MULTAQ® 400mg film tableta

Lijek Multaq® je indikovan za održavanje sinusnog ritma nakon uspješne kardioverzije kod odraslih, klinički stabilnih pacijenata sa paroksizmalnom ili perzistentnom atrijalnom fibrilacijom (AF). Zbog svog sigurnosnog profila (vidjeti djelove 4.3 i 4.4), lijek Multaq® treba propisivati samo nakon što su razmotrene ostale terapijske opcije.

Lijek Multaq® ne treba primjenjivati kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom lijeve komore ili kod pacijenata sa tekućim ili prethodnim epizodama srčane insuficijencije.

Terapija treba da bude započeta i praćena pod nadzorom ljekara specijaliste (vidjeti dio 4.4). Terapija lijekom Multaq® može se započeti u ambulantnim uslovima.

Treba prekinuti terapiju antiaritmicima klase I i III (kao što su flekainid, propafenon, kvinidin, dizopiramid, dofetilid, sotalol, amjodaron) prije započinjanja terapije llijekom Multaq®. Postoje ograničene informacije o optimalnom vremenu za prebacivanje sa amjodarona na Multaq®. Treba uzeti u obzir da dejstvo amjodarona nakon prekida terapije može trajati dugo zbog njegovog dugog poluvremena eliminacije. Ako je prebacivanje planirano, treba ga sprovesti pod nadzorom ljekara specijaliste (vidjeti dijelove 4.3 i 5.1).

Način primjene

Preporučena doza za odrasle je 400 mg dva puta dnevno. Dnevna doza se uzima na sljedeći način:

• jedna tableta uz jutarnji obrok, i
• jedna tableta uz večernji obrok.

Sok od grejpfruta ne treba konzumirati istovremeno sa lijekom Multaq® (vidjeti dio 4.5).

U slučaju da propusti dozu lijeka, pacijent ne treba da duplira dozu, već samo da narednu dozu uzme u uobičajeno vrijeme.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i efikasnost lijeka Multaq® kod djece mlađe od 18 godina još nije utvrđena. Raspoloživi podaci ne postoje.

Osobe starije životne dobi

U pogledu efikasnosti i bezbjednosti nije bilo razlike između starijih pacijenata koji ne boluju od drugih kardiovaskularnih oboljenja i mlađih pacijenata. Treba biti oprezan kod pacijenata ≥ 75 godina starosti kada je prisutan komorbititet (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1). Iako je koncentracija lijeka u plazmi kod starijih pacijentkinja, u farmakokinetičkoj studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima, bila povišena, smatra se da prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti djelove 5.1 i 5.2.).

Insuficijencija jetre

Pošto nema podataka o primjeni lijeka Multaq® kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, primjena lijeka kod ovih pacijenata je kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre blagog do umjerenog intenziteta prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti dio 5.2).

Renalna insuficijencija

Lijek Multaq® je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina (CrCl) < 30ml/min) (vidjeti dio 4.3). Kod ostalih pacijenata sa insuficijencijom bubrega prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• AV-blok II ili III stepena, kompletan blok grane, distalni blok, disfunkcija sinusnog čvora, defekt atrijalnog provođenja ili sindrom bolesnog sinusa (osim ako se koristi zajedno sa aktivnim pejsmejkerom).
• Bradikardija <50 otkucaja/min (bpm)
• Permanentna AF ili AF u trajanju dužem od 6 mjeseci (ili nepoznatog trajanja), a pokušaje da se vrati sinusni ritam ljekar više ne razmatra
• Hemodinamski nestabilni pacijenti
• Srčana insuficijencija, novoustanovljena ili u anamnezi, ili sistolna disfunkcija lijeve komore
• Pacijenti kod kojih su se pojavili hepatički i pulmonalni toksički efekti u vezi sa prethodnom primjenom amjodarona
• Istovremena primjena sa jakim inhibitorima citohroma P450(CYP)3A4, kao što je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, telitromicin, klaritromicin, nafazodon i ritonavir (vidjeti dio 4.5)
• Ljekovi koji indukuju nastanak torsades de pointes, kao što su fenotiazini, cisaprid, bepridil, triciklični antidepresivi, terfenadin i neki oralni makrolidi (kao što je eritromicin), antiaritmici klase I i III (vidjeti dio 4.5)
• QTc-Bazett interval ≥ 500 msec
• Teška insuficijencija jetre
• Teška insuficijencija bubrega (CrCl < 30ml/min)
• Istovremena primjena sa dabigatranom.

Preporučuje se pažljivo praćenje tokom primjene dronedarona putem redovne procjene srčane, hepatičke i plućne funkcije (vidjeti ispod). Ako se AF ponovo pojavi treba razmotriti prekid terapije dronedaronom. Terapiju dronedaronom treba zaustaviti tokom liječenja u slučaju da pacijent razvije bilo koje od stanja koje će dovesti do pojave kontraindikacija, kao što je navedeno u dijelu 4.3. Neophodno je praćenje prilikom istovremene primjene ljekova kao što je digoksin i antikoagulansi.

Pacijenti koji razviju permanentnu AF tokom terapije

Kliničko ispitivanje kod pacijenata sa permanentnom AF (AF u trajanju od najmanje 6 mjeseci) i kardiovaskularnim faktorima rizika prekinuto je u ranoj fazi zbog pojave povećanog broja kardiovaskularnih smrti, moždanih udara i srčanih insuficijencija kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Multaq®. Preporučuje se povremeno obavljanje EKG-a, najmanje jednom u 6 mjeseci. Ako pacijent na terapiji lijekom Multaq® razvije permanentnu AF, terapiju treba obustaviti.

Pacijenti sa novoustanovljenom ili srčanom insuficijencijom u anamnezi ili sistolnom disfunkcijom lijeve komore

Upotreba lijeka Multaq® je kontraindikovana kod pacijenata koji su hemodinamski nestabilni, sa novoustanovljenom ili srčanom insuficijencijom u anamnezi ili sistolnom disfunkcijom lijeve komore (vidjeti dio 4.3).

Pacijente treba pažljivo procjenjivati za pojavu simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Zabilježena su spontana prijavljivanja pojave ili pogoršanja srčane insuficijencije tokom liječenja lijekom Multaq®. Pacijente treba posavjetovati da konsultuju svog ljekara ukoliko primijete pojavu ili osjete znake i simptome srčane insuficijencije, kao što su dobijanje na tjelesnoj masi, pojava kardiogenih edema, ili pogoršana dispnea. Ukoliko se srčana insuficijencija razvije, terapiju lijekom Multaq® treba obustaviti.

Pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću

Treba biti oprezan kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću.

Stariji pacijenti

Treba biti oprezan kod pacijenata starijih od 75 godina sa višestrukim komorbiditetom (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).

Oštećenje jetre

Kod pacijenata na terapiji lijekom Multaq®, tokom post-marketinškog praćenja, zabilježena je pojava hepatocelularnog oštećenja jetre, uključujući i akutnu hepatičnu insuficijenciju opasnu po život. Testove koji određuju funkciju jetre treba uraditi prije početka terapije dronedaronom, nakon jedne nedjelje i nakon mjesec dana od početka terapije, a onda ih treba ponavljati jednom mjesečno šest mjeseci, u 9. i 12. mjesecu i periodično nakon toga.

Ukoliko je vrijednost alanin aminotransferaze (ALT) povišena ≥ 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti, ALT treba ponovo izmjeriti u narednih 48 do 72 sata. Ako se potvrdi da vrijednost ALT-a jeste povišena ≥3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti, liječenje dronedaronom treba obustaviti. Odgovarajuće analize i bližu opservaciju pacijenta treba nastaviti sve do normalizacije vrijednosti ALT-a.

Pacijenti trebaju odmah da prijave svom ljekaru sve simptome potencijalnog oštećenja jetre (kao što su održavanje ili svaka nova pojava abdominalnog bola, anoreksija, nauzeja, povraćanje, groznica, slabost, zamor, žutica, tamna boja urina ili svrab).

