NINLARO 2.3mg kapsula, tvrda

Lijek NINLARO je u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju.

Liječenje mora započeti i nadzirati ljekar iskusan u liječenju multiplog mijeloma.

Doziranje

Preporučena početna doza iksazomiba je 4 mg, primijenjena peroralno jedanput nedjeljno na 1.,8. i 15. dan 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg, primijenjena jedanput dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Preporučena početna doza deksametazona je 40 mg, primijenjena na 1., 8., 15. i 22. dan 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Raspored doziranja: iksazomib u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom

√ = Primjena lijeka

Za dodatne informacije o lenalidomidu i deksametazonu proučite Sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za te ljekove.

Prije početka novog ciklusa terapije:

• Apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥ 1000/mm3
• Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000/mm3
• Nehematološke toksičnosti treba, prema ljekarskoj procjeni, uglavnom da se vrate na pacijentovo početno stanje ili na ≤ 1. stepen.

Liječenje treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Liječenje iksazomibom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom duže od 24 ciklusa treba da se zasniva na procjeni odnosa koristi i rizika kod svakog pojedinog pacijenta, jer su podaci o podnošljivosti i toksičnosti za više od 24 ciklusa ograničeni (vidjeti dio 5.1).

Odložene ili propuštene doze

U slučaju odlaganja ili propuštanja doze iksazomiba, dozu treba uzeti samo ako je vrijeme do sljedeće predviđene doze ≥ 72 sata. Propuštena doza se ne smije uzeti unutar 72 sata prije sljedeće predviđene doze. Ne smije se uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena.

Ako pacijent povraća nakon doze, ne smije ponovno uzeti dozu već mora nastaviti doziranje u vrijeme sljedeće predviđene doze.

Prilagođavanje doze

Koraci smanjenja doze iksazomiba prikazani su u Tabeli 1, a smjernice za prilagođavanje doze prikazane su u Tabeli 2.

Tabela 1: Koraci za smanjenje doze iksazomiba

* U prisutnosti umjerenog ili teškog oštećenja jetre, teškog oštećenja bubrega ili završnog stadijuma bolesti bubrega koja zahtijeva dijalizu preporučena je smanjena doza od 3 mg.

Kod preklapanja toksičnosti trombocitopenije, neutropenije i osipa preporučuje se pristup naizmjeničnog prilagođavanja doze za iksazomib i lenalidomid. Za te toksičnosti, prvi korak u prilagođavanju doze je odložiti primjenu/smanjiti dozu lenalidomida. Proučite Sažetak karakteristika lijeka za lenalidomid, dio 4.2 za korake smanjenja doze za te toksičnosti.

Tabela 2: Smjernice za prilagođavanje doze za iksazomib u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom

*Za dodatne pojave, naizmjenično prilagođavajte dozu lenalidomida i iksazomiba

†. Stepenovanje prema Zajedničkim terminološkim kriterijima Nacionalnog instituta za rak (engl. NCI Common Terminology Criteria, CTCAE v. 4.03).

Istovremeno primjenjeni ljekovi

Kod pacijenata koji se liječe iksazomibom treba razmotriti antivirusnu profilaksu kako bi se smanjio rizik od reaktivacije herpesa zostera. Pacijenti uključeni u ispitivanja iksazomiba koji su primali antivirusnu profilaksu imali su nižu incidenciju infekcije herpes zosterom u poređenju sa pacijentima koji nijesu primili profilaksu.

Kod pacijenata koji se liječe iksazomibom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom preporučuje se tromboprofilaksa, koja treba da se zasniva na detaljnoj procjeni rizika i kliničkog statusa pacijenata.

Za druge istovremeno primijenjene ljekove koji mogu biti potrebni, proučite trenutno odobreni Sažetak karakteristika lijeka za lenalidomid i deksametazon.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba za pacijente starije od 65 godina.

Prekidi liječenja kod pacijenata starijih od 75 godina prijavljen je za 13 pacijenata (28%) na terapijskom režimu iksazomibom i za 10 pacijenata (16%) na režimu placebom. Srčane aritmije kod pacijenata starijih od 75 godina prijavljene su za 10 pacijenata (21%) na terapijskom režimu iksazomibom i za 9 pacijenata (15%) na režimu placebom.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin > 1−1,5 x GGN uz bilo koju vrijednost AST). Kod pacijenata sa umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5−3 x GGN) ili teškim (ukupni bilirubin > 3 x GGN) oštećenjem funkcije jetre preporučuje se smanjena doza od 3 mg (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu preporučuje se smanjena doza od 3 mg. Iksazomib se ne uklanja dijalizom i može se primijeniti bez obzira na vrijeme dijalize (vidjeti dio 5.2).

Proučite Sažetak karakteristika lijeka za lenalidomid za preporuke o doziranju kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost iksazomiba kod djece mlađe od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Iksazomib se primjenjuje peroralno.

Iksazomib treba uzimati u približno isto vrijeme na 1., 8. i 15. dan svakog ciklusa liječenja i barem sat vrijemena prije ili barem 2 sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2). Kapsulu treba progutati cijelu sa vodom. Ne smije se lomiti, žvakati niti otvarati (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove za dodatne kontraindikacije.

Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove za dodatna posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi.

Trombocitopenija

Trombocitopenija je zabilježena sa iksazomibom (vidjeti dio 4.8) sa najnižim vrijednostima trombocita koje su se po pravilu javljale između 14. i 21. dana svakog 28dnevnog ciklusa i oporavljale na početno stanje do početka sljedećeg ciklusa (vidjeti dio 4.8).

Tokom liječenja iksazomibom potrebno je pratiti broj trombocita barem jedanput mjesečno. Češće praćenje treba razmotriti tokom prva tri ciklusa kako je navedeno u Sažetku karakteristika lijeka lenalidomid. Trombocitopenija se može zbrinuti prilagođavanjem doze (vidjeti dio 4.2) i transfuzijama trombocita prema standardnim medicinskim smjernicama.

Gastrointestinalne toksičnosti

Dijareja, konstipacija, mučnina i povraćanje koji povremeno zahtijevaju primjenu antiemetika i ljekova protiv dijareje kao i njegu zabilježeni su sa iksazomibom (vidjeti dio 4.8). Dozu treba prilagoditi za teške (3.−4. stepena) simptome (vidjeti dio 4.2). U slučaju teških gastrointestinalnih događaja, preporučuje se praćenje nivoa serumskog kalijuma.

