MYOZYME 50mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Myozyme je indikovan za dugotrajnu supstitucionu enzimsku terapiju (SET) kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom Pompeove bolesti (nedostatak kisele alfa-glukozidaze).

Myozyme je indikovan za odrasle i pedijatrijske pacijente svih uzrasta.

Terapija lijekom Myozyme sprovodi se pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa Pompeovom bolešću ili drugim nasljednim metaboličkim ili neuromišićnim bolestima.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja alglukozidaze alfa je 20 mg/kg tjelesne mase, jednom u dvije nedjelje.

Odgovor pacijenta na terapiju treba rutinski procjenjivati na osnovu sveobuhvatne evaluacije svih kliničkih manifestacija ove bolesti.

Pedijatrijska populacija i ljudi starije životne dobi

Nema dokaza o posebnim potrebama za doziranje kada se Myozyme daje pedijatrijskim pacijentima svih uzrasta ili ljudima starije životne dobi.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega ili jetre

Bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre nijesu procjenjivane, te se kod ovih pacijenata ne može preporučiti bilo koji poseban režim doziranja lijeka.

Način primjene

Myozyme se primjenuje u vidu intravenske infuzije.

Infuziju treba davati postepeno. Preporučuje se da se infuzija započne inicijalnom brzinom od 1 mg/kg/h i da se postepeno povećava za po 2 mg/kg/h na svakih 30 minuta, ukoliko nema znakova reakcija povezanih sa infuzijom (infusion associated reaction - IAR) sve dok se ne dostigne maksimalna brzina od 7 mg/kg/h. IAR su opisane u odjeljku 4.8.

Primjena infuzije u kućnim uslovima

Primjena infuzije lijeka Myozyme u kućnim uslovima može se razmotriti kod pacijenata koji dobro podnose infuziju i koji u okviru nekoliko prethodnih mjeseci nijesu imali umjerene ili teške reakcije povezane sa infuzijom. Odluku o prelasku na primjenu infuzije u kućnim uslovima treba donijeti nakon procjene i preporuke nadležnog ljekara.

Za primjenu infuzije kod kuće moraju biti uspostavljeni, i zdravstvenom radniku dostupni, infrastruktura, sredstva i procedure, uključujući edukaciju. Infuziju kod kuće treba da nadgleda zdravstveni radnik koji bi trebao uvijek da bude na raspolaganju tokom primanja infuzije kod kuće i određeno vrijeme nakon infuzije.

Doza i brzina infuzije treba da budu konstantni za vrijeme primanja infuzije kod kuće i ne smiju se mijenjati bez nadzora zdravstvenog radnika.

Ljekar i/ili medicinska sestra treba da daju pacijentu i/ili negovatelju odgovarajuće informacije prije početka primjene infuzije kod kuće.

Ako pacijent primijeti neželjena dejstva tokom primjene infuzije kod kuće, potrebno je odmah prekinuti davanje infuzije i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju (vidjeti dio 4.4). Naredne infuzije će možda morati da budu primijenjene u bolnici ili u odgovarajućim ambulantnim uslovima sve dok takva neželjena dejstva ne nestanu.

Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanju ovog lijeka prije neposredne primjene, vidjeti odjeljak 6.6.

Životno ugrožavajuća preosjetljivost (anafilaktička reakcija) na aktivnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1 ili bilo koju pomoćnu supstancu, kada je ponovna primjena lijeka bila neuspješna (vidjeti odjeljke 4.4. i 4.8.)

Praćenje

U cilju poboljšanja praćenja bioloških medicinskih proizvoda, ime i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.

Preosjetljivost/Anafilaktičke reakcije

Ozbiljne i po život opasne anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok, zabilježene su kod pacijenta sa infantilnim i kasnim tipom bolesti tokom infuzije lijeka Myozyme (vidjeti odjeljak 4.8). Zbog mogućih teških reakcija povezanih sa infuzijom, odgovarajuće medicinske potporne mjere, uključujući opremu za kardiopulmonalnu reanimaciju, treba da budu dostupne kada se daje lijek Myozyme. Ukoliko se jave teške reakcije preosjetljivosti ili anafilaktičke reakcije, momentalni prekid infuzije lijeka Myozyme treba razmotriti i preduzeti odgovarajuće medicinske terapijske mjere. Za hitnu terapiju anafilaktičkih reakcija, treba se pridržavati tekućih medicinskih standarda.

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod približno polovine pacijenata liječenih lijekom Myozyme u kliničkim studijama koje su proučavale infantilni tip Pompeove bolesti i 28% pacijenata liječenih ovim lijekom u studijama koje su proučavale kasni tip ove bolesti, došlo je do razvoja reakcija povezanih sa infuzijom (IAR). IAR se definiše kao bilo koji neželjeni događaj povezan sa infuzijom, koji se javlja u toku primjene infuzije ili nekoliko sati nakon završetka infuzije. Neke reakcije su bile ozbiljne (vidjeti odjeljak 4.8). Kod infantilnih pacijenata koji su liječeni višim dozama (40 mg/kg) zabilježena je tendencija ka javljanju većeg broja simptoma ukoliko je došlo do razvoja IAR. Pacijenti sa infantilnim tipom bolesti kod kojih je zabilježen visok titar IgG antitijela, izloženi su izgleda većem riziku od pojave češćih IAR. Međutim, reakcije povezane sa infuzijom su se pojavile bez obzira na titar antitijela. Pacijenti sa nekom akutnom bolešću (npr. pneumonija, sepsa) u vrijeme primjene infuzije lijeka Myozyme, izloženi su takođe većem riziku od IAR. Klinički status pacijenta treba pažljivo razmotriti prije primjene lijeka Myozyme. Pacijente treba pažljivo pratiti, a sve slučajeve IAR, odloženih reakcija i mogućih imunoloških reakcija treba prijaviti lokalnom nosiocu dozvole za lijek.

Pacijente kod kojih se desio IAR (posebno, anafilaktička reakcija) treba oprezno liječiti, i to naročito pri ponovnoj primjeni lijeka Myozyme (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.8). Blaga i prolazna neželjena dejstva ne moraju da iziskuju medicinsku terapiju ili prekid infuzije. Smanjenje brzine infuzije, privremen prekid infuzije ili prethodna preventivna terapija, generalno sa oralnim antihistaminicima i/ili antipireticima i/ili kortikosteroidima, omogućava efikasno zbrinjavanje većine reakcija. IAR mogu da se jave u bilo kom momentu tokom infuzije lijeka Myozyme ili generalno do 2 sata nakon toga i one su vjerovatnije pri većim brzinama infuzije.

Kod pacijenata sa uznapredovalom Pompeovom bolešću, srčana i respiratorna funkcija mogu da budu kompromitovane, što može da ih učini podložnijim većem riziku od teških komplikacija usljed reakcija udruženih sa infuzijom. Stoga, ove pacijente treba pažljivije pratiti tokom primjene lijeka Myozyme.

Imunogenost

Efekat stvaranja IgG antitijela na bezbjednost i efikasnost procijenjen je u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim studijama je većina pacijenata razvila IgG antitijela na alglukozidazu alfa, a do serokonverzije je obično došlo tokom prva 3 mjeseca lječenja. Razvoj IgG antitijela se zbog toga očekuje kod većine pacijenata lječenih lijekom Myozyme. Uopšteno, nije uočena korelacija između vremena pojave reakcija povezanih sa infuzijom i vremena stvaranja IgG antitijela. Reakcije povezane sa infuzijom mogu se pojaviti kod svih vrijednosti titra antitijela, međutim primijećen je trend češće pojave reakcija povezanih sa infuzijom kod višeg titra IgG antitijela. Klinički uticaj na efikasnost je posljedica više faktora, ipak faktor koji doprinosi je razvoj visokih i postojanih titara IgG antitijela.

Kod infantilnog oblika Pompeove bolesti (engl. Infantile-onset Pompe disease, IOPD) kod pacijenata lječenih većom dozom (40 mg/kg) je uočena tendencija razvijanja višeg titra IgG antitijela. Dalje, pokazalo se da je CRIM status (engl. Cross Reactive Immunologic Material, CRIM) povezan sa imunogenošću i odgovorima pacijenata na enzimsku supstitucionu terapiju. Negativan CRIM status, koji ukazuje da nije otkriven endogeni enzim, je faktor rizika za razvoj visokog i održivog titra IgG antitijela. Ovaj rizik je veći među CRIM negativnim pacijentima u odnosu na CRIM-pozitivne pacijente i on je faktor koji doprinosi lošem ishodu. Međutim, visok i održiv titar IgG antitijela pojavio se takođe kod ograničenog broja CRIM-pozitivnih pacijenata, generalno sa vrlo niskim endogenim enzimom.

Kod pacijenata sa kasnim oblikom Pompeove bolesti (engl. Late-onset Pompe disease, LOPD) većina je pokazala stabilizaciju ili smanjenje titra antitijela tokom vremena. Razvoj visokog i postojanog titra IgG antitijela je rijedak kod pacijenata sa LOPD-om. Stoga, uticaj IgG antitijela je ograničeniji za pacijente sa LOPD-om.

Titar IgG antitijela treba pratiti na osnovu kliničkog fenotipa. Izrazito se preporučuje prikupljanje osnovnog uzorka seruma prije prve infuzije. Za pacijente sa IOPD-om predlaže se redovno praćenje tokom prve godine lječenja (primjer: svaka 3 mjeseca) i naknadno praćenje zavisno od kliničkih ishoda i vrijednosti titra antitijela. Za pacijente sa LOPD-om, razvoj antitijela treba procijeniti u tokom prvih 6 mjeseci i naknadno pratiti ako je to klinički opravdano na osnovu razmatranja bezbjednosti i efikasnosti.

