ispod su kontraindikovani za istovremenu primjenu sa ritonavirom, zato što ritonavir ima potencijal da inhibira metabolizam navedenog istovremeno primijenjenog lijeka, što dovodi do povećane koncentracije istovremeno primijenjenog lijeka i rizika od klinički značajnih neželjenih efekata.

Efekat ritonavira na modulaciju enzima može biti dozno-zavisan. Za neke ljekove kontraindikacije mogu biti relevantnije kada se ritonavir koristi kao antiretrovirusni agens nego kao adjuvantna terapija (npr. rifabutin i vorikonazol):

__________________________________________________________________________________________

Klasa Ljekovi Objašnjenje

lijeka unutar klase

__________________________________________________________________________________________

Povećane koncentracije istovremeno primijenjenog lijeka

__________________________________________________________________________________________

Antagonist α1- Alfuzosin Povećane koncentracije alfuzosina u plazmi

adrenoreceptora koje mogu voditi teškoj hipotenziji (vidjeti 4.5).

_________________________________________________________________________________________

Analgetici Petidin, piroksikam, Povećane koncentracije norpetidina, piroksikama

propoksifen i propoksifena u plazmi. Stoga, povećan rizik od

teške respiratorne depresije ili hematoloških

abnormalnosti, ili drugih opasnih neželjenih

efekata zbog ovih agenasa.

__________________________________________________________________________________________

Antiaritmici Amjodaron, bepridil, Povećane koncentracije u plazmi amjodarona,

enkainid, flekainid, bepridila, enkainida, flekainida, propafenona, hinidina.

propafenon, hinidin Stoga, povećan rizik od aritmija ili drugih opasnih

neželjenih efekata.

__________________________________________________________________________________________

Antibiotici Fusidinska kiselina Povećane koncentracije fusidinske kiseline i

ritonavira u plazmi.

__________________________________________________________________________________________

Antimikotici Vorikonazol Istovremena primjena ritonavira (400 mg dva puta

dnevno i više) i vorikonazola je kontraindikovana

zbog smanjenja koncentracija vorikonazola u plazmi

i mogućeg odsustva dejstva (vidjeti 4.5).

__________________________________________________________________________________________

Antihistaminici Astemizol, terfenadin Povećane koncentracije u plazmi astemizola i

terfenadina. Stoga, povećan rizik od teških aritmija

zbog ovih ljekova.

__________________________________________________________________________________________

Antimikobakterijski Rifabutin Istovremena primjena ritonavira doziranog kao

agensi antiretrovirusni agens (600 mg dva puta dnevno) i

rifabutina, zbog povećanja serumskih koncentracija

rifabutina i rizika od neželjenih reakcija, uključujući

uveitis (vidjeti 4.4). Preporuke za primjenu ritonavira

kao adjuvantne terapije sa rifabutinom date su u 4.5.

__________________________________________________________________________________________

Antipsihotici/neuroleptici Klozapin, pimozid Povećane koncentracije u plazmi klozapina i pimozida. Stoga, povećan rizik od ozbiljnih hematoloških poremećaja ili drugih ozbiljnih neželjenih dejstava uzrokovanih ovim agensima.

__________________________________________________________________________________________

Ergot derivati Dihidroergotamin, Povećane koncentracije u plazmi ergot derivata

ergonovin, ergotamin, što vodi akutnoj ergot-toksičnosti, uključujući

metilergonovin vazospazam i ishemiju.

__________________________________________________________________________________________

Agensi koji utiču na Cisaprid Povećane koncentracije cisaprida u plazmi. Stoga,

GI motilitet povećan rizik od teških aritmija izazvanih

cisapridom.

__________________________________________________________________________________________

Inhibitori HMG Co-A Lovastatin, simvastatin Povećane koncentracije lovastatina i simvastatina u

reduktaze plazmi i stoga, povećan rizik od miopatije

uključujući rabdomiolizu (vidjeti 4.5)

__________________________________________________________________________________________

PDE5 inhibitor Sildenafil Kontraindikovan, samo ukoliko se koristi za terapiju plućne arterijske hipertenzije. Povećane koncentracije sildenafila u plazmi. Stoga, povećana mogućnost nastanka neželjenih dejstava izazvanih sildenafilom (koja uključuju hipotenziju i sinkopu). Vidjeti 4.4 i 4.5 za istovremenu primjenu sa sildenafilom kod pacijenata sa erektilnom disfunkcijom.

__________________________________________________________________________________________

Sedativi/hipnotici Klorazepat, diazepam, Povećane koncentracije u plazmi klorazepata,

estazolam, flurazepam, diazepama, estazolama, flurazepama, oralnog oralni midazolam i midazolama i triazolama. Stoga, povećan rizik od triazolam ekstremne sedacije i respiratorne depresije zbog ovih ljekova (vidjeti 4.5 za oprez pri primjeni sa parenteralno primijenjenim midazolamom).

__________________________________________________________________________________________

Smanjene koncentracije ritonavira u plazmi

__________________________________________________________________________________________

Biljni preparati Kantarion Biljni preparati koji sadrži kantarion (Hypericum

perforatum) zbog rizika od smanjenih koncentracija u

plazmi i smanjenih kliničkih efekata ritonavira (vidjeti

4.5)

Ritonavir ne predstavlja terapiju izlječenja za HIV-1 infekciju ili AIDS. Pacijenti koji primaju ritonavir ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu i dalje imati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV-1 infekcije.

Pacijente treba informisati da nije dokazano da postojeća antiretrovirusna terapija sprječava rizik od transmisije HIV infekcije na druge osobe putem krvi ili seksualnog kontakta. Treba nastaviti sa primjenom odgovarajućih mjera opreza.

Kada se ritonavir koristi kao adjuvantna terapija sa drugim inhibitorima proteaze, treba se upoznati sa detaljima upozorenja i mjerama opreza navedenim u odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka tog drugog inhibitora proteaze.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija

Pacijenti sa hroničnom dijarejom ili malresorpcijom: Ako se javi dijareja potrebno je češće kontrolisati pacijenta. Relativno visoka učestalost dijareja koje se javljaju u toku terapije ritonavirom može kompromitovati resorpciju i efikasnost (zbog smanjene komplijanse) ritonavira ili drugih istovremeno datih ljekova. Opasno perzistentno povraćanje i/ili dijareja, koji se javljaju prilikom primjene ritonavira, mogu takođe ugroziti bubrežnu funkciju. Zato se kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje češća kontrola.

Hemofilija: Kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B lečenih inhibitorima proteaze bilo je prijava pojačanog krvarenja, uključujući spontane kožne hematome i hemartroze. Neki pacijenti primali su faktor VIII. Kod više od polovine izvještavanih slučajeva terapija PI nije prekidana ili je ponovo uvedena ako je prekidana. Uzročna veza se pretpostavlja, mada mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Pacijenti sa hemofilijom treba da budu upoznati sa rizikom od povećanog krvarenja.

Dijabetes i hiperglikemija: Pojava dijabetesa, hiperglikemije ili pogoršanje postojećeg dijabetesa su prijavljivani kod pacijenata koji su primali inhibitore proteaze. U nekim slučajevima hiperglikemija je bila visoka, a u nekim udružena sa ketoacidozom. Mnogi pacijenti su imali nejasno medicinsko stanje, nekima od njih je bila potrebna terapija ljekovima koji su doveli do nastanka dijabetesa ili hiperglikemije.

Lipodistrofija: Kod HIV pacijenata, kombinovana antiretrovirusna terapija je udružena sa preraspodjelom masti u tijelu (lipodistrofija). Dugoročne posljedice ove pojave nisu poznate. Mehanizam nastanka ove pojave nije poznat u potpunosti. Veza između visceralne lipomatoze i PI i lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) je hipotetička. Povećan rizik za nastanak lipodistrofije je udružen sa individualnim faktorima kao što je starije životno doba, i faktorima vezanim za upotrebu medicinskih proizvoda, kao što su dužina trajanja antiretrovirusne terapije i pridruženi metabolički poremećaji. Klinički pregled treba da uključi ispitivanje fizičkih znakova i preraspodjelu masti. Potrebno je izmjeriti nivo serumskih lipida i glukoze natašte. Poremećaj lipida treba liječiti na klinički primjeren način (vidjeti 4.8).

Pankreatitis: Ukoliko se jave klinički simptomi (mučnina, povraćanje, bol u abdomenu) ili promjene u laboratorijskim analizama (povećane vrijednosti serumske lipaze ili amilaze) koji ukazuju na pankreatitis, treba evaluirati ove pacijente, a terapiju Norvirom obustaviti ukoliko je dijagnoza pankreatitisa potvrđena (vidjeti 4.8).

Sindrom imunološke reaktivacije: Kod pacijenata zaraženih HIV-1, sa ozbiljnom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), može doći do inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koji izazivaju ozibljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije viđene u prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci od uvođenja CART. Relevantni primjeri su citomegalo-virusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija izazvana Pneumocistis jiroveci. Svaki zapaljenski simptom treba procijeniti i liječiti bolnički po potrebi.

Bolesti jetre: Norvir je kontraindikovan kod pacijenata sa dekompenzovanom insuficijencijom jetre. Za primjenu kod pacijenata sa stabilnim težim hepatičkim oštećenjem (Child Pugh gradus C) bez dekompenzacije, vidjeti 4.2. Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B i C koji su na kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji izloženi su povećanom riziku od ozbiljnih i potencijalno fatalnih hepatičkih neželjenih reakcija. U slučaju prateće antivirusne terapije za hepatitis B i C pogledajte relevantne informacije o tom lijeku.

Pacijenti sa prethodno postojećim hepatičkim oboljenjem, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja funkcija jetre za vrijeme kombinovane antiretrovirusne terapije i potrebno ih je pratiti u skladu sa standardnom praksom. U slučaju dokazanog pogoršanja hepatičkog oboljenja kod ovakvih pacijenata, mora se razmotriti prekid terapije.

Bolesti bubrega: Kako je renalni klirens ritonavira neznatan, kod pacijenata sa renalnim oštećenjem ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa. Za specifične informacije o doziranju kod pacijenata sa renalnim oštećenjem pogledati Sažetak karakteristika lijeka drugog inhibitora proteaze. Vidjeti, takođe, 4.2.

Prijavljeni su slučajevi otkazivanja bubrega, bubrežne insuficijencije, povišenog nivoa kreatinina, hipofosfatemije i tubulopatija proksimalnog dijela bubrega (uključujući i Fankonijev sindrom) tokom istovremene upotrebe sa tenofovir disoproksil fumaratom u kliničkoj praksi (vidjeti 4.8).

Osteonekroza: Mada se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključuje primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su zabilježeni naročito kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom primjenom kombinovane antiretrovirusne terapije (CART). Pacijente treba obavijestiti da zatraže medicinsku pomoć ukoliko imaju probadanje i bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće u kretanju.

Produženje PR intervala: Pokazano je da ritonavir dovodi do umjerene asimptomatske prolongacije PR intervala kod nekih zdravih odraslih osoba. Kod pacijenata koji primaju ritonavir prijavljeni su rijetki slučajevi atrioventrikularnog bloka 2. ili 3. stepena, i to kod pacijenata sa postojećom strukturalnom bolešću srca i prethodno prisutnim abnormalnostima sprovodnog sistema srca ili kod pacijenata koji primaju medicinske proizvode za koje je poznato da produžuju PR interval (kao što su verapamil ili atazanavir). Kod ovih pacijenata, lijek Norvir treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti 5.1).

Interakcije sa drugim medicinskim proizvodima

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni agens

Sljedeća upozorenja i mjere opreza treba imati u vidu kada se ritonavir koristi kao antiretrovirusni agens. Kada se koristi kao adjuvantna terapija u dozi od 100 mg ili 200 mg pretpostavlja se da navedena upozorenja nisu primjenjiva za te doze lijeka. Međutim, kad se ritonavir primjenjuje kao adjuvantna terapija, potrebno je obratiti pažnju na upozorenja i mjere opreza koji su navedeni u Sažetku karakteristika lijeka konkretnog inhibitora proteaze koji se koristi u kombinaciji, i provjeriti da li se na njih odnose neka od dolje navedenih upozorenja.

Inhibitori fosfodiesteraze: Poseban oprez je potreban kada je pacijentu koji prima ritonavir, propisan sildenafil, tadalafil ili vardenafil. Očekuje se da istovremena primjena ritonavira sa ovim agensima značajno poveća njihove serumske koncentracije, što može rezultirati neželjenim reakcijama, kao što su hipotenzija i produžena erekcija (vidjeti 4.5).

