NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA 0.5mg/ml rastvor za injekciju

- Myastenia Gravis, antagonista nedepolarišuće neuromuskularne blokade

- Paralitički ileus

- Postoperativa retencija urina

Neostigmin-metilsulfat se primjenjuje parenteralno, i.v., i.m. ili s.c. injekcijom.

Ako se Neostigmin Rotexmedica daje intravenskim putem treba ga davati veoma sporo.Uvijek treba imati na raspolaganju špric sa atropin-sulfatom da bi se neutralisale teške antiholinergičke reakcije, ukoliko se pojave.

Myasthenia gravis:

Odrasli: Daju se doze od 1 - 2,5 mg i.m. ili s.c. u intervalima tokom dana, kada je potrebna najveća snaga (na primjer prilikom ustajanja ili između obroka). Uobičajeno trajanje dejstva doze je dva do četri sata. Ukupna dnevna doza obično iznosi 5 – 20 mg data parenteralno, ali pojedinim pacijentima mogu biti potrebne i veće doze.

Novorođenčad: inicijalnu dozu od 0,1 mg Neostigmin Rotexmedica treba dati intramuskularno. Nakon toga doza mora individualno da se titrira. Uobičajeno doziranje je 0,05 – 0,25 mg i.m. na svaka četiri sata, pola sata do sat prije hranjenja. Zbog samoograničavajuće prirode bolesti kod neonatusa, dnevno doziranje treba redukovati sve dok se ne prestane sa terapijom.

Starija djeca: može se dati injekcija u dozi od 0,2 – 0,5 mg, prema potrebi.

Potreba za neostigminom obično primjetno opada nakon timektomije ili dodatnog liječenja (na primjer steroidni, imunosupresivni ljekovi).

Usljed primjene relativno velikih doza neostigmina kod pacijenata sa miastenijom gravis, može biti neophodno davanje atropina ili nekog drugog antiholinergičnog lijeka radi sprečavanja muskarinskog efekta.

Kod svih pacijenata postoji mogućnost „holinergičke krize“ usljed prevelike doze neostigmina ali treba to imati na umu i napraviti razliku između holinergičke krize i „miastenične krize“ nastale usljed pogoršanja bolesti. Oba tipa krize se ispoljavaju kao slabost mišića, ali dok je kod miastenične krize potrebna intenzivnija antiholinesterazna terapija, kod holinergičke krize je potreban hitan prekid terapije i uvođenje potrebnih mjera uključujući respiratornu pomoć.

Antagonista za nedepolarišuće neuromuskularne blokirajuće agense:

Reviziju neuromuskularne blokade neostigminom ne treba sprovoditi sve dok nema jasnih znakova spontanog oporavka od paralize. Preporučuje se dobra ventilacija i održavanje disajnog puta pacijenta sve do potpunog oporavka disanja.

Odrasli i djeca:

Jedna pojedinačna doza neostigmina od 0,05 – 0,07 mg/kg tjelesne mase i atropina 0,02 – 0,03 mg/kg tjelesne mase, sporom i.v. injekcijom u trajanju od jedne minute je obično dovoljna za potpuno uklanjanje dejstva nedepolarišućih mišićnih relaksanasa u roku od 5 do 15 minuta. Maksimalna preporučena doza neostigmina kod odraslih je 5 mg a kod djece 2,5 mg. Atropin i neostigmin se mogu dati istovremeno ali kod pacijenata sa bradikardijom, prije davanja neostigmina, prvo treba atropinom povećati puls na 80 udara u minuti.

Brzina oporavka od neuromuskularne blokade uglavnom zavisi od intenziteta i trajanja blokade ali i od drugih faktora uključujući dejstvo drugih ljekova (na primjer anestetici, antibiotici, antiaritmici) i fizioloških promjena (elektrolitni i acido-bazni disbalans, oštećenje bubrega). Ovi faktori mogu spriječiti uspješnu neutralizaciju neuromuskularne blokade pomoću neostigmina ili dovesti do recidiva nakon naizgled uspješne neutralizacije. Zato je veoma važno pacijenta ne ostavljati bez nadzora do isključenja ovakvih mogućnosti.

Druge indikacije:

Odrasli: uobičajena doza je 0,5 – 2,5 mg s.c. ili i.m. injekcijom

Djeca: 0,125 – 1 mg injekcijom.. Doze mogu da variraju u zavisnosti od individualnih potreba pacijenta.

