MIDAZOLAM PANPHARMA 1mg/ml rastvor za injekciju

Lijek Midazolam Panpharma je lijek za uspavljivanje sa kratkotrajnim dejstvom koji je indikovan:

Kod odraslih:

• Sedacija dok je pacijent svjestan prije i tokom dijagnostičkih ili terpijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.
• Anestezija
• Premedikacija prije indukcije anestezije
• Indukcuija anestezije
• Kao sedativna komponenta kod kombinovane anestezije
• Sedacija u jedinicama intenzivne njege

Kod djece:

• Sedacija dok je pacijent svjestan prije i tokom dijagnostičkih ili terpijskih procedura sa ili bez lokalne anestezije
• Anestezija
• Premedikacija prije indukcije anestezije
• Sedacija u jedinicama intenzivne njege

Doziranje

STANDARDNO DOZIRANJE:

Lijek Midazolam Panpharma je snažni sedativ koji zahtjeva titraciju i sporu primjenu. Titracija se strogo preporučuje radi bezbjednog postizanja željenog nivoa sedacije zavisno od kliničkih potreba, fizičkog stanja, starosti pacijenta i istovremene primjene drugih ljekova. Kod pacijenata starijih od 60 godina, oslabljenih-iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima i kod pedijatrijskih pacijenata, doza mora biti pažljivo određena, a faktori rizika moraju se razmotriti za svakog pojedinačnog pacijenta. Standardno doziranje prikazano je u narednoj tabeli.

Indikacija	Odrasli ispod 60 godina	Odrasli preko 60 godina/oslabljeni ili hronično oboljeli	Djeca
Sedacija uz očuvanu svijest	I.V.	I.V.	I.V. kod pacijenata od 6 mjeseci do 5 godina
Premedikacija u anesteziji	I.V.	I.V.	Rektalno kod pacijenata > 6 mjeseci
Indukcija anestezije	I.V.	I.V.
Sedaciona komponenta u kombinovanoj anesteziji	I.V.	I.V.
Sedacija u jedinici intezivne njege	I.V.	I.V. kod novorođenčadi < 32 nedjelje gestacionog doba

Doziranje kod sedacije svjesnih pacijenata

Za postizanje sedacije uz očuvanu svijest prije dijagnostičke ili hirurške intervencije, midazolam se daje intravenski (i.v.). Doza mora biti individualno određena i titrirana, i ne smije se primijeniti u obliku brze ili pojedinačne bolus injekcije. Razvoj sedacije može da se razlikuje individualno u zavisnosti od fizičkog stanja pacijenta i detalja koji se odnose na doziranje (na primjer, brzina primjene, veličina doze). Ako je potrebno, naredne doze mogu da se primjenjuju u zavisnosti od individualnih potreba pacijenta. Početak dejstva nastupa oko 2 minuta nakon injekcije. Maksimalni efekat se postiže za oko 5 do 10 minuta.

Odrasli I.V. injekcija midazolama treba da bude spora, brzinom od oko 1 mg u 30 sekundi.

Kod odraslih pacijenata do 60 godina: početna doza je 2 do 2,5 mg koja se primjenjuje 5 do 10 minuta prije početka procedure. Naredne doze od 1 mg mogu biti primijenjene po potrebi. Srednja vrijednost ukupne doze je u opsegu od 3,5 do 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije neophodna.

Kod pacijenata preko 60 godina, oslabljenih ili pacijenata sa hroničnim oboljenijima, početna doza mora biti redukovana do 0,5 do 1,0 mg i primijenjena 5 do 10 minuta prije početka procedure. Naredne doze od 0,5 do 1 mg mogu biti primijenjene po potrebi. S obzirom da se kod ovih pacijenata maksimalni efekat postiže sporije, dodatne doze midazolama treba titrirati vrlo sporo i pažljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično nije neophodna.

Djeca

I.V.primjena: midazolam treba da se titrira polako do postizanja željenog terapijskog dejstva. Početna doza midazolama treba biti primjenjena u toku 2 do 3 minuta. Treba sačekati 2 - 5 minuta za potpunu procjenu sedativnog dejstva prije započinjanja procedure ili ponovne primjene lijeka. Ukoliko je neophodna dodatna sedacija, treba nastaviti sa titracijom uz postepeno povećanje doze sve dok sen e postigne odgovarajući nivo sedacije. Kod odojčadi i djece mlađe od 5 godina može biti potrebna primjena znatno većih doza (mg/kg) nego kod starije djece i adolescenata.

•Pedijatrijski pacijenti mlađi od 6 mjeseci: ovi pacijenti su naročito osjetljivi kada je u pitanju opstrukcija disajnih puteva i hipoventilacija. Iz ovog razloga, primjena sedacije u svjesnom stanju kod djece mlađe od 6 mjeseci nije preporučljiva.

•Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 6 mjeseci do 5 godina: početna doza je 0,05 do 0,1 mg/kg. Ukupna doza do 0,6 mg/kg može biti neophodna da bi se dostigao željeni nivo sedacije, ali ukupna doza ne smije preći 6 mg. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati poslije primjene većih doza.

•Pedijatrijski pacijenti uzrasta 6 do 12 godina: početna doza od 0,025 do 0,05 mg/kg. Ukupna doza od 0,4 mg/kg do maksimalnih 10 mg može biti neophodna. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati poslije primjene većih doza.

•Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 12 do 16 godina: doziranje treba da bude kao i kod odraslih pacijenata.

Rektalna primjena: ukupna doza midazolama obično je u rasponu od 0,3 do 0,5 mg/kg. Rektalna primjena rastvora iz ampule se izvodi pomoću plastičnog aplikatora fiksiranog na kraju šprica. Ako je zapremina rastvora mala, može se dodati voda do ukupne zapremine od 10 ml. Ukupna doza mora biti primijenjena odjednom, a ponovljena rektalna primjena treba da se izbjegava.

