MYSIMBA 90mg + 8mg tableta sa produženim oslobađanjem

Lijek Mysimba je indikovan kao dodatak uz dijetu sa smanjenim unosom kalorija i povećanom fizičkom aktivnošću, za kontrolu tjelesne mase kod odraslih pacijenata (uzrasta ≥ 18 godina) sa početnim indeksom tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) od:

• ≥ 30 kg/m2 (gojazni), ili
• ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2 (prekomjerna tjelesna masa) u prisustvu jedne ili više bolesti povezanih sa tjelesnom masom (npr. dijabetes tip 2, dislipidemija ili kontrolisana hipertenzija).

Liječenje lijekom Mysimba treba prekinuti poslije 16 nedjelja ako pacijent nije izgubio najmanje 5% svoje početne tjelesne mase (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Odrasli

Nakon započinjanja terapije, dozu treba povećavati tokom perioda od 4 nedjelje na sljedeći način:

• 1. nedjelja: jedna tableta ujutru
• 2. nedjelja: jedna tableta ujutru i jedna tableta uveče
• 3. nedjelja: dvije tablete ujutru i jedna tableta uveče
• 4. nedjelja i nadalje: dvije tablete ujutru i dvije tablete uveče

Maksimalna preporučena dnevna doza lijeka Mysimba je dvije tablete primijenjene dva puta dnevno, pri čemu se postiže ukupna dnevna doza od 360 mg bupropion hidrohlorida i 32 mg naltrekson hidrohlorida.

Procjenu potrebe za nastavkom liječenja treba izvršiti poslije16 nedjelja (vidjeti dio 4.1), a zatim ponovo na godišnjem nivou.

Propuštena doza

Ako se propusti doza, pacijenti ne smiju uzeti dodatnu dozu, već propisanu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (preko 65 godina)

Fiksnu kombinacija naltrekson/bupropion treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata preko 65 godina starosti. Ovaj lijek se ne preporučuje pacijentima preko 75 godina starosti (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije (vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, maksimalna preporučena dnevna doza fiksne kombinacije naltrekson/bupropion je dvije tablete (jedna tableta ujutro i jedna tableta uveče) (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.2). Preporučuje se da pacijenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega započnu liječenje jednom tabletom ujutru tokom prve nedjelje liječenja, a zatim povećaju na jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče od druge nedjelje pa nadalje. Smanjenje doze nije neophodno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Kod osoba kod kojih je rizik od oštećenja funkcije bubrega povećan, naročito kod pacijenata sa dijabetesom ili starijih osoba, potrebno je utvrditi procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) prije početka liječenja ovim lijekom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Naltrekson/bupropion se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4. i 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, najviša preporučena dnevna doza fiksne kombinacije naltrekson/bupropion je dvije tablete (jedna ujutro i jedna uveče) (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se da pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre započnu liječenje jednom tabletom ujutro tokom prve nedjelje liječenja, a zatim povećaju na jednu tabletu ujutro i jednu tabletu uveče od druge nedjelje pa nadalje. Stepen oštećenja funkcije jetre mora da se procijeni pomoću Child-Pugh klasifikacije.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost ovog lijeka kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina još nije procijenjena. Stoga, fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina.

Način primjene

Oralna upotreba.

Tablete treba progutati cijele sa dovoljno vode. Preporučuje se da se tablete uzimaju sa hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete ne smiju da se sijeku, žvaću ili drobe.

• Preosjetljivost na aktivnu(e) supstancu(e) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
• Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom (vidjeti dio 4.4);
• Pacijenti sa poremećajem praćenim epileptičnim napadima ili sa epileptičnim napadima u anamnezi (vidjeti dio 4.4);
• Pacijenti sa poznatim tumorom centralnog nervnog sistema;
• Pacijenti podvrgnuti akutnom odvikavanju od alkohola ili benzodiazepina;
• Pacijenti sa bipolarnim poremećajem u anamnezi;
• Pacijenti koji istovremeno primaju terapiju bupropionom ili naltreksonom;
• Pacijenti sa trenutnom ili prethodnom dijagnozom bulimije ili anoreksije nervoze;
• Pacijenti koji su trenutno zavisni od hronične primjene opioida (vidjeti djelove 4.4 i 4.5) ili agonista opijata (npr. metadon) ili pacijenti u stanju akutne apstinencije od opijata;
• Pacijenti koji istovremeno primaju inhibitore monoaminooksidaze (MAOI). Mora proći najmanje 14 dana od prekida upotrebe MAOI do započinjanja liječenja lijekom Mysimba (vidjeti dio 4.5);
• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2);
• Pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Bezbjednost i podnošljivost fiksne kombinacije naltrekson/bupropion treba procjenjivati u redovnim vremenskim intervalima.

Liječenje treba prekinuti ako postoji sumnja u bezbjednost ili podnošljivost lijeka prilikom liječenja koje je u toku, uključujući i pojavu povišenog krvnog pritiska (vidjeti dio 4.8).

Suicid i suicidalno ponašanje

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion sadrži bupropion. Bupropion je indikovan u liječenju depresije u nekim zemljama. Meta-analiza placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa antidepresivima primijenjenim kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim oboljenjima je ukazala na povećan rizik od suicidalnog ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina koji su bili na terapiji antidepresivima, u poređenju sa placebom.

Iako suicid ili suicidalni pokušaji nijesu zabilježeni u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion u liječenju gojaznosti kod odraslih pacijenata koja su trajala do 56 nedjelja, suicidalni događaji (uključujući suicidalne ideje) su prijavljivani postmarketinški kod pacijenata svih uzrasta liječenih fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion.

Prilikom liječenja fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion, pacijente je neophodno pažljivo pratiti, posebno one koji su visoko rizični, kako na početku terapije, tako i nakon promjene režima doziranja. Pacijentima (i osobama koje brinu o pacijentu) treba ukazati na potrebu praćenja pogoršanja kliničke slike, pojave suicidalnog ponašanja ili misli i neuobičajenih promjena u ponašanju i odmah potražiti medicinsku pomoć ukoliko su ovi simptomi prisutni.

Epileptični napadi

Primjena bupropiona je udružena sa dozno zavisnim rizikom od nastanka epileptičnih napada. Učestalost pojave napada prilikom upotrebe bupropion tableta sa produženim oslobađanjem od 300 mg (engl. sustained release, SR) iznosila je 0,1%. Koncentracije bupropiona i metabolita bupropiona u plazmi nakon primjene pojedinačne doze od 180 mg bupropiona u obliku tableta naltrekson/bupropion su uporedive sa koncentracijama bupropiona u plazmi nakon primjene pojedinačne doze od 150 mg u obliku bupropion tableta sa produženim oslobađanjem; međutim, nije sprovedeno ispitivanje u kom bi se odredile koncentracije bupropiona i metabolita bupropiona nakon ponovljenog doziranja tableta naltrekson/bupropion u odnosu na bupropion tablete sa produženim oslobađanjem. S obzirom na to da nije poznato da li je rizik od epileptičnog napada povezan sa bupropionom ili sa njegovim metabolitom, kao i da nema podataka koji bi pokazali uporedivost koncentracija u plazmi nakon ponavljanog doziranja, neizvjesno je da li je primjena ponavljane doze fiksne kombinacije naltrekson/bupropiona povezana sa sličnom učestalošću napada kao i kod bupropion tableta sa produženim oslobađanjem od 300 mg. Učestalost epileptičnih napada kod pacijenata koji su primali naltrekson/bupropion u kliničkim ispitivanjima bila je oko 0,06% (2/3239 ispitanika) u odnosu na odsustvo epileptičnih napada tj. učestalost od 0,0 % (0/1515 ispitanika) kod pacijenata koji su primali placebo. Ova učestalost epileptičnih napada, uz učestalost napada kod ispitanika koji su primili naltrekson/bupropion u velikom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda (CVOT), nije bila veća od učestalosti epileptičnih napada izazvanih bupropionom kao jedinim lijekom u odobrenoj dozi.

Rizik od epileptičnih napada je takođe determinisan predisponirajućim faktorima samog pacijenta, kliničkim stanjem i istovremenom primjenom drugih ljekova, što se mora uzeti u obzir prilikom donošenja odluke o liječenju pacijenta fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion. Primjenu fiksne kombinacije naltrekson/bupropion treba prekinuti i ne započinjati ponovo kod pacijenata koji su imali epileptične napade tokom liječenja ovim lijekom. Potreban je oprez prilikom propisivanja fiksne kombinacije naltrekson/bupropion pacijentima sa predisponirajućim faktorima koji mogu povećati rizik od epileptičnih napada, uključujući i sljedeće:

• povreda glave u anamnezi,
• pretjerano konzumiranje alkohola ili zavisnost od kokaina ili stimulansa,
• dijabetes, liječen hipoglikemicima ili insulinom (s obzirom na to da terapija fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion može dovesti do sniženja glukoze kod pacijenata sa dijabetesom, potrebno je procijeniti dozu insulina i/ili oralnih antidijabetika kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, koja može biti predisponirajući faktor za pojavu epileptičnih napada),
• istovremena primjena ljekova koji mogu sniziti prag za nastanak epileptičnih napada, kao što su antipsihotici, antidepresivi, antimalarici, tramadol, teofilin, sistemski steroidi, hinoloni i sedativni antihistaminici.

Konzumiranje alkohola tokom liječenja fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion treba svesti na minimum ili izbjeći.

Pacijenti na terapiji opioidnim analgeticima

Ovaj lijek se ne smije davati pacijentima koji primaju hroničnu terapiju opijatima (vidjeti dio 4.3). Ako je neophodna hronična terapija opijatima, mora se prekinuti liječenje fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion. Kod pacijenata kojima je neophodna povremena terapija opijatima, liječenje fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion treba privremeno prekinuti, a doza opijata ne smije da se poveća iznad standardne doze. Tokom kliničkih ispitivanja fiksne kombinacije naltrekson/bupropion, istovremena primjena opioida ili ljekova sličnih opioidima, uključujući analgetike ili antitusike, bila je isključena. Međutim, oko 12% ispitanika je istovremeno uzimalo opioide ili ljekove slične opioidima dok su učestvovali u kliničkim ispitivanjima fiksne kombinacije naltrekson/bupropion, od kojih je većina nastavila liječenje u ispitivanju bez prekida doze fiksne kombinacije naltrekson/bupropion i bez nepovoljnih posljedica.