Stariji pacijenti: Nema posebnih preporuka doziranja neostigmina kod starijih pacijenata.

Pacijentima sa poznatom preosjetljivošću na neostigmin ili na neku od pomoćnih supstanci ne treba davati ovaj lijek.

Neostigmin ne treba davati pacijentima sa peritonitisom, mehaničkom gastrointestinalnom ili urinarnom opstrukcijom ili ukoliko se sumnja na da crijeva ne funkcionišu.

Neostigmin Rotexmedica ne treba koristiti u kombinaciji sa depolarišućim mišićnim relaksansima kao što je susksametonijum pošto može doći do pojačanja neuromuskularne blokade i produžene apnee.

Prilikom primjene Neostigmin Rotexmedica kod pacijenata sa bronhijalnom astmom potrebna je posebna obazrivost zbog moguće bronhokonstrikcije usljed parasimpatomimetičkog dejstva neostigmina.

Kod pacijenata koji primaju neostigmin i.v. injekcijom može da se javi bradikardija koja može da progredira do asistolije ukoliko se u isto vrijema ne primjenjuje i atropin.

Oprez je potreban i kod pacijenata sa već postojećom bradikardijom, srčanom aritmijom i nedavnom koronarnom okluzijom.

Pacijenti koji su hiperreaktivni na neostigmin mogu imati tešku holinergičku reakciju na lijek. Atropin-sulfat uvijek mora da bude na raspolaganju kao antagonista muskarinskih dejstava neostigmina.

Neostigmin treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa epilepsijom, vagotonijom, hipertireoidizmom, peptičkim ulkusom ili parkinsonizmom.

Primjena antiholinergika kod pacijenata sa crijevnim anastomozama može uzrokovati pucanje anastomoza ili curenje crijevnog sadržaja.

Stariji pacijenti

Iako nema bilo kakvih posebnih zahtjeva za doziranje kod starijih pacijenata, ovi pacijenti mogu da budu podložniji aritmijama od mlađih pacijenata.

Inhalacioni anestetici

Neostigmin Rotexmedica ne treba davati u toku anestezije ciklopropanom ili halotanom; ipak, može se primijeniti nakon prekida davanja ovih ljekova.

Pomoćne supstance

Neostigmin Rotexmedica sadrži približno 3,48 mg natrijuma po mL.

Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

Ljekovi sa blokirajućim neuromuskularnim dejstvom (Neuromuscular Blocking Agents): Neostigmin je efektivan antagonist dejstva nedepolarišućih mišićnih relaksanasa (npr. tubokurarin, galamin i pankuronijum) i ova interakcija se koristi u terapijske svrhe da neutrališe mišićnu relaksaciju nakon operacije. Neostigmin ne antagonizuje, a može čak i da produži, Fazu 1 bloka kod primjene depolarišićih miorelaksanasa kao što je sukcinilholin.

Drugi ljekovi: Atropin djeluje kao antagonist na muskarinska dejstva neostigmina, pa se ova interakcija primjenjuje da se suprimiraju muskarinski simptomi neostigminske toksičnosti.

Antiholinesterazni ljekovi su ponekad efikasni u neutralizovanju neuromišićne blokade izazvane

aminoglikozidnim antibioticima. Međutim, aminoglikozidne antibiotike i druge ljekove koji utiču na

neuromuskularnu transmisiju treba oprezno primjenjivati, ili ih uopšte ne treba primjenjivati, kod pacijenata sa mijastenijom gravis a dozu neostigmina treba prilagoditi.

Ostali ljekovi sa blokirajućom neuromuskularnom aktivnošću, kao što su klindamicin, kolistin, ciklopropani i halogeni inhalacioni anestetici, mogu antagonizovati efekat neostigmina. Dosta ljekova, uključujući kinin, hlorokin, hidroksihlorokin, kinidin, prokainamid, propafenon, litijum i beta blokatore koji imaju potencijal da pogoršaju miasteniju gravis, mogu smanjiti efikasnost terapije parasimpatomimeticima. Produžena bradikardija je uočena i kod pacijenata koji su primali beta blokatore nakon primjene neostigmina.

Antiholinesteraze, kao što je neostigmin, mogu inhibirati metabolizam suksametonijuma i time pojačati i produžiti njegovo dejstvo.