Primjena kod djece mlađe od 6 mjeseci se ne preporučuje, pošto su dostupni podaci o primjeni midazolama kod te populacije ograničeni.

I.M.primjena: doze koje se koriste su u opsegu od 0,05 do 0,15 mg/kg. Ukupna doza veća od 10 mg obično nije neophodna. Ovaj način primjene lijeka koristi se samo u izuzetnim slučajevima. Rektalna primjena je bolja, jer je I.M. injekcija bolna.

Kod djece čija je tjelesna masa manja od 15 kg ne preporučuje se primjena rastvora midazolama u koncentracijama većim od 1 mg/ml. Veće koncentracije lijeka bi trebalo razblažiti do 1 mg/ml.

DOZIRANJE ZA ANESTEZIJU

Premedikacija

Premedikacija midazolamom datim neposredno prije neke procedure izaziva sedaciju (indukcija pospanosti ili ošamućenosti i smanjenje zabrinutosti) kao i postoperativnog slabljenja pamćenja.

Midazolam se takođe može dati u kombinaciji sa antiholinergicima. Za ovu indikaciju midazolam treba primjeniti I.V. ili I.M. (duboko u veliku mišićnu masu 20 do 60 minuta prije indukcije anestezije) ili, još bolje, rektalnim putem kod djece (vidjeti naredni tekst). Konstantno praćenje stanja ovih pacijenata nakon primjene premedikacije je obavezno, pošto postoje individualne varijacije u osjetljivosti, pa mogu nastati simptomi predoziranja.

Odrasli:

Za postizanje preoperativne sedacije i za preoperativno slabljenje memorije, preporučena doza midazolama za odrasle osobe sa ASA statusom I i II i mlađe od 60 godina je 1- 2mg i.v. ponovljeno po potrebi ili 0,07- 0,1 mg/kg, i.m. Doza mora biti smanjena i individualno podešena kada se midazolam primjenjuje kod odraslih pacijenata starijih od 60 godina, iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima. Preporučena početna i.v. doza iznosi 0,5 mg i po potrebi se mora polako titrirati. Preporučuje se i.m. doza 0,025- 0,05 mg/kg. U slučaju istovremene primjene narkotika doza midazolama treba biti smanjena. Uobičajena doza je 2- 3 mg.

Pedijatrijski pacijenti:

Novorođenčad i djeca do 6 mjeseci:

Upotreba kod djece mlađe od 6 mjeseci nije preporučljiva jer su postojeći dostupni podaci ograničeni.

Djeca starija od 6 mjeseci:

Rektalna primjena: ukupna doza midazolama, obično u rasponu od 0,3 do 0,5 mg/kg, treba da se primijeni 15 - 30 minuta prije indukcije anestezije. Rektalna primjena rastvora za injekcije iz ampule omogućena je posredstvom plastičnog aplikatora fiksiranog na kraju (vrhu) šprica. Ako je zapremina rastvora koji treba da se rektalno aplikuje suviše mala, može biti dodata voda do ukupne zapremine od 10 ml.

I.M. primjena: Pošto je I.M. injekcija bolna, ovaj način primjene treba se koristi u izuzetnim slučajevima.

Preporučuje se rektalna primjena. Ipak, i.m. primjena midazolama u doznom rasponu 0,08 - 0,2 mg/kg bila je klinički efikasna i bezbjedna. Kod djece uzrasta 1- 15 godina, potrebne su proporcionalno veće doze nego kod odraslih pacijenata u odnosu na tjelesnu masu.

Kod djece čije je tjelesna masa manja od 15 kg, ne preporučuje se primjena rastvora midazolama u koncentracijama višim od 1 mg/ml. Više koncentracije treba da se razblaže do koncentracije od 1 mg/ml.

Indukcija

Odrasli

Ako se midazolam koristi za indukciju anestezije prije drugih anestetičkih agenasa, individualni odgovor varira. Doza treba da se titrira do postizanja željenog efekta zavisno od starosti pacijenta i njegovog kliničkog stanja.

Kada se midazolam koristi prije ili u kombinaciji sa ostalim I.V. ili inhalacionim agensima za indukciju anestezije, početnu dozu svakog agensa treba značajno smanjiti, nekad i na 25% od uobičajene doze.

Željeni stepen anestezije se postiže postepenom titracijom. I.V. indukciona doza midazolama bi trebalo da se daje polako, uz postepeno povećavanje. Svako povećavanje doze, ne veće od 5 mg treba da se primijeni tokom 20 do 30 sekundi sa pauzom od 2 minuta između dvije uzastopne primjene.

• Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina, i.v. doza od 0,15 do 0,2 mg/kg obično je dovoljna.
• Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina, bez premedikacije, doza može biti veća (0,3 - 0,35 mg/kg i.v.). Ako je potrebno izazvati kompletnu indukciju, povećanje od otprilike 25% u odnosu na početnu dozu za tog pacijenta može biti primijenjeno. Indukcija može, umjesto na taj način, biti kompletirana primjenom inhalacionog anestetika.

U rezistentnim slučajevima, ukupna doza do 0,6 mg/kg može biti primijenjena za indukciju, ali takve velike doze mogu da produže oporavak.