Pacijenti kod kojih su se javile reakcije preosjetljivosti, mogu se takođe testirati na formiranje IgE antitijela na alglukozidazu alfa i druge medijatore anafilakse. Pacijenti kod kojih se razviju IgE antitijela na alglukozidazu alfa, kako izgleda izloženi su većem riziku od pojave IAR kada se lijek Myozyme ponovo daje (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga, ove pacijente treba pažljivije pratiti tokom ponovne primjene lijeka Myozyme. Kod nekih IgE pozitivnih pacijenata, lijek Myoyzme je uspješno ponovo primijenjen sporijom infuzijom i u manjim početnim dozama i oni su nastavili da dobijaju Myozyme pod pažljivim kliničkim nadzorom.

Imunološki posredovane reakcije

Teške kožne reakcije, koje su vjerovatno imunološki posredovane, zabilježene su sa alglukozidazom alfa, uključujući ulcerativne i nekrotizirajuće lezije na koži (vidjeti odjeljak 4.8). Nefrotski sindrom je zabilježen kod malog broja pacijenata sa Pompeovom bolešću koji su liječeni alglukozidazom alfa i koji su imali visoke titre IgG antitijela (≥ 102,400) (vidjeti odjeljak 4.8). Kod ovih pacijenata je biopsija bubrega pokazala deponovanje imunih kompleksa. Stanje se kod pacijenata popravilo nakon prekida tretmana. Stoga se preporučuje da se periodično vrši analiza urina kod pacijenata sa visokim titrima IgG antitijela.

Pacijente treba pratiti radi znakova i simptoma sistemskih imunološki posredovanih reakcija koje zahvataju kožu i druge organe tokom primjene alglukozidaze alfa. Ukoliko se jave imunološki posredovane reakcije, treba razmotriti prekid primjene alglukozidaze alfa i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju. Treba razmotriti rizike i koristi od ponovne primjene alglukozidaze alfa nakon imunološki posredovane reakcije. Kod nekih pacijenata je ponovno izlaganje bilo uspješno i oni su nastavili da dobijaju alglukozidazu alfa pod pažljivim kliničkim nadzorom.

Imunomodulacija

Podaci o imunogenosti iz kliničkih ispitivanja i objavljene literature kod CRIM-negativnih infantilnih pacijenata (engl. infantile-onset patients - IOPD) ukazuju da režim primjene indukcije imunološke tolerancije (engl immune tolerance induction - ITI) kod pacijenata koji nikada nijesu dobijali supstitucionu terapiju alfa alglukozidaze (profilaktički ITI) može biti efikasan u sprječavanju povećanja ili smanjenju titra antitijela na alglukozidazu alfa (engl. High Sustained Antibody Titer - HSAT). Podaci dobijeni iz praćenja malog broja pacijenata sa HSAT, sa ili bez inhibicijske aktivnosti, pokazali su ograničen efekat ITI lječenja. Primijećeni su bolji odgovori na liječenje kod mlađih pacijenata sa manje uznapredovalim bolestima koji su primali profilaktički ITI prije razvoja HSAT-a, što ukazuje da rana započinjanje ITI može rezultirati poboljšanim kliničkim ishodima. ITI režimi možda treba da budu prilagođeni individualnim potrebama pacijenta (vidjeti odeljak 5.1).

Kod oboljelih od Pompeove bolesti postoji rizik od respiratornih infekcija zbog progresivnog dejstva bolesti na respiratorne mišiće. Kod pacijenata sa Pompeovom bolešću koji se liječe imunosupresivima, možda se dodatno povećava rizik od razvoja teških infekcija i preporučuje se praćenje. Kod nekih od tih pacijenata zabilježene su smrtonosne ili po život opasne respiratorne infekcije.

Nijesu sprovedene studije interakcija ovog lijeka sa drugim ljekovima. S obzirom da je ovaj lijek - rekombinantni humani protein, malo je vjerovatno da interakcije sa drugim ljekovima posredovane citohromom P450 mogu da se jave pri istovremenoj primjeni alglukozidaze alfa i drugih ljekova.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o upotrebi alglukozidaze alfa kod trudnica. Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Lijek Myozyme se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtjeva lječenje alglukozidazom alfa.

Dojenje

Ograničeni podaci pokazuju da se alglukozidaza alfa izlučuje u majčino mlijeko u vrlo niskim koncentracijama. Ne očekuje se kliničko dejstvo kod odojčeta zbog slabog prelaska u majčino mlijeko i slabe bioraspoloživosti. Stoga se može razmotriti dojenje tokom lječenja lijekom Myozyme.

Kao mjera opreza, može se razmotriti prekid dojenja tokom prva 24 sata nakon primjene lijeka.

Plodnost

Klinički podaci o dejstvu alglukozidaze alfa na plodnost su previše ograničeni za procjenu njenog efekta. Pretklinički podaci nijesu otkrili nikakve značajnije neželjene nalaze (vidjeti odjeljak 5.3).

Nijesu sprovedene nikakve studije o uticaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Obzirom da su zabilježeni vrtoglavica, somnolencija, tremor i hipotenzija kao reakcije udružene sa infuzijom, to može da utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama na dan primjene infuzije.

Sažetak sigurnosnog profila

Pompeova bolest infantilnog tipa

U kliničkim studijama, 39 pacijenata kod kojih se javio infantilni tip bolesti liječeni su lijekom Myozyme duže od tri godine (168 nedjelja sa medijanom od 121 nedjelje; vidjeti odjeljak 5.1). Neželjene reakcije koje su zabilježene kod najmanje 2 pacijenta, navedene su u Tabeli 1 prema klasama sistema organa. Neželjene reakcije bile su uglavnom blagog do umjerenog intenziteta i skoro sve su se javile tokom infuzije ili tokom perioda od 2 sata nakon infuzije (reakcije povezane sa infuzijom, IAR). Zabilježene su i ozbiljne reakcije na infuziju, uključujući urtikariju, krkljanje (hropac) prilikom disanja, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, bronhospazam, tahipneju, periorbitalni edem i hipertenziju.

Pompeova bolest kasnog tipa

U jednoj placebo-kontrolisanoj studiji koja je trajala 78 nedjelja, 90 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa, uzrasta od 10 do 70 godina (tretiranih lijekom Myozyme ili placebom), randomizovani su u odnosu 2:1 (vidjeti odjeljak 5.1). Generalno, u ove dvije tretmanske grupe broj pacijenata kod kojih su se javile neželjene reakcije i ozbiljne neželjene reakcije bio je komparabilan. Najčešće zabilježena neželjena reakcija bio je IAR. IAR se desio kod nešto većeg broja pacijenata u grupi koja je dobijala Myozyme nego u grupi koja je dobijala placebo (28% prema 23%). Većina ovih reakcija nije bila ozbiljna, one su bile blagog do umjerenog intenziteta i spontano su se povukle. Neželjene reakcije, koje su zabilježene kod najmanje 2 pacijenta, navedene su u Tabeli 1. Ozbiljne neželjene reakcije, koje su zabilježene kod 4 pacijenata tretirana lijekom Myozyme, bile su sljedeće: angioedem, nelagodnost u grudima, stezanje u grlu, nekardijalni bol u grudima i supraventrikularna tahikardija. Kod 2 od ova 4 pacijenta, ove reakcije bile su IgE-posredovane reakcije preosjetljivosti.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1: Neželjene reakcije (zabilježene kod najmanje 2 pacijenta) i neželjene reakcije zabilježene u postmarketinškom periodu, tokom produženih programa dostupnosti lijeka i nekontrolisanih kliničkih studija po klasama sistema organa prikazane su po kategorijama učestalosti: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 to<1/10), povremene (≥1/1,000 to <1/100), rijetke (≥1/10,000 to <1/1,000), veoma rijetke (<1/10,000) i nepoznate (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). Zbog male populacije pacijenata, neželjene reakcije zabilježene kod 2 pacijenta su klasifikovane kao česte. Za svaku grupu učestalosti neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.

1 Reakcije zabilježene kod 39 pacijenata sa infantilnim tipom Pompeove bolesti u 2 kliničke studije.

2 Reakcije zabilježene kod 60 pacijenata sa kasnim tipom Pompeove bolesti u jednoj kliničkoj placebo-konztrolisanoj studiji.

3 Reakcije koje su češće beležene kod grupe koja je dobijala placebo nego kod grupe koja je dobijala lijek Myozyme kod pacijenata sa kasnim tipom bolesti.

4 Dodatne neželjene reakcije zabilježene tokom postmarketinškog perioda, proširenih programa dostupnosti i nekontrolisanih kliničkih studija.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Kod malog broja pacijenata (<1%), u toku kliničkih studija i komercijalne primjene lijeka, došlo je do anafilaktičkog šoka i/ili srčanog zastoja tokom infuzije lijeka Myozyme koji su iziskivali neophodne mjere za održavanje života. Reakcije su se obično javile ubrzo nakon započinjanja infuzije. Kod pacijenata se ispoljila kombinacijama znakova i simptoma, koji su po svojoj prirodi bili primarno respiratorni, kardiovaskularni, edematozni i/ili kožni (vidjeti odjeljak 4.4).

Rekurentne reakcije koje su se manifestovale kao bolest nalik gripu ili kao kombinacija pojava poput groznice, jeze, mijalgije, artralgije, bola ili umora koji se javlja nakon primljene infuzije, obično u trajanju od nekoliko dana, zabilježene su kod nekih pacijenata lječenih alglukozidazom alfa. Većina pacijenata uspješno je ponovo lječena alglukozidazom alfa u manjim dozama i/ili uz prethodno lječenje antiinflamatornim ljekovima i/ili kortikosteroidima te su nastavili da primaju terapiju pod strogim kliničkim nadzorom.