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija zabilježena je sa iksazomib (vidjeti dio 4.8). Pacijenta je potrebno pratiti vezano za simptome periferne neuropatije. Kod pacijenata kod kojih se pojavi nova ili se pogorša postojeća periferna neuropatija može biti potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Periferni edem

Periferni edem zabilježen je sa iksazomibom (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata je potrebno procijeniti uzroke i po potrebi pružiti njegu. Potrebno je prilagoditi dozu deksametazona u skladu sa njegovim Sažetkom karakteristika lijeka ili iksazomiba u skladu sa uputstvima za simptome 3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.2).

Kožne reakcije

Osip je zabilježen pri primjeni iksazomiba (vidjeti dio 4.8). Osip treba liječiti suportivnom terapijom ili prilagođavanjem doze ako se radi o osipu 2. ili višeg stepena (vidjeti dio 4.2). Teške neželjene reakcije na koži uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i Stevens Johnsonov sindrom (SJS), mogu biti opasne po život ili fatalne, takođe su rijetko prijavljene u vezi sa liječenjem iksazomibom (vidjeti dio 4.8).

U vrijeme propisivanja recepta, pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, iksazomib treba odmah povući i razmotriti o liječenje (po potrebi).

Ako je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS ili TEN uz upotrebu iksazomiba, liječenje iksazomibom ne smije se ni u kom trenutku ponovo započeti kod ovog pacijenta.

Trombotička mikroangiopatija

Slučajevi trombotičke mikroangiopatije (TMA), uključujući trombotičku trombocitopeničnu purpuru (TTP), zabilježeni su kod pacijenata koji su primali iksazomib. Neki od tih događaja imali su smrtni ishod. Potrebno je pratiti znake i simptome trombotičke mikroangiopatije. Ako se posumnja na dijagnozu, prekinite primjenu iksazomiba i procijenite pacijenta na moguću pojavu trombotičke mikroangiopatije. Ako se dijagnoza trombotičke mikroangiopatije isključi, može se ponovo početi sa primjenom iksazomiba. Bezbjednost ponovne primjene iksazomiba kod pacijenata koji su prethodno bolovali od TMA nije poznata.

Hepatotoksičnost

U primjeni iksazomiba manje često zabilježeni su: oštećenje jetre uzrokovano lijekom, hepatocelularno oštećenje, hepatička steatoza, holestatski hepatitis i hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.8). Potrebno je redovno nadzirati enzime jetre i prilagoditi dozu za simptome 3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.2).

Trudnoća

Žene treba da izbjegavaju trudnoću dok se liječe iksazomibom. Ako se iksazomib koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni za vrijeme terapije iksazomibom, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti visoko efikasnu kontracepciju za vrijeme uzimanja iksazomiba i tokom 90 dana nakon prekida terapije (vidjeti dio 4.5 i 4.6). Žene koje koriste hormonske kontraceptive treba dodatno da koriste mehaničku metodu kontracepcije.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, od engl. Posterior Reversibile Encephalopathy Syndrome) kod pacijenata koji su uzimali iksazomib. PRES je rijetki, reverzibilni neurološki poremećaj koji se manifestuje napadima, hipertenzijom, glavoboljom, promijenjenim stanjem svijesti, kao i smetnjama vida. Za potvrdu dijagnoze koriste se slikovne pretrage mozga, po mogućnosti magnetna rezonanca (MRI, od engl. Magnetic Resonance Imaging). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES, liječenje iksazomibom treba prekinuti.

Jaki induktori CYP3A

Jaki induktori mogu smanjiti efikasnost iksazomiba,zbog treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih induktora CYP3A poput karbamazepina, fenitoina, rifampicina i kantarion (Hypericum perforatum), (vidjeti djelove 4.5 i 5.2). Potrebno je pažljivo nadzirati kontrolu bolesti ako se ne može izbjeći istovremena primjena jakih induktora CYP3A.

Farmakokinetičke interakcije

Inhibitori CYP enzima

Istovremena primjena iksazomiba sa klaritromicinom, jakim inhibitorom CYP3A enzima, nije uzrokovala klinički značajnu promjenu u sistemskoj izloženosti iksazomibu. Cmax iksazomiba smanjen je za 4%, a PIK se povećao za 11%. Stoga nije potrebna prilagođavanje doze iksazomiba uz istovremenu primjenu jakih CYP3A inhibitora.

Istovremena primjena iksazomiba sa jakim inhibitorima CYP1A2 nije uzrokovala klinički značajnu promjenu u sistemskoj izloženosti iksazomibu na osnovu rezultata analize populacijske farmakokinetike. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze iksazomiba sa istovremenom primjenom jakih CYP1A2 inhibitora.

Induktori CYP enzima

Istovremena primjena iksazomiba sa rifampicinom smanjila je Cmax iksazomiba za 54% i PIK za 74%. Stoga, istovremena primjena jakih induktora CYP3A sa iksazomibom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Efekat iksazomiba na druge ljekove

Iksazomib nije reverzibilni ili od vremena zavisan inhibitor enzima CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4/5. Iksazomib nije indukovao aktivnost CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5 ili nivoa odgovarajućih imunoreaktivnih proteina. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati interakcije ljekova putem inhibicije ili indukcije CYP enzima.

Interakcije posredovane prenosnicima

Iksazomib je supstrat niskog afiniteta za P glikoprotein. Iksazomib nije supstrat za BCRP, MRP2 ili jetrine OATP-ove. Iksazomib nije inhibitor prenosnika P gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2-K. Ne očekuje se da će iksazomib uzrokovati interakcije ljekova posredovane prenosnicima.

Oralni kontraceptivi

Kada se iksazomib primjenjuje zajedno sa deksametazonom, za koji je poznato da je slab do umjereno jak induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i prenosnika, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva. Žene koje koriste hormonske kontraceptive treba dodatno da koriste mehaničku metodu kontracepcije.

Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove za dodatne informacije o plodnosti, trudnoći i dojenju.