Pokušaj prevazilaženja blokade

Pokušaj prevazilaženja blokade postignute naltreksonom primjenom velikih doza egzogenih opioida je vrlo opasan i može dovesti do predoziranja opioidima sa smrtnim ishodom ili po život opasne intoksikacije opioidima (npr. respiratorni arest, cirkulatorni kolaps). Pacijenti moraju biti upoznati da nakon prekida terapije fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion mogu biti mnogo osjetljiviji na niže doze opioida.

Alergijske reakcije

U kliničkim studijama sa bupropionom prijavljene su anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije koje karakterišu simptomi kao što su pruritus, urtikarija, angioedem i dispneja, koji su zahtijevali liječenje. Osim toga, bilo je i rijetkih spontanih postmarketinških prijava multiformnog eritema i prijava anafilaktičkog šoka povezanih sa bupropionom. Pacijent treba da prestane da uzima fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion i da se obrati ljekaru ako se u toku terapije pojave alergijske ili anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije (npr. osip na koži, pruritus, urtikarija, bol u grudima, edem i nedostatak vazduha).

Prijavljene su artralgija, mijalgija i povišena tjelesna temperatura udružena sa osipom i drugim simptomima koji ukazuju na nastanak odložene preosjetljivosti. Ovi simptomi mogu biti slični serumskoj bolesti. Pacijenta treba savjetovati da obavijesti svog nadležnog ljekara ako ima ove simptome. Ako se sumnja na serumsku bolest, treba prekinuti terapiju fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion.

Teške neželjene reakcije na koži

Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe cutaneous adverse reaction, SCAR) kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (engl. Acute Generalised Exanthematous Pustulosis, AGEP), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljene su u vezi s liječenjem naltreksonom/bupropionom.

Pacijente treba informisati o znacima i simptomima i pažljivo ih pratiti zbog moguće pojave kožnih reakcija. Ako se pojave znaci ili simptomi koji ukazuju na ove reakcije, odmah treba prekinuti primjenu naltreksona/bupropiona i razmotriti zamensku terapiju (ako je prikladno). Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna reakcija poput SJS-a ili AGEP-a povezana sa primjenom naltreksona/bupropiona, ta terapija se kod tog pacijenta nikada ne smije ponovno primjeniti.

Povišenje krvnog pritiska

U kliničkim studijama faze III sa fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion zabilježeno je rano, prolazno povećanje srednje vrijednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska do 1 mmHg u odnosu na početne vrijednosti. U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda (CVOT) kod pacijenata sa povišenim rizikom od kardiovaskularnih događaja, zabilježena su srednja povećanja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska za približno 1 mmHg u poređenju sa placebom. U kliničkoj praksi sa drugim ljekovima koji sadrže bupropion, prijavljena je hipertenzija, u nekim slučajevima i teška koja je zahtijevala akutno liječenje. Osim toga, zabilježeni su u periodu nakon stavljanja lijeka u promet slučajevi hipertenzivne krize tokom početne faze titracije fiksnom kombinacijom bupropion/naltrekson.

Potrebna je kontrola krvnog pritiska i pulsa prije započinjanja liječenja fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion, uz kasnije praćenje u redovnim intervalima u skladu sa uobičajenom kliničkom praksom. Ukoliko se kod pacijenata pojavi klinički značajno i održivo povećanje krvnog pritiska ili ubrzan puls, potrebno je prekinuti terapiju fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion.

Fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion treba davati uz oprez pacijentima sa kontrolisanom hipertenzijom, dok se pacijentima sa nekontrolisanom hipertenzijom ovaj lijek ne smije davati (vidjeti dio 4.3).

Kardiovaskularna oboljenja

Ne postoji kliničko iskustvo koje bi potvrdilo bezbjednost fiksne kombinacije naltrekson/bupropion kod pacijenata sa nedavnim infarktom miokarda u anamnezi, nestabilnom bolešću srca ili kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA klase III ili IV. Potreban je oprez ako se fiksna kombinacija naltrekson/bupropion primjenjuje kod pacijenata sa aktivnom bolešću koronarne arterije (npr. aktivna angina pektoris ili nedavni infarkt miokarda u anamnezi) ili sa cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi.

Brugada sindrom

Bupropion može da razotkrije Brugada sindrom, rijetku nasljednu bolest srčanih natrijumskih kanala sa karakterističnim EKG promjenama (blok desne grane snopa i elevacija ST segmenta u desnim prekordijalnim odvodima), što može dovesti do srčanog zastoja ili iznenadne smrti. Oprez se savjetuje kod pacijenata sa Brugada sindromom ili porodičnom istorijom srčanog zastoja ili iznenadne smrti.

Hepatotoksičnost

U završenim kliničkim studijama sa fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion u kojima su dnevne doze naltrekson hidrohlorida bile u rasponu od 16 mg do 48 mg, prijavljeno je oštećenje jetre usljed terapije lijekom (engl. Drug-induced liver injury, DILI). Takođe, u postmarketinškom periodu, javili su se slučajevi povišenih vrijednosti enzima jetre. Pacijent kod koga se sumnja da je došlo do DILI mora da prekine terapiju fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion.

Stariji pacijenti

Kliničke studije sa fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion nijesu uključile dovoljan broj ispitanika starosti 65 godina i više kako bi se utvrdilo da li oni imaju drugačiji odgovor na lijek u odnosu na mlađe ispitanike. Kod starijih pacijenata izraženija je pojava neželjenih reakcija na naltrekson/bupropion na nivou centralnog nervnog sistema, nego kod ostale populacije. Poznato je da se naltrekson i bupropion uglavnom izlučuju preko bubrega, pa rizik od neželjenih reakcija na fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion može biti veći kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, stanjem koje je učestalije kod starijih osoba. Zbog toga, lijek Mysimba treba koristiti uz oprez kod pacijenata starijih od 65 godina, dok se upotreba ovog lijeka ne preporučuje kod pacijenata starijih od 75 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion nije procjenjivana kod većeg broja ispitanika sa insuficijencijom bubrega. Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije. Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, maksimalna preporučena dnevna doza fiksne kombinacije naltrekson/bupropion treba da se smanji, s obzirom da kod ovih pacijenata koncentracije lijeka u plazmi mogu biti veće, što može dovesti do povećanja incidence neželjenih reakcija na ovaj lijek (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2). Kod pacijenata sa povećanim rizikom od oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili starijih osoba, potrebno je utvrditi procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) prije početka terapije fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion.

Oštećenje funkcije jetre

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion nije opsežno procjenjivana kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre. Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Takođe, ne preporučuje se ni kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, najviša preporučena dnevna doza fiksne kombinacije naltrekson/bupropion mora da se smanji jer ti pacijenti mogu imati više koncentracije lijeka što bi moglo da rezultira povećanjem učestalosti neželjenih reakcija (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Serotoninski sindrom

Postoje izvještaji iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet o serotoninskom sindromu, potencijalno po život opasnom stanju, kada se fiksna kombinacija bupropion/naltrekson davala istovremeno sa serotonergičkim ljekovima, kao što su selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8). Ako je klinički opravdano istovremeno liječenje sa drugim serotonergičkim ljekovima, savjetuje se pažljivo posmatranje pacijenta, posebno tokom započinjanja liječenja i povećanja doze.

Serotoninski sindrom može uključivati promijene mentalnog statusa (npr. agitacija, halucinacije, koma), nestabilnost autonomnog nervnog sistema (npr. tahikardija, labilni krvni pritisak, hipertermija), neuromišićne abnormalnosti (npr. hiperrefleksija, nekoordinisanost, rigidnost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. povraćanje, dijareja). Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti prekid terapije.

Neuropsihijatrijski simptomi i aktivacija manije

Aktiviranje manije i hipomanije je prijavljeno kod pacijenata sa poremećajima raspoloženja, koji su liječeni drugim sličnim ljekovima u terapiji velikog depresivnog poremećaja. Nije bilo prijave aktiviranja manije ili hipomanije u kliničkim studijama u kojima se procjenjivalo dejstvo fiksne kombinacije naltrekson/bupropion kod gojaznih ispitanika, u koje nijesu bili uključeni ispitanici koji su primali antidepresive. Fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa manijom u anamnezi.

Prijavljeni su napadi panike pri primjeni lijeka Mysimba, naročito kod pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima u anamnezi. Slučajevi su se uglavnom dešavali tokom početne faze titracije i nakon promjena doze. Lijek Mysimba treba sa oprezom propisivati pacijentima sa psihijatrijskim poremećajima u anamnezi.

Podaci iz studija na životinjama ukazuju na potencijal za zloupotrebu bupropiona. Međutim, ispitivanja o mogućnosti zloupotrebe kod ljudi, kao i veliko kliničko iskustvo, potvrđuju da postoji mali potencijal za zloupotrebu bupropiona.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Primjena fiksne kombinacije naltrekson/bupropiona povezana je sa somnolencijom i epizodama gubitka svijesti, ponekad uzrokovanih epileptičnim napadima. Pacijentima treba savjetovati oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama tokom liječenja fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropionom, posebno na početku liječenja ili tokom faze titracije. Pacijentima kod kojih se javi vrtoglavica, somnolencija, gubitak svijesti ili epileptični napad treba savjetovati izbjegavanje upravljanja vozilima ili rada sa mašinama sve dok ta neželjena dejstva ne prestanu. Kao druga mogućnost, može da se razmotri prestanak liječenja (vidjeti djelove 4.7 i 4.8).

Laktoza

Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorcijom ne smiju da koriste ovaj lijek.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)

S obzirom na to da inhibitori monoaminooksidaze A i B takođe pospješuju kateholaminergičke metaboličke puteve, različitim mehanizmom od bupropiona, istovremena primjena fiksne kombinacije naltrekson/bupropion i inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Opioidni analgetici

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod pacijenata koji su trenutno zavisni od hronične terapije opioidima ili agonistima opijata (npr. metadon), ili kod pacijenata u stanju akutne obustave opijata (vidjeti dio 4.3). Zbog antagonističkog djelovanja naltreksona na opioidni receptor, pacijenti koji uzimaju fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion možda neće imati potpunu korist od terapije ljekovima koji sadrže opioide kao što su ljekovi protiv kašlja i prehlade, preparati protiv proliva i opioidni analgetici. Kod pacijenata kojima je potrebno povremeno liječenje opijatima, terapiju fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion treba privremeno prekinuti, a doza opijata se ne smije povećati iznad standardne doze (vidjeti dio 4.4). Ako je potrebna hronična terapija opijatima, treba prekinuti liječenje fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion. Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion može da se koristiti uz oprez, nakon što se hronična primjena opioida prekine na 7 do 10 dana kako bi se spriječila precipitacija reakcija obustave.