• U premedikaciji odraslih pacijenata starijih od 60 godina, iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, dozu treba znatno smanjiti, npr. do 0,05 -0,15 mg/kg i.v. kroz 20 -30 sekundi i pustiti 2 minuta do postizanja efekta.
• Kod odraslih osoba starijih od 60 godina kod kojih nije primijenjena premedikacija , doza za indukciju može biti veća; preporučuje se početna doza od 0,15 do 0,3 mg/kg. Kod pacijenata sa ozbiljnom sistemskom bolešću, ili nekom drugom slabošću, koji nijesu primili premedikaciju, obično je potrebna manja doza midazolama za indukciju anestezije. Obično je dovoljna početna doza od 0,15 do 0,25 mg/kg.

Sedativna komponenta u kombinovanoj ansteziji

Odrasli

Midazolam može biti primijenjen kao sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji u obliku malih intermitentnih i.v. doza (opseg između 0,03 i 0,1 mg/kg) ili u obliku kontinuirane i.v. infuzije (opseg doza između 0,03 i 0,1 mg/kg/sat), tipično u kombinaciji sa analgetikom. Doza i interval između doza variraju u zavisnosti od individualnog reagovanja pacijenta.

Kod pacijenata starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, potrebne su manje doze održavanja.

Sedacija u jedinicama intenzivne njege

Poželjni stepen sedacije postiže se postepenom, titracijom doze midazolama, poslije čega slijedi kontinuirana infuzija ili intermitentni bolus, zavisno od kliničke potrebe, fizičkog stanja, starosti pacijenta i istovremene primjene drugih ljekova (vidjeti dio 4.5).

Odrasli

Udarna i.v. doza: 0,03-0,3 mg/kg treba da se primijeni polako, sa postepenim povećanjem. Svako povećanje doze od 1 do 2,5 mg treba da se inicira tokom 20- 30 sekundi sa pauzom od 2 minuta između dva uzastopna povećanja. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, početna doza treba da se smanji ili izostavi. Kada se midazolam primjenjuje sa snažnim analgetikom, treba prvo primjeniti analgetik, tako da se sedativni efekt midazolama bezbjedno titrira počev od maksimalnog intenziteta sedacije izazvane analgetikom.

Intravenska (i.v.) doza održavanja: doze su u opsegu od 0,03 do 0,2 mg/kg/sat. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, doza održavanja mora biti smanjena. Stepen sedacije treba da se redovno kontroliše. Tokom dugotrajne sedacije može nastati tolerancija i može biti potrebno povećanje doze.

Novorođenčad i djeca uzrasta do 6 mjeseci

Midazolam bi trebalo primijeniti u obliku kontinuirane i.v. infuzije, počevši od doze od 0,03 mg/kg/sat (0,5 μg/kg/min) kod novorođenčeta gestacijske starosti < 32 nedjelje ili 0,06 mg/kg/sat (1 μg/kg/min), kod novorođenčadi gestacijske starosti > 32 nedjelje i djece do 6 mjeseci.

Ne preporučuje se primjena midazolama u obliku i.v. početne doze kod nedonoščadi, novorođenčadi i odojčadi do 6 mjeseci starosti. Kod tih pacijenata se infuzija prvenstveno daje većom brzinom nekoliko prvih sati da bi se postigle terapijske koncentracije u plazmi. Brzina infuzije mora se pažljivo i često prilagođavati, naročito poslije prva 24 sata da bi se primijenila najmanja moguća efektivna doza i smanjila mogućnost akumulacije lijeka.

Pažljivo se mora pratiti respiracija i saturacija kiseonikom.

Djeca starija od 6 mjeseci:

Kod intubiranih pedijatrijskih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata na mehaničkoj ventilaciji, početna doza od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v. treba da se primijeni polako, u toku najmanje 2- 3 minuta, da bi se postigao željeni klinički efekat. Midazolam ne smije da se primjenjuje kao brza i.v. injekcija. Početna doza je praćena kontinuiranom i.v. infuzijom midazolama u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/sat (od 1 do 2 μg/kg/min). Brzina infuzije može biti povećana ili smanjena (generalno za 25% od početne ili već postignute brzine infuzije) po potrebi, ili se dodatne i.v. doze midazolama mogu primjeniti da bi se pojačao ili održao željeni efekat.

Kada se započinje infuzija midazolama kod hemodinamski kompromitovanih pacijenata, obično se početna doza titrira sa malim povećanjima a pacijenta treba pratiti zbog hemodinamske nestabilnosti npr. hipotenzija. Ovi pacijenti su osjetljiviji kada je u pitanju depresivno dejstvo midazolama na respiratornu depresiju i kod njih se mora pažljivo kontrolisati brzina respiracije i saturacija kiseonikom.

Kod nedonoščadi, novorođenčadi i djece lakše od 15 kg, rastvor midazolama čija je koncentracija viša od 1 mg/ml se ne preporučuju. Više koncentracije treba razblažiti do koncentracije od 1 mg/ml.

Primjena kod posebnih grupa pacijenata:

Oštećenje funkcije bubrega:

Kod pacijenata sa oštećenjom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min) farmakokinetika slobodnog midazolama jedne i.v. doze je slična kao kod zdravih dobrovoljaca. Ipak, poslije produžene infuzije kod pacijenata u jedinicama intenzivne nege (JIN), srednje vrijeme trajanja sedacije kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je značajno povećano, najvjerovatnije zbog akumulacije α -hidroksi midazolam glukuronida.

Nema posebnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjemfunkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) koji primaju midazolam za uvođenje u anesteziju.

Oštećenje funkcije jetre:

Oštećenje funkcije jetre smanjuje klirens i.v. midazolama sa posljedičnim povećanjem poluvremena eliminacije. Stoga terapijska dejstva mogu biti jača i produžena. Potrebna doza midazolama može biti smanjena, a pravilno praćenje vitalnih znakova treba biti uspostavljeno (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijski pacijenti

Vidjeti prethodno i vidjeti dio 4.4.