Tretman povišenog nivoa kreatinina u plazmi

Povećanje nivoa kreatinina u plazmi (srednja vrijednost povećanja 10 μmol/l) primijećeno je pri primjeni doze od 400 mg dva puta dnevno, kako kod zdravih osoba tako i kod pacijenata. Do ovog povećanja kod većine pacijenata dolazi neposredno nakon uvođenja terapije, a plato se postiže u narednih 7 dana. Preporučuje se da se, prije i 7 dana nakon uvođenja terapije dronedaronom, izvrši određivanje nivoa kreatinina u plazmi. U slučaju da se uoči povećanje kreatininemije, tu vrijednost treba uzeti kao novu referentnu polaznu vrijednost, uzimajući u obzir da se ova pojava može očekivati pri primjeni dronedarona.

Rast kreatininemije ne mora nužno da vodi prekidu terapije ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenzin II receptora.

U post-marketinškom periodu su primijećena značajnija povećanja kreatinina nakon započinjanja terapije dronedaronom. U nekim slučajevima takođe je prijavljivano povećanje uree u krvi i azotemije. U većini slučajeva su ova dejstva reverzibilna nakon prekida terapije.

Pacijenti sa renalnom insuficijencijom

Multaq® je kontraindikovan kod pacijenata sa klirensom kreatinina CrCl < 30ml/min (vidjeti dio 4.3)

Disbalans elektrolita

Pošto kod pacijenata sa hipokalijemijom antiaritmici mogu biti neefikasni, ili čak imati aritmogeni efekat, prije početka i u toku terapije dronedaronom mora se korigovati svaki deficit kalijuma ili magnezijuma.

Produžavanje QT intervala

Farmakološko dejstvo dronedarona može indukovati umjereno produžavanje QTc-Bazett intervala (oko10 msec) zbog produžene faze repolarizacije. Ove promjene su vezane za terapijski efekat dronedarona i ne predstavljaju odraz toksičnosti. Tokom terapije ovim lijekom savjetuje se praćenje pacijenata, uključujući i EKG (elektrokardiogram). Ukoliko je QTc-Bazett interval 500 msec, primjena dronedarona se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).

Klinička iskustva pokazuju da dronedaron ima slab proaritmogeni efekat. U okviru studije ATHENA registrovano je smanjenje broja smrtnih ishoda usljed aritmije (vidjeti dio 5.1).

Ipak, proaritmogeni efekti mogu da se jave u određenim situacijama, kao što je istovremena upotreba ljekova koji mogu izazvati aritmiju i/ili poremećaje elektrolita (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Prijavljivani su slučajevi intersticijalne bolesti pluća i plućne fibroze u post-marketinškom periodu. Pojava dispneje i neproduktivnog kašlja može biti u vezi sa pulmonalnom toksičnošću i pacijente treba podvrgnuti pažljivoj kliničkoj procjeni. Ako se potvrdi pulmonalna toksičnost, terapiju treba prekinuti.

Interakcije (vidjeti dio 4.5)

Digoksin

Primjena dronedarona kod pacijenata liječenih digoksinom dovodi do povećanja koncentracije digoksina u plazmi što ubrzava pojavu simptoma i znakova toksičnosti digoksina. Preporučuje se klinički, EKG i biološki monitoring, a dozu digoksina treba prepoloviti. Takođe je moguć i sinergistički efekat na frekvencu srca i atrio-ventrikularnu provodljivost.

Istovremenu primjenu beta-blokatora ili kalcijumskih antagonista sa depresivnim efektom na SA i AV čvor, treba sprovoditi sa oprezom. Primjenu ovih ljekova treba započeti niskim dozama, a povećanje doze treba vršiti tek nakon procjene EKG-a. Kod pacijenata koji su već na terapiji kalcijumskim antagonistima ili beta-blokatorima u vrijeme započinjanja terapije dronedaronom, treba uraditi EKG i prilagoditi dozu ako je potrebno.

Antikoagulansi

Pacijenti treba da budu na odgovarajućoj antikoagulacionoj terapiji shodno kliničkim smjernicama za terapiju AF. Internacionalni normalizovani odnos (INR) treba pažljivo pratiti nakon započinjanja terapije dronedaronom kod pacijenata koji su već na terapiji antagonistima vitamina K, kao što je označeno u njihovom uputstvu.

Upotreba jakih induktora CYP3A4 kao što su rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin ili kantarion se ne preporučuje.

MAO inhibitori mogu smanjiti klirens aktivnih metabolita dronedarona i zato ih treba oprezno koristiti.

Statine treba upotrebljavati uz oprez. Upotrebu započeti nižim inicijalnim dozama i nastaviti nižim dozama održavanja uz stalno praćenje pacijenata na pojavu znakova mišićne toksičnosti.

Pacijente treba upozoriti da izbjegavaju unos namirnica koje sadrže sok od grejpfruta dok su na terapiji dronedaronom.

Pacijenti sa netolerancijom galaktoze

Zbog prisustva laktoze u lijeku, pacijenti sa rijetkim hereditarnim problemima netolerancije galaktoze, Lap deficijencije laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lijek.

Dronedaron se prvenstveno metaboliše putem CYP3A4 (vidjeti dio 5.2). Stoga, inhibitori i induktori CYP3A4 imaju potencijal za interakcije sa dronedaronom.

Dronedaron je umjeren inhibitor CYP3A4, slab inhibitor CYP2D6 i snažan inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Stoga, dronedaron ima potencijal za interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem P-glikoproteina, CYP3A4 ili CYP2D6. Dronedaron i/ili njegovi metaboliti, in vitro inhibiraju transportne proteine iz grupe transportera organskih anjona (OAT), polipeptidnih transportera organskih anjona (OATP) i transportera organskih katjona (OKT). Dronedaron nema značajan potencijal za inhibiciju CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 i CYP2B6.

Potencijalne farmakodinamske interakcije se mogu očekivati sa beta-blokatorima, antagonistima kalcijuma i digitalisom.

Ljekovi koji indukuju torsades de pointes

Istovremena primjena ljekova koji indukuju torsades de pointes (npr. fenotiazina, cisaprida, bepridila, tricikličnih antidepresiva, nekih oralnih makrolida (kao što je eritromicin), terfenadina i antiaritmika klase I i III) je kontraindikovana zbog potencijalnog rizika od proaritmogenog djelovanja (vidjeti dio 4.3). Takođe je potreban oprez pri istovremenoj primjeni sa beta-blokatorima ili digoksinom.

Efekti drugih ljekova na Multaq®

Snažni inhibitori CYP3A4

Ponovljena primjena ketokonazola u dozi od 200 mg dnevno imala je za posljedicu 17 puta veću izloženost dronedaronu. Zbog toga je istovremena primjena ketokonazola, kao i drugih snažnih inhibitora CYP3A4, kao što su itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, ritonavir, telitromicin, klaritromicin, ciklosporin i nafazodon kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Umjereni/slabi inhibitori CYP3A4

Eritromicin

Eritromicin, iz grupe oralnih makrolida, može indukovati torsades de pointes, i kao takav je kontraindikovan (vidjeti dio 4.3) Ponovljene doze eritromicina (500 mg tri puta dnevno 10 dana) dovode do 3,8 puta veće izloženosti dronedaronu u ravnotežnom stanju (steady-state).

Kalcijumski antagonisti

Kalcijumski antagonisti, diltiazem i verapamil, su supstrati i/ili umjereno jaki inhibitori CYP3A4. Osim toga, diltiazem i verapamil, zbog svojih svojstava da usporavaju srčanu frekvenciju, posjeduju potencijal za farmakodinamske interakcije sa dronedaronom.

Primjena ponovljenih doza diltiazema (240 mg dva puta dnevno), verapamila (240 mg jednom dnevno) i nifedipina (20 mg dva puta dnevno) dovodi do povjećanja izloženosti dronedaronu 1,7, 1,4, odnosno 1,2 puta. Istovremena primjena dronedarona (400 mg dva puta dnevno) povećava izloženost kalcijumskim antagonistima (1,4 puta za verapamil i 1,5 puta za nisoldipin). U kliničkim ispitivanjima kod 13% pacijenata istovremeno su primjenjivani kalcijumski antagonisti i dronedaron, što nije dovelo do povećanja rizika od hipotenzije, bradikardije i srčane insuficijencije.