Ljekovi koji se metabolišu uz pomoć enzima citohroma P450 (CYP)

Bupropion se metaboliše do svog glavnog aktivnog metabolita hidroksibupropiona primarno pomoću citohroma P450 CYP2B6; stoga, postoji potencijal za interakcije prilikom istovremene primjene sa ljekovima koji indukuju ili inhibiraju CYP2B6. Iako se ne metaboliše pomoću izoenzima CYP2D6, bupropion i njegov glavni metabolit, hidroksibupropion, inhibiraju metabolički put CYP2D6, tako da postoji potencijal uticaja na ljekove koji se metabolišu pomoću CYP2D6.

CYP2D6 supstrati

U kliničkoj studiji, fiksna kombinacija naltrekson/bupropion (360 bupropion hidrohlorida mg + 32 mg naltrekson hidrohlorida dnevno) se istovremeno primjenjivala sa dozom od 50 mg metoprolola (supstrata CYP2D6). Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je povećala vrijednost PIK i Cmax metoprolola za oko 4 odnosno 2 puta, u odnosu na sam metoprolol. Slične kliničke interakcije ljekova sa posljedičnom povišenom farmakokinetičkom izloženošću supstrata CYP2D6, takođe su uočene i sa bupropionom kao jedinim lijekom uz dezipramin i venlafaksin.

Istovremenoj primjeni bupropiona sa ljekovima koji se metabolišu pomoću izoenzima CYP2D6 uključujući i određene antidepresive (selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina /SSRI/ i mnoge tricikličke antidepresive, npr. dezipramin, imipramin, paroksetin), antipsihotike (npr. haloperidol, risperidon i tioridazin), beta-blokatore (npr. metoprolol) i antiaritmike tipa 1C (npr. propafenon i flekainid), treba pristupiti uz oprez i trebalo bi da bude započeta primjenom doza koje odgovaraju donjoj granici doznog opsega istovremeno primijenjenog lijeka. Iako se citalopram ne metaboliše primarno putem CYP2D6, u okviru jednog kliničkog ispitivanja, primjena bupropiona je povećala vrijednost Cmax i PIK citaloprama za 30%, odnosno 40%.

Postoje izvještaji iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet o serotoninskom sindromu, potencijalno po život opasnom stanju, kada se fiksna kombinacija bupropion/naltrekson davala istovremeno sa serotonergičkim ljekovima, kao što su selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Moguće je smanjenje efikasnosti ljekova koji zahtijevaju metaboličku aktivaciju pomoću CYP2D6 (npr. tamoksifen) da bi ispoljili efikasnost prilikom istovremene primjene sa inhibitorima CYP2D6, kao što je bupropion. Ukoliko se fiksna kombinacija naltrekson/bupropion dodaje terapijskom režimu pacijenta koji već prima lijek metabolisan pomoću CYP2D6, potrebno je razmotriti potrebu za smanjenjem doze tog lijeka i to posebno za istovremeno primijenjene ljekove sa uskim terapijskim indeksom. Kada je to moguće, treba razmotriti mogućnost terapijskog praćenja lijeka za ljekove sa uskim terapijskim indeksom, kao što su triciklički antidepresivi.

CYP2B6 induktori, inhibitori i supstrati

Bupropion se metaboliše do svog glavnog aktivnog metabolita hidroksibupropiona primarno pomoću izoenzima CYP2B6. Postoji potencijal interakcije između naltrekson/bupropiona i ljekova koji indukuju ili koji su supstrati za izoenzim CYP2B6.

Budući da bupropion podliježe ekstenzivnom metabolizmu, preporučuje se oprez kada se fiksna kombinacija naltrekson/bupropion primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima za koje je poznato da indukuju metabolizam (npr. karbamazepin, fenitoin, ritonavir, efavirenc), jer mogu uticati na kliničku efikasnost fiksne kombinacije naltrekson/bupropion. U nizu kliničkih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, primjena ritonavira (100 mg dva puta dnevno ili 600 mg dva puta dnevno) ili ritonavira 100 mg i lopinavira 400 mg dva puta dnevno, smanjila je izloženost bupropionu i njegovom glavnom metabolitu u dozno zavisnom odnosu, za približno 20 do 80%. Slično, primjena efavirenca u dozi od 600 mg jednom dnevno tokom perioda od dvije nedjelje, smanjila je izloženost bupropionu za približno 55% kod zdravih dobrovoljaca.

Istovremena primjena ljekova koji mogu inhibisati metabolizam bupropiona pomoću CYP2B6 izoenzima (npr. CYP2B6 supstrati: ciklofosfamid, ifosfamid i CYP2B6 inhibitori: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), može imati za posljedicu povećanje koncentracije bupropiona u plazmi i manje koncentracije aktivnog metabolita hidroksibupropiona. Trenutno nijesu poznate kliničke posljedice inhibicije metabolizma bupropiona putem CYP2B6 enzima i posljedične izmjene odnosa bupropion hidroksibupropion, ali mogu potencijalno dovesti do smanjenja efikasnosti fiksne kombinacije naltrekson/bupropion.

OCT2 supstrati

Bupropion i njegovi metaboliti kompetitivno inhibiraju OCT2 u bazolateralnoj membrani bubrežnih tubula odgovornih za lučenje kreatinina, na način sličan OCT2 supstratu cimetidinu. Stoga, blagi porast kreatinina uočen nakon dugotrajne terapije fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion je vjerovatno posljedica inhibicije OCT2 i ne ukazuje na promjene u klirensu kreatinina. Primjena fiksne kombinacije naltrekson/bupropion sa drugim OCT2 supstratima (npr. metformin) u kliničkim ispitivanjima nije ukazala na potrebu za prilagođavanjem doze ili drugim mjerama opreza.

Druge interakcije

Iako klinički podaci ne identifikuju farmakokinetičku interakciju između bupropiona i alkohola, bilo je rijetkih prijava neželjenih neuropsihijatrijskih događaja ili smanjene tolerancije na alkohol kod pacijenata koji su konzumirali alkohol tokom liječenja bupropionom. Nema poznatih farmakokinetičkih interakcija između naltreksona i alkohola. Konzumiranje alkohola tokom liječenja fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion treba svesti na minimum ili izbjeći.

Potreban je oprez kod propisivanja fiksne kombinacije naltrekson/bupropion pacijentima sa predisponirajućim faktorima koji mogu povećati rizik od epileptičnog napada, uključujući i:

• s obzirom na to da terapija fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion može dovesti do sniženja glukoze kod pacijenata sa dijabetesom, potrebno je procijeniti dozu insulina i/ili oralnih antidijabetika kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, koja može biti predisponirajući faktor za epileptični napad;
• istovremena primjena ljekova koji mogu sniziti prag epileptičkog napada, uključujući i antipsihotike, antidepresive, ljekove protiv malarije, tramadol, teofilin, sistemske steroide, hinolone i sedativne antihistaminike.

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju inhibitorima monoaminooksidaze, bupropionom ili naltreksonom, pacijenata koji trenutno prolaze kroz akutnu obustavu alkohola ili benzodiazepina, pacijenata koji su trenutno zavisni od hronične primjene opioida ili agonista opijata (vidjeti dio 4.3).

Primjena fiksne kombinacije naltrekson/bupropion kod pacijenata koji istovremeno primaju ili levodopu ili amantadin treba da se sprovodi uz oprez. Ograničeni klinički podaci ukazuju na veću incidencu neželjenih reakcija (npr. mučnina, povraćanje i neuropsihijatrijske neželjene reakcije - vidjeti dio 4.8) kod pacijenata koji primaju bupropion istovremeno sa levodopom ili amantadinom.

Primjenu fiksne kombinacije naltrekson/bupropion sa inhibitorima ili induktorima UGT 1A2 i 2B7 treba sprovoditi uz oprez, jer ti ljekovi mogu promijeniti izloženost naltreksonu.

Istovremena primjena fiksne kombinacije bupropion/naltrekson sa digoksinom može smanjiti nivo digoksina u plazmi. Treba pratiti nivo digoksina u plazmi kod pacijenata koji istovremeno primaju fiksnu kombinaciju bupropion/naltrekson i digoksin. Ljekari treba da budu svjesni da se nivo digoksina može povećati nakon prekida primjene fiksne kombinacije bupropion/naltrekson, a pacijente treba nadgledati zbog toksičnosti digoksina.

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion nije ispitivana zajedno sa alfa-adrenergičkim blokatorima ili klonidinom.

S obzirom na to da bupropion podliježe ekstenzivnom metabolizmu, preporučuje se oprez kada se fiksna kombinacija naltrekson/bupropion primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima za koje je poznato da inhibiraju metabolizam (npr. valproat), jer mogu uticati na njegovu kliničku efikasnost i bezbjednost.

Preporučljivo je da se fiksna kombinacija naltrekson/bupropion uzima sa hranom, jer je poznato da se koncentracije naltreksona i bupropiona u plazmi povećavaju sa hranom, kao i da se podaci iz kliničkih ispitivanja o bezbjednosti i efikasnosti zasnivaju na doziranju sa hranom.

Plodnost

Nema podataka o uticaju fiksne kombinacije naltrekson/bupropion na plodnost. Nije zabilježen uticaj bupropiona na plodnost u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti. Naltrekson primijenjen peroralno kod pacova izazvao je značajno povećanje pseudotrudnoće i smanjenje stopa trudnoće pri približno 30 puta većoj dozi od doze naltreksona koja se nalazi u fiksnoj kombinaciji naltrekson/bupropion. Relevantnost tih zapažanja za plodnost kod ljudi nije poznata (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni fiksne kombinacije naltrekson/bupropion kod trudnica ograničeni. Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion nije ispitivana u studijama reproduktivne toksičnosti. Ispitivanja na životinjama sa naltreksonom su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3); ispitivanja na životinjama sa bupropionom ne daju jasan dokaz štetnog efekta na reprodukciju. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion ne smije da se koristi tokom trudnoće.