Pacijenti sa umjerenim do teškim recidivnim IAR, ispitivani su na formiranje IgE antitijela specifičnih za alglukozidazu alfa; rezultati ispitivanja kod nekih pacijenata bili su pozitivni, uključujući i neke pacijente kod kojih su se javile anafilaktičke reakcije.

Nefrotski sindrom kao i teške kožne reakcije, vjerovatno imunološki posredovane, zabilježeni su pri primjeni alglukozidaze alfa, uključujući i pojavu ulcerativnih i nekrotizirajućih lezija na koži (vidjeti odjeljak 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema iskustava sa predoziranjem alglukozidaze alfa. U kliničkim studijama korišćene su doze do 40 mg/kg tjelesne mase. Veća je vjerovatnoća da će se IAR pojaviti pri većim dozama ili brzinama infuzije od preporučenih (vidjeti dio 4.4).

Simptomi i znaci

Prijavljeni IAR, koji su uključivali:

• cijanozu, tahikardiju, palpitacije
• hipoksiju, dispneju, kašalj
• vrtoglavicu, glavobolju, disgeuziju
• hipertenziju, crvenilo
• edem jezika, povraćanje, dijareju, mučninu
• bol u grudima, nelagodnost u grudima, stezanje u grlu, pireksiju, jezu, osjećaj hladnoće, eritem na mjestu infuzije,
• mijalgija
• eritem

Terapija predoziranja

U slučaju predoziranja, brzinu infuzije treba smanjiti ili infuziju privremeno prekinuti. Ne postoji poznat specifičan antidot za predoziranje alglukozidazom alfa. Pacijenta treba pratiti zbog bilo kakvih znakova ili simptoma neželjenih reakcija i odmah primijeniti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji djeluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; enzimi

ATC kod: A16AB07

Pompeova bolest

Pompeova bolest je rijetka progresivna i fatalna metabolička miopatija sa procijenjenom globalnom incidencom od 1. obolelog na 40.000 rođene djece. Drugi nazivi Pompeove bolesti su bolest nakupljanja glikogena tipa II (GSD-II), deficijencija kisele maltaze (AMD) i glikogenoza tipa II. Pompeova bolest spada u poremećaje nakupljanja glikogena u lizozomima, s obzirom da je izaziva nedostatak prirodnog enzima lizozomne hidrolaze ili kisele alfa-glukozidaze (GAA), koja lizozozomni glikogen razlaže u glukozu. Nedostatak ovog enzima dovodi do nakupljanja glikogena u različitim tkivima, posebno u srčanom, respiratornim i skeletnim mišićima, što dovodi do hipertrofične kardiomiopatije i progresivne slabosti mišića, uključujući i oslabljenu respiratornu funkciju.

Kliničko ispoljavanje Pompeove bolesti može se opisati kao spektar različitih oblika ove bolesti, koji se kreće od infantilnog tipa koji brzo napreduje (javljanje simptoma Pompeove bolesti tipično tokom prve godine života i veoma kratak očekivani životni vijek) pa do kasnog tipa koji sporije napreduje.

Infantilni oblik Pompeove bolesti karakteriše masivno deponovanje glikogena u srcu i skeletnim mišićima, što uvijek dovodi do brze progresije kardiomiopatije, generalizovane slabosti mišića i hipotonije. Motorni razvoj je često potpuno zaustavljen, ili ukoliko se motorne funkcije dostignu, one kasnije bivaju izgubljene. Smrt obično nastupa zbog srčane/respiratorne insuficijencije prije navršene prve godine života.

U jednoj retrospektivnoj studiji prirodnog toka bolesti kod pacijenata sa Pompeovom bolešću infantilnog tipa (n=168), srednja starost u momentu javljanja simptoma bila je 2,0 mjeseca dok je srednja starost u momentu smrti bila 9,0 mjeseci. Kaplan-Meier-ove stope preživljavanja bolesnika pri uzrastu od 12, 24 i 36 mjeseci, iznosile su 26%, 9% i 7%, istim redom.

Opisan je i jedan oblik netipične Pompeove bolesti sa sporijom progresijom koji karakteriše manje teška kardiomiopatija i shodno tome duže preživljavanje.

Pompeova bolest kasnog tipa, manifestuje se u infantilnom dobu (predškolski uzrast), u školskom uzrastu, adolesceniciji ili čak tokom odraslog doba i njena progresija je daleko sporija nego kod infantilnog tipa bolesti. Obično je karakteriše prisustvo dovoljne rezidualne aktivnosti GAA što sprečava razvoj kardiomioparije, međutim zabilježena je i zahvaćenost srca u određenoj mjeri kod približno 4% pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa.

Pacijenti sa Pompeovom bolešću kasnog tipa, najčešće se javljaju sa progresivnom miopatijom, pretežno proksimalnih mišića karlice i ramenog pojasa i sa različitom respiratornom zahvaćenošću, koja na kraju napreduje do teške nesposobnosti i/ili potrebe za podrškom respiratorne ventilacije. Vremenski tok progresije bolesti je ekstremno različit i nije predvidljiv, pošto kod nekih pacijenata dolazi do brzog pogoršanja funkcije respiratornih i skeletnih mišića koje dovodi do gubitka pokretljivosti i respiratorne insuficijencije, kod drugih pacijenata progresija je sporija, a ostali pacijenati imaju različitu progresiju pogoršanja funkcije skeletnih i respiratornih mišića koji su obuhvaćeni.

Mehanizam dejstva

Pretpostavlja se da će lijek Myozyme obnoviti lizozomnu GAA aktivnost, što će dovesti do stabilizacije ili obnavljanja funkcije srčanog i skeletnih mišića (uključujući respiratorne mišiće). Zbog efekta krvno-moždane barijere i veličine molekula samog enzima, malo je vjerovatno preuzimanje alglukozidaze alfa od strane centralnog nervnog sistema.

Klinička efikasnost i bezbijednost primjene

Pompeova bolest infantilnog tipa; klinička studija kod pacijenata starih 6 mjeseci ili manje

Bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme procjenjivana je u jednoj pivotalnoj, randomizovanoj i otvorenoj kliničkoj studiji (kontrolisanoj sa neliječenom grupom pacijentima sa prirodnim tokom bolesti tj. istorijskom kohortom), koja je uključila 18 pacijenata sa infantilnim tipom bolesti kod kojih nije primijenjena ventilacija, starih 6 mjeseci ili manje u momentu početka tretmana. Neliječena kontrolna grupa pacijenata poticala je iz jedne retrospektivne studije prirodnog toka bolesti (n=42) kod pacijenata sa Pompeovom bolešću infantilnog tipa i bila je uparena sa ispitivanom grupom u ovoj pivotalnoj studiji. Pacijenti u ispitivanoj grupi, randomizovani su tako da su dobijali 20 mg/kg ili 40 mg/kg jednom dnevno na svake dvije nedjelje, tokom perioda od 52 nedjelje. Nakon minimalno 52 nedjelje, 16 od ovih 18 pacijenata uključeno je u produžetak studije kako bi dobijali produženu terapiju u istim dozama tokom ukupnog trajanja do tri godine (150 nedjelja).

Primarni parametar efikasnosti bio je udio pacijenata koji su preživjeli i bez invazivne ventilatorne potpore. Međutim, preživljavanje bez invazivne ventilatorne potpore nije zabilježeno kod neliječene kontrolne grupe pacijenata (istorijske kohorte), pa poređenje ovog parametra nije bilo moguće. Nakon 52 nedjelje tretmana, svih 18 pacijenata liječenih lijekom Myozyme bili su živi, a za njih 15 od ukupno 18 nije bila potrebna invazivna ventilatorna potpora, u poređenju sa samo jednim pacijentom od njih 42 iz neliječene kohorte bolesnika s prirodnim tokom bolesti, koji je bio živ u uzrastu 18 mjeseci. Dva pacijenta su umrla i nijesu uključena u produžetak studije. Nakon 104 nedjelje tretmana, svih 16 pacijenata koji u uključeni u produžetak studije bili su živi, a za njih 10 od ukupno 16 nije bila potrebna invazivna ventilatorna potpora. Na kraju ove studije (u kojoj se individualno trajanje tretmana kretalo od 60 do 150 nedjelja; srednji period praćenja iznosio je 119 nedjelja), 14 od ovih 16 pacijenata bilo je živo, a za 9 od njih 16 nije bila potrebna invazivna ventilatorna potpora. Po završetku studije, preminuo je jedan pacijent, a drugi nakon prekida učešća u ovoj studiji.

Poređenje krive preživljavanja od momenta dijagnoze (kod liječenih ispitanika) u odnosu na neliječenu kohortu bolesnika s prirodnim tokom bolesti, izvršeno je uz pomoć Cox-ove regresione analize proporcionalnih rizika. Pacijenti liječeni lijekom Myozyme ispoljili su značajno duže preživljavanje u poređenju sa preživljavanjem kod kohorte bolesnika s prirodnim tokom bolesti (vidjeti Tabelu 2).