Istovremena oftalmička upotreba antiholinesteraznih ljekova, kao što je ekotiopat, treba primijeniti uz oprez kod pacijenata koji sistematski primaju neostigmin zbog miastenije gravis, pošto može doći do aditivne toksičnosti.

BETA BLOKATORI

Bilo je prijavljenih slučajeva bradikardije i hipotenzije koje su usljedile nakon primjene neostigmina ili fizostigmina kod pacijenata koji su istovremeno primjenjivali i beta blokatore. Međutim,

tokom ispitivanja piridostigmina kod 8 pacijenata koji su primali beta blokatore nijesu zabilježene značajne promjene pulsa. Beta blokatori imaju potencijal da pogoršaju simptome miastenije gravis i mogu zato smanjiti efikasnost parasimpatomimetičke terapije.

BLOKATORI KALCIJUMOVIH KANALA

Istovremena upotreba blokatora kalcijumovih kanala, kao što je verapamil i neuromuskularnih blokatora može prouzrokovati povećan mišićni blok koji je otporan na neutralizaciju sa neostigminom ali se može neutralizovati sa edrofonijumom.

KORTIKOSTEROIDI

Iako upotreba samih glukokortikoida može poboljšati snagu kod pacijenata sa miastenijom gravis, primjena metilprednizolona pacijentima koji su već primali neostigmin ili piridostigmin, pogoršala je simptome i izazvala krajnju slabost koja je često zahtijevala vještačku ventilaciju. Obzirom da se neželjena dejstva prilikom istovremene upotrebe pojavljuju prije očekivanog poboljšanja, preporučuje se da se glukokortikoidi u odnosu na neostigmin daju naizmjeničnim danima, u malim dozama koje se postepeno povećavaju do postizanja optimalnog efekta.

Primjena lijeka Neostigmin Rotexmedica u periodu trudnoće ili dojenja nije ustanovljena. Moguće rizike po majku i bebu treba procijeniti u odnosu na moguću korist u svakom pojedinačnom slučaju.

Iskustvo kod pacijentkinja sa miastenijom gravis nije pokazalo bilo kakva negativna dejstva neostigmina na tok trudnoće. Pošto težina miastenije gravis često značajno varira, potrebna je posebna pažnja da bi se izbjegle holinergičke krize koje mogu nastati usljed predoziranja neostigminom.

U majčino mlijeko se izlučuju zanemarljive količine neostigmina; ipak, potrebno je obratiti pažnju na moguća dejstva na dojenče.

Neostigmin može uticati na vizuelnu percepciju zbog mioze, poremetiti akomodaciju oka i time smanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva neostigmina su uglavnom posljedica prenaglašenog odgovora na parasimpatičku stimulaciju.

Poremećaji nervnog sistema

Holinergički sindrom, naročito pri velikim dozama. Kod pacijenata sa mijastenijom gravis, može se teško razlikovati holinergička kriza od miastenične krize (vidjeti odjeljak 4.9).

Poremećaji na nivou oka

Mioza, povećana lakrimacija

Kardiološki poremećaji

Bradikardija, smanjena srčana provodljivost, u težim slučajevima može dovesti do srčanog bloka ili zastoja srca.

Vaskularni poremećaji

Hipotenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povećanje bronhijalne sekrecije, bronhospazam

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni grčevi, povećana salivacija.

Povećan motilitet crijeva može dovesti do nevoljne defekacije.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Hiperhidroza

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Grčevi u mišićima

Poremećaji bubrega i renalnog sistema

Urinarna inkontinencija

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer  obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik  primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Predoziranje neostigmin-metilsulfatom može da uključuje holinergičku krizu, koju karakterišu mučnina, povraćanje, proliv, prenaglašena salivacija i znojenje, pojačana bronhijalna sekrecija, mioza, bradikardija ili tahikardija, hipotenzija, kardiospazam, bronhospazam, nedostatak koordinacije, mišićni grčevi, fascikulacija i paraliza.

Izuzetno visoke doze mogu da dovedu do efekata na CNS i to: uznemirenosti, straha ili nemira. Može da dođe do smrti usljed srčanog zastoja ili respiratorne paralize i plućnog edema. Kod pacijenata sa miastenijom gravis, kod kojih je vjerovatnoća od predoziranja najveća, fascikulacija i neželjena parasimatikomimetička dejstva mogu da budu blaga ili da izostanu, čime je otežano razlikovanje holinergičke krize od krize same miastenije gravis.