Ovaj lijek ne smiju da koriste žene koje pokušavaju da ostanu u drugom stanju.

Dojenje

Bupropion i naltrekson i njihovi metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko.

Budući da su informacije o sistemskoj izloženosti bupropionu i naltreksonu odojčadi/novorođenčadi koja se doje ograničene, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion ne smije se koristiti tokom dojenja.

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion ima uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama potrebno je uzeti u obzir da tokom liječenja može doći do pojave vrtoglavice, somnolencije, gubitka svijesti i epileptičnog napada.

Pacijente treba upozoriti u vezi upravljanja vozilima ili rada sa opasnim mašinama za slučaj da fiksna kombinacija naltrekson/bupropion možda kod njih bude uticala na sposobnost obavljanja takvih aktivnosti (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

U kliničkim studijama, 23,8% ispitanika koji su primali fiksnu kombinaciju naltrekson/ bupropion i 11,9% ispitanika koji su primali placebo, prekinulo je liječenje zbog neželjenih događaja. Najčešće neželjene reakcije za fiksnu kombinaciju naltrekson/ bupropion su mučnina (veoma često), konstipacija (veoma često), povraćanje (veoma često), vrtoglavica (često) i suva usta (često). Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion su mučnina (veoma često), glavobolja (veoma često), vrtoglavica (često) i povraćanje (veoma često).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene sa fiksnom kombinacijom

Bezbjednosni profil fiksne kombinacije naltrekson/bupropiona (NB) sažet u Tabeli 1 u nastavku zasniva se na kliničkim studijama sprovedenim sa ovom fiksnom kombinacijom (neželjene reakcije učestalosti najmanje 0,1% i dvostrukom u odnosu na placebo) i/ili izvorima podataka iz perioda nakon stavljanja lijeka u promet. Lista pojmova u Tabeli 2 pruža informacije o neželjenim reakcijama pojedinačnih aktivnih supstanci, bupropiona (B) i naltreksona (N) identifikovanih u njihovim odgovarajućim odobrenim Sažecima karakteristika lijeka za različite indikacije.

Učestalost javljanja neželjenih reakcija je klasifikovana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Iskustvo u vezi predoziranja kod ljudi

Nema kliničkih iskustava u predoziranju sa kombinovanom primjenom bupropiona i naltreksona. Maksimalna dnevna doza kombinovane upotrebe bupropiona i naltreksona primijenjena u kliničkim studijama je sadržala 50 mg naltrekson hidrohlorida i 400 mg bupropion hidrohlorida. Najozbiljnije kliničke implikacije kombinovane primjene prekomjerne doze bupropiona i naltreksona vjerovatno su povezane sa bupropionom.

Bupropion

Opisano je akutno uzimanje doza koje su 10 puta veće od maksimalne terapijske doze bupropiona (što odgovara približno 8 puta većoj od preporučene dnevne doze fiksne kombinacije naltrekson/bupropion). Epileptični napadi su prijavljeni kod približno jedne trećine prijavljenih slučajeva predoziranja. Ostale ozbiljne reakcije prijavljene usljed predoziranja samim bupropionom uključuju halucinacije, gubitak svijesti, sinusnu tahikardiju i promjene u EKG-u, kao što su poremećaji provodljivosti (uključujući i produženje QRS intervala) ili aritmije. Povišena tjelesna temperatura, ukočenost mišića, rabdomioliza, hipotenzija, stupor, koma i respiratorna insuficijencija su prijavljeni uglavnom kad je bupropion bio dio predoziranja sa više ljekova.

Iako se najveći broj pacijenata oporavio bez posljedica, prijavljeni su i smrtni ishodi udruženi sa predoziranjem samo bupropionom kod ispitanika koji su uzeli velike doze lijeka. Takođe je zabilježen serotoninski sindrom.

Naltrekson

Postoji ograničeno iskustvo sa predoziranjem naltreksonom u monoterapiji kod ljudi. U jednoj studiji, ispitanici su primali 800 mg naltrekson hidrohlorida dnevno (što odgovara 25 puta većoj dozi od preporučene dnevne doze fiksne kombinacije naltrekson/bupropion), u trajanju do jedne nedjelje i nijesu pokazali znake toksičnosti.

Liječenje predoziranja

Potrebno je obezbijediti odgovarajuću prohodnost disajnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju disajnih puteva. Potrebno je pratiti srčani ritam i vitalne znake. Preporučuje se takođe i praćenje EKG-a prvih 48 sati poslije ingestije. Takođe, preporučene su opšte suportivne i simptomatske mjere. Indukcija povraćanja se ne preporučuje.

Preporučuje se primjena aktivnog uglja. Ne postoji iskustvo sa primjenom forsirane diureze, dijalize, hemoperfuzije ili zamjenske transfuzije u liječenju predoziranja kod kombinovane upotrebe bupropiona i naltreksona. Nijesu poznati specifični antidoti kod kombinovane upotrebe bupropiona i naltreksona.

Zbog dozno zavisnog rizika od epileptičnih napada kod predoziranja bupropionom, potrebno je razmotriti hospitalizaciju nakon sumnje na predoziranje fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion. Na osnovu ispitivanja na životinjama, preporučuje se da se epileptični napadi liječe intravenskom primjenom benzodiazepina i po potrebi primjenom drugih suportivnih mjera.

Farmakoterapijska grupa: ljekovi protiv gojaznosti, isključujući dijetetske proizvode; ljekovi protiv gojaznosti sa centralnim djelovanjem

ATC kod: A08AA62

Mehanizam dejstva i farmakodinamska dejstva

Tačna neurohemijska dejstva fiksne kombinacije naltrekson/bupropion na suzbijanje apetita nijesu u potpunosti razjašnjena. Lijek sadrži dvije aktivne supstance: naltrekson, mu-opioidni antagonist i bupropion, slabi inhibitor ponovnog preuzimanja dopamina i norepinefrina u neuronima. Ove aktivne supstance utiču na dva glavna područja u mozgu, a posebno na arkuatno jezgro hipotalamusa i mezolimbički dopaminergički sistem nagrađivanja.

U arkuatnom jezgru hipotalamusa, bupropion stimuliše neurone pro-opiomelanokortina (engl. pro-opiomelanocortin, POMC) koji otpuštaju alfa-hormon koji stimuliše melanocite (engl. alpha melanocyte stimulating hormone, α-MSH), koji se zatim vezuje za melanokortin 4 receptore i stimuliše ih (engl. melanocortin 4 receptors, MC4-R). Kad se α-MSH otpušta, POMC neuroni istovremeno otpuštaju β-endorfin, koji je endogeni agonist mu-opioidnih receptora. Vezivanje β-endorfina za mu-opioidne receptore na POMC neuronima posreduje u negativnoj povratnoj sprezi na POMC neurone i dovodi do smanjenja otpuštanja α-MSH. Smatra se da blokiranje ove inhibitorne povratne sprege naltreksonom omogućava potentniju i dugotrajniju aktivaciju POMC neurona, čime se pojačava dejstvo bupropiona na energetsku ravnotežu. Pretklinički podaci ukazuju na to da naltrekson i bupropion imaju više nego aditivni efekat u ovom području na smanjenje unosa hrane kada se daju zajedno.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost fiksne kombinacije naltrekson/bupropion na gubitak tjelesne mase, održavanje tjelesne mase, obim struka, sastav tijela, markere povezane sa gojaznošću za kardiovaskularne i metaboličke parametre i procjene koje prijavljuju pacijenti su ispitani u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji gojaznosti faze II i faze III (BMI raspon 27-45 kg/m2) sa trajanjem ispitivanja od 16 do 56 nedjelja, randomizovano na naltrekson hidrohlorid (16 do 50 mg/dan) i/ili bupropion hidrohlorid (300 do 400 mg/dan) ili placebo.

Uticaj na gubitak tjelesne mase i održavanje tjelesne mase

Četiri multicentrične, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije faze III (NB-301, NB-302, NB-303 i NB-304) sprovedene su kako bi se procijenio uticaj fiksne kombinacije naltrekson/bupropion u liječenju gojaznosti uz promjene stila života kod 4536 ispitanika koji su primali fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion ili placebo. Liječenje je započeto sa periodom eskalacije doze. U tri studije (NB-301, NB-302 i NB-304) je postignut primarni parametar praćenja efikasnosti u 56. nedjelji, a u jednoj studiji (NB-303) u 28. nedjelji, ali je nastavljena do 56 nedjelja. U toku sprovođenja studija NB-301, NB-303 i NB-304 periodično su bile uključivane instrukcije iz ispitnog centra o smanjenju unosa kalorija i povećanju fizičke aktivnosti, dok je u studiju NB-302 bio uključen program intenzivne promjene ponašanja koji se sastojao od 28 sesija grupnog savjetovanja tokom 56 nedjelja, kao i propisane rigorozne dijete i režimi vježbanja. U studiji NB-304 su procjenjivani ispitanici sa dijabetesom tip 2 koji nijesu postigli glikemijski cilj od HbA1c < 7% (53 mmol/mol) sa oralnim antidijabeticima ili samo dijetom ili vježbama. Studija NB-303 je uključila ponovnu zaslijepljenu (engl. blinded) randomizaciju pacijenata i dodatak veće doze naltreksona (naltrekson hidrohlorida 48 mg/bupropion hidrohlorida 360 mg) u 28. nedjelji polovini kohorte ispitanika u grupi koja se aktivno liječila, a koji nijesu odgovarali na liječenje na odgovarajući način, tako da je primarni parametar praćenja efikasnosti koji upoređuje promjenu tjelesne mase sa 32 mg naltrekson hidrohlorida/360 mg bupropion hidrohlorida u odnosu na placebo procijenjen u 28. nedjelji.

Od ukupne populacije od 4536 ispitanika u studijama faze III sa fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion, 25% je imalo hipertenziju, 33% je imalo koncentraciju glukoze u stanju gladovanja ≥ 100 mg/dl (5,6 mmol/l) na početku, 54% je imalo dislipidemiju pri uključivanju u ispitivanje i 11% je imalo dijabetes tip 2.