Tabela 2: Rezultati za primarni parametar – preživljavanje, uz pomoć Cox-ovog regresionog modela

Ehokardiografski indeksi kardiomiopatije, mjereni kao relativno smanjenje mase lijeve komore (LVM), takođe su se poboljšali. Nakon 52 nedjelje liječenja kod svih 14 pacijenata za koje su podaci bili dostupni došlo je do smanjenja mase lijeve komore u poređenju sa početnim vrijednostima, a masa lijeve komore bila je u normalnim granicama kod 3 od 14 pacijenata. Nakon prve godine (64 do 130 nedjelja) liječenja, masa lijeve komore dodatno se smanjila kod 8 pacijenata. U 104. nedjelji liječenja, masa lijeve komore mogla se procjeniti kod 8 pacijenata, pri čemu se kod njih 5 masa lijeve komore smanjila do normalnih granica.

Odnos motoričke funkcije i uzrasta, određen na osnovu skorova skale motoričke funkcije Alberta (engl. Alberta Infant Motor Scale - AIMS) poboljšao se kod 7 od 18 pacijenata tokom ovog kliničkog ispitivanja i oni su hodali bez pomoći (liječenje pojedinačnih pacijenata je trajalo od 52 do 130 nedjelja; prosječno vrijeme praćenja iznosilo je 94 nedjelje). Do motoričkog poboljšanja došlo je još kod 4 pacijenata tokom kliničkog ispitivanja i oni su na posljednjem studijskom pregledu samostalno sjedjeli (liječenje pojedinačnih pacijenata trajalo je od 78 do 130 nedjelja; prosječno vrijeme praćenja iznosilo je 110 nedjelja), iako nijesu mogli funkcionalno da koriste noge. Kod preostalih 7 pacijenata, nije došlo do klinički značajnih motoričkih poboljšanja ili oni nijesu bili u stanju da održe motoričko poboljšanje do koga je došlo i imali su vrlo ograničene motoričke pokrete na posljednjem studijskom pregledu (liječenje individualnih pacijenata trajalo je od 52 do 142 nedjelje; prosječno vrijeme praćenja iznosilo je 103 nedjelje).

Nakon 52 nedjelje liječenja, 14 od 18 pacijenata (77,8%) zadržalo je ili poboljšalo procentualnu vrijednost tjelesne mase prema uzrastu (iznad 3%), kod 14 od 15 pacijenata (93,3%) procentualna vrijednost dužine bila je iznad 3%, a kod 12 od 15 pacijenata (80,0%) procentualna vrijednost obima glave bila je iznad 3%. U drugoj godini liječenja, kod 15 od 17 pacijenata došlo je daljeg poboljšanja procentualne vrijednosti tjelesne mase prema uzrastu (pri čemu je individualno vrijeme liječenja bilo od 78 do 142 nedjelje, a prosečno vrijeme praćenja 111 nedjelja), kod 10 od 16 pacijenata došlo je daljeg poboljšanja procentualne vrijednosti dužine prema uzrastu (pri čemu je individualno vrijeme liječenja bilo od 90 do 130 nedjelja, a prosječno vrijeme praćenja 113 nedjelja), a kod 11 od 15 pacijenata povećala se procentualna vrijednost obima glave prema uzrastu (pri čemu je individualno vrijeme liječenja bilo od 90 do 130 nedjelja, a prosečno vrijeme praćenja 110 nedjelja). U 104. nedjelji liječenja svih 13 pacijenata za koje su podaci bili dostupni zadržalo je ili poboljšalo procentualnu vrijednost tjelesne mase prema uzrastu (iznad 3%), a kod svih 12 pacijenata za koje su podaci bili dostupni procentualna vrijednost dužine bila je iznad 3% i procentualna vrijednost obima glave 3%.

Analize efikasnosti (vezane za preživljavanje, preživljavanje bez invazivne mehaničke ventilacije, preživljavanje bez ikakve ventilacije, smanjenje mase lijeve komore, pokazatelje poboljšanja rasta i ostvarivanje motoričkih ciljeva) nijesu pokazale znatnije razlike između dvije tretmanske grupe koje su dobijale različite doze lijeka. Na osnovu tih rezultata, preporučuje se doza 20 mg/kg tjelesne mase jednom u dvije nedjelje.

Pompeova bolest infantilnog tipa; klinička studija kod pacijenata starih 6 mjeseci do 3.5 godine

Bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme, ispitivani su i u drugoj otvorenoj kliničkoj studiji koja je uključila 21-og pacijenta sa pretežno netipičnim oblikom Pompeove bolesti infantilnog tipa, uzrasta od 6 mjeseci do 3,5 godine na početku terapije. Pacijenti su dobijali 20 mg/kg lijeka Myozyme jednom u dvije nedjelje tokom 52 nedjelje, osim 8 pacijenata koji su primali 40 mg/kg nakon najmanje 26 nedjelja terapije. Poslije 52 nedjelje, svi pacijenti nastavili su liječenje koje je ukupno trajalo više od 3 godine (168 nedjelja sa medijanom od 121 nedjelje).

Primarni parametar efikasnosti ove pivotalne studije bio je da se utvrdi udio živih pacijenata. Nakon 52 nedjelje tretmana, 16 od 21 pacijenta (76.2%) tretiranih lijekom Myozyme bili su živi. Nakon 104 nedjelje tretmana, 14 od 21 pacijenta (66.7%) bili su živi, kao i još 1 pacijent koji je isključen iz studije. Ova stopa preživljavanja održala se do kraja studije (sa dužinom individualnog tretmana pacijenata od 1 do 168 nedjelja i srednjom dužinom praćenja od 109 nedjelja). Kod neliječene kohorte bolesnika s prirodnim tokom bolesti (kontrolna grupa), 5 od 47 pacijenata (10.6%) za koje su podaci bili dostupni bilo je živo u tridesetom mjesecu (uzrast od 2,5 godine).

Preživljavanje tretiranih pacijenata (ispitivana grupa), upoređivano je sa preživljavanjem kod sličnih neliječenih pacijenata kohorte bolesnika s prirodnim tokom bolesti (kontrolna grupa), uz pomoć regresione analize Cox-ovih proporcionalnih rizika (Vidjeti Tabelu 3).

Tabela 3: Rezultati krajnje tačke preživljavanja uz pomoć Coxovog regresionog modela

Dodatni podaci o efikasnosti pokazali su da je od ukupno 16 pacijenata bez invazivne mehaničke ventilacije na početku terapije, ovaj status ostao isti kod 7 bolesnika nakon 104 nedjelje terapije. Preostalih 9 pacijenata ili je umrlo (5 bolesnika) ili su postali zavisni od invazivne mehaničke ventilacije (4 bolesnika). Kod svih 5 pacijenata (od njih 21) koji su na početku terapije dobijali invazivnu mehaničku ventilaciju, ona je i dalje bila potrebna tokom cijele studije (4 bolesnika živjela su duže od 104 nedjelje, a jedan bolesnik je umro).

Nakon 52 nedjelje liječenja, LMV se smanjila u odnosu na početne vrijednosti kod svih 12 bolesnika za koje su postojali podaci, a bila je u normalnim granicama kod 6 od 12 bolesnika. Nakon prve godine liječenja (58 do 168 nedjelja) LMV se i dalje smanjivala kod 9 od 12 bolesnika za koje su podaci bili dostupni. Poslije104 nedjelje liječenja, LVM se mogla odrediti kod 10 bolesnika, od kojih je kod 9 pacijenta došlo so smanjenja LMV do normalnih granica.

Nakon 52 nedjelje liječenja, kod 3 od 8 bolesnika za koje su podaci bili dostupni, izmjereno je poboljšanje motorne funkcije u odnosu na početnu vrijednost, a ono se mjerilo grubim skorovima prema uzrastu primjenom AIMS skale. Kod 6 od 11 bolesnika sa dostupnim podacima i dalje se nastavilo poboljšanje motorne funkcije nakon 52 nedjelje (pri čemu je individualno liječenje trajalo od 58 do 168 nedjelja, uz prosečan period praćenja od 121 nedjelje), uključujući 3 bolesnika koja su bila pokretna i 3 pacijenta koja su pri posljednjoj studijskoj posjeti imala samo funkcionalnu sposobnost sjedenja. Preostalih 5 bolesnika nije pokazalo bitnu promjenu u motoričkom razvoju nakon 52 nedjelje (pri čemu je liječenje trajalo od 104 do 168 nedjelje, uz prosječan period praćenja od 140 nedjelja), uključujući 4 pacijenta bez značajnijih motoričkih sposobnosti ni u jednom od vrijednovanih kriterijuma i jednog pacijenta koji je na posljednjem studijskom pregledu imao samo funkcionalnu sposobnost sjedenja.

Kod velike većine pacijenata sa infantilnim oblikom Pompeove bolesti liječenih lijekom Myozyme, došlo je do poboljšanja srčane funkcije i stabilizacije ili poboljšanja parametara rasta. Motorički i respiratorni odgovori na terapiju bili su, međutim, varijabilniji. Bolesnici sa infantilnim oblikom Pompeove bolesti kod kojih je došlo do poboljšanja motorne funkcije imali su bolje očuvanu motornu funkciju i niži sadržaj glikogena u mišićima kvadricepsa na početku ispitivanja. Treba napomenuti da je veći udio pacijenata sa boljim motoričkim ishodom pokazao stabilnost ili poboljšanje parametara rasta (tjelesna masa), dok je kod velike većine pacijenata, bez obzira na njihove motoričke ishode ili karakteristike na početku studije, došlo do reverzije kardiomiopatije, što je izmjereno na osnovu Z-skora za LVM.

Ukupni podaci ukazuju da rana dijagnoza i terapija bolesti mogu biti od ključnog značaja za postizanje najboljih ishoda kod ovih pacijenata sa infantilnim oblikom Pompeove bolesti.