Istovremena upotreba sildenafila je kontraindikovana kod pacijenata sa pulmonarnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze: Metabolizam inhibitora HMG-CoA reduktaze, simvastatina i lovastatina, veoma zavisi od enzima CYP3A, pa se zato istovremena primjena ritonavira sa simvastatinom ili lovastatinom ne preporučuje zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Oprez je takođe potreban prilikom istovremene primjene ritonavira sa atorvastatinom, koji se u manjoj mjeri metaboliše pomoću CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina nije zavisna od CYP3A, prijavljeno je povećanje izloženosti rosuvastatinu tokom istovremene primjene sa ritonavirom. Mehanizam ove interakcije nije poznat, ali je možda posljedica inhibicije transporta. Kada se ritonavir koristi doziran kao adjuvantna terapija ili kao antiretrovirusni agens, treba primjenjivati najniže doze atorvastatina ili rosuvastatina. Metabolizam pravastatina i fluvastatina ne zavisi od CYP3A i ne očekuju se interakcije sa ritonavirom. Ako je terapija inhibitorom HMG-CoA reduktaze indikovana, preporučuje se pravastatin ili fluvastatin (vidjeti 4.5).

Digoksin: Naročit oprez je potreban kada se ritonavir propisuje pacijentima koji primaju digoksin, jer istovremena primjena ritonavira i digoksina povećava nivo digoksina u krvi. Ovo povećanje nivoa digoksina u krvi može se smanjivati tokom vremena (vidjeti 4.5).

Kod pacijenata koji već uzimaju digoksin u momentu kada je uveden ritonavir, dozu digoksina treba smanjiti na polovinu pacijentove normalne doze i kontrolisati ga češće nego inače tokom prvih nedjelja po iniciranju ko-administracije.

Kod pacijenata koji već uzimaju ritonavir u momentu kada je uveden digoksin, digoksin treba uvoditi postepenije nego obično. Nivo digoksina u krvi treba češće kontrolisati tokom ovog perioda, sa prilagođavanjima doze, ako je neophodno, na osnovu kliničkih, elektrokardiografskih nalaza i postojećeg nivoa digoksina u krvi.

Etinil estradiol: Kada se ritonavir primjenjuje zajedno sa kontraceptivima koji sadrže estradiol, neophodna je pimjena dodatnog metoda kontracepcije (metod 'barijere' ili drugi nehormonski metod) jer ritonavir u terapijskim ili niskim dozama smanjuje efekte kontarceptiva i mijenja menstrualni profil.

Glukokortikoidi: Istovremena primjena ritonavira i flutikazona ili drugih glukokortikoida koji se metabolišu preko CYP3A4 nije preporučljiva, osim ako potencijalna korist terapije ne prevazilazi rizik od sistemskih efekata kortikosteroida, uključujući Kušingov sindrom i adrenalnu supresiju (vidjeti 4.5).

Trazodon: Poseban oprez je potreban kada se ritonavir propiše pacijentima koji uzimaju trazodon. Trazodon je CYP3A4 supstrat i očekuje se da istovremena primjena ritonavira poveća nivoe trazodona. U studijama interakcije sa jednokratnom dozom rađenim na zdravim dobrovoljcima zabilježene su neželjene reakcije kao što su mučnina, vrtoglavica, hipotenzija i sinkopa (vidjeti 4.5).

Rivaroksaban: Nije preporučena primjena ritonavira kod pacijenata koji primaju rivaroksaban, zbog rizika od povećanog krvarenja (vidjeti 4.5).

Ritonavir doziran kao adjuvantna terapija

Profil interakcija inhibitora HIV proteaze primijenjenog sa niskom dozom ritonavira zavisi od konkretnog inhibitora proteaze.

Za opis poznatih i potencijalnih mehanizama interakcija inhibitora proteaze vidjeti 4.5. Takođe vidjeti Sažetak karakteristika lijeka konkretnog inhibitora proteaze koji se primjenjuje u kombinaciji sa ritonavirom.

Sakvinavir: Doze ritonavira veće od 100 mg dva puta dnevno ne treba koristiti. Pokazano je da su veće doze ritonavira povezane sa povećanom incidencom neželjenih reakcija. Istovremena primjena ritonavira i sakvinavira dovela je do teških neželjenih reakcija, uglavnom dijabetesne ketoacidoze, i bolesti jetre, naročito kod pacijenata sa postojećom bolešću jetre.

Sakvinavir/ritonavir ne treba primjenjivati sa rifampicinom, zbog rizika od pojave ozbiljne hepatotoksičnosti (porast transaminaza) ukoliko se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno (vidjeti 4.5).

Tipranavir: Istovremena primjena tipranavira sa 200 mg ritonavira je povezana sa prijavam kliničkog hepatitisa i hepatičke dekompenzacije, uključujući neke smrtne slučajeve. Poseban nadzor je potreban kod pacijenata sa ko-infekcijom virusom hepatitisa B ili C, jer je kod njih povećan rizik od hepatotoksičnosti.

Doze ritonavira niže od 200 mg dva puta dnevno ne treba koristiti jer to može umanjiti efikasnost ove kombinacije.

Fosamprenavir: Istovremena primjena fosamprenavira sa ritonavirom u dozama većim od 100 mg dva puta dnevno nije klinički evaluirana. Primjena većih doza ritonavira može izmijeniti bezbjednosni profil ove kombinacije, koja se stoga ne preporučuje.

Atazanavir: Istovremena primjena atazanavira sa ritonavirom u dozama većim od 100 mg jednom dnevno nije klinički evaluirana. Upotreba većih doza ritonavira može izmijeniti bezbjednosni profil atazanavira (kardiološki efekti, hiperbilirubinemija), pa se zato ne preporučuje. Samo ukoliko su atazanavir i ritonavir istovremeno primijenjeni sa efavirenzom, može se razmotriti povećanje doze ritonavira na 200 mg jednom dnevno. U ovom slučaju je neophodan brižljiv klinički monitoring. Za ostale informacije vidjeti Sažetak karakteristika lijeka Reyataz.

Ritonavir doziran kao adjuvantna terapija ili kao antiretrovirusni agens

Ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izoformi citohroma P450 (CYP) i može inhibirati oksidaciju sljedećim redosledom: CYP3A4 >CYP2D6. Istovremena primjena Norvira i ljekova koji se prvenstveno metabolišu pomoću CYP3A4, može imati za posljedicu povećane koncentracije drugih ljekova u plazmi, što može pojačati ili produžiti trajanje terapijskog ili neželjenog dejstva. Za određene ljekove (npr. alprazolam) inhibitorni efekti ritonavira na CYP3A4 mogu se smanjiti tokom vremena. Ritonavir takođe ima visok afinitet za P-glikoprotein i može inhibirati ovaj prenosilac. Inhibitorni efekat ritonavira (sa ili bez drugih inhibitora proteaze) na P-gp aktivnost može se smanjiti tokom vremena (npr. digoksin i feksofenadin – vidjeti tabelu ispod 'Djelovanje ritonavira na ne-antiretrovirusne ljekove'). Ritonavir može izazvati glukuronidaciju i oksidaciju preko CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 i tako povećati biotransformaciju pojedinih ljekova koji se ovim putem metabolišu, što može dovesti do smanjene sistemske izloženosti ovim ljekovima, a to može smanjiti ili skratiti njihovo terapijsko dejstvo.

Važne informacije o interakcijama sa medicinskim proizvodima kada se ritonavir koristi kao adjuvantna terapija takođe se mogu naći u Sažetku karakteristika lijeka inhibitora proteaze koji se koristi u kombinaciji sa ritonavirom.

Ljekovi koji utiču na serumske koncentracije ritonavira

Serumske koncentracije ritonavira se mogu smanjiti prilikom istovremene primjene sa biljnim preparatima koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum). Ova pojava je posljedica indukcije metabolizma lijeka od strane kantariona. Iz tog razloga biljne preparate koji sadrže kantarion ne treba kombinovati sa ritonavirom. Ukoliko pacijent već uzima preparat koji sadrži kantarion, potrebno je da prekine da ga uzima i ukoliko je moguće provjeriti koncentraciju virusa. Koncentracija ritonavira se može povećati pri prekidu uzimanja kantariona. Potrebno je prilagoditi dozu ritonavira. Indukujući efekat može trajati još najmanje 2 nedjelje nakon prekida terapije kantarionom (vidjeti 4.3).

Serumske koncentracije ritonavira mogu biti izmijenjene pri istovremenoj primjeni određenih ljekova (npr. delaviridin, efavirenz, fenitoin i rifampicin). Ove interakcije su navedene u tabeli ispod.

Ljekovi koji su pod uticajem primjene ritonavira

Interakcije između ritonavira i inhibitora proteaze, drugih antiretrovirusnih agenasa i drugih ne-antiretrovirusnih ljekova su navedene u tabeli ispod.

Interakcije - Ritonavir sa proteaznim inhibitorima

_____________________________________________________________________________________

Istovremeno Doza istovremeno NORVIR Ispitivani PIK Cmin primijenjen primijenjenog doza (mg) lijek

lijek lijeka (mg)

_____________________________________________________________________________________

Amprenavir 600 q12h 100 q12h Amprenavir2 ↑64% ↑5 puta

Ritonavir povećava serumske nivoe amprenavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Kliničke studije su potvrdile bezbjednost i efikasnost 600 mg amprenavira dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg dva puta dnevno. Norvir oralni rastvor ne smije da se daje istovremeno sa oralnim rastvorom amprenavira djeci zbog rizika od toksičnosti ekscipijenasa oba rastvora. Za detaljnije informacije vidjeti Agenerase - Sažetak karakteristika lijeka.

__________________________________________________________________________________________

Atazanavir 300 q24h 100 q24h Atazanavir ↑86% ↑11 puta

Atazanavir1 ↑2 puta ↑3-7 puta

Ritonavir povećava serumske nivoe atazanavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Kliničke studije su potvrdile bezbjednost i efikasnost 300 mg atazanavira jednom dnevno sa ritonavirom 100 mg jednom dnevno u terapiji liječenih pacijenata. Za detaljnije informacije vidjeti Reyataz -Sažetak karakteristika lijeka.

__________________________________________________________________________________________

Darunavir 600, jednokratno 100 q12h Darunavir ↑14 puta

Ritonavir povećava serumske nivoe darunavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Darunavir se mora primjenjivati sa ritonavirom da bi se obezbijedilo njegovo terapijsko dejstvo. Ritonavir u dozama većim od 100 mg dva puta dnevno nije ispitivan u kombinaciji sa darunavirom. Za detaljnije informacije vidjeti Prezista -Sažetak karakteristika lijeka.

__________________________________________________________________________________________

Fosamprenavir 700 q12h 100 q12h Amprenavir ↑2.4 puta ↑11 puta

Ritonavir povećava serumske nivoe amprenavira (iz fosamprenavira) kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Fosamprenavir mora biti primijenjen uz ritonavir da bi se obezbijedila njegova terapijska efikasnost. Kliničke studije su potvrdile bezbjednost i efikasnost fosamprenavira 700 mg dva puta dnevno sa ritonavirom 100 mg dva puta dnevno. Ritonavir doze veće od 100 mg dva puta dnevno nisu ispitivane sa fosamprenavirom. Za detaljnije informacije vidjeti Telzir - Sažetak karakteristika lijeka.

__________________________________________________________________________________________

Indinavir 800 q12h 100 q12h Indinavir3 ↑178% ND

Ritonavir ↑72% ND

400 q12h 400 q12h Indinavir3 ↔ ↑4 puta

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir povećava serumske nivoe indinavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Odgovarajuće doze za ovu kombinaciju, uzimajući u obzir efikasnost i bezbjednost, nisu utvrđene. Minimalna korist od primjene ritonavira kao adjuvantne terapije postignuta je dozama većim od 100 mg dva puta dnevno. U slučajevima istovremene primjene sa ritonavirom (100 mg dva puta dnevno) i indinavirom (800 mg dva puta dnevno) neophodan je oprez jer se može povećati rizik od nefrolitijaze.

__________________________________________________________________________________________

Nelfinavir 1250 q12h 100 q12h Nelfinavir ↑20-39% ND

750, jednokratno 500 q12h Nelfinavir ↑152% ND

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir povećava serumske nivoe nelfinavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Odgovarajuće doze za ovu kombinaciju, uzimajući u obzir efikasnost i bezbjednost, nisu utvrđene. Minimalna korist od primjene ritonavira kao adjuvantne terapije postignuta je dozama većim od 100 mg dva puta dnevno.

__________________________________________________________________________________________

Sakvinavir 1000 q12h 100 q12h Sakvinavir4 ↑15 puta ↑5 puta

Ritonavir ↔ ↔

400 q12h 400 q12h Sakvinavir4 ↑17 puta ND

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir povećava serumske nivoe sakvinavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Sakvinavir treba davati samo u kombinaciji sa ritonavirom. Ritonavir 100 mg dva puta dnevno sa sakvinarinom 1000 mg dva puta dnevno obezbjeđuje sistemsku izloženost sakvinavira tokom 24 sata koja je slična ili veća od one postignute sa sakvinavirom 1200 mg tri puta dnevno bez ritonavira.