U kombinovanim studijama faze III, prosječna starost ispitanika je bila 46 godina, 83% su bile žene, a 77% su bili ispitanici bijele rase, 18% su bili ispitanici crne rase, a 5% ispitanika je bilo drugih rasa. Srednja vrijednost početnog BMI je bila 36 kg/m2, a srednja vrijednost obima struka je bila 110 cm. Dva koprimarna parametra praćenja efikasnosti su procentualna promjena u odnosu na početnu tjelesnu masu i procenat ispitanika kod kojih je ukupna tjelesna masa smanjena ≥ 5%. Sumarni podaci srednjih vrijednosti promjene tjelesne mase se odnose na populaciju predviđenu za liječenje (engl. Intent-to-Treat, ITT), definisanu kao ispitanici koji su bili randomizovani i koji su imali mjerenje tjelesne mase na početku i bar jedno mjerenje tjelesne mase nakon početnog mjerenja tokom definisane faze terapije, pomoću LOCF analize (engl. last observation carried forward, LOCF) kao i analizu onih koji su završili ispitivanje. Sažeci udjela ispitanika koji su postigli smanjenje tjelesne mase ≥ 5% ili ≥ 10% koriste analizu početnog posmatranja prenesenog dalje (engl. baseline observation carried forward, BOCF) svih randomizovanih ispitanika. Ukupna adherenca (aktivan pristup pacijenta sprovođenju terapije) je bila slična između studija i slična između liječenih grupa. Stope prdržavanja liječenja za integrisane studije faze III su bile: 67% NB prema 74% placebo u 16. nedjelji, 63% NB prema 65% placebo u 26. nedjelji, 55% NB prema 55% placebo u 52. nedjelji.

Kao što je prikazano u Tabeli 2, ispitanici studije NB-301 imali su srednju vrijednost gubitka tjelesne mase -5,4% dok su primali fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion u odnosu na -1,3% kod ispitanika koji su primali placebo. Gubitak tjelesne mase od najmanje 5% od početne tjelesne mase mnogo češće je zabilježen kod ispitanika na terapiji fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion (31%) u poređenju sa placebom (12%) (Tabela 3). Izraženiji gubitak tjelesne mase zabilježen je u kohorti ispitanika koji su bili 56 nedjelja na terapiji fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion (-8,1%) u odnosu na placebo (-1,8%). Slični rezultati su zabilježeni u studiji NB-303, koja je bila sličnog dizajna, sa značajnim gubitkom zabilježenim kod ispitanika koji su primali fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion u poređenju sa placebom za primarni parametar praćenja efikasnosti u 28. nedjelji, a održao se tokom 56 nedjelja od početka ispitivanja (Tabela 3).

Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion takođe je procijenjena u kombinaciji sa intenzivnim savjetovanjem promjene ponašanja u studiji NB-302. Shodno tome, zabilježena je veća srednja vrijednost gubitka tjelesne mase u odnosu na početne vrijednosti za terapiju fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion (-8,1%) u poređenju sa studijom NB-301 (-5,4%) u 56. nedjelji, a za placebo (-4,9%) u poređenju sa studijom NB-301 (-1,3%).

Efekti liječenja uočeni kod gojaznih ispitanika i ispitanika sa prekomjernom tjelesnom masom i dijabetes melitusom tip 2 (studija NB-304) bili su nešto manje izraženi od onih uočenih u drugim studijama faze III. Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion (-3,7%) je bila značajno (p < 0,001) efikasnija kod te populacije nego placebo (-1,7%).

Rezultati ispitivanja relativne bioraspoloživosti pojedinačne doze kod zdravih ispitanika pokazali su da su tablete fiksne kombinacije naltrekson/bupropion, kada su doze prilagođene, bioekvivalentne na osnovu srednje vrijednosti odnosa PIK0-∞ i 90% intervala pouzdanosti, sa naltreksonom sa trenutnim oslobađanjem (engl. immediate release, IR) ili bupropionom sa produženim oslobađanjem (engl. prolonged release, PR) primijenjenih pojedinačno.

Resorpcija:

Nakon pojedinačne oralne primjene tablete fiksne kombinacije naltrekson/bupropion kod zdravih ispitanika, maksimalne koncentracije naltreksona i bupropiona su postignute oko 2, odnosno 3 sata nakon primjene fiksne kombinacije naltrekson/bupropion. Na osnovu mjerenja vrijednost PIK, nije bilo razlike u bioraspoloživosti naltreksona ili bupropiona kada su primijenjeni u kombinaciji u odnosu na to kada su primijenjeni pojedinačno. Međutim, s obzirom na prirodu produženog oslobađanja lijeka za fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion, vrijednost Cmax za naltrekson je bila značajno smanjena u odnosu na 50 mg naltrekson hidrohlorida IR primijenjenog pojedinačno (nakon prilagođavanja doze razlika je bila dvostruka). Vrijednost Cmax bupropiona iz fiksne kombinacije naltrekson/bupropion (180 mg bupropion hidrohlorida) je odgovarala Cmax bupropiona PR (150 mg bupropion hidrohlorida), pokazujući da je Cmax bupropiona postignuta sa fiksnom kombinacijom naltrekson/bupropion (360 mg bupropion hidrohlorida/dan) uporediva sa vrijednošću postignutom sa komercijalno dostupnim bupropionom PR (300 mg bupropion hidrohlorida/dan) primijenjenim samostalno.

Naltrekson i bupropion se dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta (> 90%), međutim, naltrekson ima značajan efekat prvog prolaska čime se ograničava sistemska bioraspoloživost na samo 5-6% (intaktnog oblika).

Uticaj hrane:

Kada je fiksna kombinacija naltrekson/bupropion data uz obrok sa visokim sadržajem masti, PIK i Cmax za naltrekson su se povećale 2,1 puta odnosno 3,7 puta, a PIK i Cmax za bupropion su se povećali 1,4 puta odnosno 1,8 puta. U ravnotežnom stanju, efekat hrane je imao za rezultat povišenje vrijednosti PIK i Cmax od 1,7 odnosno 1,9 puta za naltrekson, i od 1,1 odnosno 1,3 puta za bupropion. Kliničko iskustvo uključuje različite uslove obroka i podržava primjenu tableta fiksne kombinacije naltrekson/bupropion sa hranom.

Distribucija:

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže naltreksona i bupropiona datih oralno kao fiksna kombinacija naltrekson/bupropion, Vss/F, bila je 5697 litara, odnosno 880 litara.

Vezivanje za proteine plazme nije obimno za naltrekson (21%) ili bupropion (84%), što ukazuje na mali potencijal za interakcije lijeka istiskivanjem.

Biotransformacija i eliminacija:

Nakon pojedinačne oralne primjene tableta fiksne kombinacije naltrekson/bupropion zdravim ispitanicima, srednja vrijednost poluvremena eliminacije T½ je bila oko 5 sati za naltrekson i 21 sat za bupropion.

Naltrekson

Glavni metabolit naltreksona je 6-beta-naltreksol. Iako slabije efikasan od naltreksona, 6-beta-naltreksol se eliminiše sporije i stoga cirkuliše pri mnogo većim koncentracijama od naltreksona. Naltrekson i 6-beta-naltreksol se ne metabolišu putem enzima citohroma P450 i in vitro ispitivanja pokazuju da ne postoji mogućnost za inhibiciju ili indukciju važnih izoenzima. Naltrekson se prvenstveno metaboliše u 6-beta-naltreksol pomoću dihidrodiol dehidrogenaza (DD1, DD2 i DD4). Drugi glavni metabolitički putevi su stvaranje metabolita 2-hidroksi-3-O-metil naltreksona i 2-hidroksi-3-O-metil-6-beta-naltreksola, vjerovatno posredstvom katehol-O-metil transferaze (COMT), i glukuronidacijom, vjerovatno posredstvom UGT1A1 i UGT2B7.

Naltrekson i njegovi metaboliti izlučuju se prvenstveno preko bubrega (37 do 60% doze). Izvedena vrijednost za izlučivanje naltreksona preko bubrega nakon oralne primjene, uz korekciju zbog vezivanja za proteine plazme iznosi 89 ml/min. Enzim koji je odgovoran za glavni put eliminacije nije poznat. Eliminacija putem fecesa je neznatnog obima.

Bupropion

Bupropion se u velikoj mjeri metaboliše u tri aktivna metabolita: hidroksibupropion, treohidrobupropion i eritrohidrobupropion. Metaboliti imaju duže poluvrijeme eliminacije od bupropiona i akumuliraju se u većoj mjeri. In vitro rezultati ukazuju na to da je CYP2B6 glavni izoenzim koji učestvuje u stvaranju hidroksibupropiona, a CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 su manje uključeni. Nasuprot tome, stvaranje treohidrobupropiona je prema podacima uz literature posredovano 11-beta-hidroksisteroid dehidrogenazom 1. Metabolički put odgovoran za stvaranje eritrohidrobupropiona nije poznat.

Bupropion i njegovi metaboliti inhibiraju CYP2D6. Bupropion i hidroksibupropiona se vezuju za proteine plazme u istoj mjeri (84%), dok se druga dva metabolita, treohidrobupropion i eritrohidrobupropion, vezuju za proteine plazme u približno duplo manjem stepenu.

Nakon oralne primjene 200 mg 14C-bupropion hidrohlorida kod ljudi, 87% i 10% radioaktivne doze su pronađene u urinu odnosno fecesu. Frakcija oralne doze bupropiona od 0,5% izlučuje se u nepromijenjenom obliku, što je u skladu sa obimnim metabolizmom bupropiona.

Akumulacija:

Nakon primjene fiksne kombinacije naltrekson/bupropion dva puta dnevno, naltrekson se ne akumulira, dok se 6-betanaltreksol akumulira tokom vremena. Na osnovu poluvremena eliminacije, procjenjuje se da 6-beta-naltreksol dostiže stanje dinamičke ravnoteže za oko 3 dana. Metaboliti bupropiona (i u manjoj mjeri nemetabolisan bupropion) se akumuliraju i dostižu stanje dinamičke ravnoteže za oko nedjelju dana. Nije sprovedeno ispitivanje koje upoređuje vrijednosti PIK ili Cmax tableta sa produženim oslobađanjem fiksne kombinacije naltrekson/bupropion i bupropiona PR ili naltreksona IR primijenjenih pojedinačno, u okviru ponovljenog doziranja (tj. u uslovima stanja dinamičke ravnoteže).