Indukcija imuno tolerancije (engl. Immune Tolerance Induction - IOPD)

Upotreba ITI i alglukozidaze alfa procijenjena je u jednom kliničkom ispitivanju kao i retrospektivnim pregledom grafikona pacijenata koji do sada nijesu primjenjivali supstitucionu enzimsku terapiju na početku lječenja i u 1 kliničkom ispitivanju pacijenata koji su već primili alglukozidazu alfa u vrijeme početka ITI.

Retrospektivnim pregledom dijagrama u Duke Centru identifikovan je 21 CRIM-negativan IOPD pacijent, od kojih 19 pacijenata na početku ITI nijesu primjenjivali supstitucionu enzimsku terapiju. Od 21 pacijenta, 16 je preživjelo do kraja ove studije, sa srednjim vremenom od početka supstitucione terapije do posljednje procjene od 44,6 mjeseci (raspon: 5,7 do 105,47); 5 pacijenata je umrlo uslijed respiratorne insuficijencije i napredovanja bolesti, niko od njih do početka ITI nije primijenjivao supstitucionu enzimsku terapiju. Mlađi pacijenti kojima je rano dijagnostikovana i lječena bolest i koji su istovremeno primali ITI i supstitucionu enzimsku terapiju imali su trend ka boljem stepenu preživljavanja od pacijenata lječenih sličnim režimom u kasnijoj dobi. Podaci studije pokazali su da profilaktički ITI sprječava ili smanjuje pojavu antitijela protiv alglukozidaze alfa tokom vremena, što može održati klinički benefit supstitucione enzmske terapije i poboljšati preživljavanje kod CRIM-negativnim pacijenata sa IOPD-om.

Pompeova bolest kasnog tipa; pivotalno kliničko ispitivanje

Bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme procijenjena je u jednoj randomizovanoj, dvostruko-slijepoj i placebo-kontrolisanoj studiji, koja je uključila 90 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta od 10 do 70 godina u vrijeme započinjanja terapije, pri čemu niko od njih nikada ranije nije dobijao supstitucionu enzimsku terapiju. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i dobijali su 20 mg/kg tjelesne mase lijeka Myozyme (n=60) ili placebo (n=30) jednom u dvije nedjelje, tokom ukupno 78 nedjelja (18 mjeseci).

Procjene sekundarnih parametara efikasnosti, uključile su razdaljinu (u metrima) koju pacijent može da pređe za 6 minuta (6-minutni test hodanja, 6MWT) i vrijednost FVC (forsirani vitalni kapacitet pluća) u sjedećem položaju izražena u % predviđenog. Nakon 78 nedjelja, pacijenti tretirani lijekom Myozyme ispoljili su poboljšanje pređene razdaljine mjerenu testom 6MWT i stabilizaciju funkcije pluća mjerenu % predviđenog FVC, u poređenju sa pacijentima tretiranih placebom. Razdaljina pređena za 6 minuta povećala se u proseku za 15,0 metara kod pacijenata tretiranih lijekom Myozyme i smanjila se u prosjeku za 7,5 metara kod pacijenata tretiranih placebom, što je ukazalo na statistički značajan uticaj tretmana lijekom Myozyme u odnosu na placebo (p=0,0283). Procenat predviđene FVC promjenio se u prosjeku za 0,0 % kod pacijenata tretiranih lijekom Myozyme i smanjio se u prosjeku za 3% kod pacijenata tretiranih placebom, što ukazuje na statistički značajan uticaj terapije (p=0,0026). Rezultati su prikazani na Tabeli 4.

Tabela 4: Promjena u odnosu na početnu vrijednost za parametre efikasnosti u placebo-kontrolisanoj studiji

Kasni oblik Pompeove bolesti; ostala klinička ispitivanja i analize

Sprovedena su četiri nezavisna, otvorena klinička ispitivanja, bez kontrolne grupe, inicirana od strane istraživača (investigator-initiated studies) sa lijekom Myozyme:

• Jedno ispitivanje u Holandiji uključivalo je 102 pacijenta sa kasnim oblikom Pompeove bolesti, sa medijanom praćenja 5 godina (60 mjeseci).
• Jedno ispitivanje u Italiji uključivalo je 74 pacijenta s kasnim oblikom Pompeove bolesti, period praćenja do 48 mjeseci.
• Jedno ispitivanje u Njemačkoj uključivalo je 38 pacijenata s kasnim oblikom Pompeove bolesti, period praćenja 36 mjeseci.
• Jedno ispitivanje u Holandiji uključivalo je 69 pacijenata s kasnim oblikom Pompeove bolesti, medijana praćenja 23 mjeseca.

Ova četiri ispitivanja sa lijekom Myozyme (sa razdobljem praćenja od najmanje 3 godine u dva ispitivanja i medijanom od 23 mjeseca ili do 5 godina u ispitivanju sprovedenom u Holandiji sa 102 pacijenta sa kasnim oblikom Pompeove bolesti u preostala dva ispitivanja) ukazivala su na stabilizaciju ili poboljšanje motoričkih funkcija i stabilizaciju plućne funkcije.

U gore opisanom ispitivanju na 69 pacijenata s kasnim oblikom Pompeove bolesti u Holandiji, lijek Myozyme je pokazao poboljšanje u mišićnoj snazi. Međutim, mišićna funkcija se poboljšala samo kod pacijenata koji nisu vezani za invalidska kolica i kod onih s manje izraženom slabošću mišića.

Poboljšanje mišićne snage je potvrđeno do 5 godina u ispitivanju sprovedenom u Holandiji sa 102 pacijenta sa kasnim oblikom Pompeove bolesti.

U dva dodatna otvorena klinička ispitivanja sa lijekom Myozyme, s periodom paćenja od 24 mjeseca, deset pacijenata sa teškim kasnim oblikom Pompeove bolesti (umjereno do teško motoričko oštećenje i ventilacijska potpora) pokazali su varijabilan odgovor na vrijednosti motoričke i respiratorne funkcije, većinom u obliku umjerenog poboljšanja (AGLU03105, AGLU04107).

U jednoj otvorenoj kliničkoj studiji, procijenjivani su bezbjednost i efikasnost lijeka Myozyme kod 5 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta od 5 do 15 godina na početku tretmana (AGLU02804). Pacijenti su dobijali 20 mg/kg lijeka Myozyme jednom u dvije nedjelje, tokom ukupno 26 nedjelja. Svi pacijenti bili su potpuno pokretni, a samo jednom bila je potrebna ventilatorna podrška (1 pacijent imao je neinvazivnu ventilaciju tokom noći). Od 3 pacijenta sa značajnom zahvaćenošću pluća pri skriningu ili na početku studije (% predviđenog FVC u sedećem položaju kretao se od 58-67%), 2 pacijenta pokazala su klinički značajnija poboljšanja FVC (za +11,5% i +16,0%) u sedećem položaju do 26. nedjelje. Procjena motorne funkcije dala je različite rezultate.

Deset bolesnika sa uznapredovalim kasnim oblikom Pompeove bolesti (tj. 10/10 vezanih za kolica i 9/10 zavisnih od respiratora) uzrasta 9 - 54 godine, liječeno je (u programu proširenog pristupa) alglukozidazom alfa u dozi od 20 - 40 mg/kg svake 2 nedjelje tokom perioda od 6 mjeseci i 2,5 godine. Uočeno povoljno djelovanje terapije na funkciju pluća obuhvatalo je klinički bitno poboljšanje FVC od 35% kod jednog pacijenta kao i bitno smanjenje broja sati potrebne mehaničke ventilacije kod 2 bolesnika. Kod nekih pacijenata uočeno je povoljno djelovanje terapije na motoričku funkciju, uključujući ponovno sticanje izgubljenih motoričkih sposobnosti. Samo jedan pacijenti, više nije bio vezan za kolica. U ovoj grupi pacijenata zabilježen je različit odgovor u vezi sa motornom funkcijom.

Pompeova bolest kasnog tipa, Ishodi koje su prijavili pacijenti

Internacionalna Asocijacija za borbu protiv Pompeove bolesti iz Holandije (engl. An International Pompe Association - IPA / Erasmus Medical Center, Holandija) procijenila je uticaj lijeka Myozyme na različite ishode iz podataka dobijenih godišnjom anketom pacijenata:

• Lijek Myozyme značajno smanjuje rizik od vezivanja pacijenta za invalidska kolica: u bilo kom trenutku tokom praćenja, vezanost za invalidska kolica pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa bila je manja kod pacijenata koji su bili na terapiji nego kod nelječenih pacijenata (odnos rizika: 0,36; 95% CI: 0,17; 0,75 u ispitivanju sa 198 kvalifikovanih pacijenata sa medijanom praćenja od 5 godina). U ovom ispitivanju nije dokazan uticaj na respiratornu podršku.
• Poslije terapije lijekom Myozyme u trajanju od 3 godine kod 163 odrasla pacijenata srednji skor skale težine zamora (engl. Fatigue Severity Scale - FSS) je bio značajno poboljšan za 0,13 skor poena godišnje (p <0.001), što ukazuje da je terapija doprinela smanjenju zamaranja u ispitivanju. Prije lječenja lijekom Myozyme (medijana praćenja od 4 godine), srednji FSS skor je bio stabilan i iznosio je približno 5,3 skor poena.
• Lijek Myozyme je obezbjedio poboljšanje i stabilizaciju zdravstvenog kvaliteta života i učešća kod 174 odraslih pacijenata sa medijanom praćenja od 4 godine (raspon 0,5-8) i prije i tokom lječenja
• Nakon pada prije terapije (-0.73 skor poena godišnje (sp/y); 95% CI: -1.07, -0.39), mjerenje sažetka fizičkih komponenata (engl. Physical Component Summary measure) iz podataka dobijenim u SF36 anketi pokazalo je poboljšanje u prve 2 godine terapije lijekom Myozyme (1.49 sp/y; CI: 0.76, 2.21) koje je i nadalje ostalo stabilno.
• Nakon pada prije terapije (-0.49 sp/year; 95% CI: -0.64, -0.34), mjerenje Roterdamskom skalom hendikepa (engl. Rotterdam Handicap Scale - RHS) bilo je stabilno sa terapijom lijekom Myozyme (-0.02 sp/year; 95% CI: -0.17, 0.13).