U kliničkoj studiji je ispitivana interakcija rifampicina 600 mg jednom dnevno i sakvinavira 1000 mg sa ritonavirom 100 mg dva puta, na zdravim dobrovoljcima, i primijećena je teška hepatocelularna toksičnost uz povećanje koncentracija transaminaze do >20 veće od gornje granice referentne vrijednosti nakon 1-5 dana od početka istovremene primjene. Zbog rizika od teške hepatotoksičnosti, sakvinavir/ritonavir ne treba primjenjivati istovremeno sa rifampicinom.

Za detaljnije informacije vidjeti Inviraze ili Fortovase - Sažetak karakteristika lijeka.

__________________________________________________________________________________________

Tipranavir 500 q12h 200 q12h Tipranavir ↑11 puta ↑29 puta

Ritonavir ↓40% ND

Ritonavir povećava serumske nivoe tipranavira kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Da bi imao terapijski efekat, tipranavir se mora primjenjivati sa niskim dozama ritonavira. Doze ritonavira manje od 200 mg dva puta dnevno ne treba koristiti jer mogu smanjiti efikasnost ove kombinacije. Za detaljnije informacije vidjeti Aptivus - Sažetak karakteristika lijeka.

__________________________________________________________________________________________

ND: nije određeno

1 Bazirano na cross-study poređenju sa 400 mg atazanavira jednom dnevno u monoterapiji.

2 Bazirano na cross-study poređenju sa 1200 mg amprenavira dva puta dnevno u monoterapiji.

3 Bazirano na cross-study poređenju sa 800 mg indinavira tri puta dnevno u monoterapiji.

4 Bazirano na cross-study poređenju sa 600 mg sakvinavira tri puta dnevno u monoterapiji.

Interakcije - Ritonavir sa drugim antiretrovirusnim agensima (koji nisu inhibitori proteaze)

_________________________________________________________________________________________

Istovremeno Doza istovremeno NORVIR Ispitivani PIK Cmin primijenjen primijenjenog doza (mg) lijek

lijek lijeka (mg)

_____________________________________________________________________________________

Didanozin 200 q12h 600 q12h 2h kasnije Didanozin ↓13% ↔

Pošto se preporučuje uzimanje ritonavira sa hranom, a didanozin treba uzeti na prazan stomak, razmak između doza treba da je 2.5h. Promjene doze nisu potrebne.

__________________________________________________________________________________________

Delavirdin 400 q8h 600 q12h Delavirdin1 ↔ ↔

Ritonavir ↑50% ↑75%

Bazirano na poređenju sa istorijskim podacima, farmakokinetika delavirdina nije pod uticajem ritonavira. Kada se koristi u kombinaciji sa delavirdinom, doza ritonavira se može smanjiti.

__________________________________________________________________________________________

Efavirenz 600 q24h 500 q12h Efavirenz ↑21%

Ritonavir ↑17%

Veća učestalost neželjenih reakcija (npr. vrtoglavica, mučnina, parestezija) i promjena u laboratorijskim testovima (povećani enzimi jetre) primijećeni su kada je efavirenz primijenjen istovremeno sa ritonavirom koji je doziran kao antiretrovirusni agens.

__________________________________________________________________________________________

Maravirok 100 q12h 100 q12h Maravirok ↑161% ↑28%

Ritonavir povećava serumske nivoe maraviroka kao rezultat CYP3A4 inhibicije. Maravirok se mora primjenjivati sa ritonavirom da bi se povećala izloženost maraviroku. Za detaljnije informacije vidjeti Celsentri -Sažetak karakteristika lijeka.

__________________________________________________________________________________________

Nevirapin 200 q12h 600 q12h Nevirapin ↔ ↔

Ritonavir ↔ ↔

Istovremena primjena ritonavira sa nevirapinom ne vodi klinički relevantnim promjenama u farmakokinetici ni nevirapina niti ritonavira.

__________________________________________________________________________________________

Raltegravir 400 jednokratna doza 100 q12h Raltegravir ↓16% ↓1%

Istovremena primjena ritonavira i raltegravira dovodi do neznatno smanjenih nivoa raltegravira.

__________________________________________________________________________________________

Zidovudin 200 q8h 300 q6h Zidovudin ↓25% ND

Ritonavir može indukovati glukuronidaciju zidovudina dovodeći do neznatno smanjenih nivoa zidovudina.Nisu potrebne promjene doze.

__________________________________________________________________________________________

ND: nije određeno

1 Bazirano na poređenju paralelnih grupa.

Interakcije - Djelovanje ritonavira na ne-antiretrovirusne agense

_________________________________________________________________________________________

Istovremeno Doza istovremeno NORVIR Djelovanje na PIK Djelovanje na Cmax

primijenjen primijenjenog doza (mg) istovremeno istovremeno

lijek lijeka (mg) primijenjeni primijenjeni

lijek lijek

_________________________________________________________________________________________

Antagonist α1- adrenoreceptora

_________________________________________________________________________________________

Alfuzosin Istovremena primjena ritonavira vjerovatno će dovesti do povećanja plazma

koncentracija alfuzosina, pa je prema tome kontraindikovana (vidjeti 4.3).

_________________________________________________________________________________________

Derivati amfetamina

_________________________________________________________________________________________

Amfetamin Ritonavir doziran kao antiretrovirusni agens vjerovatno će inhibirati CYP2D6 i kao

rezultat toga očekuje se povećanje koncentracija amfetamina i njegovih derivata.

Preporučuje se oprezan monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se ovi ljekovi

primjenjuju istovremeno sa antiretrovirusnim dozama ritonavira (vidjeti 4.4).

__________________________________________________________________________________________

Analgetici

__________________________________________________________________________________________

Buprenorfin 16 q24h 100 q12h ↑57% ↑77%

Norbuprenorfin ↑33% ↑108%

Metaboliti glukuronida ↔ ↔

Povećanje koncentracije buprenorfina i njegovog aktivnog metabolita u plazmi nije dovodilo do značajnijih farmakodinamskih promjena u populaciji opioid tolerantnih

pacijenata. Prilagođavanje doze buprenorfina ili ritonavira nije potrebno kada se ova

dva lijeka daju zajedno. Kada se ritonavir koristi u kombinaciji sa drugim inhibitorom

proteaze i buprenorfinom, specifične informacije o doziranju treba vidjeti u Sažetku

karakteristika lijeka tog inhibitora proteaze.

Petidin, piroksikam, Istovremena primjena ritonavira će vjerovatno dovesti do povećanih plazma

propoksifen koncentracija petidina, piroksikama i propoksifena i stoga je kontraindikovana

(vidjeti 4.3).

Fentanil Ritonavir doziran kao adjuvantna terapija ili kao antiretrovirusni agens

inhibira CYP3A4 i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija fentanila.

Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se fentanil

primjenjuje istovremeno sa ritonavirom.

Metadon1 5, jednokratna doza 500 q12h ↓36% ↓38%

Povećana doza metadona može biti potrebna kada se primjenjuje istovremeno sa

ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija,

zbog indukcije glukuronidacije. Uzeti u obzir prilagođavanje doze na osnovu

pacijentovog kliničkog odgovora na terapiju metadonom.

Morfin Nivoi morfina mogu se smanjiti zbog indukcije glukuronidacije izazvane

istovremenom primjenom ritonavira, doziranog kao antiretrovirusni agens ili kao

adjuvantna terapija.

__________________________________________________________________________________________

Antiaritmici

__________________________________________________________________________________________

Amjodaron, bepridil, Istovremena primjena ritonavira će vjerovatno dovesti do povećanih plazma

enkainid, flekainid, koncentracija amjodarona, bepridila, enkainida, flekainida, propafenona i hinidina

propafenon, hinidin i stoga je kontraindikovana (vidjeti 4.3).

Digoksin 0.5 jednokratna i.v. doza 300 q12h, 3 dana ↑86% ND

0.4 jednokratna oralna doza 200 q12h, 13 dana ↑22% ↔

Ova interakcija može biti rezultat modifikacije P-glikoproteina posredovanog efluksom

digoksina izazvanog ritonavirom koji je doziran kao antiretrovirusni agens ili kao

adjuvantna terapija. Tokom vremena, ovo povećanje nivoa digoksina izazvano

primjenom ritonavira može da se smanjuje (vidjeti 4.4).

__________________________________________________________________________________________

Antiastmatici

__________________________________________________________________________________________

Teofilin1 3 mg/kg q8h 500 q12h ↓43% ↓32%

Povećana doza teofilina može biti potrebna kada se primjenjuje istovremeno sa

ritonavirom, zbog indukcije CYP1A2.

__________________________________________________________________________________________

Antikancerski agensi

__________________________________________________________________________________________

Dasatinib, nilotinib,

vinkristin, vinblastin Serumske koncentracije mogu biti povećane tokom istovremen primjene sa ritonavirom,

što za posljedicu može imati potencijalno veću incidencu neželjenih reakcija.

__________________________________________________________________________________________

Antikoagulansi

Rivaroksaban 10, jednokratna doza 600 q12h ↑153% ↑55%

Inhibicija CYP3A i P-glikoproteina dovodi do povećanih serumskih nivoa rivaroksabana

i takvog farmakodinamskog efekta koji može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga,

primjena ritonavira nije preporučena kod pacijenata koji primaju rivaroksaban.

__________________________________________________________________________________________

Varfarin 5, jednokratna doza 400 q12h

S-varfarin ↑9% ↓9%

R-varfarin ↓33% ↔

Indukcija CYP1A2 i CYP2C9 vodi smanjenju nivoa R-varfarina, dok je mali

farmakokinetski efekat zabilježen na S-varfarin kada je istovremeno primijenjen sa

ritonavirom. Smanjeni nivoi R-varfarina mogu voditi smanjenoj antikoagulaciji; prema

tome, kada se varfarin primjenjuje istovremeno sa ritonavirom (doziranim kao

antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija) preporučuje se monitoring

parametara antikoagulacije.

__________________________________________________________________________________________

Antikonvulzivi

__________________________________________________________________________________________

Karbamazepin Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili kao antiretrovirusni agens,

inhibira CYP3A4 i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija

karbamazepina. Brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata preporučuje se

prilikom istovremene primjene karbamazepina sa ritonavirom.

Divalproeks, Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili kao antiretrovirusni agens,

lamotrigin, fenitoin indukuje oksidaciju preko CYP2C9 i glukuronidaciju, kao rezultat, očekuje se

smanjenje plazma koncentracija antikonvulziva. Preporučuje se brižljiv

monitoring serumskih nivoa ovih agenasa ili njihovih terapijskih efekata, kada se

koriste zajedno sa ritonavirom. Fenitoin može smanjiti koncentraciju ritonavira u serumu.

__________________________________________________________________________________________

Antidepresivi

__________________________________________________________________________________________Amitriptilin, fluoksetin, Ritonavir doziran kao antiretrovirusni agens inhibira CYP2D6 i, kao rezultat, može se

imipramin, nortriptilin, očekivati povećanje koncentracija dezipramina, imipramina, amitriptilina,

paroksetin, sertralin nortriptilina, fluoksetina, paroksetina ili sertralina. Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada su ovi ljekovi primijenjeni zajedno sa antiretrovirusnim dozama ritonavira (vidjeti 4.4).

Dezipramin 100, jednokratna oralna doza 500 q12h ↑145% ↑22%

PIK i Cmax za 2-hidroksi metabolit su smanjeni za 15% i 67%, respektivno.

Preporučuje se smanjenje doze dezipramina kada je primijenjen istovremeno sa

ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni agens.

Trazodon 50, jednokratna doza 200 q12h ↑2.4 puta ↑34%

Povećanje incidence neželjenih reakcija koji su u vezi sa primjenom trazodona

zabilježena je pri istovremenoj primjeni sa ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni

agens ili kao adjuvantna terapija. Ako je trazodon primijenjen istovremeno sa

ritonavirom, kombinaciju treba primijeniti sa oprezom, započinjući trazodon

najmanjom mogućom dozom i kontrolišući klinički odgovor i podnošljivost.

__________________________________________________________________________________________

Ljekovi u liječenju gihta

__________________________________________________________________________________________

Kolhicin Očekivan je porast koncentracije kolhicina pri istovremenoj primjeni sa ritonavirom.

__________________________________________________________________________________________

Antihistaminici

__________________________________________________________________________________________

Astemizol, terfenadin Istovremena primjena ritonavira vjerovatno će dovesti do povećanja koncentracija

astemizola i terfenadina, pa je zato kontraindikovana (vidjeti 4.3).

Feksofenadin Ritonavir, doziran kao antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija, može

modifikovati efluks feksofenadina posredovan P-glikoproteinom, što dovodi do

povećanja plazma koncentracija feksofenadina. Tokom vremena, sa nastankom

indukcije, nivoi feksofenadina u krvi mogu se smanjiti.

Loratadin Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, inhibira

CYP3A i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija loratadina.

Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se loratadin

daje zajedno sa ritonavirom.