Uopšte, zbog farmakokinetičke i moguće farmakodinamske interakcije, istovremenu primjenu dronedarona i kalcijumskih antagonista sa efektima depresije sinusnog i atrio-ventrikularnog čvora, (npr. verapamil i diltiazem), treba sprovoditi oprezno. Primjenu ovih ljekova treba započeti sa niskim dozama, a dozu povećati tek nakon procjene EKG-a. Kod pacijenata koji su već na terapiji kalcijumskim antagonistima u vrijeme započinjanja terapije dronedaronom, potrebno je uraditi EKG i po potrebi prilagoditi dozu kacijumskog antagoniste (vidjeti dio 4.4).

Ostali umjereno jaki/slabi CYP3A4 inhibitori

Ostali umjereno jaki inhibitori CYP3A4 takođe bi mogli povećavati izloženost dronedaronu.

Induktori CYP3A4

Rifampicin (600 mg jednom dnevno) smanjuje izloženost dronedaronu za 80%, s tim što se izloženost njegovom aktivnom metabolitu ne mijenja značajno. Zbog smanjenja izloženosti dronedaronu ne preporučuje se istovremena primjena dronedarona i snažnih CYP3A4 induktora (kao što su rifampicin, fenobarbiton, karbamazepin, fenitoin i kantarion).

MAO inhibitori

U in vitro studijama MAO je doprinijela metabolizmu aktivnog metabolita dronedarona. Klinički značaj ovog opažanja nije jasan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Dejstvo lijeka Multaq® na druge ljekove

Interakcija sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP3A4

• Statini

Dronedaron može povećati izloženost statinima koji se metabolišu putem CYP3A4 i/ili P-gp. Dronedaron

(400 mg 2 x dnevno) povećava izloženost simvastatinu i simvastatinskoj kiselini 4, odnosno 2 puta. Pretpostavlja se da bi dronedaron mogao, takođe, da poveća izloženost i lovastatinu, i to u istoj mjeri kao i kod simvastatinske kiseline. Postoji slaba interakcija između dronedarona i atorvastatina (koja rezultira povećanjem izloženosti atorvastatinu u prosjeku 1.7 puta). Postoji slaba interakcija između dronedarona i statina koji se transportuju pomoću OATP, kao što je rosuvastatin (koja rezultira povećanjem izloženosti rosuvastatinu u prosjeku 1.4 puta).

U kliničkim ispitivanjima istovremena primjena dronedarona i statina koji se metabolišu putem CYP3A4 nije dovodila u pitanje bezbjednost terapije. Ipak, spontano su prijavljeni slučajevi rabdomiolize kada je dronedaron primijenjen u kombinaciji sa statinom (posebno sa simvastatinom), tako da istovremenu primjenu statina treba sprovoditi oprezno. Terapiju statinima treba započeti nižim dozama i nastaviti sa nižim dozama održavanja, uz pažljivo praćenje pacijenata na pojavu kliničkih znakova mišićne toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

• Kalcijumski antagonisti

Interakcije dronedarona sa kalcijumskim antagonistima opisane su u prethodnom tekstu (vidjeti dio 4.4).

• Imunosupresivni ljekovi

Dronedaron može povećati koncentracije imunosupresivnih ljekova (takrolimus, sirolimus, everolimus i ciklosporin) u plazmi. Ukoliko se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno sa dronedaronom, preporučuje se praćenje njihovih koncentracija u plazmi, kao i odgovarajuće podešavanje doziranja.

• Oralni kontraceptivi

Kod zdravih ispitanica koje su istovremeno uzimale dronedaron (800 mg 2 x dnevno) i oralne kontraceptive, nije registrovano smanjenje nivoa etinilestradiola, kao ni levonorgestrela.

Interakcije sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP2D6: beta-blokatori, antidepresivi

• Beta-blokatori

Dronedaron može da poveća izloženost beta-blokatorima koji se metabolišu putem CYP2D6. Pored toga,

beta-blokatori posjeduju potencijal i za farmakodinamske interakcije sa dronedaronom. Dronedaron, u dozi od 800 mg dnevno, povećava izloženost metoprololu 1,6 puta, a izloženost propranololu 1,3 puta (tj. znatno ispod šestostruke razlike registrovane između osoba sa slabim i onih sa ekstenzivnim CYP2D6 metabolizmom). U kliničkim studijama, bradikardija je češće registrovana pri kombinovanoj primjeni dronedarona sa beta-blokatorima.

Istovremena primjena beta-blokatora sa dronedaronom zahtijeva oprez zbog farmakokinetičkih i mogućih farmakodinamskih interakcija. Primjenu ovih ljekova treba započeti sa niskim dozama, a dozu povećati tek nakon procjene EKG-a. Kod pacijenata koji su već na terapiji beta-blokatorima u vrijeme započinjanja terapije dronedaronom, treba uraditi EKG i po potrebi prilagoditi dozu beta-blokatora (vidjeti dio 4.4).

• Antidepresivi

Pošto je dronedaron slab inhibitor CYP2D6, smatra se da bi mogao da ima ograničene interakcije sa antidepresivima koji se metabolišu putem CYP 2D6.

Interakcije sa P-gP supstratima

• Digoksin

Dronedaron (u dozi od 400 mg dva puta dnevno) putem inhibicije P-gP transportera, povećava izloženost digoksinu 2,5 puta. Osim toga, digitalis posjeduje potencijal za farmakodinamske interakcije sa dronedaronom. Moguć je sinergistički efekat na srčani ritam i atrio-ventrikularnu provodljivost. U kliničkim ispitivanjima, pri istovremenoj primjeni dronedarona i digitalisa, registrovani su povišeni nivoi digitalisa i/ili gastrointestinalni poremećaji koji ukazuju na toksičnost digitalisa.

Dozu digoksina treba smanjiti za približno 50%, nivoe digoksina u serumu treba pažljivo pratiti a savjetuje se i kliničko i EKG praćenje.

• Dabigatran

Pri istovremenoj primjeni dabigatran eteksilata 150 mg jednom dnevno i dronedarona 400 mg dva puta dnevno, vrijednosti PIK0-24 bile su povećane za 100%, a vrijednosti Cmax za 70%. Ne postoje raspoloživi klinički podaci o istovremenoj primjeni ovih ljekova kod pacijenata sa AF, pa je njihova istovremena primjena kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Interakcije sa varfarinom i losartanom (supstratima CYP 2C9)

• Varfarin i drugi antagonisti vitamina K

Dronedaron (600 mg dva puta dnevno) povećava nivo S-varfarina 1,2 puta, bez uticaja na nivo R varfarina, pri čemu se INR povećava za samo 1,07 puta.

Međutim, zabilježen je klinički značajan porast INR (≥ 5), obično jednu nedjelju nakon početka primjene, kod pacijenata koji su istovremeno primali i oralne antikoagulanse. Shodno tome, INR vrijednosti treba pratiti nakon započinjanja primjene dronedarona kod pacijenata koji su na teapiji antagonistima vitamina K, kao što je i naznačeno u njihovim informacijama o lijeku.

• Losartan i drugi antagonisti angiotenzin II receptora

Nije primijećena interakcija između dronedarona i losartana, a interakcije između dronedarona i drugih antagonista angiotenzin II receptora se ne očekuju.

Interakcije sa teofilinom (supstrat CYP 1A2)

Dronedaron u dozi od 400 mg dva puta dnevno ne povećava izloženost teofilinu u ravnotežnom stanju (steady state).

Interakcije sa metforminom (supstratom OKT1 i OKT2)

Nisu uočene interakcije između dronedarona i metformina, supstrata OKT1 i OKT2.