Konačno, u petogodišnjem prospektivnom ispitivanju sprovedenom u Holandiji sa 102 holandska odrasla pacijenta sa Pompeovom bolešću kasnog tipa, uticaj terapije lijekom Myozyme na aktivnosti svakodnevnog života mjeren je skalom Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT). U poređenju sa osnovnim nivoom ocjena R-PACT poboljšala se za 3,6 procentnih poena (p = 0,004) tokom 5 godina lječenja, pokazujući korist lijeka Myozyme kod ovih pacijenata.

Registar oboljelih od Pompeove bolesti

Ljekari i zdravstveni radnici ohrabruju se i podstiču da registruju svoje pacijente sa dijagnozom Pompeove bolesti na internet adresi www.registrynxt.com. Podaci o pacijentima u tom registru se prikupljaju anonimno. Svrha registra obolelih od Pompeove bolesti je da se poboljša razumevanje Pompeove bolesti i unapredi praćenje pacijenata i njihovih odgovora na supstitucionu enzimsku terapiju tokom vremena, sa krajnjim ciljem da se poboljšaju klinički ishodi kod ovih pacijenata.

Pompeova bolest infantilnog tipa

U jednoj pivotalnoj studiji koja je uključila ukupno 18 pacijenata, farmakokinetika alglukozidaze alfa procijenjena je kod 15 bolesnika sa infantilnim oblikom Pompeove bolesti (svi su imali manje od 6 mjeseci u trenutku početka terapije), koji su dobijali doze od 20 mg/kg ili 40 mg/kg alglukozidaze alfa putem infuzije koja je trajala približno 4 do 6,5 sati.

Distribucija i eliminacija

Nakon prve i šeste infuzije lijeka Myozyme, srednja najviša koncentracija u plazmi (Cmax) kretala se od 178,2 do 263,7 mikrograma/ml kod grupa ispitanika koje su dobijale dozu od 20 mg/kg, odnosno 40 mg/kg. Srednja vrijednost površine ispod krive koncentracija-vrijeme (PIK) kretala se od 977,5 do 1.872,5 gh/ml za grupe koje su dobijale doze od 20 mg/kg, odnosno 40 mg/kg. Srednja vrijednost klirensa iz plazme (CL) bila je 21,4 ml/h/kg, a srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) bio je 66,2 ml/kg kod obje tretmanske grupe, sa malim razlikama između ispitanika od 15%, odnosno 11 %. Srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme (t ½ ) iznosilo je 2,75 sati kod obe grupe ispitanika.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika je bila srazmerna dozi i nije se mijenjala s vremenom.

Farmakokinetika alglukozidaze alfa procjenjivana je i u jednoj posebnoj studiji kod 21 pacijenta sa infantilnim oblikom Pompeove bolesti (svi uzrasta između 6 mjeseci i 3,5 godine u momentu početka terapije) koji su dobijali doze od 20 mg/kg alglukozidaze alfa. Kod 12 pacijenata za koje su podaci bili dostupni, vrijednosti PIK i Cmax bile su približno ekvivalentne onima koje su zabilježene kod grupe ispitanika koja je dobijala dozu od 20 mg/kg u pivotalnoj kliničkoj studiji. Poluvrijeme eliminacije (t ½) od približno 2 - 3 sata, takođe je bilo slično kao i kod ove grupe pacijenata.

Pompeova bolest kasnog tipa

Farmakokinetika alglukozidaze alfa procijenjivana je u jednoj studiji kod 5 pacijenata sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta 6-15 godina, koji su dobijali 20 mg/kg alglukozidaze alfa jednom u dvije nedjelje. Nije bilo razlike u farmakokinetičkom profilu alglukozidaze alfa kod ovih juvenilnih pacijenata sa kasnim tipom bolesti u poređenju sa pacijentima sa infantilnim tipom bolesti.

Farmakokinetika alglukozidaze alfa ispitivana je u jednoj populacionoj analizi kod 32 pacijenta sa Pompeovom bolešću kasnog tipa uzrasta od 21 do 70 godina (iz randomizovane, dvostruko-slijepe i placebo-kontrolisane studije), koji su dobijali lijek Myozyme u dozi od 20 mg/kg jednom u dvije nedjelje. PIK i Cmax bile su slične pri posjetama nakon 0, 12 i 52 nedjelje tretmana, što je ukazivalo da farmakokinetika alglukozidaze alfa nije vremenski zavisna (Tabela 5).

Distribucija i eliminacija

Tabela 5: Farmakokinetika alglukozidaze alfa nakon pojedinačne doze i nakon 12 i 52 nedjelje terapije

Bilo je ograničenih dokaza da su IgG antitijela na alglukozidaza alfa uticala na farmakokinetiku lijeka. Viši srednji klirens, niža srednja PIK, i niže srednje Cmax su zabilježene kod 5 pacijenata koji su bili pozitivni na inhibiciju ćelijskog preuzimanja enzima. Međutim, nije bilo očigledne udruženosti između inhibicije preuzimanja i sekundarnih parametara efikasnosti (vidjeti odjeljak 4.4).

Pretklinički podaci (na osnovu konvencionalnih farmakoloških ispitivanja i ispitivanja bezbjednosti i toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza na laboratorijskim životinjama) nijesu otkrili nikakve posebne opasnosti za ljude. Nijesu uočeni nikakvi značajni neželjeni efekti na embriofetalni razvoj u studijama embriofetalnog razvoja na miševima i zečevima. Takođe, nijesu uočeni nikakvi značajni neželjeni efekti u studiji fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja na miševima. U studiji embriofetalnog razvoja kod zečeva, nakon primjene lijeka Myozyme (10-40 mg/kg/dan) uz istovremenu primjenu difenhidramina, zabilježeno je povećanje incidence abortusa i prevremenih porođaja (okota) koje je bilo povezano sa tretmanom. Ovo dejstvo se jednim djelom može pripisati maternalnoj toksičnosti, s obzirom da je (kod skotnih ženki) zabilježeno značajno smanjenje konzumiranja hrane i porasta tjelesne mase.

Primjena lijeka Myozyme kod miševa u dozi od 40 mg/kg intravenski jednom svaki drugi dan uz istovremenu primjenu difenhidramina tokom perioda organogeneze pa do laktacije dovela je do povećanja smrtnosti potomaka tokom perioda laktacije. Nije bilo drugih efekata na bilo koji procijenjeni parametar, uključujući klinička opažanja ili porast tjelesne mase kod mladunaca F1 generacije. Nadalje, kod miševa generacije F1 nije bilo nikakvog efekta na polno sazrijevanje, učenje ili pamćenje, ili sposobnost stvaranja druge generacije.

Manitol (E421);

Natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat (E339);

Dinatrijum hidrogenfosfat, heptahidrat (E339);

Polisorbat 80 (E433).

S obzirom da nijesu sprovedene studije kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

3 godine.

Poslije razblaženja, infuzioni rastvor se mora upotrijebiti odmah. Međutim, hemijska i fizička stabilnost infuzionog rastvora pripremljenog za primjenu, dokazana je samo tokom perioda od 24 sata, kada se čuva na temperaturi od 2C do 8C i zaštićeno od svjetlosti.

Čuvati u frižideru (2C - 8C).

Za uslove čuvanja poslije razblaženja lijeka vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica (staklo tipa I) sa silikonizovanim gumenim čepom od bromobutil ili hlorobutil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem.

Spoljnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu (1x50 mg) i Uputstvo za lijek.

Lijek Myozyme mora se rekonstituisati vodom za injekcije, a zatim razblažiti rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije, i davati intravenskom infuzijom. Rekonstituciju i razblaživanje treba sprovesti u skladu sa pravilima dobre prakse, koja se posebno odnosi na aseptične uslove.

Zbog proteinske prirode aktivne supstance lijeka (alglukozidaze alfa) u rekonstituisanom rastvoru, a potom i u kesama za infuziju, može doći do stvaranja čestica. Stoga, pri primjeni infuzije treba koristiti linijski filter od 0,2 mikrona sa niskim vezivanjem proteina. Pokazalo se da se upotrebom linijskog filtera od 0,2 mikrona, eliminišu samo vidljive čestice i da pri tome ne dolazi do gubitka proteina ili aktivnosti lijeka.

Treba unaprijed utvrditi tačan broj bočica koje treba rekonstituisati, na osnovu režima doziranja za određenog pacijenta (mg/kg) i izvaditi potrebne bočice iz frižidera, tako da se zagriju do sobne temperature (oko 30 minuta). Svaka bočica lijeka Myozyme namijenjena je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Koristite aseptičnu tehniku

Rekonstitucija

Rekonstituisati 50 mg praška za koncentrat za infuziju lijeka Myozyme u svakoj bočici sa 10,3 ml vode za injekcije. Vodu za injekcije dodajte polako (kap po kap) niz ivicu bočice, a ne direktno u liofilizovanu masu. Svaku bočicu pažljivo nagnite i laganim kružnim pokretom promiješajte. Bočicu nemojte okretati naopako, miješati ili mućkati. Pripremljeni koncentrat je zapremine 10,5 ml, sadrži 5 mg/ml alglukozidaze alfa i ima izgled bistrog, bezbojnog do blijedo žutog rastvora koji može da sadrži samo čestice u vidu tankih prozirnih vlakana. Bočice sa pripremljenim koncentratom odmah pregledajte, radi uočavanja vidljivih čestica ili promjene boje. Ukoliko se pri direktnom pregledu otkriju strane čestice (osim onih koje su gore opisane) ili ukoliko dođe do promjene boje koncentrovanog rastvora, nemojte ga koristiti. Rekonstituisani koncentrovani rastvor ima pH vrijednost od približno 6.2.