__________________________________________________________________________________________

Antiinfektivi

__________________________________________________________________________________________

Fusidinska kiselina Istovremena primjena ritonavira vjerovatno će dovesti do povećanih plazma

koncentracija fusidinske kisjeline i ritonavira, pa je zato zajednička primjena

kontraindikovana (vidjeti 4.3).

Rifabutin1 150 dnevno 500 q12h ↑4 puta ↑2.5 puta

25-O-dezacetil

rifabutin metabolit ↑38 puta ↑16 puta

Zbog velikog povećanja PIK rifabutina, istovremena primjena rifabutina sa

ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni agens, je kontraindikovana (vidjeti 4.3).

Smanjenje doze rifabutina na 150 mg 3 puta nedjeljno može biti indikovano za određene

inhibitore proteaze, kada se daju sa ritonavirom kao adjuvantnom terapijom.

Specifične preporuke se mogu naći u Sažetku karakteristika lijeka konkretnog

inhibitora proteaze. Uzeti u obzir zvanične preporuke o terapiji tuberkuloze kod

pacijenata sa HIV infekcijom.

Rifampicin Iako rifampicin može indukovati metabolizam ritonavira, ograničeni podaci ukazuju da kada su visoke doze ritonavira (600 mg dva puta dnevno) primijenjene istovremeno sa

rifampicinom, dodatni indukujući efekat rifampicina (osim onog koji rifampicin ima kada se primjenjuje sam) je mali i vjerovatno nema klinički značajan uticaj na koncentracije ritonavira u visoko-doznoj terapiji ritonavirom. Uticaj ritonavira na rifampicin nije poznat.

Vorikonazol 200 q12h 400 q12h ↓82% ↓66%

200 q12h 100 q12h ↓39% ↓24%

Istovremena primjena ritonavira, doziranog kao antiretrovirusni agens, i vorikonazola je

kontraindikovana zbog smanjenja koncentracija vorikonazola (vidjeti 4.3).

Istovremenu primjenu vorikonazola i ritonavira, doziranog kao adjuvantna terapija, treba izbjegavati, osim ukoliko procjena odnosa koristi i rizika opravdava primjenu vorikonazola.

Atovakvon Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili kao antiretrovirisni agens, indukuje

glukuronidaciju i, kao rezultat, očekuje se smanjenje plazma koncentracija atovakvona.

Kada se atovakvon daje zajedno sa ritonavirom preporučuje se brižljiv monitoring

sermskih nivoa ili terapijskih efekata.

Klaritromicin 500 q12h 200 q8h ↑77% ↑31%

Metabolit 14-OH ↓100% ↓99%

klaritromicin

Zbog velikog terapijskog prozora klaritromicina, nije potrebna redukcija doze kod

pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Doze klaritromicina veće od 1 g

dnevno ne treba dati istovremeno sa ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni agens

ili kao adjuvantna terapija. Za pacijente sa renalnim oštećenjem, treba uzeti u

obzir smanjenje doze klaritromicina: za pacijente sa klirensom kreatinina 30-60 ml/min

dozu treba redukovati za 50%, za pacijente sa klirensom kreatinina manjim od 30

ml/min, dozu treba redukovati za 75%.

Eritromicin, Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, inhibira

itrakonazol CYP3A i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija eritromicina i

itrakonazola. Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se

eritromicin ili itrakonazol primjenjuju zajedno sa ritonavirom.

Ketokonazol 200 dnevno 500 q12h ↑3.4 puta ↑55%

Ritonavir inhibira CYP3A-posredovan metabolizam ketokonazola. Zbog povećane

incidence gastrointestinalnih i hepatičkih neželjenih reakcija, uzeti u obzir redukciju

doze ketokonazola kad se daje istovremeno sa ritonavirom, doziranim kao

antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija.

Sulfametoksazol/ 800/160, jednokratno 500 q12h ↓20%/↑20% ↔

Trimetoprim2

Nije neophodna promjena doze sulfametoksazol/trimetoprima tokom istovremene

primjene sa ritonavirom.

__________________________________________________________________________________________

Antipsihotici/neuroleptici

__________________________________________________________________________________________

Klozapin, pimozid Istovremena primjena ritonavira vjerovatno dovodi do povećanja plazma koncentracija

klozapina ili pimozida i zato je kontraindikovana (vidjeti 4.3).

Haloperidol, risperidon, Ritonavir, doziran kao antiretrovirusni agens, inhibira CYP2D6 i, kao rezultat,

tioridazin očekuje se povećanje koncentracija haloperidola, risperidona i tioridazina.

Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se

ovi ljekovi primjenjuju zajedno sa antiretrovirusnim dozama ritonavira (vidjeti 4.3).

__________________________________________________________________________________________

β2-agonisti (dugog dejstva)

__________________________________________________________________________________________

Salmeterol Ritonavir inhibira CYP3A4 pa istovremena primjena ritonavira vjerovatno rezultira povećanjem plazma koncentracija salmeterola i zato je kontraindikovana.

_________________________________________________________________________________________

Blokatori kalcijumskih kanala

__________________________________________________________________________________________

Amlodipin, diltiazem, Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, inhibira

nifedipin CYP3A i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija blokatora

kalcijumskih kanala. Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata

kada se ovi ljekovi primjenjuju zajedno sa ritonavirom.

__________________________________________________________________________________________

Antagonisti endotelina

__________________________________________________________________________________________

Bosentan Istovremena primjena bosentana i ritonavira može povećati maksimalne

koncentracije u ravnotežnom stanju bosentana (Cmax) i AUC .

__________________________________________________________________________________________

Ergot derivati

__________________________________________________________________________________________

Dihidroergotamin, Istovremena primjena ritonavira vjerovatno rezultira povećanjem plazma koncentracija

ergonovin, ergotamin, ergot derivata i zato je kontraindikovana (vidjeti 4.3).

metilergonovin

__________________________________________________________________________________________

Agensi koji utiču na GI motilitet

__________________________________________________________________________________________

Cisaprid Istovremena primjena ritonavira vjerovatno rezultira povećanjem plazma koncentracija

cisaprida i zato je kontraindikovana (vidjeti 4.3).

__________________________________________________________________________________________

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

__________________________________________________________________________________________

Atorvastatin, fluvastatin, Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji su veoma zavisni od CYP3A metabolizma, kao

lovastatin, pravastatin, što su lovastatin i simvastatin, očekuje se da imaju značajno povećanje plazma rosuvastatin, simvastatin koncentracija kada su dati istovremeno sa ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni

agens ili kao adjuvantna terapija. Pošto povećane koncentracije lovastatina i

simvastatina mogu predisponirati pacijente na pojavu miopatija, uključujući

rabdomiolizu, kombinacija ovih ljekova sa ritonavirom je kontraindikovana (vidjeti

4.3). Metabolizam atorvastatina je manje zavisan od CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina ne zavisi od CYP3A, povećanje izloženosti rosuvastatina je zabilježeno pri istovremenoj primjeni sa ritonavirom. Mehanizam ove interakcije je nejasan, ali može biti posljedica inhibicije transporta. Kada se koristi sa ritonavirom, doziranim kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, treba dati najniže moguće

doze atorvastatina ili rosuvastatina. Metabolizam pravastatina i fluvastatina nije zavisan od CYP3A, i interakcije sa ritonavirom se ne očekuju. Ako je indikovana terapija sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze, preporučuje se pravastatin ili fluvastatin.

__________________________________________________________________________________________

Hormonski kontraceptivi

__________________________________________________________________________________________

Etinil estradiol 50 mcg jednokratna doza 500 q12h ↓40% ↓32%

Zbog smanjenja koncentracija etinil estradiola, metod mehaničke zaštite ili drugi ne-

hormonski metod kontracepcije treba primijeniti prilikom istovremene primjene

ritonavira kao antivirusnog agensa ili kao adjuvantne terapije. Ritonavir

može izmijeniti profil menstrualnog krvarenja i smanjiti efikasnost kontraceptiva koji

sadrže estradiol (vidjeti 4.4).

__________________________________________________________________________________________

Imunosupresivi

__________________________________________________________________________________________

Ciklosporin, takrolimus, Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, inhibira

everolimus CYP3A i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija ciklosporina,

takrolimusa ili everolimusa. Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih

efekata kada se ovi ljekovi primjenjuju zajedno sa ritonavirom.

__________________________________________________________________________________________

Fosfodiesterazni inhibitori

__________________________________________________________________________________________

Sildenafil 100, jednokratna doza 500 q12h ↑11 puta ↑4 puta

Treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni sildenafila za terapiju erektilne disfunkcije

sa ritonavirom doziranim kao antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija, a

ukupna doza sildenafila nikako ne smije biti veća od 25 mg za 48 sati (vidjeti i 4.4).

Istovremena primjena sildenafila sa ritonavirom kontraindikovana je kod pacijenata sa

plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti 4.3).

Tadalafil 20, jednokratna doza 200 q12h ↑124% ↔

Potreban je oprez kod istovremene primjene tadalafila sa ritonavirom, doziranim kao

antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija, a doza tadalafila ne smije biti

veća od 10 mg na svakih 72 sata, uz pojačanu kontrolu pojave neželjenih reakcija

(vidjeti 4.4).

Vardenafil 5, jednokratna doza 600 q12h ↑49 puta ↑13 puta

Istovremena primjena vardenafila i ritonavira doziranog kao antiretrovirusni agens ili

kao adjuvantna terapija zahtijeva oprez, a primjenjuje se smanjena doza

vardenafila od maksimum 2.5 mg svaka 72 sata, uz povećanu kontrolu pojave

neželjenih reakcija (vidjeti 4.4).

__________________________________________________________________________________________

Sedativi/hipnotici

__________________________________________________________________________________________

Klorazepat, diazepam, Istovremena primjena ritonavira vjerovatno će dovesti do povećanih plazma

estazolam, flurazepam, koncentracija klorazepata, diazepama, estazolama i flurazepama i zato je

oralni i parenteralni kontraindikovana (vidjeti 4.3).

midazolam i Midazolam se u velikoj mjeri metaboliše pomoću CYP3A4. Istovremena primjena sa

triazolam Norvirom može u velikoj mjeri povećati koncentraciju ovog benzodiazepina. Nije

rađena studija o interakcijama Norvira sa benzodiazepinima. Na osnovu podataka o

drugim inhibitorima CYP3A4, očekuju se značajno veće koncentracije midazolama u

plazmi nakon oralne primjene. Stoga, Norvir se ne smije primjenjivati istovremeno sa

oralno primijenjenim midazolamom (vidjeti 4.3), dok je neophodan oprez pri

istovremenoj primjeni Norvira i parenteralno primijenjenog midazolama. Podaci

dobijeni nakon istovremene primjene parenteralnog midazolama sa drugim

inhibitorima proteaze ukazuju na moguće tro- do četvorostruko povećanje koncentracija midazolama u plazmi. Ukoliko se Norvir primjenjuje istovremeno sa parenteralno primijenjenim midazolamom, primjena se mora vršiti u jedinici intenzivne njege ili sličnom okruženju, koje obezbjeđuje pažljiv klinički monitoring i odgovarajući medicinski tretman u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Treba uzeti u obzir modifikaciju doze midazolama, posebno ukoliko se primjenjuje više od jedne doze midazolama.

Triazolam 0.125, jednokratna doza 200, 4 doze ↑>20 puta ↑87%

Istovremena primjena ritonavira vjerovatno će dovesti do povećanih plazma

koncentracija triazolama i zato je kontraindikovana (vidjeti 4.3).

Petidin 50, oralna jednokratna 500 q12h ↓62% ↓59%

doza

Norpetidin metabolit ↑47% ↑87%

Istovremena primjena petidina i ritonavira je kontraindikovana zbog povećanih

koncentracija metabolita norpetidina koji djeluje analgetički i stimulišuće na CNS.

Povišene koncentracije norpetidina mogu povećati rizik od CNS efekata (npr. epi

napadi), vidjeti 4.3.

Alprazolam 1, jednokratna doza 200 q12h, 2 dana ↑2.5 puta ↔

500 q12h, 10 dana ↓12% ↓16%

Metabolizam alprazolama je inhibiran kod istovremene primjene ritonavira. Poslije

primjene ritonavira tokom 10 dana, nije primijećen inhibitorni efekat ritonavira.

Potreban je oprez u toku prvih nekoliko dana primjene alprazolama zajedno sa

ritonavirom, doziranim kao antiretrovirusni agens ili kao adjuvantna terapija,

prije nego što se indukuje metabolizam alprazolama.

Buspiron Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, inhibira

CYP3A i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija buspirona.

Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se buspiron

primjenjuje zajedno sa ritonavirom.

__________________________________________________________________________________________

Agensi za spavanje

__________________________________________________________________________________________

Zolpidem 5 200, 4 doze ↑28% ↑22%

Zolpidem i ritonavir mogu se zajedno dati sa oprezom uz brižljivo praćenje pojave

prekomjernih sedativnih efekata.