Interakcije sa omeprazolom (supstratom CYP 2C19)

Dronedaron ne utiče na farmakokinetiku omeprazola, supstrata CYP 2C19.

Interakcije sa klopidogrelom

Dronedaron ne utiče na farmakokinetiku klopidogrela i njegovih aktivnih metabolita

Ostale informacije

Pantoprazol (40 mg jednom dnevno), lijek koji povećava pH želuca bez efekta na citohrom P450, nije uticao značajnije na farmakokinetiku dronedarona.

Sok od grejpfruta (inhibitor CYP 3A4)

Konzumiranje ponovljenih doza od 300 ml soka od grejpfruta tri puta dnevno imalo je za posljedicu trostruko povećanje izloženosti dronedaronu. Zbog toga pacijente treba upozoriti da u toku terapije dronedaronom moraju da izbegavaju konzumiranje namirnica koji sadrže sok od grejpfruta (vidjeti dio 4.4).

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama dronedaron nije imao uticaja na plodnost.

Žene u reproduktivnom periodu i trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni dronedarona u toku trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su da lijek posjeduje reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Primjena dronedarona kod trudnica i žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju se ne preporučuje.

Dojenje

Nije poznato da li se dronedaron i njegovi metaboliti izlučuju u humano mlijeko. Dostupni farmakološki/toksikološki podaci iz ispitivanja na životinjama su pokazali da se dronedaron i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko. Rizik po novorođenčad/odojčad se ne može isključiti.

Odluku o tome da li prekinuti sa dojenjem ili nastaviti/prekinuti terapiju lijekom Multaq® treba donijeti nakon procjene koristi od dojenja po dijete i koristi od terapije lijekom Multaq® po ženu.

Uticaj dronedarona na sposobnost upravljanja vozilom i korišćenje mašina nije ispitivan.

a. Sažetak sigurnosnog profila

Profil sigurnosti dronedarona, primijenjenog u dozi od 400 mg dva puta dnevno, kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) ili atrijalnim flaterom (AFL), utvđen je na osnovu 5 placebom kontrolisanih ispitivanja u koje je randomizovano ukupno 6.285 pacijenata (3.282 pacijenta su primala dronedaron 400 mg dva puta dnevno, dok je 2 875 dobijalo placebo).

Srednja izloženost u ovim ispitivanjima bila je 13 mjeseci. U studiji ATHENA, maksimalno vrijeme praćenja bilo je 30 mjeseci.

Procjena uticaja nepromjenljivih faktora, kao što je pol ili starost pacijenta, na učestalost javljanja terapijom izazvanih neželjenih dejstava lijeka, pokazala je povećanu učestalost neželjenih dejstava i ozbiljnih neželjenih dejstava kod osoba ženskog pola.

Tokom kliničkih studija primjena lijeka je obustavljena zbog neželjenih reakcija kod 11,8% pacijenata koji su primali dronedron i kod 7,7% pacijenata iz grupe koja je primala placebo. Najčešći uzrok prekida terapije lijekom Multaq® bili su gastrointestinalni poremećaji (3,2% pacijenata prema 1,8% u grupi na placebu).

Najčešća neželjena dejstva, registrovana u ovih 5 ispitivanja, pri primjeni dronedarona u dozi od 400 mg dva puta dnevno, bila su dijareja, mučnina i povraćanje, zamor i astenija.

b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 daje prikaz neželjenih dejstava koja su se javljala u toku terapije dronedaronom (400 mg dva puta dnevno) kod pacijenata sa AF ili AFL, predstavljenih po organskim sistemima i opadajućim redosljedom učestalosti.

Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100, < 1/10), povremeno (≥1/1.000, <1/100); rijetko (≥1/10.000, <1/1.000); veoma rijetko (<1/10.000). U okviru svake od klasa organskih sistema, neželjene reakcije se navode prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjena dejstva lijeka

* - pet dana po uvođenju terapije koncentracija kreatinina u krvi povećana ≥10%

# - produžen QTc-Bazett interval (>450 msec kod muškaraca, >470 msec kod žena).

c. Opis odabranih neželjenih dejstava

U 5 placebo kontrolisanih studija, hronična srčana insuficijencija (HCF) se pojavila u grupi koja je dobijala dronedaron sa učestalošću koja je komparabilna sa pojavom bolesti u grupi koja je dobijala placebo (veoma često, 11.2% u odnosu na 10.9%). Ovu učestalost treba posmatrati u kontekstu inače povišene učestalosti HCF kod pacijenata koji boluju od atrijalne fibrilacije (AF). Slučajevi HCF su zabilježeni i tokom postmarketinškog praćenja (nepoznata učestalost) (vidjeti dio 4.4.)

U 5 placebo kontrolisanih studija došlo je do pojave pulmonalnih događaja kod 0,6% pacijenata iz grupe koja je primala dronedaron, naspram 0,8% pacijenata iz placebo grupe. Slučajevi intersticijalne bolesti pluća, uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu, su zabilježeni u toku postmarketinškog praćenja (nepoznata učestalost). Određen broj pacijenata je prethodno bio izložen amiodaronu (vidjeti dio 4.4.).

Nije poznato da li se dronedaron i/ili njegovi metaboliti mogu odstraniti dijalizom (hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili hemofiltracijom).

Specifičnog antidota nema. U slučaju predoziranja treba primijeniti suportivnu terapiju, usmjerenu na ublažavanje simptoma.

Farmakoterapijska grupa:

antiaritmik

ATC kod:

C01BD07

Mehanizam dejstva

Kod životinja, zavisno od korišćenog modela, dronedaron sprečava atrijalnu fibrilaciju ili dovodi do uspostavljanja normalnog sinusnog ritma. Takođe, kod nekoliko životinjskih modela, lijek sprečava ventrikularnu tahikardiju i ventrikularnu fibrilaciju. Ovi efekti su, najvjerovatnije, rezultat elektrofizioloških svojstava dronedarona, koja spadaju u sve četiri Vaughan-Williams klase. Dronedaron je blokator više kanala i inhibira prolazak jona kalijuma (uključujući IK(Ach), IKur, Ikr, Iks) produžavajući tako srčani akcioni potencijal i refraktorne periode (klasa III). Dronedaron, takođe, inhibira i kretanje jona natrijuma (klasa Ib) i kalcijuma (klasa IV). Nekompetitivno antagonizuje adrenergičku aktivnost (klasa II).

Farmakodinamska svojstva

Kod životinjskih modela, dronedaron usporava srčanu radnju. Produžava dužinu Wenckebachovog ciklusa, kao i AH-, PQ- i QT-intervale, bez uticaja ili uz minimalno produžavanje QTc intervala i bez promjene u intervalima HV i QRS. Lijek produžava efektivne refraktorne periode (ERP) pretkomora i atrioventrikularnog čvora, dok je ERP komora bio blago produžen, uz minimalni stepen produžavanja trajanja akcionog potencijala obrnuto proporcionalno brzini srčane radnje (reverse-frequency dependency).

Dronedaron smanjuje arterijski krvni pritisak i kontraktilnost miokarda (dP/dt max) ne mijenjajući ejekcionu frakciju lijeve komore i smanjuje potrebe miokarda za kiseonikom.

Dronedaron posjeduje vazodilatatorna svojstva, na nivou koronarnih arterija (vezano za aktivaciju mehanizma djelovanja azot-oksida) i na nivou perifernih arterija.

Dronedaron ispoljava i indirektne antiadrenergičke efekte i parcijalni antagonizam na adrenergičku stimulaciju. Redukuje alfa-adrenergički odgovor krvnog pritiska na epinefrin, kao i beta1 i beta2 odgovore na izoproterenol.

Klinička efikasnost i sigurnost

Redukcija rizika od hospitalizacije usljed AF

Efikasnost dronedarona u smanjenju rizika od hospitalizacije usljed AF, nezavisno od uzroka, potvrđena je u multicentričnoj, multinacionalnoj, dvostruko-slijepoj i randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji ATHENA, kod pacijenata sa AF ili istorijom AF.