Nakon rekonstitucije, preporučuje se da se koncentrovani rastvor u bočicama odmah razblaži (vidjeti dolje).

Razblaživanje

Nakon rekonstitucije koja je obavljena kako je prethodno opisano, rekonstituisani rastvor u bočici sadrži 5 mg alglukozidaze alfa po ml. Rekonstituisana zapremina omogućava tačno izvlačenje 10,0 ml (što odgovara 50 mg alglukozidaze alfa) iz svake bočice. Nju treba zatim dodatno razblažiti na sljedeći način: polako izvlačite rekonstituisani rastvor iz svake bočice sve dok ne dobijete zapreminu za dozu koja je potrebna za pacijenta. Preporučena finalna koncentracija alglukozidaze alfa u kesama za infuziju kreće se od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml. Uklonite vazduh iz kese za infuziju. Takođe, uklonite onu zapreminu rastvora natrijum-hlorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije koja će biti zamijenjena rekonstituisanim lijekom Myozyme. Polako ubrizgajte rekonstituisani lijek Myozyme direktno u rastvor natrijum-hlorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije. Lagano okrenite naopako ili protresite kesu za infuziju, kako bi se razblaženi rastvor izmiješao. Nemojte mućkati niti prekomjerno miješati kesu za infuziju.

Finalni infuzioni rastvor treba dati pacijentu što prije nakon pripreme (razblaživanja).

Sav neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti bezbjedno, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Myozyme koristi se za liječenje odraslih, djece i adolescenata svih uzrasta kod kojih je potvrđena dijagnoza Pompeove bolesti.

Osobe sa Pompeovom bolešću imaju niske nivoe jednog enzima koji se naziva alfa-glukozidaza. Ovaj enzim pomaže organizmu da kontroliše nivoe glikogena (jedne vrste ugljenih hidrata). Glikogen obezbjeđuje tijelu energiju, ali kod Pompeove bolesti nivoi glikogena mogu da budu suviše visoki.

Lijek Myozyme sadrži vještački enzim koji se naziva alglukozidaza alfa i on može da zamijeni prirodan enzim koji nedostaje kod Pompeove bolesti.

Lijek Myozyme ne smijete koristiti:

Ukoliko su se kod Vas javile po život opasne alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti) na alglukozidazu alfa ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6), a ponovna primjena ovog lijeka nije bila uspješna. U simptome po život opasnih alergijskih reakcija spadaju nizak krvni pritisak, veoma brzi otkucaji srca, otežano disanje, povraćanje, otok lica, koprivnjača ili osip.

Upozorenja i mjere opreza:

Ukoliko se liječite lijekom Myozyme, kod Vas može da se javi reakcija povezana sa infuzijom dok dobijate infuziju ili nekoliko sati nakon infuzije. Takva reakcija uključuje različite simptome kao što su nizak krvni pritisak, nelagoda u grudima, stezanje u grlu, oticanje lica, usana ili jezika (angioedem), koprivnjača (urtikarija), vrtoglavica, osip, svrab kože, mučnina, povraćanje, kašalj i bronhospazam (vidjeti dio 4 za pregled svih reakcija povezanih sa infuzijama). Reakcija povezana sa infuzijom može ponekad da bude veoma teška. Ukoliko se kod Vas javi takva reakcija, o tome treba odmah da obavijestite svog lijekara. Možda ćete morati da dobijete dodatne ljekove kako bi se spriječila alergijska reakcija (npr. antihistaminike i/ili kortikosteroide) ili smanjila tjelesna temperatura (antipiretike).

Ljekari su u ispitivanjima koristili ljekove za supresiju imunološkog sistema kako bi se smanjilo stvaranje antitijela. Budući da imate Pompeovu bolest, postoji opasnost da ćete dobiti tešku infekciju disajnih puteva ili pluća. Uzimanje ljekova za supresiju imunološkog sistema, može dodatno da poveća rizik.

Ukoliko se na Vašoj koži jave teške ulcerativne lezije (gnojne rane i kožni čirevi), molimo vas obavijestite o tome svog ljekara. Ukoliko se javi otok Vaših donjih ekstremiteta ili generalizovani otok, molimo vas obavijestite svog ljekara. Vaš ljekar bi trebalo da razmotri prekid primjene lijeka Myozyme i započinjanje odgovarajućeg medicinskog tretmana. Vaš ljekar treba da razmotri rizike i koristi od ponovne primjene lijeka Myozyme.

Primjena drugih ljekova

Molimo vas recite svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali ili ste možda uzeli bilo koji drugi lijek.

Uzimanje lijeka Myozyme sa hranom ili pićima

Nije primjenljivo.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Postoje ograničena iskustva o upotrebi lijeka Myozyme kod trudnica. Lijek Myozyme ne treba da dobijate tokom trudnoće, osim ukoliko to nije apsolutno neophodno. Obavijestite svog ljekara ukoliko dojite. Postoje ograničena iskustva koja ukazuju na to da lijek Myozyme prelazi u majčino mlijeko kod ljudi u vrlo malim količinama. Ne očekuje se dejstvo na dojeno dijete. Stoga se može razmotriti dojenje tokom lječenja. Međutim, možete razgovarati sa svojim ljekarom o tome hoćete li prekinuti dojenje kao mjeru opreza tokom prva 24 sata nakon svake doze lijeka Myozyme. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dijete pitajte svog ljekara ili farmaceuta, prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uticaj lijeka Myozyme na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Budite oprezni ukoliko upravljate motornim vozilom ili koristite neki alat ili mašine neposredno nakon infuzije lijeka Myozyme, obzirom da kod Vas može da se javi vrtoglavica, pospanost, drhtavica i/ili nizak krvni pritisak .

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Myozyme

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. on suštinski ‘ne sadrži natrijum’.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Myozyme ćete dobijati pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju Pompeove bolesti.

Doza koju dobijate je zasnovana na vašoj tjelesnoj masi. Preporučena doza lijeka Myozyme je 20 mg po kg tjelesne mase. Dobijaćete je jednom u 2 nedjelje.

Primjena infuzije u kućnim uslovima

Vaš ljekar može razmotriti primjenu infuzije lijeka Myozyme u kućnim uslovima ako je to za Vas bezbjedno i odgovarajuće. Ako tokom infuzije lijeka Myozyme primijetite neželjena dejstva, medicinsko osoblje zaduženo za primjenu infuzije kod kuće može prekinuti infuziju i započeti odgovarajuću terapiju.

Uputstva za odgovarajuću upotrebu

Lijek Myozyme daje se putem intravenske infuzije. On se izdaje u obliku praška koji će biti pomiješan sa sterilnom vodom prije nego što ga dobijete.

Primjena kod djece i adolescenata

Preporučena doza lijeka Myozyme kod djece i adolescenata je ista kao i kod odraslih.

Ako ste uzeli više lijeka Myozyme nego što je trebalo

Ako ste primili veću dozu lijeka Myozyme ili je brzina infuzije veća od preporučene, možda ćete imati reakcije povezane sa infuzijom. Takva reakcije mogu uključivati simptome kao što su:

• pojava plave kože i usana zbog nedostatka kiseonika u tkivima tijela, ubrzan rad srca, palpitacije
• otežano disanje, kašalj
• vrtoglavica, glavobolja, poremećaj ukusa
• visok krvni pritisak, navale vrućine
• oticanje jezika, povraćanje, dijareja, mučnina
• bol u grudima, nelagodnost u grudima, stezanje u grlu, groznica, jeza, osjećaj hladnoće, crvenilo na mjestu infuzije
• bol u mišićima
• crvenilo kože

Ako doživite ovakvu reakciju, odmah obavijestite svog ljekara (pogledajte dio 2). Brzina vaše infuzije će biti smanjena ili će infuzija biti prekinuta i, po potrebi, možda ćete dobiti korektivnu terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Myozyme

Ukoliko ste propustili neku infuziju, molimo Vas obratite se svom ljekaru.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako prestanete da uzimate lijek Myozyme

Nije primjenljivo.

Kao i svi ljekovi i lijek Myozyme može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neželjena dejstva su se uglavnom javljala dok su pacijenti dobijali infuziju lijeka Myozyme ili ubrzo nakon toga (“neželjena dejstva povezana sa infuzijom”). Neka od ovih neželjenih dejstava povezanih sa infuzijom su bila ozbiljna ili opasna po život. Po život opasne reakcije, uključujući veoma teške generalizovane alergijske reakcije i anafilaktički šok, zabilježene su kod nekih pacijenata. U simptome takvih reakcija spadaju nizak krvni pritisak, veoma brzi otkucaji srca, otežano disanje, povraćanje, otok lica, usana ili jezika, koprivnjača ili osip. Neki pacijenti su imali neželjena dejstva povezana sa infuzijom u obliku simptoma nalik gripu koji su trajali nekoliko dana nakon završetka infuzije.

Ukoliko se kod Vas javi neka od navedenih reakcija, molimo Vas recite to odmah svom ljekaru. Možda ćete prethodno morati da dobijete ljekove kako bi se sprječila neka od alergijskih reakcija (npr. antihistaminike i/ili kortikosteroide) ili smanjila tjelesna temperatura (antipiretike).