__________________________________________________________________________________________

Ljekovi za prestanak pušenja

__________________________________________________________________________________________

Bupropion 150 100 q12h ↓22% ↓21%

150 600 q12h ↓66% ↓62%

Bupropion se prvenstveno metaboliše pomoću CYP2B6. Očekuje se da istovremena primjena bupropiona sa ponovljenim dozama ritonavira snižava koncentracije bupropiona. Smatralo se da su ovi efekti posljedica indukcije metabolizma bupropiona. Međutim, pošto je ritonavir inhibirao CYP2D6 in vitro, preporučenu dozu bupropiona ne treba prekoračivati. U suprotnosti sa dugoročnom primjenom ritonavira, nije bilo značajne interakcije sa bupropionom prilikom kratkoročne primjene ritonavira (200 mg dva puta dnevno tokom 2 dana), što znači da smanjenje koncentracije bupropiona počinje nekoliko dana nakon započinjanja istovremene primjene sa ritonavirom.

__________________________________________________________________________________________

Steroidi

__________________________________________________________________________________________

Flutikazon propionat, 200 mcg qd 100 q12h ↑~350 puta ↑~25 puta

tečni nazalni sprej Sistemski efekti kortikosteroida, uključujući Kušingov sindrom i adrenalnu supresiju

(u gore navedenoj studiji koncentracije kortizola u plazmi smanjene su za 86%)

zabilježeni su kod pacijenata liječenih ritonavirom koji su istovremeno primali flutikazon

propionat inhalacijom ili intranazalno; slični efekti mogu se javiti i sa drugim

kortikosteroidima koji se metabolišu pomoću CYP3A, npr. budezonidom. Prema tome,

istovremena primjena ritonavira, doziranog kao antiretrovirusni agens ili kao

adjuvantna terapija, i ovih glukokortikoida, nije preporučljiva, osim ukoliko

potencijalna korist terapije prevazilazi rizik od sistemskih efekata kortikosteroida

(vidjeti 4.4). U obzir dolazi redukcija doze glukokortikoida sa brižljivom

kontrolom lokalnih i sistemskih efekata ili prelazak na glukokortikoid koji nije supstrat

CYP3A4 (npr. beklometazon). Osim toga, u slučaju povlačenja glukokortikoida

može biti potrebna progresivna redukcija doze tokom dužeg perioda.

Deksametazon Ritonavir, doziran kao adjuvantna terapija ili antiretrovirusni agens, inhibira

CYP3A, i, kao rezultat, očekuje se povećanje plazma koncentracija deksametazona.

Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se

deksametazon primjenjuje istovremeno sa ritonavirom.

Prednizolon 20 200 q12h ↑28% ↑9%

Preporučuje se brižljiv monitoring terapijskih i neželjenih efekata kada se

prednizolon primjenjuje istovremeno sa ritonavirom. PIK metabolita prednizolona

povećan je za 37% i 28% posle 4 i 14 dana, respektivno.

_________________________________________________________________________________________

ND- nije određeno

1. Bazirano na poređenju paralelnih grupa

2. Sufametoksazol primijenjen istovremeno sa trimetoprimom.

Prijavljeni su kardiološki i neurološki neželjeni događaji prilikom istovremene primjene ritonavira sa dizopiramidom, meksiletinom ili nefazadonom. Ne može se isključiti mogućnost postojanja interakcija sa ovim ljekovima.

Osim gore navedenih interakcija, imajući u vidu da se ritonavir u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme, postoji mogućnost pojave povećanih terapijskih i toksičnih efekata ako istovremeno primijenjeni lijek zauzme mjesto vezivanja za proteine plazme.

Ritonavir doziran kao adjuvantna terapija

Kada se ritonavir koristi kao adjuvantna terapija, važne informacije o interakcijama sa istovremeno datim inhibitorom proteaze nalaze se u Sažetku karakteristika lijeka za taj inhibitor proteaze.

Inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora: Inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora (npr. omeprazol ili ranitidin) mogu smanjiti koncentracije istovremeno primijenjenih inhibitora proteaze. Za specifične informacije o uticaju prilikom istovremene primjene sa ljekovima za smanjenje aciditeta, pogledati Sažetak karakteristika lijeka istovremeno primijenjenog inhibitora proteaze. Na osnovu studija o interakciji sa inhibitorima proteaze pojačanim ritonavirom (lopinavir/ritonavir, atazanavir), istovremeno primijenjeni omeprazol ili rinitidin ne modifikuju značajno efikasnost ritonavira kao adjuvantne terapije, uprkos neznatnoj promjeni u izloženosti (oko 6-18%).

Ograničeni broj (>800) trudnica je bio izložen ritonaviru; veoma ograničen broj (<300) je bio izložen ritonaviru tokom prvog trimestra trudnoće. Ovi podaci se u najvećoj mjeri odnose na izloženost kada je ritonavir primjenjivan u kombinovanoj terapiji, ne u terapijskim dozama za ritonavir, već u manjim dozama kao adjuvantna terapija za druge inhibitore proteaze. Ograničeni podaci ne ukazuju na povećanje stope defekata na rođenju u poređenju sa stopama defekata na rođenju primijećenim u sistemima praćenja populacije. Podaci dobijeni u studijama na životinjama ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti 5.3). Primjena lijeka Norvir se može razmatrati u periodu trudnoće, samo ukoliko koristi nadmašuju rizik za fetus.

Ritonavir negativno utiče na oralne kontraceptive. Stoga, za vrijeme liječenja treba primjenjivati efikasan i bezbjedan metod kontracepcije.

Nije poznato da li se lijek izlučuje mlijekom dojilja. Nije mjerena ekskrecija u mlijeko u studijama na životinjama, međutim studija na pacovima pokazala je neka dejstva na razvoj potomaka za vrijeme laktacije, koja su podudarna sa ekskrecijom ritonavira u mlijeko te vrste. Žene koje su zaražene virusom HIV-a ne smiju da doje svoje dijete ni pod kojim uslovima, da bi se izbjegao prenos HIV.

Norvir nije posebno ispitivan da bi se utvrdilo njegovo dejstvo na sposobnost upravljanja motornim vozilima i mašinama. Kako su somnolencija i vrtoglavica poznata neželjena dejstva lijeka, ovo je potrebno uzeti u obzir kada se upravlja vozilima i mašinama.

Ritonavir doziran kao adjuvantna terapija

Neželjene reakcije pri primjeni ritonavira kao adjuvantne terapije su zavisne od specifičnog inhibitora proteaze primjenjenog u kombinaciji. Za informacije o neželjenim reakcijama pogledati Sažetak karakteristika lijeka specifičnog ko-primenjenog inhibitora proteaze.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni agens

Neželjeni efekti u kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju kod odraslih pacijenata

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali ritonavir, sam ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima, bile su gastrointestinalne prirode (uključujući dijareju, mučninu, povraćanje, bol u abdomenu (u gornjem i donjem dijelu)), neurološke smetnje (uključujući paresteziju i oralnu paresteziju) i umor/astenija.

Zabilježene su sljedeće neželjene reakcije umjerenog do teškog intenziteta sa mogućom ili vjerovatnom povezanošću sa ritonavirom. Unutar svake od ovih grupa neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti: vrlo često (> 1/10), često (> 1/100, < 1/10), povremeno (> 1/1 000, < 1/100), rijetko(> 1/10 000, < 1/1 000); nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjeni događaji za koje je navedeno da im učestalost nije poznata zabilježeni su tokom postmarketinškog praćenja.

Povišenje hepatičkih transaminaza koje dostiže vrijednosti do pet puta iznad normale, klinički manifestan hepatitis i žutica, javili su se kod pacijenata koji su primali ritonavir sam ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima.

Kombinovana antiretrovirusna terapija udružena je sa redistribucijom masti u tijelu (lipidodistrofija) kod HIV pacijenata, uključujući gubitak perifernog i potkožnog masnog tkiva sa lica, povišenje intra-abdominalnog i visceralnog masnog tkiva, hipertrofiju dojki i dorzocervikalnu akumulaciju masti (bizonska grba).

Kombinovana antiretrovirusna terapija udružena je i sa metaboličkim abnormalnostima kao što su hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, insulinska rezistencija, hiperglikemija i hiperlaktatemija (vidjeti 4.4).

Kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a sa ozbiljnom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može doći do pojave inflamatornih reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije (vidjeti 4.4).

Pankreatitis je zapažen kod pacijenata koji su primali terapiju ritonavirom, uključujući one koji su razvili hipertrigliceridemiju. U nekim slučajevima došlo je do smrtnog ishoda. Pacijenti sa uznapredovalom HIV bolešću mogu biti u riziku od povišenih triglicerida i pankreatitisa (vidjeti 4.4).

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili koji su duže vrijeme na kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost osteonekroze je nepoznata (vidjeti 4.4).

Iskustva na ljudima sa akutnim predoziranjem ritonavirom su ograničena. U kliničkoj studiji pacijent je uzimao ritonavir u dozi od 1500 mg/dan tokom dva dana i prijavljena je pojava parestezija, koja se povukla nakon sniženja doze. Saopšten je slučaj renalne insuficijencije sa eozinofilijom.

Znaci toksičnosti, zapaženi na životinjama (miš i pacov), su smanjena aktivnost, ataksija, dispneja i tremor.

Ne postoji poseban antidot za predoziranje ritonavirom. Terapija predoziranja ritonavirom treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera koje podrazumijevaju praćenje vitalnih znakova i opservaciju kliničkog stanja pacijenta. S obzirom na karakteristike rastvaranja i mogućnost transintestinalne eliminacije, predlaže se liječenje predoziranja primjenom gastrične lavaže i primjena aktivnog uglja. S obzirom da se ritonavir u najvećoj mjeri metaboliše preko jetre i da je u velikom procentu vezan za proteine, dijaliza je vjerovatno od male koristi u uklanjanju lijeka.

Farmakoterapijska grupa:

Antivirotik za sistemsku primjenu, inhibitor proteaze

ATC kod:

J05AE03

Ritonavir doziran kao adjuvantna terapija

Farmakokinetsko pojačavanje od strane ritonavira je bazirano na njegovoj aktivnosti kao potentnog inhibitora CYPA3-posredovanog metabolizma. Stepen pojačanja zavisi od metaboličkog puta istovremeno datog inhibitora proteaze i od uticaja tog inhibitora proteaze na metabolizam ritonavira. Maksimalna inhibicija metabolizma istovremeno primijenjenog inhibitora proteaze se, generalno, postiže dozama rtitonavira od 100 mg dnevno do 200 mg dva puta dnevno, i zavisi od istovremeno primijenjenog inhibitora proteaze. Za dodatne informacije o efektima ritonavira na metabolizam istovremeno primijenjenog inhibitora proteaze vidjeti 4.5 i Sažetak karakteristika lijeka za konkretni inhibitor proteaze.

Ritonavir doziran kao antiretrovirusni agens

Ritonavir je oralno aktivan peptidomimetički inhibitor HIV-1 i HIV-2 aspartil proteaza. Inhibicija proteaze HIV čini enzim nesposobnim za obradu gag-pol prekursora poliproteina što dovodi do stvaranja HIV partikula nezrele morfologije, koje su nesposobne da započnu nov ciklus infekcije. Ritonavir ima selektivan afinitet prema HIV proteazi i ima vrlo nisku inhibitornu aktivnost prema humanoj aspartil proteazi.

Ritonavir je prvi inhibitor proteaze (registrovan 1996.) sa efikasnošću dokazanom u kliničkoj studiji. Međutim, zbog metaboličkih inhibitornih svojstava ritonavira, njegova primjena kao adjuvantne terapije ostalih inhibitora proteaze je dominantna primjena u kliničkoj praksi (vidjeti 4.2).

Efekti na elektrokardiogram

QTcF interval je ispitivan u randomizovanoj placebo- i aktivni sastojak (moksifloksacin 400 mg jednom dnevno)-kontrolisanoj krosover studiji na 45 zdravih odraslih osoba, sa 10 mjerenja tokom 12 sati na Dan 3. Maksimalne srednje razlike (95% gornji interval poutzdanosti) u QTcF u odnosu na placebo bile su 5.5 (7.6) za ritonavir 400 mg dva puta dnevno. Izloženost ritonaviru na Dan 3 je bila približno 1.5 puta veća od one primijećene sa 600 mg dva puta dnevno u stanju ravnoteže. Nijedna osoba nije imala povećanje QTcF≥60 msec u odnosu na prvobitno stanje ili QTcF interval koji prevazilazi potencijano klinički relevantnu granicu od 500 msec.

U istoj studiji takođe je zabilježeno umjereno produženje PR intervala na Dan 3 kod osoba koje su primale

ritonavir. Srednje promjene PR intervala, u odnosu na prvobitno stanje, bile su u rasponu 11.0 do 24.0 msec tokom 12-satnog intervala poslije primljene doze. Maksimalni PR interval bio je 252 msec, a nije primijećen AV blok drugog ili trećeg stepena. (vidjeti 4.4).