Liječenje: Održavanje adekvatne respiracije je od najvećeg značaja. Traheostoma, bronhijlna aspiracija i posturalna drenaža mogu da budu potrebne. Respiracija može da bude potpomognuta mehanički ili kiseonikom, ukoliko je neophodno. Potrebno je odmah prekinuti davanje neostigmin-metilsulfata i dati 1 - 4 mg atropinsulfata i.v.

Dodatne doze atropin-sulfata mogu da se daju svakih 5 – 30 minuta po potrebi, da bi se kontrolisali muskarinski simptomi. Treba izbegavati predoziranje atropinom jer može da dovede do pojave veoma gustog sekreta i bronhijalnih čepova.

Farmakoterapijska grupa: Ostali ljekovi koji djeluju na nervni sistem; Parasimpatikomimetici;

Antiholinergici (antiholinesteraze)

ATC kod: N07AA01

Neostigmin inhibira aktivnost holinesteraze i produžava i pojačava muskarinska i nikotinska dejstva acetilholina.

Antiholinesterazna dejstva neostigmina su reverzibilna. Primjenjuje se uglavnom zbog svog dejstva na skeletnu muskulaturu i rjeđe da bi pojačao aktivnost glatke muskulature. Neostigmin se primjenjuje u liječenju miastenije gravis.

Neostigmin je kvaternerno amonijum jedinjenje i loše se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Nakon parenteralne primjene u obliku metilsulfata, neostigmin se djelimično metaboliše hidrolizom estarske veze i izlučuje se mokraćom i u nepromijenjenom obliku i u obliku metabolita. Poluvrijeme eliminacije neostigmina iznosi svega jedan do dva sata.

Nema dodatnih podataka osim onih koji su već navedeni u ovom Sažetku karakteristika lijeka.

Natrijum hlorid

Voda za injekcije

Zaštitni gas: azot

Neostigmin Rotexmedica može da se rastvori vodom za injekcije. Stabilnost injekcije ne može da se garantuje kada se rastvori.

3 godine.

Nakon otvaranja lijek upotrijebiti odmah.

Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetlosti.

Čuvati van domašaja djece! Za rok upotrebe nakon otvaranja vidjeti dio 6.3.

1mL ampule od tamnog stakla (tip I).

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi plastični uložak sa 10 ampula.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA stimuliše kontrakcije mišića (inhibitor holinesteraze)

Primjena

Antagonista za nedepolarišuće neuromuskularne blokirajuće agense (poništava efekat nekih supstanci koje opuštaju mišiće, a koje se koriste prilikom operacija).

Mijastenija gravis (bolest umornih i slabih mišića)

Nemojte uzimati lijek NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA u slučaju:

• Preosjetljivosti ili alergije na neostigmin ili bilo koji drugi sastojak lijeka
• Uzimanja lijekova za opuštanje mišića (kao što je suksametonijum ili dekametonijum)
• Upale irisa (iritis)
• Bronhijalne astme (otežana respiracija uslijed reakcije)
• Pojačanog lučenja štitaste žlijezde
• Intestinalne opstrukcije (opstruktivni ileus) kao i stenoze ili grčeva intestinalnih kanala, žučnih kanala ili mokraćnih puteva)
• Miotonije (grčevi mišića nakon nevoljnih pokreta), Parkinsonovog sindroma (drhtava paraliza, stanje grubog tremora, sporiji pokreti i ukočenost mišića)
• Postoperativne krize cirkulacije ili šoka (simptomi koji se javljaju nakon hirurške intervencije praćene iznenadnim padom krvnog pritiska i ishemijom)

Budite oprezni sa lijekom NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA

U slučaju bradikardije (usporenog rada srca), sniženog krvnog pritiska, insuficijencije srca (nedovoljne prokrvljenosti srca) ili nedavnog infarkta. U slučaju navedenih stanja, lijek će biti primjenjen nakon konsultacije sa Vašim ljekarom.