Veoma česta: mogu se javiti kod više od 1 od 10 osoba

• Koprivnjača
• Osip
• Ubrzani otkucaji srca
• Crvenilo lica
• Groznica ili povišena tjelesna temperatura
• Kašalj
• Ubrzano disanje
• Povraćanje
• Nizak nivo kiseonika u krvi

Česta: mogu se javiti kod manje od 1 od 10 osoba

• Bljedilo
• Povišen ili visok krvni pritisak
• Plavičasta boja kože
• Jeza
• Uznemirenost (agitacija)
• Drhtanje (tremor)
• Glavobolja
• Trnci (peckanje, bockanje, utrnulost)
• Bol ili lokalna reakcija na mjestu davanja infuzije
• Vrtoglavica
• Razdražljivost
• Svrab kože
• Nagon za povraćanjem
• Otok lica, otok grla ili težak kombinovani otok lica, grla i jezika zbog teške alergijske reakcije
• Otok ruku i nogu
• Mučnina
• Nelagodnost u grudima
• Stezanje u grlu
• Proliv (dijareja)
• Zamor
• Bol u mišićima
• Mišićni grč (spazam)
• Teške ulcerativne lezije na koži (gnojne rane i čirevi)
• Crvenilo kože

Nepoznate učestalosti: učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka

• Otok oko očiju
• Astma
• Neuobičajen disajni šum, uključujući i zviždanje
• Otežano disanje (uključujući kratak dah)
• Hladni ekstremiteti (npr. šake, stopala)
• Snižen ili nizak krvni pritisak
• Sužavanje krvnih sudova koje dovodi do smanjenja protoka krvi
• Iznenadno suženje bronhija koje dovodi do smanjenog dotoka vazduha u vaša pluća (bronhospazam)
• Osjećaj vrućine
• Osjećaj hladnoće
• Osjećaj opšteg lošeg stanja (malaksalost)
• Osjećaj slabosti
• Pospanost
• Nesvjestica
• Osjećaj pečenja
• Pojačano znojenje
• Suzenje očiju
• Tačke na koži
• Uznemirenost
• Zviždanje u grudima
• Iritacija grla
• Nedostatak kiseonika u tjelesnim tkivima
• Smanjena brzina otkucaja srca
• Zastoj rada srca
• Snažan rad srca koji može biti ubrzan ili nepravilan (palpitacije)
• Bol u grudima (ne u srcu)
• Upala sluzokože koja pokriva očnu jabučicu i kapke
• Bol u abdomenu
• Problemi sa varenjem
• Otežano gutanje
• Bol u zglobovima
• Privremen prekid ili iznenadan prekid disanja
• Pojava proteina u urinu
• Nefrotski sindrom: otok donjih ekstremiteta, generalizovani otok i proteini u urinu
• Otok i zadebljanje kože na mjestu primjene u slučaju curenja lijeka van krvnih sudova
• Crvenilo dlanova
• Prolazna promjena boje kože
• Crvenilo na mjestu infuzije
• Osip na mjestu infuzije
• Svrab na mjestu infuzije
• Plikovi.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati u frižideru (2C - 8C).

Poslije razblaženja, infuzija se mora upotrijebiti odmah. Međutim, hemijska i fizička stabilnost infuzije (pripremljene za upotrebu), pokazane su tokom 24 sata na temperaturi od 2C do 8C, kada se čuva zaštićeno od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Myozyme

- Aktivna supstanca je alglukozidaza alfa.

Jedna bočica lijeka sadrži 50 mg alglukozidaze alfa. Nakon rekonstitucije, koncentrovani rastvor sadrži 5 mg alglukozidaze alfa po ml, a poslije razblaživanja, koncentracija pripremljenog rastvora za infuziju varira od 0,5 mg do 4 mg/ml.

- Pomoćne supstance su: manitol (E421); natrijum dihidrogenfosfat, monohidrat (E339); dinatrijum hidrogenfosfat, heptahidrat (E339) i polisorbat 80 (E433).

Kako izgleda lijek Myozyme i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. Bijeli do bjeličasti prašak.

Nakon rekonstitucije dobija se bistar, bezbojan do blijedo žuti koncentrovani rastvor koji može da

sadrži samo čestice u vidu tankih prozirnih vlakana. Rekonstituisani rastvor mora se dodatno razblažiti, neposredno prije davanja infuzije.

Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica (staklo tipa I) sa silikonizovanim gumenim čepom od bromobutil ili hlorobutil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off zatvaračem.

Spoljnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu (1x50 mg) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA

Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81 000 Podgorica

Proizvođač:

Genzyme Ireland Limited

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

(Terapija lijekom Myozyme sprovodi se pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa Pompeovom bolešću ili drugim nasljednim metaboličkim ili neuromišićnim bolestima)

Broj i datum dozvole

2030/13/186-3578 od 29.05.2013. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine

Veoma je važno da pročitate celokupno uputstvo prije primjene lijeka Myozyme, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Uputstva za upotrebu – rekonstitucija, razblaživanje i primjena

Lijek Myozyme mora se rekonstituisati vodom za injekcije, a zatim razblažiti rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije i davati putem intravenske infuzije. Rekonstituciju i razblaživanje treba sprovijesti u skladu sa pravilima dobre prakse, koja se posebno odnosi na aseptične uslove.

Zbog proteinske prirode aktivne supstance lijeka (alglukozidaze alfa) u rekonstituisanom rastvoru, a potom i u kesama za infuziju, može doći do stvaranja čestica. Stoga, pri primjeni infuzije treba koristiti linijski filter od 0,2 mikrona sa niskim vezivanjem proteina. Pokazalo se da se upotrebom linijskog filtera od 0,2 mikrona, eliminišu samo vidljive čestice i da pri tome ne dolazi do gubitka proteina ili aktivnosti lijeka.

Treba unaprijed utvrditi tačan broj bočica koje treba rekonstituisati, na osnovu režima doziranja za određenog pacijenta (mg/kg) i izvaditi potrebne bočice iz frižidera, tako da se zagriju do sobne temperature (oko 30 minuta). Budući da lijek Myozyme ne sadrži konzervanse, svaka bočica lijeka Myozyme namijenjena je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Upotreba aseptične tehnike

• Rekonstitucija

Rekonstituisati 50 mg praška za koncentrat za infuziju lijeka Myozyme u svakoj bočici sa 10,3 ml vode za injekcije. Vodu za injekcije dodajte polako (kap po kap) niz ivicu bočice, a ne direktno u liofilizovanu masu. Svaku bočicu pažljivo nagnite i laganim kružnim pokretom promiješajte. Bočicu nemojte okretati naopako, miješati ili mućkati. Pripremljeni koncentrat je zapremine 10,5 ml, sadrži 5 mg/ml alglukozidaze alfa i ima izgled bistrog, bezbojnog do blijedo žutog rastvora koji može da sadrži samo čestice u vidu tankih prozirnih vlakana. Bočice sa pripremljenim koncentratom odmah pregledajte, radi uočavanja vidljivih čestica ili promjene boje. Ukoliko se pri direktnom pregledu otkriju strane čestice (osim onih koje su gore opisane) ili ukoliko dođe do promjene boje koncentrovanog rastvora, nemojte ga koristiti. Rekonstituisani koncentrovani rastvor ima pH vrijednost od približno 6.2.

Nakon rekonstitucije, preporučuje se da se koncentrovani rastvor u bočicama odmah razblaži (vidjeti dolje).

• Razblaživanje

Nakon rekonstitucije koja je obavljena kako je gore opisano, rekonstituisani rastvor u bočici sadrži 5 mg alglukozidaze alfa po ml. Rekonstituisana zapremina omogućava tačno izvlačenje 10,0 ml (što odgovara 50 mg alglukozidaze alfa) iz svake bočice. Nju treba zatim dodatno razblažiti na sljedeći način: polako izvlačite rekonstituisani rastvor iz svake bočice sve dok ne dobijete zapreminu za dozu koja je potrebna za pacijenta. Preporučena finalna koncentracija alglukozidaze alfa u kesama za infuziju kreće se od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml. Uklonite vazduh iz kese za infuziju. Takođe, uklonite onu zapreminu rastvora natrijum-hlorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije koja će biti zamijenjena rekonstituisanim lijekom Myozyme. Polako ubrizgajte rekonstituisani lijek Myozyme direktno u rastvor natrijum-hlorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije. Lagano okrenite naopako ili protresite kesu za infuziju, kako bi se razblaženi rastvor izmiješao. Nemojte mućkati niti prekomjerno miješati kesu za infuziju.

Finalni infuzioni rastvor treba dati pacijentu što prije nakon pripreme (razblaživanja).

Sav neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti bezbjedno, u skladu sa važećim propisima.

• Primjena

Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti dio Rok upotrebe. Preporučuje se da se primjena razblaženog infuzionog rastvora započne u roku od tri sata nakon rekonstitucije. Ukupno vrijeme između rekonstitucije i završetka infuzije ne treba da bude duže od 24 sata.

Preporučeni režim doziranja lijeka Myozyme je 20 mg/kg tjelesne mase jednom u 2 nedjelje u vidu intravenske infuzije.

Infuziju treba davati postepeno. Preporučuje se da se infuzija započne inicijalnom brzinom od 1 mg/kg/h i da se potom postepeno povjećava za po 2 mg/kg/h na svakih 30 minuta, ukoliko se ne ispolje znaci IAR (neželjene reakcije povezane sa infuzijom), sve dok se ne dostigne maksimalna brzina infuzije od 7 mg/kg/h.