Upotreba ovog lijeka kod pacijenata sa poznatom preosjetljivošću na benzodiazepine ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka.

Primjena ovog lijeka za sedaciju svjesnih pacijenata sa teškom respiratornom insuficijencijom ili akutnom respiratornom depresijom.

Midazolam mora biti primijenjen isključivo od strane iskusnih ljekara u jedinicama potpuno opremljenim za praćenje i podršku respiratornih i kardiovaskularnih funkcija, i osoba posebno obučenih za prepoznavanje i zbrinjavanje očekivanih neželjenih dejstava uključujući respiratornu i srčanu reanimaciju.

Prijavljeni su slučajevi teških kardiorespiratornih neželjenih dejstava, uključujući respiratornu depresiju, apneju, respiratorni zastoj i/ili srčani zastoj. Postoji veća vjerovatnoća za javljanje tih, po život opasnih, događaja ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se primijeni velika doza (vidjeti dio 4.8.).

Poseban oprez je potreban prilikom primjene za sedaciju uz očuvanu svijest kod pacijenata sa oštećenom respiratornom funkcijom.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 mjeseci naročito su podložni opstrukciji disajnih puteva i hipoventilaciji, stoga je titracija sa malim povećanjima do postizanja kliničkog efekta kao i pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom od suštinskog značaja.

Kada se midazolam koristi za premedikaciju, obavezna je adekvatna opservacija pacijenata poslije primjene lijeka obzirom da postoje interindividualne razlike u osjetljivosti a mogu se javiti i simptomi predoziranja.

Poseban oprez je potreban kada se midazolam primjenjuje kod pacijenata sa visokim rizikom:

• odrasli starosti preko 60 godina
• hronično oboljeli ili slabi pacijenti, npr:
• pacijenti sa hroničnom respiratornom insuficijencijom
• pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, oštećenom funkcijom jetre ili srca
• pedijatrijski pacijenti, posebno oni sa kardiovaskularnom nestabilnošću.

Pacijenti sa visokim rizikom zahtijevaju primjenu nižih doza (vidjeti dio 4.2.) i i stalno praćenje stanja radi otkrivanja ranih znakova promjene vitalnih funkcija.

Kao i kod svih supstanci koje izazivaju depresiju CNS-a i/ili ispoljavaju miorelaksantna svojstva, pri primjeni midazolama treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa mijastenijom gravis.

Tolerancija

Zabilježen je određeni gubitak efikasnosti kada se midazolam koristi za dugotrajnu sedaciju u jedinicama intenzivne njege.

Zavisnost

Kada se midazolam koristi za dugotrajnu sedaciju u jedinicama intenzivne njege, treba imati u vidu da može doći do razvoja fizičke zavisnosti od midazolama. Rizik od zavisnosti se povećava sa dozom i trajanjem liječenja; takođe, rizik je veći kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe alkohola i/ili droga (vidjeti dio 4.8.).

Apstinencijalni simptomi

Tokom dugotrajne primjene midazolama u JIN, može doći do razvoja fizičke zavisnosti. Iz tog razloga će nagli prekid terapije biti praćen pojavom apstinencijalnih simptoma. Mogu se javiti sljedeći simptomi: glavobolja, bol u mišićima, anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija, razdražljivost, nesanica sa povratnim efektom (rebound efekat), promjene raspoloženja, halucinacije i konvulzije. S obzirom na to da je rizik od pojave simptoma obustave veći poslije naglog prekida liječenja, preporučuje se postepeno smanjenje doze.

Amnezija

Midazolam izaziva anterogradnu amneziju (često je taj efekat veoma poželjan prije i tokom hirurških i dijagnostičkih procedura). Trajanje amnezije direktno je proporcionalno primijenjenoj dozi. Produžena amnezija može biti problem kod pacijenata koji se brzo otpuštaju iz bolnice poslije intervencije. Poslije parenteralne primjene midazolama, pacijent bi trebalo da bude otpušten iz bolnice ili iz ambulante samo ukoliko ima pratnju.

Paradoksalne reakcije

Paradoksalne reakcije kao što su agitacija, nevoljni pokreti (uključujući tonusne/klonusne konvulzije i mišićni tremor), hiperaktivnost, nasilnost, bijes, agresivnost, paroksizmalno ekscitacija i napadi, zabilježeni su pri primjeni midazolama. Ove reakcije mogu da se jave pri primjeni velikih doza i/ili ukoliko se injekcija primjeni brzo. Najveća incidenca takvih reakcija zabilježena je kod djece i osoba starijeg životnog doba.

Izmijenjena eliminacija midazolama

Eliminacija midazolama može biti izmijenjena kod pacijenata koji primaju jedinjenja koja inhibiraju ili indukuju CYP3A4, pa prema tome treba prilagoditi dozu midazolama (vidjeti dio 4.5.).

Eliminacija midazolama takođe može biti odložena kod pacijenata sa disfunkcijom jetre, malim minutnim volumenom srca kao i kod novorođenčadi (vidjeti dio 5.2).

Prijevremeno rođena djeca i novorođenčad

Zbog povećanog rizika od apneje, savjetuje se izuzetan oprez pri sedaciji prijevremeno rođene novorđenčadi i neintubiranih nedonoščadi. Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Brzu injekciju midazolama treba izbjegavati kod novorođenčadi.

Novorođenčad ima smanjenu i/ili nezrelu funkciju organa i takođe su osjetljivi na duboke i/ili produžene respiratorne efekte midazolama.