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija kod muškaraca i žena

Muški i ženski pacijenti reproduktivne dobi moraju koristiti efikasne kontraceptivne mjere tokom i 90 dana nakon liječenja. Ne preporučuje se primjena iksazomiba kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Kada se iksazomib primjenjuje zajedno sa deksametazonom, za koji je poznato da je slab do umjereno jak induktor CYP3A4 kao i drugih enzima i prenosnika, potrebno je uzeti u obzir rizik od smanjene efikasnosti oralnih kontraceptiva. Stoga žene koje koriste oralne hormonske kontraceptive treba dodatno da koriste mehaničku metodu kontracepcije.

Trudnoća

Iksazomib se ne preporučuje tokom trudnoće jer može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje kod trudnica. Stoga žene treba da izbjegavaju trudnoću dok se liječe iksazomibom.

Nema podataka o primjeni iksazomib kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Iksazomib se daje u kombinaciji sa lenalidomidom. Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata aktivna supstanca sa teratogenim efektom na ljude koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene anomalije. Ako se lenalidomid uzima tokom trudnoće očekuje se teratogeni efekat na ljude. Za sve pacijente moraju biti ispunjeni uslovi Programa sprječavanja trudnoće za lenalidomid, osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja ne može začeti. Pogledajte važeći Sažetak karakteristika lijeka za lenalidomid.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se iksazomib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Nijesu dostupni podaci za životinje. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče, stoga dojenje treba prekinuti.

Iksazomib će se davati u kombinaciji sa lenalidomidom i dojenje treba prekinuti zbog primjene lenalidomida.

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja iksazomiba na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Iksazomib malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Umor i vrtoglavica uočeni su u kliničkim ispitivanjima. Pacijente treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili rade sa mašinama ako imaju ove simptome.

Kako se iksazomib primjenjuje u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, proučite Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove za dodatna neželjena dejstva.

Sažetak bezbjednosnog profila

Profil bezbjednosti lijeka NINLARO zasniva se na do sada dostupnim podacima kliničkog ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalosti neželjenih reakcija opisanih u nastavku i u Tabeli 3 utvrđene su na osnovu podataka generisanih iz kliničkih ispitivanja.

Ukoliko nije drugačije navedeno, u nastavku su prikazani objedinjeni podaci o sigurnosti iz globalnog pivotalnog ispitivanja faze 3 C16010 (n = 720) i dvostruko slijepog, placebom kontrolisanog nastavka ispitivanja C16010 u Kini (n = 115). Najčešće zabilježene neželjene reakcije (≥ 20%) kod 418 pacijenata liječenih iksazomibom i 417 pacijenata na placebu bile su dijareja (47% naspram 38%), trombocitopenija (41% naspram 24%), neutropenija (37% naspram 36%), konstipacija (31% naspram 24%), infekcija gornjeg respiratornog trakta (28% naspram 24%), periferna neuropatija (28% naspram 22%), mučnina (28% naspram 20%), bol u leđima (25% naspram 21%), osip (25% naspram 15%), periferni edem (24% naspram 19%), povraćanje (23% naspram 12%) i bronhitis (20% naspram 15%). Ozbiljne neželjene reakcije prijavljene kod ≥ 2% pacijenata uključivale su dijareju (3%), trombocitopeniju (2%) i bronhitis (2%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeća konvencija je korišćena za klasifikaciju učestalosti neželjenih reakcija: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane po učestalosti, pri čemu su najčešće navedene na prvom mjestu. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u redosljedu smanjenja ozbiljnosti.

Predoziranje je zabiljeleženo kod pacijenata koji su primali lijek NINLARO. Simptomi predoziranja uglavnom se sastoje od poznatih rizika lijeka NINLARO (vidjeti dio 4.8). Predoziranje dozom od 12 mg (uzete odjednom) rezultiralo je ozbiljnim neželjenim događajima, kao što su ozbiljna mučnina, aspiraciona pneumonija, otkazivanje više organa i smrt.

Nema poznatog specifičnog antidota za predoziranje iksazomibom. U slučaju predoziranja pažljivo nadgledajte pacijenta na pojavu neželjenih reakcija (dio 4.8) i osigurajte odgovarajuću suportivnu njegu. Iksazomib se ne uklanja dijalizom (vidjeti dio 5.2).

Predoziranja su bila najčešća kod pacijenata koji su započinjali liječenje ljekom NINLARO. Sa pacijentima koji započinju liječenje treba razgovarati o važnosti pažljivog pridržavanja svih uputstava o doziranju. Uputite pacijente da uzimaju preporučenu dozu prema uputstvu jer je predoziranje dovelo do smrti.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici

ATC kod: L01XG03

Mehanizam dejstva

Iksazomib citrat je prolijek koji se u fiziološkim uslovima brzo hidrolizuje u svoj biološki aktivni oblik, iksazomib.

Iksazomib je oralni, visoko selektivni i reverzibilni inhibitor proteazoma. Iksazomib se preferencijalno veže i inhibira himotripsinu nalik aktivnost beta 5 podjedinice proteazoma 20S.

Iksazomib je in vitro indukovao apoptozu nekoliko tipova tumorskih ćelija. Iksazomib je in vitro iskazao citotoksičnost protiv ćelija mijeloma pacijenata sa relapsom nakon višestrukih prethodnih terapija, uključujući bortezomib, lenalidomid i deksametazon. Kombinacija iksazomiba i lenalidomida dokazala je sinergističke citotoksične efekte u ćelijskim linijama multiplog mijeloma. In vivo je iksazomib pokazao antitumorsku aktivnost u različitim tumorskim modelima ksenografta uključujući modele multiplog mijeloma. In vitro je iksazomib uticao na vrste ćelija nađenih u mikrookolini kostne srži uključujući ćelije vaskularnog endotela, osteoklaste i osteoblaste.