Rezistencija

Ritonavir-rezistentni izolati HIV-1 su selektovani in vitro i izolovani kod pacijenata liječenih terapijskim dozama ritonavira.

Smanjenje antiretrovirusne aktivnosti ritonavira je primarno povezano sa proteaznim mutacijama V82A/F/T/S i 184V. Akumulacija ostalih mutacija u proteaznom genu (uključujući mutacije na pozicijama 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) može takođe doprinijeti rezistenciji ritonavira. Generalno, kako se mutacije povezane sa rezistencijom na ritonavir akumuliraju, mogućnost izbora drugog inhibitora proteaze opada zbog unakrsne rezistencije. Za specifične informacije o proteaznim mutacijama i posljedičnom smanjenju terapijskog odgovora na ove agense konsultovati Sažetak karakteristika lijeka drugih inhibitora proteaze i njihovu ostalu noviju zvaničnu dokumentaciju.

Klinički farmakodinamski podaci

Dejstvo ritonavira (samog ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim agensima) na biološke markere aktivnosti bolesti kao što je broj CD4 ćelija i virusna RNK, ispitivano je u nekoliko studija koje uključuju pacijente zaražene HIV-om. Sljedece studije su najvažnije.

Primjena kod odraslih

Kotrolisana studija, završena 1996., sa ritonavirom kao dodatnom terapijom kod pacijenata zaraženih HIV-om, prethodno intenzivno liječenih nukleozidnim analozima i sa početnim brojem CD4 ćelija ≤100 ćel/µl, pokazala je sniženje mortaliteta i manifestacije AIDS-a. Promjena srednje vrijednosti sa bazalne tokom 16 nedjelja za HIV RNK nivo je bila -0.79 log10 (maksimalno srednje sniženje: 1.29 log10) u grupi koja je primala ritonavir prema -0.01 log10 u kontrolnoj grupi. Najčešće korišćeni nukleozidi u ovoj studiji su bili zidovudin, stavudin, didanozin i zalcitabin.

U studiji završenoj 1996. koja je uključivala pacijente zaražene HIV-1 sa manje uznapredovalom bolešću (CD4 200-500 ćelija/ml) bez prethodne antiretrovirusne terapije, ritonavir u kombinaciji sa zidovudinom ili sam, redukovao je virusno opterećenje u plazmi i povećao broj CD4 ćelija. Srednja prosječna promjena, od početne, tokom 48 nedjelja za HIV RNK nivo je bila -0.88 log10 u grupi koja je primala ritonavir, prema -0.66 log10 u grupi koja je primala ritonavir +zidovudin, prema -0.42 log10 u zidovudin grupi.

Nastavak liječenja ritonavirom treba procijeniti na osnovu virusnog opterećenja zbog mogućnosti pojavljivanja rezistencije kao što je opisano u 4.1.

Upotreba u pedijatriji

U otvorenoj studiji, završenoj 1998., sa klinički stabilnom decom zaraženom HIV-om, koja su liječena trostrukim režimom (ritonavir, zidovudin i lamivudin), nakon 48 nedjelja liječenja razlika u nivou detektovane RNK je bila značajna (p=0.03).

U studiji završenoj 2003., 50 dece sa HIV-1 infekcijom, koja prethodno nisu primala inhibitor proteaze ni lamivudin, starosti 4 nedelje do 2 godine, primali su ritonavir 350 ili 450 mg/m2 svakih 12 sati zajedno sa zidovudinom 160 mg/m2 svakih 8 sati i lamivudinom 4 mg/kg svakih 12 sati. U intent-to-treat analizi 72% i 36% dece je postiglo redukciju nivoa RNK HIV-1 u plazmi na ≤400 kopija/ml poslije 16, odnosno 104 nedjelje, respektivno. Odgovor je bio sličan sa oba dozna režima i u svim starosnim grupama.

U studiji završenoj 2000. godine, 76 djece starosti od 6 mjeseci do 12 godina zaražene virusom HIV-1, koja nisu prethodno liječena inhibitorom proteaze niti lamivudinom i/ili stavudinom, bilo je na terapiji sa 350 ili 450 mg/m2 ritonavira svakih 12 sati uz istovremenu upotrebu lamivudina i stavudina. U intent to treat analizi, 50% i 57% pacijenata u grupama koje su primale 350 i 450 mg/m2, respektivno, postiglo je redukciju nivoa RNK HIV-1 u plazmi na ≤400 kopija/ml poslije 48 nedjelja.

Resorpcija:

Ne postoji oblik za parenteralnu primjenu ritonavira, pa iz tog razloga stepen resorbcije i apsolutna bioraspoloživost nisu utvrđeni. Farmakokinetika ritonavira tokom liječenja multiplim dozama ispitana je kod HIV pozitivnih odraslih dobrovoljaca u uslovima koji nisu bili natašte. Kod primjene multiplih doza, akumulacija ritonavira je nešto manja od one predviđene na osnovu pojedinačne doze, a usljed povećanja vidljivog klirensa (Cl/F) koji je povezan sa vremenom uzimanja i dozom lijeka. Primijećeno je da se ravnotežna koncentracija ritonavira vremenom snižava, vjerovatno usljed indukcije enzima, ali se čini da se stabilizuje pri kraju 2 nedjelje. Vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije (Tmax) je ostalo konstantno, tj.približno 4 časa sa povećanjem doze. Renalni klirens je u prosjeku bio manji od 0.1 l/h i relativno konstantan za sve dozne režime.

Farmakokinetički parametri pri različitim doznim režimima samog ritonavira prikazani su u tabeli ispod.

Koncentracije ritonavira u plazmi nakon primjene tableta u pojedinačnoj dozi od 100mg slične su kao kod 100mg kapsula, mekih, nakon jela.

Režim doziranja ritonavira

__________________________________________________________________________________________

100 mg jednom 100 mg dva puta 200 mg jednom 200 mg dva puta 600 mg dva puta

dnevno dnevno1 dnevno dnevno dnevno

__________________________________________________________________________________________

Cmax (μg/ml) 0.84±0.39 0.89 3.4±1.3 4.5±1.3 11.2±3.6

Ctrough (μg /ml) 0.08±0.04 0.22 0.16±0.10 0.6±0.2 3.7±2.6

PIK12 ili 24 6.6±2.4 6.2 20.0±5.6 21.92±6.48 77.5±31.5

(µg•h/ml)

t1/2 (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 do 5

Cl/F (l/h) 17.2±6.6 16.1 10.8±3.1 10.0±3.2 8.8±3.2

__________________________________________________________________________________________

1 Vrijednosti izražene kao geometrijska sredina. Napomena: ritonavir je primijenjen poslije obroka za sve navedene dozne režime.

Djelovanje hrane na oralnu resorpciju:

Hrana neznatno smanjuje bioraspoloživost Norvir tableta. Primjena Norvir tableta u pojedinačnoj dozi od 100mg uz umjereno mastan obrok (857 kcal, 31% kalorija iz masti) ili veoma mastan obrok (907 kcal, 52% kalorija iz masti) je povezana sa srednjim smanjenjem u PIK i Cmax ritonavira od 20-23%.

Distribucija:

Vidljiv volumen distribucije (VB/F) ritonavira je približno 20-40 l nakon primjene doze od 600 mg. Vezivanje ritonavira za proteine humane plazme je približno 98-99% i konstantno je pri opsegu koncentracija od 1.0-100 µg/ml. Ritonavir se vezuje za humani alfa 1-kiseli glikoprotein (AAG) i humani serumski albumin (HAS) sa uporedivim afinitetima.

Studije tkivne distribucije sa 14C-obilježenim ritonavirom kod pacova su pokazale da jetra, adrenalne žlezde, pankreas, bubrezi i tiroidea imaju najveće koncentracije ritonavira. Odnos tkiva i plazme od približno 1 izmjeren u limfnim nodusima pacova ukazuje da se ritonavir distribuira u limfno tkivo. Ritonavir minimalno prolazi u mozak.

Metabolizam:

Zapaženo je da se ritonavir u velikom stepenu metaboliše putem hepatičkog sistema citohroma P450, primarno putem izoenzima CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP2D6. Studije na životinjama kao i in vitro eksperimenti sa humanim hepatičkim mikrozomima ukazuju da ritonavir primarno podliježe oksidativnom metabolizmu. Identifikovano je četiri metabolita ritonavira kod čovjeka. Metabolit oksidacije izopropiltiazol (M-2) je glavni metabolit i ima antivirusnu aktivnost sličnu matičnom jedinjenju. Međutim, PIK M-2 metabolita iznosi približno 3% od PIK matičnog jedinjenja.

Niske doze ritonavira pokazuju značajan efekat na farmakokinetiku ostalih inhibitora proteaza (i drugih proizvoda koje metaboliše CYP3A4) i drugi inhibitori proteaza mogu uticati na farmakokinetiku ritonavira (vidjeti 4.5).

Eliminacija:

Studije na ljudima sa ritonavirom obilježenim radioaktivnim izotopom su pokazale da se ritonavir primarno eliminiše hepatobilijarnim putem, približno 86% radioobilježivača je bilo u stolici, a dio od toga se smatra da je neresorbovani ritonavir. Ove studije su pokazale da bubrežna eliminacija nije glavni put eliminacije ritonavira. Ovo je u skladu sa opservacijama u ispitivanjima na životinjama.

Posebne populacije pacijenata:

Nema klinički značajnih razlika u PIK ili Cmax izmedu muškaraca i žena. Farmakokinetički parametri ritonavira nisu statistički značajno zavisni od tjelesne težine. Koncentracije ritonavira u plazmi kod pacijenata starosti 50-70 godina kada je dat u dozi od 100 mg u kombinaciji sa lopinavirom ili u većim dozama u odsustvu drugog inhibitora proteaze slična je kao kod mladih odraslih osoba.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre:

Nakon primjene multiplih doza ritonavira kod zdravih dobrovoljaca (500 mg dva puta dnevno) i kod osoba sa blagom do umjerenom hepatičkom insuficijencijom (Child Pugh klase A ili B, 400 mg dva puta dnevno) izloženost ritonaviru nakon normalizacije doze nije se značajno razlikovala između ove dvije grupe.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega:

Farmakokinetički parametri ritonavira nisu ispitivani kod pacijenata sa renalnom bolešću. Međutim, pošto je renalni klirens ritonavira neznatan, kod ovih pacijenata se ne očekuju promjene u ukupnom klirensu.

Pedijatrijski pacijenti:

Farmakokinetički parametri ritonavira u stanju ravnoteže su ispitivani kod djece starosti iznad 2 godine, zaražene HIV-om, koja su primala dozu ritonavira od 250 mg/m2 dva puta dnevno do 400 mg/m2 dva puta dnevno. Koncentracije ritonavira dobijene nakon primjene 350 do 400 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata mogle su se uporediti sa onim dobijenim kod odraslih nakon primjene 600 mg (približno 330 mg/m2) dva puta dnevno. U svim doznim grupama, oralni klirens ritonavira (Cl/F/m2) bio je oko 1.5 do 1.7 puta brži kod pedijatrijskih pacijenata starosti iznad 2 godine nego kod odraslih.

Farmakokinetički parametri ritonavira u stanju ravnoteže evaluirani su kod HIV-inficirane djece starosti manje od 2 godine, koja su primala ritonavir u dozi od 350 do 450 mg/m2 dva puta dnevno. Koncentracije ritonavira u ovoj studiji bile su veoma varijabilne i u izvjesnom stepenu niže od onih zabilježenih kod odraslih pacijenata koji su primali 600 mg (oko 330 mg/m2) dva puta dnevno. U svim doznim grupama, oralni klirens ritonavira (Cl/F/m2) smanjivao se sa starošću, sa srednjim vrijednostima od 9.0 L/h/m2 kod djece ispod 3 mjeseca starosti, 7.8 L/h/m2 kod djece između 3 i 6 mjeseci starosti i 4.4 L/h/m2 kod djece između 6 i 24 mjeseca.

Studije toksičnosti ponavljane doze kod životinja pokazale su da su glavni ciljni organi jetra, retina, tiroidea i bubrezi. Promjene na jetri podrazumijevaju hepatocelularne, bilijarne i promjene elemenata fagocitoze, i udruženi su sa povećanjem hepatičkih enzima. Hiperplazija retinalnog pigmentnog epitela (RPE) i degeneracija retine su viđene u svim studijama sa ritonavirom na glodarima, ali nijesu viđene na psima. Dokazi dobijeni upotrebom mikroskopa visoke rezolucije sugerišu da ove retinalne promene mogu biti sekundarna posljedica fosolipidoze. Međutim, u kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o lijekom indukovanim promjenama na oku čovjeka. Sve promjene na tiroidei su bile reverzibilne nakon isključenja ritonavira. Kliničke studije sprovedene na ljudima ne otkrivaju klinički značajne promjene funkcionalnih testova tireoidee. Promjene na bubrezima koje uključuju tubularnu degeneraciju, hroničnu inflamaciju i proteinuriju su zapažene kod pacova i izgleda da predstavljaju spontano oboljenje specifično za vrstu. Zatim, nisu zapažene značajne kliničke bubrežne abnormalnosti u kliničkim istraživanjima.