Neželjenia hemodinamski događaji su zabilježeni kod pedijatrijskih pacijenata sa kardiovaskularnom nestabilnošću i ko dove populacije treba izbjegavati brzu intravensku primjenu.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 mjeseci

U ovoj populaciji, midazolam je indikovan za sedaciju isključivo u jedinicama intenzivne njege. Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 mjeseci su posebno osjetljivi na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju, zbog toga je titracija uz postepeno povećanje do postizanja terapijskog dejstva i pažljivo praćenje brzine disanja i saturacije kiseonikom od suštineske važnosti (vidjeti prethodni dio Prijevremeno rođena djeca ).

Istovremena alkhohola alkohola/depresora CNS–a

Treba izbjegavati istovremenu primjenu midazolama sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a. Takva istovremena primjena ima potencijal da uveća terapijsko dejstvo midazolama, uključujući tešku sedaciju ili klinički značajnu respiratornu depresiju (vidjeti dio 4.5).

Rizik od istovremene primjene sa opioidima

Istovremena primjena midazolama sa opoidima može da dovede do sedacije, respiratorne depresije, kome ili smrti. Zbog ovih rizika, propisivanje istovremene primjene sedativnih ljekova, kao što su benzodiazepini ili srodni ljekovi kao što je midazolam, sa opoidima, treba da bude rezervisan za pacijente za koje druga terapijska opcija nije moguća.

Ukoliko je donijeta odluka o primjeni midazolama istovremeno sa opioidima, treba koristiti najmanju efikasnu dozu i dužina terapije mora da bude što je moguće kraća (takođe vidjeti opšte preporuke za doziranje u dijelu 4.2).

Stanje pacijenta treba pažljivo pratiti na znake i simptome respiratorne depresije i sedacije. U tom pogledu se preporučuje informisanje pacijenta i njihovog okruženja da budu svjesni ovih simptoma (videti dio 4.5).

Medicinska istorija alkoholizma ili zloupotrebe droga

Midazolam, kao i ostale benzodiezepine treba izbjegavati kod pacijenata istorijom alkoholizma ili zloupotrebe droga.

Kriterijumi za otpust pacijenata

Nakon primjene midazolama, pacijenti treba otpustiti iz bolnice ili konsultantske sobe samo na preporuku ljekara koji je učestvovao u liječenju, kao i uz pratnju druge osobe.

Preporučuje se da nakon otpuštanja iz bolnice ili ordinacije pacijent odlazi kući u pratnji druge osobe.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po ampuli, tj. u suštini je bez natrijuma.

Farmakokinetičke interakcije

Midazolam se metaboliše preko CYP3A4.

Inhibitori i induktori CYP3A4 imaju potencijal da povećaju, odnosno smanje koncetraciju lijeka u plazmi, što posljedično utiče i na dejstvo midazolama, pa je u skladu sa tim potrebno prilagođavanje doze midazolama.

Farmakokinetičke interakcije sa CYP3A4 inhibitorima ili induktorima su intezivnije kod peroralne primjene u poređenju sa i.v. primjenom midazolama, posebno iz razloga što je CYP3A4 prisutan i u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. To se događa zbog toga što će se peroralnim putem mijenjati oboje, i sistemski klirens i raspoloživost, dok se pri parenteralnoj primjeni mijenja samo sistemski klirens.

Nakon jedne doze i.v. primjenjenog midazolama, efekat inhibicije CYP3A4 na maksimalan klinički odgovor će biti mali, ali se trajanje djelovanja može produžiti. Međutim, nakon produženog davanja midazolama, i jačina i trajanje djelovanja će se povećati u pristustvu inhibitora CYPA4.

Nema dostupnih ispitivanja o efektima CYP3A4 na promjenu farmakokinetike midazolama nakon rektalne i intramuskularne primjene. Očekuje se da će ove interakcije biti manje izražene za rektalni nego za peroralni put primjene, zbog toga što je gastrointestinalni trakt zaobiđen, dok efekti CYP3A4 modulacije nakon i.m. primjene ne bi trebalo da se značajnije razlikuju od i.v. primjene midazolama.

Stoga se preporučuje da se oprezno prati klinički odgovor i vitalni znaci tokom primjene midazolama, uzimajući u obzir da klinički odgovor može biti jači i trajati duže nakon istovremene primjene CYP3A4 inhibitora, ako se daju samo jedan put. Primjena većih doza ili produženo vrijeme infuzije midazolama pacijentima koji primaju CYP3A4 inhibitore, na primjer tokom liječenja u jedinicama intenzivne njege, może da dovede do dugotrajnih hipnotičkih efekata, odloženog oporavka i respiratorne depresije, što iziskuje prilagođavanje doze.

Što se tiče indukcije, treba uzeti u obzir da je procesu indukcije potrebno nekoliko dana da bi se postiglo maksimalno dejstvo i nekoliko dana da dejstvo prestane. Suprotno liječenju od nekoliko dana sa induktorom, kratkotrajno liječenje induktorom uz primjenu midazolama očekivano rezultira manjim međusobnim interakcijama. Međutim, kod kratkotrajne primjene jakih induktora ne može se isključiti značajna indukcija.

Nije poznato da Midazolam mijenja farmakokinetiku drugih ljekova.

Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4

Azolni antifungicidi

• Ketokonazol povećava koncentraciju intravenski primjenjenog midazolama u plazmi 5 puta, dok je terminalno poluvrijeme eliminacije povećano oko 3 puta. Ukoliko se parenteralni midazolam primjenjuje istovremeno sa jakim CYP3A4 inhibitorom ketokonazolom, treba ga primijeniti u jedinicama intenzivne njege ili sličnom prostoru gdje je obezbijeđeno stalno praćenje i adekvatna medicinska pomoć u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Treba razmotriti smanjenje i prilagođavanje doze, naročito ako se primijenjuje više od jedne i.v. doze midazolama. Ista preporuka važi i za druge azolne fungicide (vidjeti u nastavku teksta), pošto su prijavljeni slučajevi povećanog sedativnog dejstva i.v. midazolama, samo manji.
• Vorikonazol povećava izloženost intravenskom midazolamu 3 puta, dok se njegovo poluvrijeme eliminacije povećava oko 3 puta.
• Flukonazol i itrakonazol povećavaju koncentraciju intravenskog midazolama u plazmi 2– 3 puta, zajedno sa povećanjem poluvremena eliminacije 2,4 puta za itrakonazol odnosno 1,5 puta za flukonazol.
• Posakonazol povećava koncentraciju intravenskog midazolama oko 2 puta.
• Treba uzeti u obzir da ako se midazolam primijeno oralno, izloženost će biti drastično veća od prethodno pomenutih, posebno sa ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom.

Ampule midazolama nijesu indikovane za oralnu primjenu.

Markolidni antibiotici

• Eritromicin dovodi do povećanja koncentracije intravenskog midazolama u plazmi za oko 1,6 -2 puta zajedno sa povećanjem poluvremena eliminacije midazolama 1,5– 1, 8 puta.
• Klaritromicin povećava koncentraciju midazolama u plazmi do 2,5 puta zajedno sa povećanjem poluvremena eliminacije 1,5– 2 puta.

Dodatne informacije za oralni midazolam

• Roksitromicin: dok informacije za roksitromicin sa i.v. midazolamom nijesu dostupne, njegov blagi efekat na poluvrijeme elimiacije oralnog midazolama, povećavajući se za 30% dovodi do zaključka da su efekti roksitromicina na intravenski midazolam minorni.

Inhibitori HIV proteaze

• Sakvinavir i drugi inhibitori HIV proteaze: istovremena primjena s inhibitorima proteaze može dovesti do velikog povećanja koncentracije midazolama. Nakon istovremene primjene sa ritonavinirom, pojačanim lopinavinirom, koncentracija intravenskog midazolama u plazmi povećana je 5,4 puta, sa sličnim povećanjem i u terminalnom poluvremenu eliminacije. Ako se parenteralni midazolam istovremeno primijeni as inhibitorima HIV proteaza, protokol liječenja treba da prati uputstvo iz poglavlja o azolnim antifungicidima, ketokonazolom.

Dodatne informacije za oralni midazolam

• Na osnovu podataka o drugim CYP3A4 inhibitorima, očekuje se da koncentracija midazolama u plazmi značajno veća nego kada se midazolam primjenjuje oralno. Stoga, inhibitore proteaze ne treba primjenjivati istovremeno sa oralno primjenjenim midazolamom.

Blokatori kalcijumovih kanala

• Diltiazem: jedna doza diltiazema povećava koncentraciju intravenskog midazolama u plazmi za oko 25% i terminalno poluvrijeme eliminacije se produžava za 43%.

Dodatne informacije za oralni midazolam

• Verapamil/ditiazem povećava koncentraciju oralnog midazolama u plazmi za oko 3, odnosno 4 puta. Terminalno poluvrijeme eliminacije midazolama se povećalo za 41%, odnosno 49%.

Drugi ljekovi/biljni preparati

• Atorvastatin pokazuje povećanje koncentracije i.v. midazolama za 1,4 puta u plazmi u odnosu na kontrolnu grupu.

Dodatne informacije za oralni midazolam

• Nefazodon povećava koncentraciju oralnog midazolama u plazmi 4,6 puta zajedno sa povećanjem terminalnog poluvremena eliminaije 1,6 puta
• Aprepitant dozno zavisno povećava koncentraciju oralnog midazolama u plazmi 3,3 puta (nakon 80 mg/dan) zajedno sa povećanjem terminalnog poluvremena eliminacije 2 puta.

Ljekovi koji indukuju CYP3A4

• Rifampicin smanjuje koncentraciju intravenskog midazolama u plazmi za oko 60 % nakon 7 dana primjene 600 mg rifampicina, jednom dnevno. Terminalno poluvrijeme eliminacije se smanjuje oko 50– 60 %.

Dodatne informacije za oralni midazolam

• Rifampicin smanjuje koncentraciju oralnog midazolama u plazmi za 96% kod zdravih osoba, dok je psihomotorni efekat lijek skoro u potpunosti izgubljen.
• Karbamazepin/fenitoin: ponovljene doze karbamazepina ili fenitoina dovode do smanjenja koncentracije oralnog midazolama u plazmi za do 90% i skraćuju terminalno poluvrijeme eliminacije za 60%
• Efavirenz: odnos CYP3A4 metabolita α-hidroksi-midazolama povećan je 5 puta u odnosu na midazolam što potvrđuje indukciono djelovanje efavirenza na CYP3A4.

Biljni ljekovi i hrana

• Kantarion smanjuje koncentraciju midazolama za oko 20-40% zajedno sa smanjenjem terminalnog poluvremena eliminacije za oko 15-17%. Zavisno od specifičnosti ekstrakta kantariona, indukcioni efekat na CYP3A4 može varirati.

Farmakodinamska lijek – lijek interakcija

Istovremena primjena midazolama sa drugim sedativima/hipnoticima i depresorima CNS-a, uključujući alkohol, dovodi do povećane sedacije i respiratorne depresije.

Primjeri uključuju opijatne derivate (koji se mogu koristiti kao analgetici, antitusici ili supstitutivna terapija), antipsihotike, druge benzodiazepine koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici, barbiturate, propofol, ketamin, etomidat, sedativne antidepresive, H1– antihistaminike starije generacije i antihipertenzive sa centralnim efektom.

Alkohol može znatno poboljšati sedativno djelovanje midazolama. Unos alkohola treba izbjegavati u slučaju primjene midazolama (vidjeti dio 4.4).

Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju (MAK) inhalacionih anestetika.

Opioidi

Istovremena primjena sedativnih ljekova, kao što su benzodiazepini ili benzodiazepinima slični ljekovi kao što je midazolam, sa opioidima povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, zbog aditivnog depresivnog dejstva na CNS. Doza i trajanje istovremene primjene treba da bude ograničena (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Ne postoji dovoljno podataka da bi se procijenila bezbjednost primjene midazolama tokom trudnoće. Studije na eksperimentalnim životinjama ne ukazuju na teratogeno dejstvo midazolama, ali je zabilježena fetalna toksičnost, kao i sa drugim benzodiazepinima. Nema podataka o izloženosti trudnica midazolamu tokom prva dva trimestra trudnoće.

Zabilježeno je da je primjena velikih doza midazolama tokom posljednjeg trimestra trudnoće, tokom porođaja ili za indukciju anestezije u carskom rezu, izaziva neželjena dejstva kod majke ili kod fetusa (inhalacioni rizik kod majke, nepravilni srčani otkucaji kod fetusa, hipotonija, slabo disanje, hipotermija i respiratorna depresija kod novorođenčeta).

Takođe, odojčad majki koje su dobijale benzodiazepine hronično tokom posljednjeg trimestra trudnoće mogu da razviju fizičku zavisnost i mogu da budu izložema istom riziku od nastanka apstinencijalnih simptoma u postnatalnom periodu.

Posljedično, midazolam ne smije da se koristi tokom trudnoće osim ako je to zaista neophodno. Njegovu primjenu treba izbjegavati tokom carskog reza.

Rizik kome se izlaže novorođenče treba uzeti u obzir pri primjeni midazolama tokom bilo kog hirurškog zahvata neposredno pred porođaj.

Dojenje

Midazolam u malim količinama prolazi u majčino mlijeko. Žene koje doje treba savjetovati da ne doje tokom perioda od 24 sata poslije primjene midazolama.

Sedacija, amnezija, smanjena pažnja i oslabljena mišićna funkcija mogu negativno da utiču na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Prije primjene midazolama, pacijent mora biti upozoren da ne upravlja vozilom, niti da rukuje mašinama sve dok se potpuno ne oporavi. Ljekar treba da odluči o tome kada pacijent može da nastavi sa ovim aktivnostima. Preporučuje se da poslije otpuštanja ovi pacijenti imaju pratioca pri odlasku kući.

Prijavljena su sljedeća neželjena dejstva poslije injekcije midazolama (učestalost nepoznata, ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava se klasifikuje na sljedeći način:

Veoma česta: ≥ 1/10;

Česta: ≥ 1/100 do < 1/10;

Povremena: ≥ 1/1000 do < 1/100;

Rijetka: ≥ 1/10 000 do < 1/1000;

Veoma rijetka: < 1/10 000

Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Poremećaj imunog sistema
nepoznata	Preosjetljivost, angioedem, anafilaktički šok
Psihijatrijski poremećaji
nepoznata	Stanje konfuzije, euforija, halucinacije
Poremećaji nervnog sistema
nepoznata	Nevoljni pokreti (uključujući tonusne/klonusne pokrete i tremor mišića)*, hiperaktivnost*
Kardiološki poremećaji
nepoznata	Srčani zastoj, bradikardija
Vaskularni poremećaji
nepoznata	Hipotenzija, vazodilatacija, tromboflebitis, tromboza
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
nepoznata	Respiratorna depresija, apneja, zastoj u disanju, dispneja, laringospazam, štucanje
Gastrointestinalni poremećaji
nepoznata	Mučnina, povraćanje, opstipacija, suva usta
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
nepoznata	Osip, urtikarija, pruritus
Opšti poremećaji i poremećaji na mjestu primjene
nepoznata	Umor, eritem i bol na mjestu uboda
Povrede, trovanja i proceduralne komplkacije
nepoznata	Padovi, frakture ***
Socijalne okolnosti
nepoznata	Napad*

*naročito nakon parenteralne primjene

* Paradoksalne reakcije ovog tipa su prijavljene posebno među djecom i starijim osobama (vidjeti dio 4.4)

** Anterogradna amnezija može biti prisutna i na završetku operativne procedure, u pojedinim slučajevima je prijavljena i produžena amnezija (vidjeti dio 4.4)

*** Prijavljeni su padovi i frakture kod pacijenata koji uzimaju benzodiazepine. Rizik od padova i fraktura je povećan u slučaju istovremene primjene sedativa (uključujući alkoholna pića) i kod pacijenata starije životne dobi.

Zavisnost: Upotreba midazolama, čak i u terapijskim dozama, može da dovede do fizičke zavisnosti. Nakon produžene i.v. primjene, prekid, posebno nagli prekid primjene može da bude praćen simptomima obustave uključujući i konvulzije (vidjeti dio 4.4) Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe.

Zapažena su ozbiljna kardiorespiratorna neželjena dejstva.

Do incidenata koji ugrožavaju život pacijenta će vjerovatnije doći kod odraslih osoba starijih od 60 godina kao i kod onih kod kojih je prethodno postojala respiratorna insuficijencija ili oslabljena srčana funkcija, posebno ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se primijeni suviše velika doza (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi:

Kao i drugi benzodiazepini, midazolam često uzrokuje ošamućenost, ataksiju, dizartriju i nistagmus. Predoziranje midazolamom rijetko je životno ugrožavajuće ako se lijek uzima sam, ali može dovesti do arefleksije, apneje, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije i, u rijetkim slučajevima, do kome.