Elektrofiziologija srca

Na osnovu rezultata analize farmakokinetičkih i farmakodinamičkih podataka 245 pacijenta, klinički relevantna izloženost iksazomibu ne dovodi do produženja QTc intervala. Pri dozi od 4 mg, srednja promjena od početnog QTcF-a procijenjena je iz analize zasnovane na modelu, na 0,07 msec (90% CI; 0,22, 0,36). Nije bilo primjetne povezanosti između koncentracije iksazomiba i RR intervala, što ukazuje da iksazomib nema klinički značajan uticaj na srčani ritam.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost iksazomiba u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom procijenjene su u međunarodnom randomizovanom dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju superiornosti faze 3 (C16010) kod pacijenata sa recidivirajućim i/ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Ukupno 722 pacijenata (populacija pacijenata s namjerom liječenja [ITT]) randomizovano je u odnosu 1:1 kako bi primali ili kombinaciju iksazomiba, lenalidomida i deksametazona (N=360; režim sa lijekom NINLARO) ili placebo, lenalidomid i deksametazon (N=362; režim sa placebom) sve do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti uključeni u ispitivanje imali su multipli mijelom koji je bio refraktoran, uključujući i primarno refraktoran, bio u relapsu nakon prethodne terapije ili je bio u relapsu i refraktoran na bilo koju prethodnu terapiju. Za uključivanje su odgovarali pacijenti koji su prije napredovanja bolesti mijenjali terapiju, kao i oni sa kontrolisanim kardiovaskularnim stanjima. Ispitivanje faze 3 isključilo je pacijente koji su bili refraktorni na lenalidomid ili inhibitore proteazoma, kao i pacijente koji su primili više od tri prethodne terapije. Za svrhu ovog ispitivanja refraktorna bolest bila je definisana kao napredovanje bolesti tokom liječenja ili napredovanje unutar 60 dana od zadnje doze lenalidomida ili inhibitora proteazoma. S obzirom da su podaci za ove pacijente ograničeni, preporučuje se pažljiva procjena odnosa rizika i koristi prije početka terapije iksazomibom.

Tromboprofilaksa je bila preporučena za sve pacijente u obije terapijske grupe u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za lenalidomid. Konkomitantni ljekovi poput antiemetika, antivirusnih ljekova i antihistaminika davani su pacijentima prema odluci ljekara kao profilaksa i/ili simptomatska terapija.

Pacijenti su primali iksazomib 4 mg ili placebo na 1., 8. i 15. dan, plus lenalidomid (25 mg) od 1. do 21. dana i deksametazon (40 mg) na 1., 8., 15. i 22. dan 28dnevnog ciklusa. Pacijenti sa oštećenjem bubrega primali su početnu dozu lenalidomida u skladu sa njegovim Sažetkom karakteristika lijeka. Liječenje je nastavljeno do napredovanja bolesti ili do neprihvatljivih toksičnosti.

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih režima. Medijana starosne dobi iznosila je 66 godina, raspon 38 do 91 godina; 58% pacijenata bilo je starije od 65 godina. Pedeset i sedam odsto pacijenata bili su muškarci. Osamdeset i pet odsto ispitanika bilo je bijele rase, 9% azijske i 2% crne rase. Devedeset i tri posto pacijenata imalo je ECOG funkcionalni status od 0-1, a 12% imalo je početni ISS stadijum III bolesti (N=90). Dvadeset i pet odsto pacijenata imalo je klirens kreatinina < 60 ml/min. Dvadeset i tri odsto pacijenata imalo je bolest lakih lanaca, a 12% pacijenata imalo je bolest koja se mogla dokazati samo mjerenjem slobodnih lakih lanaca. Devetnaest posto imalo je citogenetičke abnormalnosti visokog rizika (del[17], t[4;14], t[14;16]) N = 137), 10% del(17) (N = 69), a 34% amplifikaciju lq (1q21) (N=247). Pacijenti su primili jednu do 3 prethodne terapije (medijana 1) uključujući prethodnu terapiju bortezomibom (69%), karfilzomibom (< 1%), talidomidom (45%), lenalidomidom (12%), melfalanom (81%). Pedeset i sedam odsto pacijenata podvrgnulo se prethodnoj transplantaciji matičnih ćelija. Sedamdeset i sedam odsto pacijenata recidiviralo je nakon prethodnih terapija, a 11% njih bilo je refraktorno na prethodne terapije. Primarno refraktorna bolest, definisana kao najbolji odgovor stabilne bolesti ili napredovanje bolesti na svim prethodnim terapijama, dokumentovana je kod 6% pacijenata.

Primarna mjera ishoda bila je preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS, engl. progression free survival) u skladu sa konsenzusom Međunarodne radne grupe za mijelom iz 2011. o uniformnim kriterijumima odgovora i prema procjeni nezavisnog odbora za procjenu koje je pregledalo maskirane rezultate centralne laboratorije. Odgovor je procjenjivan svake 4 nedjelje do napredovanja bolesti. Na primarnoj analizi (medijana praćenja do 14,7 mjeseci, a medijana broja ciklusa 13), PFS rezultati bili su statistički značajno različiti između liječenih grupa. Rezultati za PFS sažeti su u Tabeli 4 i na Slici 1. Poboljšanje PFS-a u režimu sa iksazomibom potkrijepljeno je poboljšanjem stope ukupnog odgovora.

Tabela 4: Rezultati za preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) i odgovor kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih iksazomibom ili placebom u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (populacija pacijenata s namjerom liječenja, primarna analiza)

*P-vrijednost se zasniva na stratifikacionom log-rang testu.

†Procjena odnosa rizika zasniva se na Coxovom regresivnom modelu proporcionalnog rizika. Odnos rizika manji od 1 ukazuje na prednost terapijskog režima iksazomibom.

‡ORR = CR+VGPR+PR

§Na osnovu pacijenata koji su reagovali na terapiju u populaciji kod koje je moguće procijeniti odgovor

Slika 1: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez napredovanja bolesti u populaciji pacijenata sa namjerom liječenja (primarna analiza)

Druga, neinferentna analiza PSF-a sprovedena je sa medijanom praćenja od 23 mjeseca. U toj analizi procjenjena medijana PFS-a iznosila je 20 mjeseci u grupi koja je bila na terapijskom režimu sa iksazomibom odnosno 15,9 mjeseci u grupi na terapijskom režimu sa placebom (HR = 0,82 [95% CI (0,67; 1,0)]) u populaciji sa namjerom liječenja. Za pacijente koji su ranije primili jednu terapiju, medijana PFS-a bila je 18,7 mjeseci u režimu sa iksazomibom i 17,6 mjeseci u grupi sa placebo režimom (HR = 0,99). Pacijenti koji su prethodno primili 2 ili 3 terapije, PFS je bio 22,0 mjeseca u režimu sa iksazomibom i 13,0 mjeseci u grupi na režimu sa placebom (HR = 0,62).