Pacijenti su u posljednjih 6 mjeseci morali imati dokumentovan najmanje jedan faktor rizika (uključujući godine života, hipertenziju, dijabetes, prethodni cerebrovaskularni događaj, dijametar lijeve pretkomore ≥ 50 mm ili LVEF < 0,40) uz AF/AFL i sinusni ritam. Pacijenti koji su dobijali amjodaron 4 nedelje prije randomizacije nisu bili uključeni. Bolesnici su mogli biti u AF/AFL ili sinusnom ritmu poslije spontane konverzije ili nakon neke od procedura.

Randomizovano je 4628 pacijenata, koji su primali 400 mg dronedarona dva puta dnevno (2301 pacijent) ili placebo (2367 pacijenata), uz prisutnu konvencionalnu terapiju, uključujući beta blokatore (71%), ACE inhibitore ili inhibitore angiotenzin II receptora (69%), digitalis (14%), antagoniste kalcijuma (14%), statine (39%), oralne antikoagulanse (60%), hroničnu antiagregacionu terapiju (6%) i/ili diuretike (54%), i to tokom perioda od najviše 30 mjeseci (srednje trajanje praćenja: 22 mjeseca).

Primarni krajnji ishod studije bilo je vrijeme do prve hospitalizacije usljed kardiovaskularnog događaja ili do smrti, nezavisno od uzroka.

Starost bolesnika bila je u rasponu od 23 do 97 godina, a 42% bolesnika bilo je starije od 75 godina. Žene su činile 47% populacije, a velika većina pacijenata (89%) bila je bijele rase.

Većina pacijenata imala je hipertenziju (86%) i strukturna oboljenja srca (60%) (koronarnu arterijsku bolest: 30%, kongestivnu srčanu insuficijenciju (CHF): 30%, LVEF < 45%: 12%). Na početku je 25% bolesnika imalo AF.

Dronedaron je, u odnosu na placebo, redukovao učestalost kardiovaskularne hospitalizacije ili smrti nezavisno od uzroka, za 24,2% (p < 0,0001).

Efekat redukcije kardiovaskularne hospitalizacije ili smrti nezavisno od uzroka bio je ujednačen po svim podgrupama, nezavisno od polaznih karakteristika ili istovremeno korišćenih ljekova (ACE inhibitora ili inhibitora angiotenzin II receptora; beta-blokatora, digitalisa, statina, antagonista kalcijuma, diuretika) (vidjeti Sl. 1).

Slika 1. Procjene relativnog rizika (dronedaron 400 mg 2 x dnevno u odnosu na placebo) sa intervalom pouzdanosti 95%, prema odabranim polaznim karakteristikama - prva kardiovaskularna hospitalizacija ili smrt nezavisno od uzroka.

304419028575P vrijednost (b)00P vrijednost (b)36576004617720Dronedaron bolji Placebo bolji00Dronedaron bolji Placebo bolji5588051435KarakteristikeGodine života <65 [65-75[ ≥75Pol Muški ŽenskiPrisustvo AF/AFL Da NeStrukturno oboljenje srca Da NeLVEF<35% ili NYHA ≥ klasa I Da NeLVEF(35%) <35 ≥35Beta blokatori Da NeACE inhib. Ili antagon. AII recep. Da NeDigitalis Da NeKalcijumski antagonisti (c) Da Ne00KarakteristikeGodine života <65 [65-75[ ≥75Pol Muški ŽenskiPrisustvo AF/AFL Da NeStrukturno oboljenje srca Da NeLVEF<35% ili NYHA ≥ klasa I Da NeLVEF(35%) <35 ≥35Beta blokatori Da NeACE inhib. Ili antagon. AII recep. Da NeDigitalis Da NeKalcijumski antagonisti (c) Da Ne

a Određeno na osnovu Cox-ovog modela regresije

b P-vrijednost interakcije između polaznih karakteristika i terapije na osnovu Cox-ovog modela regresije

c Kalcijumski antagonisti koji usporavaju srčanu radnju, svedeni na diltiazem, verapamil i bepridil

Slični rezultati su dobijeni u pogledu učestalosti javljanja kardiovaskularne hospitalizacije, sa smanjenjem rizika od 25,5% (p<0,0001).

Za vrijeme trajanja studije, broj smrti od bilo kog uzroka bio je uporediv između grupe na dronedaronu (116/2301) i na placebu (139/2327).

Održavanje sinusnog ritma

Ukupno 1237 pacijenata sa prethodnom epizodom AF ili AFL randomizovano je u studije EURIDIS i ADONIS u ambulantnim uslovima, i liječeno sa 400 mg dronedarona 2 puta dnevno (n=828) ili placebom (n=409), uz konvencionalnu terapiju (uključujući oralne antikoagulanse, beta-blokatore, ACE inhibitore ili blokatore angiotenzin II receptora, hroničnu antiagregacionu terapiju, diuretike, statine, digitalis i antagoniste kalcijuma). Pacijenti su imali bar jednu EKG-om dokumentovanu epizodu AF/AFL u periodu od posljednja 3 mjeseca i bili su u sinusnom ritmu najmanje 1 sat, a praćeni su tokom 12 mjeseci.Kod pacijenata liječenih amjodaronom, rađen je EKG nakon oko 4 sata od primjene da bi se potvrdila dobra tolerancija. Kod pacijenata prethodno liječenih drugim antiaritmicima, moralo je da prođe vrijeme od najmanje 5 poluvremena eliminacije u plazmi prije prve primjene dronedarona.

Starost pacijenata bila je između 20 i 88 godina, većinom muškarci (69%) bijele rase (97%). Najčešće prateće bolesti bile su hipertenzija (56,8%) i strukturne bolesti srca (41%), uključujući koronarnu srčanu bolest (21,8%).

Zbirni podaci ispitivanja EURIDIS i ADONIS, kao i rezultati ovih studija zasebno, pokazuju da je dronedaron dosljedno produžavao vrijeme do pojave prve sljedeće epizode AF/AFL (primarni ishod). U odnosu na placebo, dronedaron je snižavao rizik od pojave prve sljedeće epizode AF/AFL za 25% (p=0,0007) u 12-mjesečnom periodu ispitivanja. Srednje vrijeme od randomizacije do prve ponovljene epizode AF/AFL u grupi na dronedaronu bilo je 116 dana, tj. 2,2 puta duže nego u grupi na placebu (53 dana).

U studiji DIONYSOS poređena je efikasnost i sigurnost dronedarona (400 mg dva puta dnevno) u odnosu na amjodaron (600 mg dnevno tokom 28 dana, zatim 200 mg dnevno nadalje) tokom 6 mjeseci. Randomizovano je ukupno 504 pacijenta sa dokumentovanom AF, 249 je liječeno dronedaronom, a 255 amjodaronom. Incidenca primarnog ishoda efikasnosti definisana kao prva ponovna pojava AF ili prerani prekid terapije ispitivanim lijekom zbog intolerancije ili nedostatka efikasnosti nakon 12 mjeseci, bila je 75% u grupi na dronedaronu i 59% u grupi liječenih amjodaronom (odnos rizika=1,59, dugoročno p<0,0001). Rekurencija AF bila je 63,5% naspram 42%, redom. Rekurencija AF (uključujući odsustvo konverzije) bila je češća u grupi liječenoj dronedaronom, dok je prerano prekidanje terapije ispitivanim lijekom zbog intolerancije bilo češće u grupi liječenoj amjodaronom. Incidenca primarnog ishoda sigurnosti definisana kao neželjena dejstva specifična za tiroideu, jetru, pluća, nervni sistem, oči ili gastrointestinalni sistem ili kao prerani prekid terapije ispitivanim lijekom nakon pojave bilo kog neželjenog dejstva, bila je 20% manja u grupi liječenoj dronedaronom u odnosu na grupu koja je primala amjodaron (p=0,129). Do ovog smanjenja je dovela pojava značajno manjeg broja neželjenih dejstava vezanih za tiroideu i nervni sistem, opadajući trend kožnih i okularnih neželjenih dejstava, kao i manji broj preranih prekida terapije ispitivanim lijekom zbog intolerancije u grupi liječenoj dronedaronom nego u grupi liječenoj amjodaronom.