Uzimanje drugih lijekova sa lijekom NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA

Kažite svom ljekaru ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Sljedeća neželjena dejstva su moguća prilikom primjene lijeka NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA:

• Pojačan efekat derivata morfina (lijekova protiv bolova) i barbiturata (lijekovi protiv grčeva, za anesteziju ili za spavanje),
• Holinergične krize uzrokovane direktnim ili indirektnim parasimpatomimetičkim lijekovima kod pacijenata koji boluju od mijastenije gravis (simptomi predoziranja kada se uzimaju lijekovi kod simptoma iritabilnog kolona i žuči koji pojačavaju efekat lijeka NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA),
• Produženi usporeni otkucaji srca nakon prethodne terapije beta-blokatorima (lijekovi korišćeni u terapiji povišenog krvnog pritiska, nepravilnog rada srca i smanjenog protoka krvi kroz srce).

Trudnoća i dojenje

Nije očekivano da će lijek NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA proći kroz placentu ili da će biti apsorbovan u majčino mlijeko.

Intravenska primjena lijeka NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA, međutim, trebalo bi da bude izbjegavana tokom trudnoće uslijed rizika od prijevremenog porođaja.

Nakon liječenja majke lijekom NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA, novorođenčadima treba pratiti na pojavu simptoma mijastenije tokom prvih deset dana nakon rođenja.

Upravljanje vozilima i mašinama

Lijek NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA može uticati na vizuelnu percepciju uslijed poremećene akomodacije oka i vidljivosti u mraku. Zato se može desiti da ne reagujete dovoljno brzo i precizno u nepredviđenim situacijama.

Nemojte voziti auto ili drugo motorno vozilo. Nemojte upravljati električnim alatom ili mašinama. Ne radite bez stabilnog oslonca. Imajte na umu da alkohol dodatno umanjuje Vašu sposobnost da upravljate motornim vozilom.

Kao i drugi lijekovi i lijek NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA može izazvati neželjena dejstva, iako ih neće osjetiti svi koji ga koriste.

Na osnovu sljedećih podataka o učestalosti procjenjuje se vrsta neželjenog dejstva:

Moguća neželjena dejstva:

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Bronhospazam (otežano disanje uzrokovano spazmom u trahejama).

Poremećaji gastrointestinalnog trakta:

Spazam gastrointestinalnog trakta, dijareja.

Nakon vještačkog povezivanja dijelova tankog crijeva sa rektumom (ileorektalna anastomoza), mogu se javiti česta curenja na mjestu spoja (anastomozna curenja).

Hipersalivacija (pojačano lučenje pljuvačke).

Kardiovaskularni sistem:

Usporen rad srca i snižen krvni pritisak do tačke cirkulacionog kolapsa.

Nakon operacije usporen rad srca je vrlo čest, a srčani zastoj vrlo rijedak.

Bolesti mišića, vezivnog tkiva i kostiju:

Pri velikim količinama lijeka mogu se javiti drhtanje mišića (fascikulacije), grčenje mišića (spazmi) i slabost mišića, paraliza

Bolesti kože i potkožnog tkiva:

Pojačano znojenje

Koje mjere je potrebno preduzeti u slučaju neželjenih dejstava?

U slučaju cirkulatornog kolapsa ili bilo kog drugog ozbiljnog neželjenog dejstva, javite se najbližem ljekaru za pomoć.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primjetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA morate čuvati izvan dohvata i pogleda djece.

Rok upotrebe

3 godine.

Ne koristite ovaj lijek nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi do 25˚C.

Držati ampule u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetlosti.

Rok trajanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja:

NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA treba koristiti odmah nakon otvaranja ampule

Neiskorišćeni sadržaj treba baciti.

Nemojte koristiti lijek ukoliko primjetite da rastvor više nije bistar.

Šta NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA sadrži

Aktivna supstanca:

1 ampula sa 1 ml rastvora za injekciju sadrži 0,5 mg neostigmin-metilsulfata.

Pomoćne supstance:

Natrijum-hlorid

Voda za injekcije

Zaštitni gas: azot

Kako NEOSTIGMIN ROTEXMEDICA izgleda i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan do skoro bezbojan rastvor (najviše referentni rastvor Y5).

Tamne staklene ampule od 1 ml.