U konačnoj analizi ukupnog preživljavanja sa medijanom trajanja praćenja od oko 85 mjeseci, medijana ukupnog preživljavanja populacije sa namjerom liječenja iznosila je 53,6 mjeseci za pacijente na terapijskom režimu sa iksazomibom i 51,6 mjeseci za pacijente u režimu sa placebom (HR = 0,94 [95% CI: 0,78; 1,13; p = 0,495]). Kod pacijenata koji su prethodno primili jednu terapiju, medijana ukupnog preživljavanja bila je 54,3 mjeseca u grupi na režimu sa iksazomibom i 58,3 mjeseci u grupi na režimu sa placebom (HR = 1,02 [95% CI: 0,80; 1,29]). Kod pacijenata koji su prethodno primili 2 ili 3 terapije, medijana ukupnog preživljavanja bila je 53,0 mjeseca u grupi na režimu sa iksazomibom i 43,0 mjeseca u grupi na režimu sa placebom (HR = 0,85 [95% CI: 0,64; 1,11]).

Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze 3 sprovedeno u Kini (N=115), sa sličnim dizajnom i uključujućim kriterijumima. Mnogi pacijenti uključeni u ispitivanje imali su uznapredovalu Durie-Salmon stadijuma III (69%) pri početnoj dijagnozi i istoriji liječenja u kojem su primali najmanje 2 prethodne terapije (60%), uz refraktornost na talidomid (63%). U primarnoj analizi (medijana praćenja od 8 mjeseci i medijana od 6 ciklusa) medijana PFS-a iznosila je 6,7 mjeseci u režimu sa iksazomibom, u poređenju sa 4 mjeseca u režimu sa placebom (p-vrijednost=0,035, HR=0,60). U konačnoj analizi ukupnog preživljavanja (OS) pri medijani praćenja od 19,8 mjeseci, OS se poboljšao kod pacijenata liječenih u režimu sa iksazomibom u poređenju sa režimom na placebu (p-vrijednost=0,0014, HR=0,42 [95% CI: 0,242; 0,726]).

Kako je multipli mijelom heterogena bolest, korist liječenja može se razlikovati među podgrupama u ispitivanju faze 3 (C16010) (vidjeti Sliku 2).

Slika 2: Forestova kriva preživljavanja bez napredovanja bolesti u podgrupama

096520PodgrupaDogađaji; N/Medijana preživljavanja (mjeseci)Placebo režimNINLARO režimISS stadijum pri odabiruGrupa prema početnom CrClStarosna kategorija00PodgrupaDogađaji; N/Medijana preživljavanja (mjeseci)Placebo režimNINLARO režimISS stadijum pri odabiruGrupa prema početnom CrClStarosna kategorija

U ispitivanju faze 3 (C16010), 10 pacijenata (5 u svakom režimu liječenja) na početku je imalo teško oštećenje funkcije bubrega. Od 5 pacijenata na režimu sa iksazomibom, jedan je pacijent imao potvrđen djelimični odgovor, a njih 3 potvrđenu stabilnu bolest (međutim, 2 su bili nepotvrđeni djelimični odgovori i 1 je bio nepotvrđen vrlo dobar djelimični odgovor). Od 5 pacijenata na režimu sa placebom 2 su imala potvrđen vrlo dobar djelimični odgovor.

Kvalitet života prema procjeni skala za ocjenu opšteg zdravstvenog stanja (EORTC QLQ-C30 i MY-20) održana je tokom terapije i bila je slična u oba režima liječenja u ispitivanju faze 3 (C16010).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja iksazomiba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za multipli mijelom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene vršne koncentracije iksazomiba u plazmi postignute su približno sat vremena nakon doziranja. Prosječna apsolutna bioraspoloživost kod peroralne primjene je 58 %. AUC iksazomiba raste proporcionalno sa dozom u rasponu doza od 0,2 do 10,6 mg.

Primjena uz obrok sa visokim sadržajem masti smanjilo je AUC iksazomiba za 28 % u poredjenju sa primjenom lijeka ujutro natašte (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Iksazomib je 99% vezan za proteine plazme i distribuira se u eritrocite sa odnosom PIK krv/plazma od 10. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 543 l.

Biotransformacija

Nakon peroralne primjene radioobilježene doze, 70% ukupnog materijala povezanog sa lijekom u plazmi sastojalo se od iksazomiba. Očekuje se da će metabolizam putem više CYP enzima i ne-CYP proteina biti glavni mehanizam eliminacije za iksazomib. Pri klinički značajnim koncentracijama iksazomiba, in vitro ispitivanja koristeći izoenzime citohroma P450 eksprimirane iz ljudske cDNK ukazuju da nijedan specifični CYP izoenzim ne doprinosi pretežno metabolizmu iksazomiba i da ne-CYP proteini doprinose ukupnom metabolizmu. Pri koncentracijama koje premašuju one uočene klinički, iksazomib se metaboliše putem više CYP izooblika sa procijenjenim relativnim doprinosima za 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) i 2C9 (< 1%).

Eliminacija

Iksazomib iskazuje multi eksponencijalni profil dispozicije. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, sistemski klirens (CL) iznosio je približno 1,86 l/h sa interindividualnom varijabilnosti od 44%. Terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2) iksazomiba iznosilo je 9,5 dana. Približno dvostruka akumulacija u PIK uočena je sa nedjeljnim peroralnim doziranjem na 15. dan.

Izlučivanje

Nakon primjene pojedinačne oralne doze 14C-iksazomiba kod 5 pacijenata sa uznapredovalim karcinomom, 62% primijenjene radioaktivnosti izlučilo se u urinu, a 22% u fecesu. Nepromijenjeni iksazomib sačinjavao je < 3,5% primijenjene doze pronađene u mokraći.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika iksazomiba slična je kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 11,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST) na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike.

Farmakokinetika iksazomiba okarakterisana je kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre pri dozi od 4 mg (N=12), kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre pri dozi od 2,3 mg (ukupni bilirubin > 1,53 x GGN, N=13) ili teškim oštećenjem funkcije jetre pri dozi od 1,5 mg (ukupni bilirubin > 3 x GGN, N=18). PIK nevezane frakcije lijeka normalizovan za dozu bio je 27% viši kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika iksazomiba slična je kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min) na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike.