U grupi pacijenata liječenih dronedaronom, registrovan je veći broj gastrointestinalnih neželjenih dejstava,što se uglavnom odnosilo na pojavu dijareje (12,9% u odnosu na 5,1%).

Pacijenti sa simptomima srčane insuficijencije u miru ili pri minimalnom naporu u toku prethodnog mjeseca ili koji su hospitalizovani zbog srčane insuficijencije tokom prethodnog mjeseca

ANDROMEDA studija je sprovedena kod 627 pacijenata sa disfunkcijom lijeve komore i nedavnom hospitalizacijom zbog nove ili pogoršanja već postojeće kongestivne srčane insuficijencije, a sa bar jednom epizodom otežanog disanja pri minimalnom naporu ili u miru (NYHA klasa III ili IV) ili epizodom paroksizmalne noćne dispnee u periodu od mjesec dana prije hospitalizacije.

Studija je prekinuto prevremeno zbog velikog broja smrtnih ishoda u grupi na dronedaronu [n=25 prema 12 (placebo), p=0,027] (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Pacijenti sa permanentnom atrijalnom fibrilacijom:

U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj PALLAS studiji ispitivana je klinička korist primjene dronedarona u dozi od 400 mg dva puta dnevno pored standardne terapije, kod pacijenata sa permanentnom atrijalnom fibrilacijom i dodatnim faktorima rizika (pacijenti sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ~69%, sa koronarnom srčanom bolešću ~ 41%, sa prethodnim CVI ili TIA ~ 27%; LVEF ≤ ~20,7% i pacijenti ≥ 75 godina sa hipertenzijom i dijabetesom ~ 18%). Studija je prevremeno prekinuta nakon randomizacije 3149 pacijenata (placebo = 1577; dronedaron = 1572) zbog značajnog povećanja pojave srčane insuficijencije (placebo=33; dronedaron=80; HR=2.49 (1.66-3.74)]; CVI [placebo=8; dronedaron=17; HR=2.14 (0.92-4.96)] i kardiovaskularne smrti [placebo=6; dronedaron=15; HR=2.53 (0.98-6.53)] (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Resorpcija

Nakon oralnog uzimanja lijeka poslije obroka, dronedaron se dobro resorbuje (najmanje 70%). Međutim, kao posljedica presistemskog metabolizma prvog prolaza, apsolutna bioraspoloživost dronedarona (primijenjenog uz obrok) iznosi 15%. Uzimanjem dronedarona uz obrok povećava se bioraspoloživost dronedarona za, u prosjeku, 2-4 puta. Nakon oralne primjene poslije obroka, vršne koncentracije dronedarona i njegovog glavnog aktivnog metabolita u cirkulacijii (N-debutil metabolita) se dostižu u periodu od 3 do 6 sati. Poslije ponovljene primjene 400 mg dronedarona dva puta dnevno, ravnotežna koncentracija se dostiže u periodu od 4 do 8 dana, a srednji indeks akumulacije za dronedaron je u opsegu 2,6-4,5. Ravnotežna koncentracija znači da je Cmax dronedarona 84-147 ng/ml, a izloženost glavnom N-debutil metabolitu slična je izloženosti osnovnom jedinjenju. Farmakokinetike dronedarona i njegovog N-debutil metabolita umjereno odstupaju od proporcionalnosti sa dozom: dvostruko povećanje doze ima za posljedicu približno 2,5-3-struko povećanje Cmax i AUC.

Distribucija

Vezivanje dronedarona i njegovog N-debutil metabolita za proteine plazme in vitro je 99,7% i 98,5% redom, i nije podložno zasićenju. Oba jedinjenja se, uglavnom, vezuju za albumin. Poslije intravenske (i.v.) primjene, volumen distribucije u ravnotežnom stanju – steady state (Vss) je u opsegu od 1.200 do 1.400 l.

Metabolizam

Dronedaron se ekstenzivno metaboliše, uglavnom putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Glavni metabolički put obuhvata N-debutilaciju pri kojoj nastaje glavni cirkulišući aktivni metabolit, a potom slijedi oksidacija, oksidativna deaminacija koja daje neaktivni metabolit propanoinske kiseline. Potom, opet slijedi oksidacija i, na kraju, direktna oksidacija. Monoaminooksidaza delimično doprinosi metabolisanju aktivnog metabolita dronedarona (vidjeti dio 4.5).

N-debutil metabolit ispoljava farmakodinamsku aktivnost, s tim što je 3 do 10 puta slabiji od dronedarona. Ovaj metabolit doprinosi farmakološkoj aktivnosti dronedarona kod ljudi.

Eliminacija

Poslije oralne primjene, približno 6% radio-obilježene doze se izluči u urinu, uglavnom u obliku metabolita (dronedaron se u urinu ne nalazi u neizmijenjenom obliku), dok se 84% izluči u stolici, uglavnom u obliku metabolita. Poslije i.v. primjene, plazma klirens dronedarona je u opsegu od 130 do 150 l/h. Terminalno poluvrijeme eliminacije dronedarona je oko 25-30 sati, a kod njegovog N-debutil matabolita oko 20-25 sati. Kod pacijenata se, po završetku terapije dronedaronom u dozi od 400 mg dva puta dnevno, dronedaron i njegov metabolit kompletno eliminišu iz plazme u periodu od oko 2 nedjelje.

Posebne populacije

Farmakokinetika dronedarona kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom podudara se sa farmakokinetikom kod zdravih ispitanika. Faktori koji utiču na farmakokinetiku dronedarona su pol, starost i tjelesna masa. Svaki od ovih faktora ponaosob ima ograničen uticaj na dronedaron.

Pol

Kod žena je izloženost dronedaronu i njegovom N-debutil metabolitu, u prosjeku, 1,3 do 1,9 puta veća nego kod muškaraca.

Pacijenti starije životne dobi

Od ukupnog broja ispitanika koji su učestvovali u kliničkim studijama sa dronedaronom, 73% su činili pacijenti starosti 65 godina i više, a 34% ispitanika je imalo 75 ili više godina. Kod pacijenata starosti 65 i više godina, izloženost dronedaronu je 23% veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina.

Insuficijencija jetre

Kod osoba sa umjerenom insuficijencijom jetre izloženost nevezanom dronedaronu je 2 puta veća. Izloženost aktivnom metabolitu je niža za 47% (vidjeti dio 4.2).

Uticaj teške insuficijencije jetre na farmakokinetiku dronedarona nije ispitivan (vidjeti dio 4.3).

Insuficijencija bubrega

Nije sprovedena posebna klinička studija koja bi se bavila efektima renalne insuficijencije na farmakokinetiku dronedarona. Ne očekuje se da renalna insuficijencija može da modifikuje farmakokinetiku dronedarona, s obzirom da nije registrovano izlučivanje nepromijenjenog jedinjenja urinom i da je približno 6% doze izlučeno urinom u obliku metabolita (vidjeti dio 4.2).

Na osnovu in vivo mikronukleusnog testa na miševima i četiri in vitro testa, zaključeno je da dronedaron ne posjeduje genotoksične efekte.

U dvogodišnjim ispitivanjima karcinogenosti lijeka, pri per-os primjeni lijeka, najviša doza dronedarona, primjenjivana u periodu od 24 mjeseca bila je 70 mg/kg dnevno kod pacova i 300 mg/kg dnevno kod miševa.

Registrovane su sljedeće pojave: povećana učestalost pojave tumora mliječnih žlijezda kod ženki miševa, histiocitni sarkomi kod miševa i hemangiomi na nivou mezenteričkih limfnih čvorova kod pacova, a sve pojave su registrovane isključivo pri primjeni najviših doza (koje odgovaraju izloženosti 5 do 10 puta većoj od izloženosti pri primjeni humanih terapijskih doza).