Razvojna toksičnost je primjećena kod pacova (smrtnost embriona, smanjena težina fetusa, odložena osifikacija i visceralne promjene, uključujući odloženo spuštanje testisa) i javljala se uglavnom prilikom primjene toksičnih

doza za majku. Razvojna toksičnost kod zečeva (smrtnost embriona, smanjen okot i smanjena težina fetusa) se javljala uglavnom prilikom primjene toksičnih doza za majku.

Nije pronađeno da ritonavir djeluje mutageno ili klastogeno u bateriji in vitro i in vivo ispitivanja koja uključuju Ames bakterijski test povratnih mutacija sa S. typhimurium i E. coli, test mišijeg limfoma, test mišijeg mikronukleusa i ispitivanje hromozomskih aberacija na humanim limfocitima.

Dugotrajne studije kancerogenosti ritonavira kod miševa i pacova otkrivaju tumorski potencijal specifičan za ove vrste, ali se on ne smatra relevantnim za ljude.

Film tableta sadrži: kopovidon; sorbitan laurat; kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni; silicijum dioksid, koloidni bezvodni; natrijum stearil fumarat.

Omotač film tablete sadrži: hipromelozu; titan dioksid, makrogole; hidroksipropil celulozu, talk, silicijum dioksid, koloidni bezvodni; polisorbat 80.

Nije poznato.

2 godine

Norvir film tablete ne zahtijevaju posebne uslove čuvanja. Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od vlage.

Norvir film tablete su pakovane u bijeloj bočici od polietilena visoke gustine (HDPE) koja je zatvorena sa polipropilenskim poklopcem. 1 bočica sadrži 30 film tableta.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Norvir je inhibitor enzima proteaze i pomaže kontrolu HIV (humanog virusa imunodeficijencije) infekcije. Norvir se može primijeniti sa drugim ljekovima protiv HIV (antiretrovirusni ljekovi) u cilju kontrole HIV infekcije. Vaš ljekar će procijeniti koji lijek je najbolji za Vas.

Lijek Norvir se može primjenjivati u višoj dozi, ukoliko se koristi sam, ili u nižoj dozi, za pojačanje dejstva drugih ljekova.

Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Norvir®

Ne uzimajte Norvir:

- ukoliko ste preosjetljivi (alergični) na ritonavir ili neki drugi sastojak lijeka Norvir (vidjeti odjeljak 6).

- ukoliko imate ozbiljno oboljenje jetre.

- ukoliko trenutno uzimate neki od sljedećih ljekova:

• astemizol ili terfenadin (često se koriste u liječenju simptoma alergije - ovi ljekovi se mogu nabaviti bez recepta);
• amjodaron, bepridil, enkainid, flekainid, propafenon, hinidin (koriste se u liječenju neregularnog srčanog ritma);
• dihidroergotamin, ergotamin (koriste se u liječenju migrenozne glavobolje);
• ergonovin, metilergonovin (koriste se za zaustavljanje krvarenja koje se može javiti nakon porođaja ili abortusa);
• klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam ili midazolam primijenjen oralno (na usta) midazolam (koriste se u liječenju uznemirenosti i/ili problema sa spavanjem);
• klozapin, pimozid (koriste se u liječenju poremećaja misli ili osjećanja);
• petidin, piroksikam, propoksifen (koriste se za ublažavanje bolova);
• cisaprid (koristi se za ublažavanje određenih stomačnih tegoba);
• rifabutin (koristi se u liječenju nekih infekcija)*;
• vorikonazol (koristi se u liječenju gljivičnih infekcija)*;
• simvastatin, lovastatin (koriste se za snižavanje koncentracije holesterola u krvi);
• alfuzosin (koristi se u liječenju uvećane prostate);
• fusidinska kiselina (koristi se u liječenju bakterijskih infekcija);
• sildenafil, koji se koristi u terapiji impotencije (erektilne disfunkcije) ukoliko istovremeno patite od bolesti pluća, koja se naziva plućna arterijska hipertenzija i koja otežava disanje. Pacijenti koji ne boluju od ove bolesti mogu koristiti sildenafil pod nadzorom ljekara (vidjeti odjeljak 'Primjena drugih ljekova');
• preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), jer ovaj biljni preparat može spriječiti dejstvo Norvira. Kantarion je često sastojak biljnih preparata koji se mogu kupiti bez recepta.

* Vaš ljekar će odlučiti da li smijete da koristite rifabutin i/ili vorikonazol sa nižom dozom ritonavira, ali se veća doza Norvira ne smije koristiti istovremeno sa ova dva lijeka.

Ukoliko trenutno uzimate neki od navedenih ljekova, pitajte Vašeg ljekara o mogućem prelasku na drugi lijek dok uzimate Norvir. Često postoje drugi ljekovi koji se mogu uzimati umjesto navedenih.

Pročitajte spisak ljekova u odjeljku 'Primjena drugih ljekova' ukoliko koristite određene druge ljekove za koje su neophodne mjere opreza.

Kada uzimate lijek Norvir®, posebno vodite računa:

Važne informacije

• Ukoliko se lijek Norvir primjenjuje u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima, važno je da pročitate Uputstvo za pacijenta koje se nalazi u kutiji tih ljekova. U tim Uputstvima za pacijenta mogu biti navedene dodatne informacije o tome kada lijek Norvir ne smijete koristiti. Ukoliko imate dodatnih pitanja o primjeni lijeka Norvir, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.
• Lijek Norvir nije lijek za izlječenje HIV infekcije ili AIDS-a.
• Kod pacijenata koji koriste lijek Norvir mogu se javiti infekcije ili druga oboljenja povezana sa HIV infekcijom ili AIDS-om. Stoga je važno da budete pod nadzorom ljekara dok koristite lijek Norvir.
• Lijek Norvir ne smanjuje rizik od prenošenja HIV infekcije drugim osobama. Treba preduzeti mjere opreza, kako bi se izbjeglo prenošenje HIV infekcije putem seksualnog kontakta (koristiti kondom) ili zaražene krvi (ne smijete davati krv ili koristiti igle koje će poslije koristiti neka druga osoba).

Obavijestite svog ljekara ako imate ili ste imali:

• bolest jetre.

• hepatitis B ili C i liječite se antiretrovirusnim ljekovima, pošto imate povišen rizik za nastanak ozbiljnog i potencijalno životno-ugrožavajućeg oboljenja jetre. Mogu biti potrebne redovne analize krvi da bi se provjerila funkcija jetre.

• hemofiliju, budući da je bilo izvještaja o pojačanom krvarenju kod pacijenata sa hemofilijom koji su uzimali inhibitore proteaze. Razlog nastanka ove pojave nije poznat. Može biti potreban dodatni faktor za zgrušavanje krvi (faktor VIII) u cilju kontrole krvarenja.

• erektilnu disfunkciju, pošto ljekovi koji se koriste u liječenju erektilne disfunkcije mogu izazvati hipotenziju i produženu erekciju.

• dijabetes. Kod nekih pacijenata koji uzimaju inhibitore proteaze, bilo je izvještaja o pogoršanju ili pojavi dijabetesa (diabetes mellitus-a).

• oboljenje bubrega, pošto će Vaš ljekar možda morati da provjeri doze drugih ljekova koje uzimate (kao što su inhibitori proteaze).

Obavijestite svog ljekara ukoliko primijetite:

- preraspodjelu masnog tkiva, nagomilavanje ili gubitak masti (vidjeti odjeljak 4. 'Moguća neželjena dejstva').

- uporan proliv ili povraćanje, jer ovo može smanjiti djelotvornost ljekova koje uzimate.

- mučninu, povraćanje ili bolove u stomaku, pošto to mogu biti simptomi zapaljenja gušterače (pankreatitisa). Kod nekih pacijenata koji koriste lijek Norvir se mogu javiti ozbiljni problemi sa gušteračom. Odmah se obratite ljekaru ukoliko se ovo odnosi na Vas.

- simptome infekcije – odmah obavijestite svog ljekara. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS), ubrzo nakon započinjanja liječenja mogu se javiti simptomi prethodnih infekcija, čak iako nisu ni znali da su te infekcije ranije imali. Smatra se da ovi simptomi nastaju kao posljedica poboljšanja imunog odgovora organizma, koji omogućava organizmu da se bori protiv infekcija.

- ukočenost, utrnulost ili bol u zglobovima (naročito kuka, koljena i ramena) i otežano kretanje, odmah obavijestite svog ljekara, pošto može biti znak problema koji može oštetiti kosti (osteonekroza). Neki pacijenti koji primaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju mogu dobiti ovu bolest.

- bol u mišićima, osjetljivost ili slabost, naročito u kombinaciji sa antiretrovirusnom terapijom koja uključuje inhibitore proteaze ili analoge nukleozida. U rijetkim slučajevima, ove bolesti mišića mogu biti ozbiljne (vidjeti odjeljak 4. 'Moguća neželjena dejstva').

- vrtoglavica, ošamućenost, nesvjestica i izmijenjeni srčani ritam. Kod nekih pacijenata koji uzimaju Norvir može doći do promjena u elektrokardiogramu (EKG). Recite Vašem ljekaru ukoliko imate srčanu manu ili poremećaj sprovođenja.

- ukoliko imate drugih zdravstvenih tegoba, odmah se posavjetujte sa svojim ljekarom.

Ne preporučuje se upotreba lijeka Norvir kod djece mlađe od 2 godine.

Primjena drugih ljekova

Ima ljekova koje ne smijete uzimati dok ste na terapiji Norvirom. Oni su navedeni u odjeljku 2, u dijelu 'Ne uzimajte Norvir'. Postoje određeni ljekovi, koji se mogu koristiti samo pod određenim okolnostima, koje su navedene u tekstu ispod. Odmah obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali druge ljekove, uključujući i ljekove koji se mogu nabaviti bez recepta.

Upozorenja koja slijede se odnose na primjenu lijeka Norvir u većoj dozi. Međutim, ova upozorenja se mogu odnositi na primjenu lijeka Norvir u nižim dozama, kada se upotrebljava zajedno sa drugim ljekovima.

Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko uzimate neki od navedenih ljekova, pošto je neophodno preduzeti mjere opreza.

- Sildenafil, tadalafil, vardenafil za terapiju impotencije (erektilne disfunkcije). Ljekar će Vam propisati niže doze ovih ljekova, da ne bi došlo do hipotenzije i oštećenja penisa. Ne smijete koristiti lijek Norvir sa sildenafilom ukoliko istovremeno patite od bolesti pluća, koja se naziva plućna arterijska hipertenzija (vidjeti odjeljak 2 'Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Norvir®').

- Digoksin (lijek koji se koristi za srčana oboljenja). Vaš ljekar može tražiti da se prilagodi doza digoksina, i češće Vas kontrolisati ako istovremeno uzimate Norvir i digoksin, da bi se izbjegla pojava srčanih problema.

- Hormonski kontraceptivi koji sadrže etinil estradiol, jer Norvir može smanjiti efikasnost ovih ljekova. Preporučuje se primjena kondoma ili drugog ne-hormonskog metoda kontracepcije. Može doći do pojave neregularnih menstrualnih krvarenja ukoliko koristite hormonske kontraceptive sa lijekom Norvir.

- Atorvastatin ili rosuvastatin (ljekovi koji snižavaju koncentraciju holesterola u krvi), jer Norvir može povećati koncentracije ovih ljekova u krvi. Konsultujte se sa svojim ljekarom prije primjene ljekova za snižavanje koncentracije holesterola u krvi ukoliko koristite lijek Norvir (vidjeti i dio 'Ne uzimajte Norvir').

- Steroidi (npr. deksametazon, flutikazon propionat, prednizolon), jer Norvir može povećati koncentracije ovih ljekova u krvi, što može dovesti do pojave Kušingovog sindroma (pojava zaobljenog lica) i smanjenja koncentracije hormona kortizola. Vaš ljekar će možda smanjiti dozu steroida ili pažljivije pratiti pojavu neželjenih dejstava.

- Trazodon (lijek za terapiju potištenosti), jer se pri istovremenoj primjeni sa lijekom Norvir mogu javiti neželjena dejstva kao što su mučnina, vrtoglavica, snižen krvni pritisak i gubitak svijesti.

- Rifampicin i sakvinavir (koriste se u liječenju tuberkuloze i HIV- infekcije), pošto se mogu javiti ozbiljna oštećenja jetre prilikom istovremene primjene sa lijekom Norvir.

- Bosentan (koristi se u liječenju plućne arterijske hipertenzije), jer Norvir može povećati koncentraciju ovog lijeka u krvi.