Posebne populacije

Pol i rasa: Objedinjeni podaci analize fiksne kombinacije naltrekson/bupropion su pokazali da nema značajnih razlika u vezi sa polom ili rasom u farmakokinetičkim parametrima bupropiona ili naltreksona. Međutim, opsežna ispitivanja su sprovedena samo kod ispitanika bijele i crne rase. Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola ili rase.

Starije osobe: Farmakokinetika fiksne kombinacije naltrekson/bupropion nije procijenjena kod starije populacije. S obzirom na to da se produkti metabolizma naltreksona i bupropiona izlučuju urinom, a kod starijih ljudi postoji veća vjerovatnoća smanjenja funkcije bubrega, treba pažljivo odrediti dozu, a može biti korisno praćenje bubrežne funkcije. Ne preporučuje se davanje fiksne kombinacije naltrekson/bupropion pacijentima starosti preko 75 godina.

Pušači: Objedinjeni podaci analize fiksne kombinacije naltrekson/bupropion nijesu otkrili značajne razlike u koncentracijama u plazmi bupropiona ili naltreksona kod pušača u poređenju sa nepušačima. Efekti pušenja cigareta na farmakokinetiku bupropiona su ispitivani kod 34 zdravih dobrovoljaca oba pola; 17 su bili hronični pušači cigareta, a 17 nepušači. Nakon oralne primjene jedne doze od 150 mg bupropion hidrohlorida, nije bilo statistički značajne razlike u Cmax, poluvremenu, Tmax, PIK ili klirensu bupropiona ili njegovim aktivnim metabolitima između pušača i nepušača.

Oštećenje funkcije jetre: Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje pojedinačne doze fiksne kombinacije naltrekson/bupropion kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 5-6 [stadijum A]) postojao blagi porast koncentracija naltreksona, dok su koncentracije bupropiona i većine ostalih metabolita uglavnom bile uporedive i ne više nego dvostruko veće u odnosu na one kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 7-9 [stadijum B]) i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 10 ili viši [stadijum C]), porast maksimalne koncentracije naltreksona od ~6 i ~30 puta uočen je kod pacijenata sa umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre, dok je porast koncentracije bupropiona bio ~2 puta u obje grupe. Porast od ~2 i ~4 puta za površinu ispod krive za bupropion uočen je kod pacijenata sa umjerenim odnosno teškim oštećenjem. Nije bilo konzistentnih promjena metabolita naltreksona ili bupropiona povezanih sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre. Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3), i ne preporučuje se kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre preporučena najviša dnevna doza fiksne kombinacije naltrekson/bupropion mora da se smanji (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Sprovedeno je farmakokinetičko ispitivanje pojedinačne doze za fiksnu kombinaciju naltrekson/bupropion kod ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Rezultati ovog ispitivanja su pokazali da je površina ispod krive za bupropion i metabolite u plazmi i za naltrekson i metabolite u plazmi povećana manje od dva puta kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, dok su kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega zabilježena manja povećanja. Na osnovu ovih rezultata, prilagođavanje doza za pacijente sa blagim oštećenjem bubrega se ne preporučuje. Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučena maksimalna dnevna doza fiksne kombinacije naltrekson/bupropion treba da se smanji (vidjeti dio 4.2). Fiksna kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindikovana kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega u terminalnoj fazi (vidjeti dio 4.3).

Efekti kombinovane upotrebe bupropiona i naltreksona nijesu ispitivani kod životinja.

Pretklinički podaci o pojedinačnim supstancama dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi. U pretkliničkim ispitivanjima zabilježena su dejstva samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih kod ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu. Međutim, postoje neki dokazi o hepatotoksičnosti sa povećanjem doze, budući da je pri terapijskim i većim dozama zabilježen reverzibilni porast enzima jetre kod ljudi (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Promjene na jetri su primijećene u ispitivanjima bupropiona na životinjama, ali one odražavaju djelovanje induktora enzima jetre. U preporučenim dozama kod ljudi, bupropion ne indukuje sopstveni metabolizam. To ukazuje da nalazi jetre kod laboratorijskih životinja imaju samo ograničen značaj u procjeni i ocjeni rizika bupropiona.

Reproduktivna toksičnost:

Naltrekson (100 mg/kg/dan, oko 30 puta veća doza od doze naltreksona u fiksnoj kombinaciji naltrekson/bupropion na osnovu mg/m2) uzrokuje značajno povećanje pseudotrudnoće kod ženki pacova. Takođe je došlo do smanjenja stope trudnoće parenih ženki pacova. Nije bilo efekta na plodnost mužjaka pri takvom doziranju. Važnost tih opažanja za ljudsku plodnost nije poznata.

Pokazano je da naltrekson ima embriocidno dejstvo kod pacova kod kojih je primijenjena doza od 100 mg/kg/dan naltreksona (30 puta veća doza od doze u fiksnoj kombinaciji naltrekson/bupropion) prije i tokom trudnoće, i kod kunića liječenih sa 60 mg/kg/dan naltreksona (36 puta veća doza od doze u fiksnoj kombinaciji naltrekson/bupropion) tokom perioda organogeneze.

Ispitivanjem uticaja bupropiona na plodnost kod pacova pri dozama do 300 mg/kg/dan, ili 8 puta veće doze od doze bupropiona u fiksnoj kombinaciji naltrekson/bupropion nije potvrđeno smanjenje plodnosti.

Genotoksičnost:

Naltrekson je bio negativan u sljedećim in vitro ispitivanjima genotoksičnosti: ispitivanje bakterijske reverzne mutacije (Amesov test), test nasljedne translokacije, test izmjene sestrinskih hromatida u ćelijama jajnika kineskog hrčka, test mutacije gena mišjeg limfoma. Naltrekson je bio negativan u in vivo testu mišjeg mikronukleusa. Nasuprot tome, naltrekson je bio pozitivan u sljedećim testovima: test učestalosti recesivne smrtnosti kod vinske mušice, nespecifična DNK oštećenja u testovima repariranja sa E. coli i WI-38 ćelija, i analiza urina na ostatke metilovanog histidina. Klinički značaj ovih dvosmislenih nalaza nije poznat.

Podaci o genotoksičnosti ukazuju na to da je bupropion slab bakterijski mutagen, ali nije mutagen sisara, tako da nema zabrinutosti da je genotoksičan za ljude. Ispitivanja na miševima i pacovima potvrđuju odsustvo karcinogenosti kod ovih vrsta.

Jezgro tablete:

L-cistein hidrohlorid;

celuloza, mikrokristalna;

hidroksipropil celuloza;

magnezijum stearat;

laktoza, bezvodna;

laktoza, monohidrat;

krospovidon tip A;

FD&C Blue #2 Aluminium Lake (E 132);

hipromeloza;

dinatrijum edetat;

silicijum dioksid, koloidni.

Film omotač:

Opadry II Blue 85F90663

polivinil alkohol;

titan dioksid (E171);

makrogol 3350;

talk;

FD&C Blue #2 Aluminium Lake (E 132).

Nije primjenljivo.

30 mjeseci.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC/ALU blister koji sadrži 28 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 28 tableta sa produženim oslobađanjem (ukuptno 112 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Mysimba sadrži dvije aktivne supstance: bupropion hidrohlorid i naltrekson hidrohlorid. Ovaj lijek se koristi za kontrolu tjelesne mase kod odraslih osoba koje su gojazne ili koje imaju prekomjernu tjelesnu masu, istovremeno uz dijetu sa smanjenim unosom kalorija i fizičko vježbanje. Ovaj lijek djeluje na dio mozga koji je uključen u kontrolu unosa hrane i potrošnje energije.

Gojaznost kod odraslih preko 18 godina starosti je definisana kao indeks tjelesne mase koji je veći od ili jednak 30, a prekomjerna tjelesna masa kod odraslih preko 18 godina starosti je definisana kao indeks tjelesne mase veći od ili jednak 27 a manji od 30. Indeks tjelesne mase izračunava se dijeljenjem vrijednosti izmjerene tjelesne mase (kg) sa kvadratom izmjerene visine (m2).

Primjena lijeka Mysimba odobrena je kod pacijenata sa početnim indeksom tjelesne mase od 30 ili većim, a može se dati i osobama sa indeksom tjelesne mase između 27 i 30, ako imaju dodatna stanja koja su povezana sa tjelesnom masom, kao što su kontrolisani povećani krvni pritisak (hipertenzija), dijabetes tip 2 ili visoki nivoi lipida (masti) u krvi.

Vaš ljekar može obustaviti primjenu lijeka Mysimba poslije 16. nedjelje liječenja ako nijeste izgubili najmanje 5 procenata od svoje početne tjelesne mase. Takođe, Vaš ljekar može da preporuči prestanak liječenja ako postoji zabrinutost u vezi sa povećanim krvnim pritiskom ili u vezi sa bezbjednošću ili podnošljivošću ovog lijeka.

Lijek Mysimba ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na bupropion, na naltrekson ili na bilo koju pomoćnu supstancu ovog lijeka (navedene u dijelu 6.);
• ako imate abnormalno povišeni krvni pritisak (hipertenziju) koji se ne može kontrolisati pomoću lijeka;
• ako imate stanje koje uzrokuje epileptične napade ili ako imate epileptične napade u anamnezi;
• ako imate tumor na mozgu;
• ako ste osoba koja obično konzumira puno alkohola, a upravo ste prestali ili ćete prestati da konzumirate alkohol dok uzimate lijek Mysimba;
• ako ste nedavno prestali da uzimate sedative ili ljekove za liječenje anksioznosti (naročito benzodiazepine), ili ako ćete prestati da ih uzimate dok uzimate lijek Mysimba;
• ako imate bipolarni poremećaj (psihijatrijsko oboljenje praćeno ekstremnim promjenama raspoloženja);
• ako koristite neke druge ljekove koji sadrže bupropion ili naltrekson;
• ako imate poremećaj ishrane ili ste imali jedan u prošlosti (na primjer, bulimija ili anoreksija nervoza);
• ako ste trenutno zavisni od hronične primjene opijata ili agonista opijata (na primjer metadon), ili ste u periodu akutne obustave;
• ako uzimate ljekove za depresiju ili Parkinsonovu bolest pod nazivom inhibitori monoaminooksidaze (MAOI), ili ako ste ih uzeli u prethodnih 14 dana;
• ako imate teško oboljenje jetre;
• ako imate oboljenje bubrega u odmakloj fazi.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije primjene lijeka Mysimba.