U ispitivanjima hronične toksičnosti, registrovana je vrlo blaga i reverzibilna fosfolipidoza (nakupljanje pjenastih makrofaga) na nivou mezenteričkih limfnih čvorova, uglavnom kod pacova. Taj efekat se smatrao specifičnim za vrstu i bez značaja za čovjeka.

Pri primjeni visokih doza, dronedaron je kod pacova izazivao upadljiva dejstva na embrionalno-fetalni razvoj, kao što je povećana učestalost postimplantacionog gubitka ploda, redukovana fetalna i placentalna težina, kao i spoljašnje, unutrašnje i skeletne malformacije.

Jezgro tablete:

Hipromeloza (E464),

skrob, kukuruzni,

krospovidon (E1202),

poloksamer 407,

laktoza, monohidrat,

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni,

magnezijum stearat (E572).

Film / obloga za poliranje tablete:

Hipromeloza (E464),

makrogol 6000,

titan dioksid (E171),

karnauba vosak (E903)

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Multaq® 400 mg film tablete, 60 tableta u neprovidnim PVC/aluminijumskim blisterima (6x10 tableta).

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Multaq® sadrži aktivnu supstancu pod nazivom dronedaron. On pripada grupi ljekova koji se nazivaju antiaritmici, a koji pomažu u regulaciji Vašeg srčanog ritma.

Lijek Multaq® se upotrebljava ako imate poremećaj srčanog ritma (atrijalna fibrilacija – srce Vam kuca neravnomjerno), a terapijom pod nazivom kardioverzija Vaš srčani ritam je postao ravnomjeran.

Lijek Multaq® sprječava ponavljanje Vaših problema sa neravnomjernim otkucajima srca.

Upozorite ljekara ako uzimate druge ljekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosjetljivi ste na ljekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

Lijek Multaq® ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na dronedaron ili bilo koji drugi sastojak lijeka Multaq® (navedeno u dijelu 6);
• nervi u Vašem srcu ne funkcionišu kako bi trebalo (srčani blok), što može jako da uspori otkucaje srca ili da dovede to toga da osjećate vrtoglavicu. Ovo ne važi u slučaju da imate ugrađen pejsmejker;
• ako Vam srce radi veoma sporo (manje od 50 otkucaja u minutu);
• ako se na Vašem EKG (elektrokardiogramu), zapisu o električnoj aktivnosti srca, vidi poremećaj rada srca koji se naziva „produženje QT korigovanog intervala” (interval je duži od 500 milisekundi);
• ako imate vrstu atrijalne fibrilacije koja se naziva permanentna atrijalna fibrilacija (AF). Kod permanentne AF, AF je prisutna dug vremenski period (najmanje 6 mjeseci) i donijeta je odluka da Vaš srčani ritam neće biti vraćan u ravnomjeran terapijom pod nazivom kardioverzija;
• ako ste imali ili imate problem da Vaše srce nije u stanju da pumpa krv u krvotok dovoljnom snagom (imate tešku srčanu slabost). Možete imati otečenost stopala ili nogu, otežano disanje kad ležite ili spavate, zadihanost pri kretanju;
• ako je količina krvi koja ode iz Vašeg srca svaki put kada se ono kontrahuje suviše mala (stanje pod nazivom disfunkcija lijeve komore);
• ako ste ranije koristili amjodaron i imali probleme sa plućima ili jetrom;
• ako uzimate ljekove za liječenje infekcija (uključujući gljivične i HIV infekciju), alergija, ljekove koji se upotrebljavaju za kontrolisanje nepravilnog ili ubrzanog rada srca, ljekove za liječenje depresije ili ljekove koje upotrebljavaju pacijenti kojima je presađen organ (vidjeti dio „Ako uzimate druge ljekove“ u nastavku teksta. Tamo ćete dobiti detaljniji uvid o tome koje ljekove tačno ne smijete koristiti zajedno sa ljekom Multaq®);
• ako imate teško oboljenje jetre;
• ako imate teško oboljenje bubrega;
• ako uzimate dibagatrin (vidjeti dio „Ako uzimate druge ljekove“ u nastavku teksta).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte koristiti lijek Multaq®.

Kada uzimate lijek Multaq®, posebno vodite računa:

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Multaq®:

• ako imate oboljenje koje može dovesti do sniženja nivoa kalijuma ili magnezijuma u krvi. Ovaj problem treba korigovati prije početka terapije lijekom Multaq®,
• ako imate više od 75 godina,
• ako imate stanje u kome krvni sudovi koji snabdijevaju srčani mišić krvlju postaju tvrdi i suženi (koronarna arterijska bolest).

Dok uzimate lijek Multaq®, obavijestite Vašeg ljekara ako:

• Vaša atrijalna fibrilacija postane permanentna (stalna). U tom slučaju trebate da prekinete upotrebu lijeka Multaq®,
• su Vam otečeni stopala ili noge, otežano dišete kad ležite ili spavate, imate zadihanost pri kretanju ili povećanje tjelesne težine,
• odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se kod Vas pojavi bilo koji od navedenih znaka i simptoma problema sa jetrom: bol ili osjećaj neprijatnosti u stomaku (abdomenu), gubitak apetita, mučnina, povraćanje, ako Vaša koža ili beonjače očiju požute (žutica), neuobičajeno taman urin, malaksalost (posebno u kombinaciji sa gore navedenim simptomima), svrab,
• ostajete bez daha ili Vam se javi neproduktivan (suv) kašalj. Obavijestite svog ljekara, a on/ona će provjeriti stanje Vaših pluća.

Ako se ovo odnosi na Vas (ili niste sigurni), prije uzimanja lijeka Multaq® rezgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Analize krvi i ispitivanje srca

Dok uzimate lijek Multaq®, Vaš ljekar može izvršiti pregled kako bi procijenio Vaše zdravstveno stanje i to kako podnosite terapiju.

• Ljekar može izvršiti pregled električne aktivnosti Vašeg srca korišćenjem EKG (elektrokardiogram).
• Vaš ljekar će tražiti laboratorijsku analiz krvi da bi provjerio funkciju Vaše jetre prije nego što započnete terapiju lijekom Multaq® i ponovo tokom terapije. U nekim slučajevima terapija lijekom Multaq® mora biti obustavljena.
• Takođe, Vaš ljekar može da traži da se izvrši laboratorijska analiza krvi. Lijek Multaq® može dovesti do toga da se izmijene rezultati jedne od analiza krvi (kreatinin u krvi). Zbog toga Vaš ljekar može uzeti tu novu vrijednost kao „normalnu“ vrijednost kreatinina u krvi za dalje analize.

Ukoliko koristite lijek Multaq® svaki put kada se kod Vas rade analize krvi, obavijestite o tome osobu koja Vas je uputila na analizu.

Djeca i adolescenti

Upotreba lijeka Multaq® se ne preporučuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Imajte u vidu da se ove informacije mogu odnositi i na ljekove koje više ne pijete, kao i na ljekove koje planirate da uzimate u budućnosti. Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i lijek koji se nabavlja bez ljekarskog recepta.

Vaš ljekar može preporučiti da koristite lijek protiv formiranja krvnih ugrušaka ukoliko Vaše stanje to zahtijeva.

Multaq® i neki drugi ljekovi mogu međusobno da reaguju i da izazovu ozbiljna neželjena dejstva. Vaš ljekar može prilagoditi doziranje drugih ljekova ako se upotrebljavaju zajedno sa lijekom Multaq®.

Sljedeće ljekove ne smijete upotrebljavati zajedno sa lijekom Multaq®:

• druge ljekove koji se koriste u terapiji neravnomjernog ili ubrzanog rada srca kao što su flekainid, propafenon, hinidin, dizopiramid, dofetilid, sotalol, amjodaron;
• neke ljekove za liječenje gljivičnih infekcija kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol ili posakonazol;
• neke ljekove za liječenje infekcija (makrolidi);
• neke ljekove za liječenje depresije (triciklični antidepresivi);
• neke ljekove za smirenje (fenotiazini);
• bepridil (lijek protiv bolova u grudima izazvanih srčanim oboljenjem);
• telitromicin, eritromicin ili klaritromicin (antibiotici - ljekovi za liječenje infekcija);
• terfenadin (lijek koji se upotrebljava za liječenje alergija);
• nefazodon (za liječenje depresije);
• cisaprid (lijek koji se koristi kod problema sa želucem - gorušica);
• ritonavir (za terapiju HIV infekcija);
• dibagatran (lijek koji se koristi za sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka).