Farmakokinetika iksazomiba okarakterisana je pri dozi od 3 mg kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 90 ml/min, N=18), kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min, N=14) ili kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu (N=6). PIK nevezane frakcije lijeka bio je 38% viši kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijumom bubrežne bolesti koja zahtijeva dijalizu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Koncentracije iksazomiba prije ulaska i nakon izlaska krvi iz dijalizatora, izmjerene tokom postupka hemodijalize bile su slične, ukazujući na to da se iksazomib ne može dijalizirati (vidjeti dio 4.2).

Godine starosti, pol, rasa

Nije bilo klinički značajnog efekta starosnih godina (23-91 godina), pola, površine tijela (1,2-2,7 m2) ili rase na klirens iksazomiba na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike. Srednja vrijednost PIK-a bila je za 35% viša kod azijskih pacijenata; međutim, postojalo je preklapanje u PIK iksazomiba kod pacijenata bijele i azijske rase.

Mutagenost

Iksazomib nije bio mutagen u testu reverzne mutacije na bakterijama (Amesov test) ili klastogen u mikronukleusnom testu kostne srži kod miševa. Iksazomib je bio pozitivan u in vitro testu klastogenosti na limfocitima periferne ljudske krvi. Međutim, iksazomib je bio negativan u in vivo kometnom testu na miševima u kojima je procenat oštećene DNK procijenjen u trbuhu i jetri. Stoga, težina dokaza ukazuje da iksazomib ne predstavlja genotoksični rizik.

Reproduktivni i embriofetalni razvoj

Iksazomib je uzrokovao embriofetalnu toksičnost kod gravidnih ženki pacova i kunića samo pri maternalno toksičnim dozama i pri izloženostima koje su bile nešto više od onih uočenih kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu. Ispitivanja plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kao i prije- i postnatalna toksikologija nijesu sprovedene sa iksazomibom, ali je procjena reproduktivnih tkiva sprovedena u ispitivanjima opšte toksičnosti. U ispitivanjima u trajanju do 6 mjeseci na pacovima i do 9 mjeseci na psima primjena iksazomiba nije uticala na muške ili ženske reproduktivne organe.

Životinjska toksikologija i/ili farmakologija

U više ciklusa ispitivanja toksičnosti ponovljene doze sprovedenih na pacovima i psima, glavni ciljni organi uključivali su gastrointestinalni trakt, limfoidna tkiva i nervni sistem. U devetomjesečnom ispitivanju (10 ciklusa) kod pasa kojima je peroralno primjenjen režim koji oponaša klinički režim (28dnevni ciklus), mikroskopski efekti na neuronima bili su uopšteno minimalne prirode i uočeni samo pri dozi od 0,2 mg/kg (4 mg/m2). Većina nalaza na ciljnim organima pokazala je djelimični do puni oporavak nakon prekida terapije uz izuzetak nalaza na neuronima u lumbalnom dorzalnom spinalnom ganglionu i dorzalnoj kolumni.

Nakon peroralne primjene, ispitivanje distribucije po tkivima kod pacova otkrilo je da su mozak i kičmena moždina među tkivima sa najnižim nivoom lijeka što ukazuje na to da je penetracija iksazomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničena. Međutim, značaj ovog nalaza za ljude nije poznat.

Pretklinička ispitivanja bezbjednosne farmakologije in vitro (na hERG kanalima) te in vivo (u telemetrijski praćenih pasa nakon peroralne primjene pojedinačne doze) nijesu dokazala efekte iksazomiba na kardiovaskularne ili respiratorne funkcije pri AUC-u 8 puta većem od kliničke vrijednosti.

NINLARO 2,3 mg kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalna

Magnezijum stearat

Talk

Omotač kapsule

Želatin

Titan dioksid (E171)

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Mastilo za označavanje

Šelak

Propilen glikol

Kalijum hidroksid

Gvožđe oksid, crni (E172)

NINLARO 3 mg kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalna

Magnezijum stearat

Talk

Omotač kapsule

Želatin

Titan dioksid (E171)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Mastilo za označavanje

Šelak

Propilen glikol

Kalijum hidroksid

Gvožđe oksid, crni (E172)

NINLARO 4 mg kapsula, tvrda

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalna

Magnezijum stearat

Talk

Omotač kapsule

Želatin

Titan dioksid (E171)

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Mastilo za označavanje

Šelak

Propilen glikol

Kalijum hidroksid

Gvožđe oksid, crni (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C. Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC-aluminijum/aluminijum blister sa 1 kapsulom u kartonskom omotu, oblika novčanika upakovan u kartonsku kutiju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 kartonska omota, oblika novčanika sa po 1 kapsulom, tvrdom (ukupno 3 kapsule, tvde) i Uputstvo za lijek.

Iksazomib je citotoksičan. Kapsula se ne smije vaditi iz pakovanja sve do same primjene. Kapsule se ne smiju otvarati niti lomiti. Potrebno je izbjegavati direktan kontakt sa sadržajem kapsule. U slučaju lomljenja kapsule, pri čišćenju treba paziti da se ne podiže prašina. U slučaju da dođe do kontakta, kožu temeljno operite vodom i sapunom.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek NINLARO

NINLARO je lijek protiv raka koji sadrži iksazomib „inhibitor proteasoma“.

Lijek NINLARO se koristi za liječenje raka koštane srži zvanog multipli mijelom. Njegova aktivna supstanca, iksazomib, blokira djelovanje proteasoma. To su strukture unutar ćelije koje razgrađuju proteine i važne su za preživljavanje ćelije. Budući da ćelije mijeloma stvaraju mnogo proteina, blokiranje djelovanja proteazoma može ubiti ćelije raka.

Za šta se NINLARO koristi

Lijek NINLARO se koristi za liječenje odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom. Lijek NINLARO ćete primati zajedno sa lenalidomidom i deksametazonom, drugim ljekovima koji se koriste za liječenje multiplog mijeloma.

Šta je multipli mijelom

Multipli mijelom je rak krvi koji zahvata vrstu ćelija, takozvane plazma ćelije. Plazma ćelija je krvna ćelija koja inače stvara proteine za borbu protiv infekcija. Osobe sa multiplim mijelomom imaju kancerozne plazma ćelije koje se takođe nazivaju mijelomskim ćelijama, koje mogu oštetiti kosti. Protein koji stvaraju mijelomske ćelije može oštetiti bubrege. Liječenje multiplog mijeloma uključuje uništavanje mijelomskih ćelija i smanjenje simptoma bolesti.