To je važno zato što određena stanja čine pojavu neželjenih dejstava vjerovatnijom (takođe vidjeti dio 4).

Ako se osjećate depresivno, razmišljate o samoubistvu, ako ste ranije imali pokušaj samoubistva, napad panike ili imate neki drugi problem sa mentalnim zdravljem, morate da obavijestite svog ljekara prije nego što uzmete ovaj lijek.

Epileptični napadi

Pokazalo se da lijek Mysimba uzrokuje epileptične napade kod najviše 1 na 1000 pacijenata (takođe vidjeti dio 4). Treba da obavijestite svog ljekara prije uzimanja ovog lijeka:

• ako ste imali ozbiljnu povredu glave ili traumu glave;
• ako redovno konzumirate alkohol (vidjeti dio „Primjena drugih ljekova“);
• ako redovno koristite ljekove koji Vam pomažu da spavate (sedative);
• ako ste trenutno zavisni ili ako ste zavisnik od kokaina ili drugih stimulativnih supstanci;
• ako imate dijabetes i na terapiji ste insulinom ili oralnim ljekovima koji mogu prouzrokovati niske koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija); ili
• ako uzimate ljekove koji mogu povećati rizik od epileptičnog napada (vidjeti dio „Primjena drugih ljekova“).

Ako dođe do epileptičnog napada, morate prestati da uzimate lijek Mysimba i odmah se obratite ljekaru.

Reakcije preosjetljivosti

Morate odmah da prestanete da uzimate lijek Mysimba i posavjetujte se sa svojim ljekarom ako nakon uzimanja ovog lijeka imate bilo kakve simptome alergijske reakcije, kao što su oticanje grla, jezika, usana ili lica, teškoće sa gutanjem ili disanjem, vrtoglavicu, povišenu tjelesnu temperaturu, osip, bol u zglobovima ili mišićima, svrab ili koprivnjaču (takođe vidjeti dio 4).

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), prijavljene su u vezi sa primjenom lijeka Mysimba. Prestanite da uzimate lijek Mysimba i odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko primijetite bilo koji od simptoma povezanih s tim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u dijelu 4.

Potrebno je da razgovarate sa svojim ljekarom posebno:

• ako imate povišen krvni pritisak prije uzimanja lijeka Mysimba, zato što može da se pogorša. Prije nego što počnete da uzimate lijek Mysimba, kao i dok ga uzimate, potrebno je da Vam se mjeri krvni pritisak i puls. Ako se Vaš krvni pritisak ili puls znatno povećaju, možda ćete morati da prestanete da uzimate lijek Mysimba;
• ako imate nekontrolisanu bolest koronarnih arterija (bolest srca uzrokovana lošim protokom krvi u krvnim sudovima srca) sa simptomima kao što su angina pektoris (sa karakterističnim bolom u grudima) ili ste nedavno imali srčani udar;
• ako već imate ili ste imali stanje koje utiče na cirkulaciju krvi u mozgu (cerebrovaskularna bolest);
• ako imate bilo kakve probleme sa jetrom prije nego što počnete da uzimate lijek Mysimba;
• ako imate bilo kakve probleme sa bubrezima prije nego što počnete da uzimate lijek Mysimba;
• ako ste ikada ranije imali maniju (osjećaj euforije ili pretjerane uzbuđenosti koji uzrokuje neuobičajeno ponašanje);
• ako uzimate ljekove protiv depresije, upotreba ovih ljekova zajedno sa lijekom Mysimba može dovesti do serotoninskog sindroma, potencijalno po život opasnog stanja (vidjeti „Primjena drugih ljekova“ u ovom dijelu i dijelu 4).

Brugada sindrom

- ako imate stanje koja se zove Brugada sindrom (redak nasljedni sindrom koji utiče na srčani ritam) ili ako je neko u Vašoj porodici doživeo srčani zastoj ili imao iznenadnu smrt.

Starije osobe

Budite oprezni prilikom uzimanja lijeka Mysimba ako imate 65 godina ili više. Ne preporučuje se primjena lijeka Mysimba kod osoba starijih od 75 godina.

Djeca i adolescenti

Ispitivanja kod djece i adolescenata do 18 godina starosti nijesu sprovedena. Stoga, lijek Mysimba ne smije da se koristi kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste do nedavno uzimali, ili ćete uzimati bilo koji drugi lijek.

Lijek Mysimba ne smijete koristiti sa:

• Inhibitorima monoaminooksidaze (ljekovi u terapiji depresije ili Parkinsonove bolesti) kao što su fenelzin, selegilin ili rasagilin. Morate prestati da uzimate te ljekove najmanje 14 dana prije početka uzimanja lijeka Mysimba (vidjeti dio „Lijek Mysimba ne smijete koristiti“).
• Opijatima i ljekovima koji sadrže opijate, na primjer za liječenje kašlja i prehlade (kao što su smješe koje sadrže dekstrometorfan ili kodein), zavisnosti od opijata (kao što je metadon), bolova (na primjer, morfin i kodein), proliva (na primjer, paregorik). Morate prestati da uzimate bilo koje opijatne ljekove najmanje 7-10 dana prije početka uzimanja lijeka Mysimba. Vaš ljekar može zatražiti analizu krvi kako bi potvrdio da se Vaše tijelo „očistilo” od tih ljekova prije nego što počnete liječenje. Naltrekson blokira djelovanje opijata; ako uzmete veće doze opijata za prevladavanje tih efekata naltreksona, može doći do akutnog trovanja opijatima koja može biti opasno po život. Nakon što prekinete terapiju lijekom Mysimba, možete biti osjetljiviji na male doze opijata (vidjeti dio „Lijek Mysimba ne smijete uzimati“).

Recite svom ljekaru ako uzimate neki od sljedećih ljekova, jer će Vaš ljekar pažljivo pratiti kod Vas pojavu neželjenih dejstava:

• Ljekovi koji mogu, kada se koriste sami ili istovremeno sa lijekom Mysimba da povećaju rizik od epileptičnih napada, kao što su:
• ljekovi u terapiji depresije i drugih problema mentalnog zdravlja;
• steroidi (osim kapi, krema, ili losiona za oči i stanja kože, ili inhalatori u terapiji bolesti disajnih puteva kao što je astma);
• ljekovi koji se koriste za sprečavanje malarije;
• hinoloni (antibiotici kao što je ciprofloksacin, za liječenje infekcija);
• tramadol (lijek protiv teških bolova koji pripada grupi opioidnih analgetika);
• teofilin (koristi se u terapiji astme);
• antihistaminici (ljekovi za liječenje polenske groznice, svraba i drugih alergijskih reakcija) koji uzrokuju pospanost (npr. hlorfenamin); ljekovi za smanjenje koncentracije šećera u krvi (kao što su insulin, ljekovi iz grupe sulfonilureje, kao što su gliburid ili gilbenklamid; meglitinidi, kao što su nateglinid ili repaglinid);
• ljekovi u terapiji nesanice (sedativi, kao što je diazepam).
• Ljekovi za liječenje depresije (kao što su amitriptilin, dezipramin, imipramin, venlafaksin, paroksetin, fluoksetin, citalopram, escitalopram) ili drugih psihijatrijskih bolesti (kao što su risperidon, haloperidol, tioridazin). Lijek Mysimba može da stupi u interakciju sa nekim ljekovima koji se koriste za liječenje depresije i možete da doživite takozvani serotoninski sindrom. Simptomi su promjene mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, koma) i drugi efekti, kao što su tjelesna temperatura iznad 38°C, porast brzine otkucaja srca, nestabilan krvni pritisak i pretjerani refleksi, ukočenost mišića, nedostatak koordinacije i/ili gastrointestinalni simptomi (npr. mučnina, povraćanje, proliv) (vidjeti dio 4);
• Neki ljekovi za liječenje povišenog krvnog pritiska (beta-blokatori, kao što su metoprolol i klonidin, antihipertenziv koji djeluje centralno);
• Neki ljekovi koji se koriste u liječenju nepravilnog srčanog ritma (kao što je propafenon, flekainid);
• Neki ljekovi koji se koriste u liječenju raka (kao što su ciklofosfamid, ifosfamid, tamoksifen);
• Neki ljekovi protiv Parkinsonove bolesti (kao što su levodopa, amantadin ili orfenadrin);
• Tiklopidin ili klopidogrel, koji se uglavnom koriste u liječenju bolesti srca ili moždanog udara;
• Ljekovi koji se koriste u liječenju HIV infekcije i sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS), kao što su efavirenc i ritonavir;
• Ljekovi koji se koriste u liječenju epilepsije, kao što su valproat, karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital.

Vaš ljekar će kod Vas pažljivo pratiti pojavu neželjenih dejstava i/ili će možda morati da prilagodi dozu drugog lijeka ili lijeka Mysimba.

Lijek Mysimba može smanjiti efikasnost drugih ljekova kada se uzimaju istovremeno:

• ako uzimate digoksin za srce

Ako se ovo odnosi na Vas, obavijestite svog ljekara. Vaš ljekar će možda razmotriti prilagođavanje doze digoksina.

Uzimanje lijeka Mysimba sa hranom ili pićem

Pretjerano konzumiranje alkohola dok uzimate lijek Mysimba može povećati rizik od epileptičnih napada, događaja mentalnih poremećaja ili može smanjiti toleranciju na alkohol. Vaš ljekar će možda predložiti da ne konzumirate alkohol dok uzimate lijek Mysimba, ili da konzumiranje svedete na najmanju moguću mjeru. Ukoliko sada konzumirate alkohol u velikoj mjeri, nemojte naglo prestati, jer to može dovesti do rizika od pojave epileptičnih napada.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek Mysimba ne smijete da koristite u periodu trudnoće ili ukoliko planirate da zatrudnite ili tokom dojenja.

Ako ste trudni ili dojite, ukoliko mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Uticaj lijeka Mysimba na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Obratite se svom ljekaru za savjet prije upravljanja vozilima ili rada sa mašinama, jer lijek Mysimba može da prouzrokuje vrtoglavicu i pospanost, što može da oslabi Vašu sposobnost koncentracije i reagovanja.