Postoje ljekovi koji se ne smiju koristiti istovremeno sa lijekom Norvir, jer može doći do pojačanja ili slabljenja njihovih dejstava ukoliko se uzimaju zajedno. U nekim slučajevima, ljekar će zahtijevati određene analize, promjenu doze ili će redovno pratiti Vaše stanje. Iz tog razloga treba da obavijestite svog ljekara ukoliko uzimate druge ljekove, uključujući i ljekove koji se mogu nabaviti bez recepta ili biljne preparate. Naročito je važno obavijestiti ljekara ako uzimate neke od dolje navedenih ljekova:

• amfetamin ili derivate amfetamina;
• antibiotike (npr. eritromicin, klaritromicin);
• ljekove protiv kancera (npr. dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin);
• antidepresive (npr. amitriptilin, dezipramin, fluoksetin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin, trazodon);
• antigljivične ljekove (npr. ketokonazol, itrakonazol);
• antihistaminike (npr. loratadin, feksofenadin);

- druge antiretrovirusne ljekove, uključujući inhibitore HIV-proteaze i ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze;

• ljekove protiv uznemirenosti, buspiron;
• ljekove protiv astme, teofilin; salmeterol
• atovakvon, koji se koristi u liječenju određenih tipova pneumonije ili malarije;
• buprenorfin, koji se koristi u terapiji hroničnog bola;
• bupropion, koji se koristi kao pomoć pri odvikavanju od pušenja;
• ljekove za terapiju epilepsije (npr. karbamazepin, divalproeks, lamotrigin, fenitoin);
• neke ljekove za srčana oboljenja (npr. digoksin, dizopiramid, meksiletin i blokatore kalcijumovih kanala, kao što su amlodipin, diltiazem i nifedipin);
• ljekove za poboljšanje imunog sistema (npr. ciklosporin, takrolimus, everolimus);
• morfin i morfinu slične ljekove, koji se koriste za ublažavanje jakih bolova (npr. metadon, fentanil);
• ljekove za terapiju nesanice (npr. alprazolam, zolpidem) i midazolam primijenjen injekcionim putem;
• psiholeptike (npr. haloperidol, risperidon, tioridazin);
• ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (varfarin i rivaroksaban);
• kolhicin, koji se koristi u liječenju gihta.

Postoje ljekovi koje uopšte ne smijete uzimati zajedno sa lijekom Norvir. Oni su navedeni u odjeljku 2, u dijelu 'Ne uzimajte Norvir'.

Uzimanje lijeka Norvir® sa hranom ili pićima

Norvir treba uzimati uz hranu.

Primjena lijeka Norvir® u periodu trudnoće i dojenja

Ukoliko mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, važno je da o tome razgovarate sa svojim ljekarom.

Postoji jako malo podataka o primjeni ritonavira (aktivnog sastojka lijeka Norvir) u periodu trudnoće. Trudnice su primale ritonavir nakon prvog trimestra trudnoće u manjoj dozi, zajedno sa drugim inhibitorima proteaze. Norvir nije povećao mogućnost pojave defekata na rođenju u poređenju sa opštom populacijom.

Nije poznato da li Norvir prelazi u mlijeko dojilja. Da bi se izbjegao prenos infekcije, žene zaražene virusom HIV-a ne smiju da doje.

Uticaj lijeka Norvir® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Norvir može izazvati pospanost i vrtoglavicu. Ukoliko se ova neželjena dejstva jave, nemojte upravljati motornim vozilima ili rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Norvir®

Uvijek uzimajte Norvir upravo na onaj način koji Vam je ljekar preporučio. Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom ukoliko niste sigurni. Lijek se uzima na usta dva puta dnevno. Norvir treba uzimati sa hranom.

Važno je Norvir tablete progutati cijele, ne žvakati ih, lomiti ili mrviti.

Preporučene doze Norvira su:

• ukoliko se Norvir koristi za pojačavanje dejstva pojedinih ljekova koji se koriste u liječenju HIV infekcije, preporučena doza je 1-2 tablete jedan put ili dva puta dnevno. Za detaljne preporuke o doziranju, uključujući i preporučene doze za decu, pogledajte Uputstvo za pacijenta, koje se nalazi u kutiji tih ljekova sa kojima se Norvir istovremeno primjenjuje.
• ukoliko Vam ljekar propiše višu dozu, kod odraslih liječenje može početi sa dozom od 3 tablete ujutro i 3 tablete nakon 12 časova, postepeno povećavajući dozu tokom perioda od 14 dana do pune doze od 6 tableta dva puta dnevno. Za djecu (2-12 godina) počeće se sa dozom manjom od navedene i nastaviti do maksimalno dozvoljene za težinu djeteta.

Ljekar će Vas posavjetovati koju dozu da uzimate.

Kao i druge ljekove protiv HIV-a, Norvir je potrebno uzimati svaki dan da bi pomogao u kontroli HIV-a, bez obzira na to koliko se bolje osjećate. Ukoliko Vas pojava neželjenih dejstava pri primjeni lijeka sprečava da uzimate lijek kako je preporučeno, odmah obavijestite ljekara. Tokom pojave proliva Vaš ljekar može donijeti odluku da Vam je potrebno praćenje.

Uvijek imajte kod sebe dovoljno Norvira kako Vam ne bi ponestalo lijeka. Ukoliko putujete ili ostajete u bolnici potrudite se da imate dovoljno Norvira, dok ne budete u mogućnosti da ga ponovo nabavite.

Ako ste uzeli više lijeka Norvir® nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Norvir nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom!

Ako ste uzeli više lijeka Norvir nego što je trebalo, mogu se javiti utrnulost, peckanje ili osjećaj probadanja.

Odmah kontaktirajte ljekara ili se javite službi hitne pomoći.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Norvir®

Ukoliko ste propustili da uzmete dozu, propuštenu dozu lijeka uzmite što prije. Ukoliko je već vrijeme za narednu dozu lijeka, uzmite samo jednu dozu. Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek!

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Norvir®

Čak i ako se osjećate bolje, nemojte prestati da uzimate lijek Norvir bez konsultacije sa Vašim ljekarom. Ako uzimate lijek kako Vam je preporučeno, znatno se umanjuje vjerovatnoća da lijek neće djelovati.

Kao i drugi ljekovi Norvir može imati neželjena dejstva, mada ih svi pacijenti ne moraju imati. Takođe, neželjena dejstva Norvira korišćenog zajedno sa ostalim antiretrovirusnim ljekovima zavise od tih istovremeno uzetih ljekova. Zato je važno da detaljno pročitate dio o neželjenim dejstvima u Uputstvu za pacijenta, koje se nalazi u kutiji tih ljekova sa kojima se Norvir istovremeno primjenjuje.

Učestalost mogućih neželjenih dejstava koja su dolje navedena definisana je korišćenjem sljedeće konvencije:

Veoma česta neželjena dejstva su:

• stomačne tegobe (u gornjem i donjem dijelu stomaka)
• povraćanje
• proliv (može biti ozbiljan)
• mučnina
• glavobolja
• crvenilo, vrućina
• vrtoglavica
• bol u grlu
• kašalj
• osećaj uznemirenosti u stomaku ili teško varenje
• osećaj utrnulosti ili bockanja u šakama, stopalima ili predjelu oko usana i usta
• osećaj slabosti/umora
• loš osjećaj ukusa u ustima
• oštećenje nerava koje može uzrokovati slabost ili bol
• svrab
• osip
• bol u zglobovima ili leđima.

Česta neželjena dejstva su:

• alergijske reakcije uključujući osip kože (može biti crven, s izdignućem kože, uz svrab) i izraženo oticanje kože i drugih tkiva
• preraspodjela potkožnog masnog tkiva (vidjeti 'Neželjena dejstva povezana sa primjenom kombinovane antiretrovirusne terapije')
• nesanica (insomnija)
• uznemirenost
• povećan holesterol
• povišeni trigliceridi
• giht
• stomačno krvarenje
• hepatitis i žuta prebojenost kože ili beonjača očiju
• povećano mokrenje
• smanjena funkcija bubrega
• nizak nivo trombocita
• povremeni epi napadi
• žeđ (dehidratacija)
• menoragija
• gasovi (nadimanje)
• gubitak apetita
• čirevi u ustima
• bol u mišićima, osjetljivost ili slabost
• povišena temperatura
• gubitak tjelesne mase
• promjene u laboratorijskim testovima: promjene krvne slike
• konfuznost
• smetnje u pažnji
• nesvjestica
• zamagljen vid
• oticanje nogu i stopala
• visok krvni pritisak
• nizak krvni pritisak i osećaj vrtoglavice prilikom ustajanja
• hladnoća dlanova ili stopala
• akne.

Povremena neželjena dejstva su:

• srčani napad,
• šećerna bolest,
• otkazivanje bubrega.

Rijetka neželjena dejstva su:

• teške ili po život opasne kožne reakcije sa plihovima (Steven-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza)
• opasne alergijske rekacije (anafilaksa)
• visok nivo šećera u krvi.

Obratite se svom ljekaru ukoliko osjetite mučninu, povraćanje ili imate bolove u stomaku, pošto to mogu biti znaci zapaljenja gušterače. Takođe, recite svom ljekaru ukoliko osjetite utrnulost, napetost ili bolove u zglobovima (naročito kuka, koljena i ramena) i teškoće pri kretanju, jer to mogu biti znaci osteonekroze. Pogledajte takođe odjeljak 2. Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Norvir®

Neželjena dejstva povezana sa primjenom kombinovane antiretrovirusne terapije mogu dovesti do promjene oblika tijela usljed promjene u rasporedu masti. Ovo podrazumijeva gubitak masnoće sa nogu, ruku i lica, povećanje masnoća u stomaku i unutrašnjim organima, uvećanje dojki i nagomilavanje potkožnog masnog tkiva sa zadnje strane vrata ('bizonska grba'). Uzrok i dugoročna posljedica ove pojave nijesu za sada poznati. Kombinovana antiretrovirusna terapija takođe može izazvati povišen nivo mliječne kiseline i šećera u krvi, povišen nivo masnoća u krvi i neosjetljivost na insulin.

Kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B saopštena je pojava povećanog krvarenja dok su bili na ovoj terapiji ili terapiji drugim inhibitorom proteaze. Ukoliko se to dogodi i Vama odmah potražite savet ljekara.

Zabilježeni su slučajevi šećerne bolesti ili povišenog nivoa šećera u krvi kod pacijenata koji su primali Norvir ili neki drugi inhibitor proteaze.

Kod pacijenata koji su uzimali Norvir zabilježeni su slučajevi promjena u testovima funkcije jetre, hepatitis (zapaljenje jetre) i rijetko žutica. Neki ljudi su imali druga oboljenja ili su uzimali druge ljekove. Ljudi sa prethodno postojećim oboljenjem jetre ili hepatitisom mogu imati pogoršanje već postojeće bolesti.

Zabilježeni su slučajevi bolova, osetljivosti ili slabosti u mišićima, naročito kada su uzimani preparati za sniženje koncentracije holesterola u kombinaciji sa antiretrovirusnom terapijom, uključujući inhibitore proteaze i analoge nukleozida. Rijetki su slučajevi ozbiljnih bolesti mišića (rabdomioliza). Ukoliko se jave neobjašnjivi ili dugotrajni bol, osjetljivost, slabost ili grčevi u mišićima, prestanite da koristite lijek i odmah kontaktirajte ljekara ili se javite službi hitne pomoći.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko osjetite simptome kao što su osip, koprivnjača ili otežano disanje koji ukazuju na alergijsku reakciju nakon uzimanja Norvira.

Ukoliko neželjena dejstva postanu ozbiljna ili primijetite neželjena dejstva koja nisu spomenuta u ovom Uputstvu za pacijenta, obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ili se javite službi hitne pomoći.

Čuvati lijek Norvir van domašaja djece!

Nemojte uzimati Norvir nakon isteka datuma roka važnosti naznačenog na bočici. Datum roka važnosti se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Rok upotrebe

2 godine

Čuvanje

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od vlage..

Šta sadrži lijek Norvir®

Aktivna supstanca je ritonavir. Jedna film tableta sadrži 100 mg ritonavira.

Film tableta sadrži: kopovidon; sorbitan laurat; bezvodni kalcijum hidrogenfosfat; bezvodni koloidni silicijum dioksid; natrijum stearil fumarat.

Omotač film tablete sadrži: hipromelozu; titan dioksid; makrogole; hidroksipropil celulozu; talk; bezvodni koloidni silicijum dioksid; polisorbat 80.

Kako izgleda lijek Norvir® i sadržaj pakovanja

Film tablete su bijele boje, sa utisnutim 'Abbott logom' i 'NK' kodom.

Bočica sa 30 tableta.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Abbott GmbH & Co.KG

Knollstrasse, Ludwigshafen, Njemačka

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2012.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Norvir®, film tableta, 100 mg, bočica, 30 tableta: 2030/12/174 – 4344 od 15.11.2012.