Kutija sa 10 staklenih ampula od 1 ml.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se upotrebljava u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Proizvođač (administrativno sjedište)

ROTEXMEDICA GmbH Arzneimittelwerk

Bunsenstrasse 4, 22946 Trittau

Njemačka

Proizvođač gotovog lijeka (mjesto puštanja lijeka u promet):

ROTEXMEDICA GmbH Arzneimittelwerk

Bunsenstrasse 4, 22946 Trittau

Njemačka

Nositelj dozvole za stavljanje gotovog lijeka u promet:

Co.Medprom

Nenada Kostića br. 24 A, Banja Luka

Bosna i Hercegovina

Broj i datum rješenja o dozvoli za stavljanje gotovog lijeka u promet

Neostigmin Rotexmedica, rastvor za injekciju, 0,5 mg/ml, 10x1 ml: 04-07.10-763/14 od 10.06.2014.

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo zdravstvenim radnicima:

FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antiholinesteraze

ATC kod: N07AA01

Neostigmin je periferni reverzibilni inhibitor holinesteraze. Prouzrokuje kontrakciju cilijarnog mišića, miozu, akomodacionu inhibiciju i redukciju intraokularnog pritiska u oku; redukciju srčanog ritma i brzinu srčanog sistema kondukcije, mišićnu kontrakciju i pojačanu sekreciju bronhija, pojačanu sekreciju stomaka i tankog crijeva u gastrointestinalnom traktu, kontracije žučne kese, uretre, detrusora mokraćne bešike i relaksaciju sfinktera mokraćne bešike i pojačanu perspiraciju. Niže doze prouzrokuju fascikulaciju skeletnih mišića a visoke doze dovode do trajne depolarizacije (paralize). Neostigmin je slabo rastvorljiv u masti i ne prolazi krvno-moždanu barijeru, pa nema uticaj na centralni nervni sistem.

Farmakokinetički podaci

Neostigmin je kvaternerno jedinjenje amonijuma i loše se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Pacovi su apsorbovali skoro 5% doze od 1 do 50 mmol neostigmina markiranog sa 14C. Kod ljudi je očekivana prosječna bioraspoloživost od 1% do 2% nakon oralne primjene 30 mg neostigmin-bromida, sa mogućnošću interindividualnih fluktuacija.

Nakon parenteralne primjene, neostigmin-bromid se brzo distribuira u ekstracelularni prostor uz poluvrijeme distribucije između 1 i 3 minuta. Naročito visoke koncentracije su nađene u tkivu mišića i jetre.

Neostigmin se vjerovatno metaboliše u jetri. Metaboliti su hidroksifeniltrimetil-amonijumovi joni, hidroksifeniltrimetil-amin kao i njihovi glukuronišući konjugati. Nakon intramuskularne primjene neostigmina, oko 80% će nepromijenjeno ili u obliku metabolita biti izlučeno u urin u toku 24 sata: približno 50% nepromijenjeno, 15% kao 3-hidroksifenil-trimetil amonijum joni i 15% kao nepoznati metaboliti.

Poluvrijeme eliminacije nakon intravenske primjene je između 24 i 80 minuta, klirens između 9 i 14 ml/min po kg tjelesne mase. Za djecu između 2 i 12 mjeseci života poluvrijeme eliminacije je značajno niže. U slučaju poremećene funkcije bubrega, vrijeme eliminacije biće duže.

Pretklinički podaci o bezbijednosti lijeka

Akutna toksičnost

Akutni LD50 neostigmin metilsulfata kod miševa je 0,66 (0,56±0,80) mg/kg tjelesne mase kod subkutane primjene i 0,47 mg/kg tjelesne mase kod intravenske primjene. LD50 nakon petodnevne oralne primjene tableta neostigmin-bromida je 7,95±1,65 mg/kg tjelesne mase dnevno kod miševa, 154,5±25,5 mg/kg tjelesne mase dnevno kod pacova.

Hronična toksičnost

Studije subhronične toksičnosti kod pacova i zečeva pokazale su da hronična primjena neostigmina rezultira habituacijom, koja može da dovede do smanjenja acetilholinskih receptora.

c) Mutageni i tumorogeni potencijal

Do sada nije bilo adekvatnih testova mutagene toksičnosti za neostigmin. Skoriji rezultati ispitivanja ne sadrže podatke o mutagenim efektima. Nema dugoročnih studija o tumorogenom potencijalu.

d) Reproduktivna toksičnost

Do sada nije bilo adekvatnih testova reproduktivne toksičnosti za neostigmin. U kliničkoj studiji na 22 trudnice koje su primale neostigmin prva tri mjeseca trudnoće, nije pokazana veza sa kongenitalnim defektima.

Inkompatibilnosti

Nisu poznate.

Rok upotrebe

3 godine