Posebno naglasite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate:

• druge ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska, bola u grudima zbog srčanog oboljenja, ili ljekove za liječenje drugih srčanih oboljenja, kao što su verapamil, diltiazem, nifedipin, metoprolol, propranolol ili digoksin;
• neke od ljekova koji se upotrebljavaju za snižavanje holesterola u krvi (simvastatin, lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin ili pravastatin);
• neke od ljekova koji sprječavaju formiranje krvnih ugrušaka kao što je varfarin;
• neke od ljekova za liječenje epilepsije (fenobarbiton, karbamazepin ili fenitoin) ;
• sirolimus, takrolimus, everolimus i ciklosporin (ljekovi koji se daju pacijentima kod kojih je izvršeno presađivanje organa) ;
• kantarion (biljni lijek za liječenje depresije);
• rifampicin (za liječenje tuberkuloze).

Ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili biste mogli uzeti druge ljekove, o tome obavezno obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

Uzimanje lijeka Multaq® sa hranom ili pićima

Lijek Multaq® uzimajte ujutro i uveče, uz obrok, po jednu tabletu.

Dok uzimate lijek Multaq® nemojte konzumirati sok od grejpfruta, jer to može da utiče na uobičajeno dejstvo vašeg lijeka.

Primjena lijeka Multaq®u periodu trudnoće i dojenja

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

• Upotreba lijeka Multaq® se ne preporučuje ako ste trudni ili mislite da ste trudni.
• Nemojte koristiti lijek Multaq® ukoliko ste u reproduktivnom periodu bez primjene pouzdanih mjera kontracepcije.
• Ako zatrudnite u toku terapije lijekom Multaq®, prekinite upotrebu lijeka i odmah se javite svom ljekaru.
• Ako dojite, posavjetujte se sa svojim ljekarom prije nego što počnete da uzimate lijek Multaq®.

Uticaj lijeka Multaq® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Uticaj lijeka Multaq® na sposobnost upravljanja vozilom i korišćenje mašina nije ispitivan.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Multaq®

Lijek Multaq® sadrži laktozu (vrsta šećera). Ukoliko Vam je Vaš ljekar rekao da ne podnosite neke vrste šećera, prije uzimanja lijeka Multaq® obratite se svom ljekaru.

Lijek Multaq® uvijek uzimajte prema uputstvima svog ljekara. Ako imate nedoumice, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Ako trebate da promijenite terapiju i da pređete sa amjodarona (drugi lijek za terapiju nepravilnog rada srca) na lijek Multaq®, Vaš ljekar će takvu promjenu obaviti uz oprez.

Koliko lijeka uzeti

Uobičajena doza lijeka je jedna tableta od 400 mg dva puta dnevno. Trebalo bi da uzmete:

• prvu tabletu lijeka Multaq® uz doručak, i
• drugu tabletu lijeka Multaq® uz večeru.

Ako imate utisak da je dejstvo lijeka Multaq® suviše jako ili suviše slabo, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Uzimanje lijeka

Tabletu progutati cijelu sa malo vode, u toku obroka.

Ako ste uzeli više lijeka Multaq® nego što je trebalo

Odmah se obratite svom ljekaru ili najbližoj službi hitne medicinske pomoći ili najbližoj bolnici. Ponesite pakovanje ovog lijeka sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Multaq®

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek!

Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu lijeka. Sljedeću dozu uzmite u vrijeme kada je i obično uzimate.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Multaq®

Bez prethodnog razgovora sa ljekarom ili farmaceutom nemojte prekidati uzimanje lijeka Multaq®.

Ako imate još neka pitanja u vezi sa upotrebom ovog lijeka, obratite se svome ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi drugi ljekovi, i Multaq® može da izazove neželjena dejstva, mada se ona ne moraju javiti kod svih pacijenata.

Pri primjeni lijeka Multaq® mogu da se jave sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često (kod više od 1 od 10 pacijenata)

• promjene vrijednosti rezultata određenih analiza krvi: nivo kreatinina u krvi,
• promjene na EKG-u (elektrokardiogram),
• problem da Vaše srce nije u stanju da pumpa krv u krvotok dovoljnom snagom (kongestivna srčana slabost), što može izazvati zadihanost pri kretanju i otečenost stopala.

U kliničkim ispitivanjima, ovo neželjeno dejstvo je primijećeno sa istom učestalošću pojavljivanja i kod pacijenata koji su dobijali Multaq® kao i kod pacijenata koji su dobijali placebo.

Često (kod do 1 od 10 pacijenata)

• poremećaji varenja, kao što je dijareja, mučnina, povraćanje i bol u trbuhu,
• osjećaj umora,
• usporen rad srca,
• poremećaji na koži, kao što su ospa ili svrab,
• promjene u rezultatima analiza krvi kojima se utvrđuje funkcija jetre.

Povremeno (kod do 1 od 100 pacijenata)

• druge promjene na koži, kao što je crvenilo ili ekcem (oboljenje kože praćeno crvenilom, svrabom, pečenjem ili pojavom plikova),
• povećana osjetljivost kože na sunce,
• promjene čula ukusa,
• zapaljenje pluća (uključujući stvaranje ožiljaka i zadebljanja u plućima).

Rijetko (kod do 1 od 1000 pacijenata)

• gubitak ukusa,
• problemi sa jetrom uključujući i insuficijenciju jetre opasnu po život,
• alergijske reakcije, uključujući otok lica, usana, usta, jezika ili grla.

Ako neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili ako uočite neka neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom tekstu, obavijestite o tome svog ljekara ili farmaceuta.

Lijek čuvajte van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

3 godine.

Multaq® se ne smije upotrebljavati poslije isteka roka trajanja, navedenog na kutiji iza oznake „EXP“. Datum isteka roka trajanja podrazumijeva poslednji dan tog mjeseca.

Multaq® nemojte uzimati ako uočite bilo kakve vidljive znake opadanja kvaliteta (vidjeti u dijelu 6 „Kako izgleda lijek Multaq® i sadržaj pakovanja“).

Ljekove nemojte bacati sa otpadnom vodom niti sa otpacima iz domaćinstva. Posavjetujte se sa svojim farmaceutom o tome kako da odbacite ljekove koji vam više nijesu potrebni. Na taj način ćete doprinijeti zaštiti okoline.

Čuvanje

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Šta sadrži lijek Multaq®

• Aktivna supstanca je dronedaron.

Svaka film tableta sadrži 400 mg dronedarona (u obliku dronedaron hidrohlorida).

• Pomoćne supstance u jezgru tablete su: hipromeloza; skrob, kukuruzni; krospovidon; poloksamer 407; laktoza, monohidrat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.
• Pomoćne supstance u filmu tablete su: hipromeloza, makrogol 6000, titan dioksid (E171), karnauba vosak.

Kako izgleda lijek Multaq® i sadržaj pakovanja

Multaq® tablete su bijele, ovalne, film tablete, sa utisnute dvije talasaste crte na jednoj, i oznakom „4142“ na drugoj strani.

Multaq® film tablete su pakovane u kutije koje sadrže 60 tableta u neprovidnim PVC/aluminijumskim blisterima (6 blistera sa po 10 tableta).

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Sanofi-Aventis d.s.d. - Podgorica

Moskovska 69, 81000 Podgorica, Crna Gora

tel. +382 20 22 84 45

Proizvođač:

Sanofi Winthrop Industrie

1 rue de la Vierge, Ambares et Lagrave, 33565 Carbon Blanc Cedex, Francuska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2013.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Multaq, film tableta, 400 mg, blister, 60 film tableta: 2030/13/81 – 4898 od 28.01.2013.