Lijek NINLARO ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na iksazomib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Ako nijeste sigurni odnosi li se nešto od gore navedenog na Vas, razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek NINLARO.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek NINLARO ako:

• imate krvarenje u istoriji bolesti
• imate uporne mučnine, povraćanje ili proliv
• imate neurološke probleme u istoriji bolesti, uključujući trnjenje i obamrlost
• imate oticanje u istoriji bolesti
• imate uporan osip ili teški kožni osip uz ljuštenje kože i ranice u ustima (Stevens-Johnson sindrom ili toksična epidermalna nekroliza, vidjeti dio 4))
• imate ili ste imali probleme sa jetrom ili bubrezima jer će se Vaša doza lijeka možda morati prilagoditi
• imate ili ste imali oštećenje najmanjih krvnih sudova, poznato kao trombotička mikroangiopatija ili trombotička trombocitopenična purpura. Obavijestite ljekara ako Vam se javi umor, groznica, stvaranje modrica, krvarenje, smanjeno mokrenje, oticanje, smetenost, gubitak vida i napadi.

Tokom terapije ljekar će Vas pregledati i pažljivo nadzirati. Prije početka uzimanja lijeka NINLARO i tokom terapije testiraće Vam krv kako bi se provjerilo da li imate dovoljno krvnih ćelija.

Djeca i adolescenti

Lijek NINLARO se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata do 18 godina starosti.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove. To uključuje bilo koje druge ljekove bez recepta, poput vitamina ili biljnih ljekova. To je zbog toga jer drugi ljekovi mogu uticati na način djelovanja lijeka NINLARO. Posebno je važno da obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate ijedan od sljedećih ljekova: karbamazepin, fenitoin, rifampicin i kantarion (Hypericum perforatum). Te ljekove treba izbjegavati jer mogu smanjiti efikasnost lijeka NINLARO.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek NINLARO se ne preporučuje tokom trudnoće jer može naštetiti Vašem nerođenom djetetu. Dojenje treba prekinuti tokom uzimanja lijeka NINLARO.

Izbjegavajte trudnoću ili dojenje dok se liječite lijekom NINLARO. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ako ste žena koja može začeti ili muškarac u reproduktivnoj dobi morate koristiti efikasne mjere kontracepcije tokom i barem 90 dana nakon terapije. Žene koje koriste hormonske kontraceptive treba dodatno da koriste mehaničku metodu kontracepcije. Odmah obavijestite svog ljekara ili partnera ako zatrudnite dok primate lijek NINLARO.

S obzirom da se lijek NINLARO daje u kombinaciji sa lenalidomidom, morate se pridržavati programa za sprječavanje trudnoće za lenalidomid, jer lenalidomid može biti štetan za nerođeno dijete.

Pogledajte Uputstvo za lijek za lenalidomid i deksametazon za dodatne informacije o trudnoći i dojenju.

Uticaj lijeka NINLARO na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek NINLARO može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada na mašinama. Možete osjećati umor i vrtoglavicu dok uzimate NINLARO. Nemojte upravljati vozilima niti raditi sa mašinama ako imate te neželjene reakcije.

Lijek NINLARO Vam mora propisati ljekar iskusan u liječenju multiplog mijeloma. Uvijek uzmite ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao ljekar ili farmaceut.

Lijek NINLARO se primjenjuje sa lenalidomidom (lijekom koji utiče na način rada imunološkog sistema) i deksametazonom (protivupalnim lijekom).

Lijek NINLARO, lenalidomid i deksametazon uzimaju se u 4-nedjeljnim terapijskim ciklusima. Lijek NINLARO se uzima jedanput nedjeljno (istog dana u nedjelji) tokom prve 3 nedjelje tog ciklusa.

Preporučena doza je jedna kapsula od 4 mg uzeta kroz usta.

Preporučena doza lenalidomida je 25 mg svaki dan tokom prve 3 nedjelje ciklusa.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg jedanput nedjeljno na isti dan tokom sve četiri nedjelje ciklusa.

Pročitajte Uputstvo o lijeku za druge ljekove (lenalidomid i deksametazon) za više informacija o njihovoj upotrebi i efektima.

Ako imate problema sa jetrom ili bubrezima, ljekar može propisati lijek NINLARO kapsule u dozi od 3 mg. Ako imate neželjene reakcije, ljekar može propisati lijek NINLARO kapsule u dozi od 3 mg ili 2,3 mg. Takođe, ljekar može prilagoditi dozu drugih ljekova.

Kako i kada uzimati NINLARO

• Uzmite lijek NINLARO barem jedan sat prije ili najmanje dva sata nakon obroka.
• Progutajte kapsulu cijelu sa vodom. Nemojte lomiti, žvakati niti otvarati kapsulu.
• Pazite da sadržaj kapsule ne dođe u dodir sa vašom kožom. Ako prašak slučajno dođe u dodir sa kožom, temeljno ga isperite sapunom i vodom. U slučaju loma kapsule, počistite prašak, pazeći da se ne podiže u vazduh.

Ako ste uzeli više lijeka NINLARO nego što je trebalo

Slučajno predoziranje može uzrokovati ozbiljne neželjene reakcije. Ako uzmete više lijeka NINLARO nego što je trebalo, odmah razgovarajte sa ljekarom ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje lijeka sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek NINLARO

Ako propustite ili zakasnite sa primjenom doze, uzmite je, ako je vrijeme do sljedeće predviđene doze duže od 3 dana ili 72 sata. Nemojte uzeti propuštenu dozu ako je do sljedeće redovne doze preostalo manje od 3 dana ili 72 sata.

Ako povraćate nakon primjene lijeka, ne smijete uzeti dodatnu dozu. Sljedeću dozu primijenite prema predviđenom rasporedu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Ako prestanete da uzimate lijek NINLARO

Morate nastaviti sa liječenjem sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Kao i svi ljekovi i lijek Ninlaro može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite da koristite iksazomib i odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

• crvenkaste neuzvišene, nalik na metu ili kružne mrlje na trupu, često sa centralnim plikovima, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima mogu prethoditi groznica i simptomi slični gripu (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, koja može zahvatiti 1 od 1000 ljudi).