Nemojte upravljati vozilima, raditi s alatima ili mašinama, ili obavljati opasne aktivnosti sve dok ne saznate kako ovaj lijek utiče na Vas.

Ako doživite nesvjesticu, mišićnu slabost ili epileptični napad tokom liječenja, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama.

U slučaju sumnje, provjerite sa svojim ljekarom, koji može razmotriti prekid liječenja, u zavisnosti od

Vaše situacije.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Mysimba

Lijek Mysimba sadrži laktozu (vrsta šećera)

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se svom ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Početna doza je obično jedna tableta (90 mg bupropion hidrohlorida + 8 mg naltrekson hidrohlorida) jednom dnevno, ujutru. Doza će postepeno biti prilagođena na sljedeći način:

Kao i svi ljekovi i lijek Mysimba može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah se obratite svom ljekaru ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• Misli o samoubistvu i osjećaj depresije

Učestalost neželjenih dejstava pokušaja samoubojstva, samoubilačkog ponašanja, misli o samoubistvu i osjećaja depresije nije poznata i ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka kod pacijenata koji uzimaju lijek Mysimba.

Prijavljeni su slučajevi depresije, misli o samoubistvu i pokušaja samoubojstva tokom liječenja lijekom Mysimba. Ako razmišljate o samopovređivanju ili imate uznemirujuće misli, ili ako ste deprimirani i osjećate se lošije ili su se pojavili novi simptomi, odmah se obratite svom ljekaru ili se javite u bolnicu.

• Epileptični napadi:

Rijetka - mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek Mysimba sa rizikom od epileptičnih napada. Simptomi napada su konvulzije i obično gubitak svijesti. Osoba koja je imala ovakav napad nakon toga može biti u stanju zbunjenosti i možda se neće sjećati šta se dogodilo. Epileptični napadi će se vjerovatnije dogoditi ako uzmete previše lijeka, ako uzimate neke druge ljekove ili imate veći rizik od uobičajenog za pojavu napada (vidjeti dio 2).

• Multiformni eritem i Stevens-Johnson-ov sindrom

Nepoznato – učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka kod pacijenata koji uzimaju lijek Mysimba.

Multiformni eritem je teško stanje kože koje može zahvatiti usta i druge djelove tijela, sa crvenim područjima koja često svrbe i koja počinju na udovima. Stevens-Johnson-ov sindrom je rijetko stanje kože sa teškim plikovima i krvarenjem na usnama, očima, ustima, nosu i genitalijama.

• Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza

Nepoznato – učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka kod pacijenata koji uzimaju lijek Mysimba. Crveni, ljuskasti široko rasprostranjeni osip sa izbočinama ispod kože i plikovima praćen povišenom tjelesnom temperaturom. Simptomi se obično pojavljuju na početku liječenja.

• Rabdomioliza

Nepoznato - učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka kod pacijenata koji uzimaju lijek Mysimba.

Rabdomioliza je abnormalni raspad mišićnog tkiva koji može dovesti do problema sa bubrezima. Simptomi uključuju teške grčeve u mišićima, bol u mišićima ili mišićnu slabost.

• Osip na koži kod lupusa ili pogoršanje simptoma lupusa

Nepoznato - učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka kod pacijenata koji uzimaju lijek Mysimba.

Lupus je poremećaj imunskog sistema koji utiče na kožu i druge organe. Ako se tokom uzimanja lijeka Mysimba pojave lupus, osip na koži ili lezije (naročito na mjestima izloženim suncu), odmah se obratite svom ljekaru jer će možda biti neophodno da prekinete liječenje.

• Serotoninski sindrom, koji se može manifestovati kao promjena mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, koma) i drugi efekti, kao što su tjelesna temperatura iznad 38°C, porast broja otkucaja srca, nestabilan krvni pritisak i pretjerani refleksi, ukočenost mišića, nedostatak koordinacije i/ili gastrointestinalni simptomi (npr. mučnina, povraćanje, dijareja), dok se lijek Mysimba uzima zajedno sa ljekovima koji se koriste za liječenje depresije (kao što su paroksetin, citalopram, escitalopram, fluoksetin i venlafaksin (vidjeti dio 2.).

Nepoznata učestalost - ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka kod pacijenata koji uzimaju lijek Mysimba).

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• mučnina, povraćanje,
• zatvor,
• glavobolja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• anksioznost,
• vrtoglavica, ošamućenost ili osjećaj „okretanja“ (vertigo),
• nevoljno drhtanje (tremor),
• poteškoće sa spavanjem (vodite računa da lijek Mysimba ne uzimate prije spavanje),
• promjena čula ukusa (disgeuzija), suva usta,
• teškoće sa koncentracijom,
• osjećaj umora (umor) i pospanosti, ošamućenosti ili nedostatka energije (letargija),
• zujanje u ušima (tinitus),
• brzi ili nepravilni otkucaji srca,
• nalet vrućine,
• povišen krvni pritisak (ponekad intenzivno),
• bol u gornjem dijelu trbuha,
• bol u trbuhu,
• pretjerano znojenje (hiperhidroza),
• osip, svrab (pruritus),
• gubitak kose (alopecija),
• razdražljivost,
• osjećaj nervoze.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• koprivnjača (urtikarija),
• preosjetljivost,
• abnormalni snovi,
• osjećaj nervoze, osjećaj odvojenosti, napetost, uznemirenost, promjene raspoloženja,
• nevoljno drhtanje glave ili ekstremiteta koje se povećava kada pokušavate da izvršite određenu funkciju (intencioni tremor),
• poremećaj ravnoteže,
• gubitak pamćenja (amnezija),
• žmarci ili utrnulost u rukama ili nogama,
• bolest kretanja,
• podrigivanje,
• nelagodnost u trbuhu,
• loše varenje,
• zapaljenje žučne kese (holecistitis),
• povećane vrijednosti kreatinina u krvi (što ukazuje na gubitak funkcije bubrega),
• povećane vrijednosti enzima jetre i bilirubina, poremećaji funkcije jetre,
• poteškoće u postizanju ili održavanju erekcije,
• osjećaj abnormalnosti, slabost (astenija),
• žeđ, osjećaj vrućine,
• bol u grudima,
• povećan apetit, povećanje tjelesne mase.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nizak broj određenih bijelih krvnih ćelija (smanjen broj limfocita),
• smanjen hematokrit (što ukazuje na gubitak volumena crvenih krvnih ćelija),
• oticanje kapaka, lica, usana, jezika ili grla, koje može uzrokovati velike poteškoće u disanju (angioedem),
• pretjerani gubitak tjelesne tečnosti (dehidracija),
• halucinacije,
• nesvjestica, osjećaj predstojećeg gubitka svijesti (presinkopa), gubitak svijesti,
• epileptične napade,
• prolaz svježe krvi kroz anus obično u sadržaju stolice ili sa stolicom (hematohezija),
• ispupčenje organa ili tkiva koje okružuje organ kroz zid šupljine koja ga obično sadrži (hernia),
• zubobolja,
• zubni karijesi, karijes,
• bol u donjem dijelu trbuha,
• oštećenje jetre usljed toksičnosti lijeka,
• bol u vilici,
• poremećaj za koji je karakterističan nagli, nesavladiv nagon za mokrenjem (hitnost mokrenja),
• neredovni menstrualni ciklus, vaginalno krvarenje, suvoća vulve i vagine,
• hladni ekstremiteti (ruke, noge).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• otečene žlijezde na vratu, ispod pazuha ili u preponama (limfadenopatija),
• poremećaj raspoloženja,
• iracionalne ideje (zablude),
• psihoza,
• osjećaj akutne i onesposobljavajuće anksioznosti (napad panike),
• gubitak seksualne želje,
• osjećaj neprijateljskog raspoloženja,
• teška sumnjičavost (paranoja),
• agresija,
• poremećaj pažnje,
• noćne more,
• konfuzija, dezorijentisanost,
• poremećaj pamćenja,
• nemir,
• ukočenost mišića, nekontrolisani pokreti, problemi sa hodanjem ili koordinacijom,
• zamagljen vid, bol u oku, iritacija očiju, oticanje očiju, suzenje očiju, povećana osjetljivost na svijetlo (fotofobija),
• bol u uhu, nelagodnost u uhu,
• fluktuirajući krvni pritisak,
• otežano disanje,
• nelagodnost u nosu, začepljenje nosa, curenje iz nosa, kijanje, poremećaj sinusa,
• bol u grlu, poremećaj glasa, kašalj, zijevanje,
• hemoroidi, ulkus,
• proliv,
• gasovi (flatulencija),
• zapaljenje jetre (hepatitis),
• akne,
• bol u preponama,
• bol u mišićima,
• bol u zglobovima,
• abnormalno često mokrenje, bol pri mokrenju,
• drhtavica,
• povećana energija.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Mysimba

• Aktivne supstance su bupropion hidrohlorid i naltrekson hidrohlorid. Svaka tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 90 mg bupropion hidrohlorida (odgovara 78 mg bupropiona) i 8 mg naltrekson hidrohlorida (odgovara 7,2 mg naltreksona).
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: L-cistein hidrohlorid; celuloza, mikrokristalna; hidroksipropil celuloza; magnezijum stearat; laktoza, bezvodna; laktoza, monohidrat (vidjeti odjeljak 2. „Lijek Mysimba sadrži laktozu“); krospovidon tip A; FD&C Blue #2 Aluminium Lake (E 132); hipromeloza; dinatrijum edetat; silicijum dioksid, koloidni;
• Film omotač: Opadry II Blue 85F90663: polivinil alkohol, titan dioksid (E171), makrogol 3350, talk i FD&C Blue #2 Aluminium Lake (E 132).

Kako izgleda lijek Mysimba i sadržaj pakovanja

Plava, bikonveksna, okrugla tableta sa produženim oslobađanjem, sa utisnutom oznakom „NB-890“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/PVC/ALU blister koji sadrži 28 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 28 tableta sa produženim oslobađanjem (ukupno 112 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u Podgorici

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

MIAS PHARMA LIMITED, Suite 1, First Floor, Stafford House, Strand Road, Portmarnock, Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/19/768 - 1115 od 31.10.2019. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2024. godine