Odmah obavijestite ljekara ili farmaceuta ako primijetite jednu od sljedećih veoma čestih ozbiljnih neželjenih reakcija koje se mogu javiti kod više od 1 na 10 osoba:

• nizak broj trombocita (trombocitopenija) koji može povećati rizik od krvarenja iz nosa i lakog stvaranja modrica
• mučnina, povraćanje i proliv
• obamrlost, osećaj trnjenja ili žarenja šaka ili stopala (periferna neuropatija)
• oticanje nogu ili stopala (periferni edem)
• kožni osip koji može svrbjeti i zahvatiti nekoliko mjesta ili cijelo tijelo
• kašalj, osjetljivost ili bol u grudima ili začepljen nos (bronhitis)

Takođe, odmah obavijestite ljekara ako primijetite bilo koju od sljedećih rijetkih neželjenih reakcija koje se mogu javiti kod manje od 1 na 1000 osoba:

• teški kožni osipi poput crvenih do ljubičastih plakova (Sweetov sindrom)
• slabost u mišićima, gubitak osjećaja u nožnim prstima i stopalima ili gubitak pokreta u nogama (transverzalni mijelitis)
• promjene u vidu, promjene u mentalnom statusu ili napadi (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije)
• ubrzana smrt ćelija raka koja može uzrokovati vrtoglavicu, smanjeno mokrenje, smetenost, povraćanje, mučninu, oticanje, nedostatak vazduha ili poremećaje srčanog ritma (sindrom lize tumora)
• rijetko stanje krvi koje proizlazi iz krvnih ugrušaka što može uzrokovati umor, groznicu, stvaranje modrica, krvarenje, npr. krvarenje iz nosa, smanjeno mokrenje, oticanje, smetenost, gubitak vida i napadi (trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenična purpura)
• oticanje lica, usana, jezika ili grla, otežano disanje ili gutanje, piskanje, stezanje u grudima ili vrtoglavica, svrab kože i koprivnjača (angioedem ili anafilaktička reakcija)

Ostale moguće neželjene reakcije

Obavijestite ljekara ili farmaceuta ako bilo koja od dolje navedenih neželjenih reakcija postane ozbiljna.

Veoma često (neželjene reakcije koje se mogu javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• zatvor
• bol u leđima
• simptomi nalik prehladi (infekcija gornjeg disajnog sistema)
• osjećaj umora ili slabosti (umor)
• sniženi broj bijelih krvnih ćelija zvanih neutrofili (neutropenija), što može povećati rizik od infekcije
• nezainteresovanost za hranu (smanjen apetit)
• nepravilni srčani otkucaji (aritmija)
• poremećaji vida uključujući zamućenje vida, suvoću oka i crveno oko (konjunktivitis)

Često (neželjene reakcije koje se mogu javiti kod manje od 1 na 10 osoba):

• reaktivacija virusa malih boginja, što može uzrokovati kožni osip i bol (herpes zoster)
• snižen krvni pritisak (hipotenzija)
• nedostatak vazduha ili kašalj koji ne prestaje ili zviždanje u grudima (insuficijencija srca)
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica koja bi mogla biti simptom oštećenja jetre)
• niske vrijednosti kalijuma u krvi (hipokalijemija)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka trajanja navedenog na blisteru, kartonskom omotu oblika novčanika i kutiji iza oznake EXP. Rok trajanja odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C. Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Nemojte vaditi kapsulu iz pakovanja sve do same primjene.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite bilo kakvo oštećenje ili znakove neovlašćenog otvaranja pakovanja lijeka.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek NINLARO

NINLARO 2,3 mg kapsula, tvrda:

- Aktivna supstanca je iksazomib.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 2,3 mg iksazomiba (u obliku 3,3 mg iksazomib citrata).

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; magnezijum stearat i talk.

Omotač kapsule: želatin, titan dioksid (E171) i gvožđe oksid, crveni (E172)

Mastilo za označavanje: šelak, propilen glikol, kalijum hidroksid i gvožđe oksid, crni (E172).

NINLARO 3 mg kapsula, tvrda:

- Aktivna supstanca je iksazomib.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 3 mg iksazomiba (u obliku 4,3 mg iksazomib citrata).

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; magnezijum stearat i talk.

Omotač kapsule: želatin, titan dioksid (E171) i gvožđe oksid, crni (E172)

Mastilo za označavanje: šelak, propilen glikol, kalijum hidroksid i gvožđe oksid, crni (E172).

NINLARO 4 mg kapsula, tvrda:

- Aktivna supstanca je iksazomib.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 4 mg iksazomiba (u obliku 5,7 mg iksazomib citrata).

- Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; magnezijum stearat i talk.

Omotač kapsule: želatin, titan dioksid (E171), gvožđe oksid, žuti (E172) i gvožđe oksid, crveni (E172)

Mastilo za označavanje: šelak, propilen glikol, kalijum hidroksid i gvožđe oksid, crni (E172).

Kako izgleda lijek NINLARO i sadržaj pakovanja

NINLARO 2,3 mg kapsula, tvrda: svijetloružičaste, tvrde želatinske kapsule veličine 4, sa oznakom „Takeda“ na kapici i „2,3 mg“ na tijelu, utisnutom crnim mastilom.

NINLARO 3 mg kapsula, tvrda: svijetlosive, tvrde želatinske kapsule veličine 4, sa oznakom „Takeda“ na kapici i „3 mg“ na tijelu, utisnutom crnim mastilom.

NINLARO 4 mg kapsula, tvrda: svijetlonarandžaste, tvrde želatinske kapsule veličine 3, sa oznakom „Takeda“ na kapici i „4 mg“ na tijelu, utisnutom crnim mastilom.

Svako pakovanje sadrži tri zasebne kutije, od kojih svaka sadrži blister zatvoren u kartonskom omotu, oblika novčanika. Svaki blister sadrži jednu kapsulu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Takeda Ireland Ltd., Grange Castle Business Park, Dublin 22, D22 XR57, Irska

Takeda GmbH Production Site Singen, Robert-Bosch-Strasse 8, 78224 Singen, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Ninlaro, kapsula, tvrda, 2,3 mg, blister, 3 (3x1) kapsule, tvrde: 2030/24/4710 - 400 od 19.09.2024. godine

Ninlaro, kapsula, tvrda, 3 mg, blister, 3 (3x1) kapsule, tvrde: 2030/24/4711 - 401 od 19.09.2024. godine

Ninlaro, kapsula, tvrda, 4 mg, blister, 3 (3x1) kapsule, tvrde: 2030/24/4712 - 402 od 19.09.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2024. godine