Koma, ako se dogodi, obično traje nekoliko sati, ali može biti dugotrajna i ciklična, naročito kod starijih pacijenata. Efekti benzodiazepina na depresiju disanja su mnogo ozbiljniji kod pacijenata sa respiratornim oboljenjem.

Benzodiazepini pojačavaju efekat drugih depresora CNS-a, uključujući i alkohol.

Liječenje:

Potrebno je pratiti vitalne funkcije pacijenata i primijeniti suportivne mjere u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. U nekim slučajevima stanje pacijenta može zahtijevati simptomatsku kardiorespiratornu terapiju i terapiju CNS-a.

Pri peroralnoj primjeni dalju resorbciju bi trebalo spriječiti primjenom odgovarajuće metode, na primjer primjenom aktivnog uglja u roku 1–2 sata. Zaštita disajnih puteva je nužna prilikom primjene aktivnog uglja kod pospanih pacijenata. U slučaju miješane ingestije može biti potrebno ispiranje želuca, ali ne kao uobičajena metoda.

Ukoliko je depresija CNS-a teška, treba razmotriti primjenu flumazenila, antagoniste benzodiazepina. Flumazenil treba primjeniti u strogo kontrolisanim uslovima. Flumazenil ima kratko poluvrijeme eliminacije (oko 1 sat), zato je potrebno pratiti pacijente kod kojih je primjenjen flumazenil i nakon prestanka efekta flumazenila. Flumazenil se mora koristiti sa velikim oprezom u prisustvu ljekova koji redukuju prag napada (na primjer triciklični antidepresivi). Za više informacija o pravilnoj upotrebi flumazenila, pročitajte Sažetak karakteristika lijeka.

Farmakoterapijska grupa: hipnotici i sedativi (derivati benzodiazepina)

ATC kod: N05CD08

Midazolam je derivat iz grupe imidazobenzodiazepina. Ova slobodna baza je lipofilna supstanca sa malom rastvorljivošću u vodi.

Bazni azot u položaju 2 imidazobenzodiazepinskog prstena omogućava aktivnom sastojku midazolama da formira sa kiselinama hidrosolubilne soli. Ovo omogućava nastajanje stabilnog i dobro podnošljivog rastvora za injekciju.

Farmakološko dejstvo midazolama je karakterisano kratkim trajanjem dejstva zbog brze metaboličke transformacije. Midazolam ispoljava sedativno i uspavljujuće dejstvo izraženog intenziteta.

Takođe ispoljava anksiolitičko, antikonvulzivno i miorelaksansno dejstvo.

Nakon I.M. ili I.V. primjene, javlja se anterogradna amnezija kratkog trajanja (pacijent se ne sjeća događaja koji su se odvijali tokom maksimalnog efekta lijeka).

Resorpcija nakon I.M. injekcije

Resorpcija midazolama iz mišićnog tkiva je brza i potpuna. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 30 minuta. Apsolutna bioraspoloživost nakon I.M. injekcije je preko 90% .

Resorpcija nakon rektalne primjene

Nakon rektalne primjene, midazolam se brzo resorbuje. Maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže nakon oko 30 minuta. Apsolutna bioraspoloživost je oko 50%.

Distribucija

Kada se midazolam primijeni i.v., kriva koja opisuje odnos koncentracije u plazmi i vremena pokazuje jednu ili dvije odvojene faze distribucije. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 0,7–1,2 l/kg. Od 96 do 98% midazolama je vezano za proteine plazme i to uglavnom za albuminsku frakciju proteina plazme. Midazolam sporo i u zanemarljivoj količini dospijeva u cerebrospinalnu tečnost. Kod ljudi je pokazano da midazolam sporo prolazi placentarnu barijeru i dospijeva u fetalnu cirkulaciju. Male količine lijeka prolaze u majčino mlijeko.

Metabolizam

Midazolam se skoro u potpunosti eliminiše procesima biotransformacije. Proračunato je da dio doze ekstrahovane od strane jetre iznosi 30– 60%. Midazolam se hidroksiliše uz pomoć mikrozomnog enzima jetre, citohroma P4503A4, odnosno CYP3A4. Glavni metabolit u urinu i plazmi je alfa–hidroksimidazolam. Koncentracija ovog metabolita u plazmi iznosi 12%. Alfa–hidroksimidazolam je farmakološki aktivni metabolit, ali doprinosi samo minimalno (oko 10%) dejstvu i.v. primijenjenog midazolama.

Eliminacija

Kod zdravih dobrovoljaca, poluvrijeme eliminacije midazolama je između 1,5-2,5 sata. Klirens plazme je u intervalu od 300 do 500 ml/min. Midazolam se izlučuje primarno bubrezima (60-80% doze primenjene u obliku injekcije) i nalazi se u obliku konjugata alfa–hidroksimidazolama sa glukuronskom kiselinom. Manje od 1% primjenjene doze izlučuje se u nepromijenjenom obliku urinom. Poluvrijeme eliminacije alfa hidroksi midazolama je kraće od jednog sata. Kada se midazolam primjeni u obliku i.v. infuzije, njegova kinetika eliminacije ne razlikuje se od kinetike eliminacije poslije primjene lijeka u obliku i.v. bolus injekcije.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Stariji

Kod odraslih starijih od 60 godina, poluvrijeme eliminacije se može produžiti i do četiri puta.

Djeca

Brzina resorpcije lijeka poslije rektalne primjene kod djece slična je kao kod odraslih pacijenata, ali je biološka raspoloživost manja (5–18%). Poluvrijeme eliminacije lijeka poslije i.v. i rektalne primjene kraće je kod djece uzrasta 3–10 godina (1–1,5) u poređenju sa vrijednostima kod odraslih. Ta razlika je u skladu sa povećanim metabolizmom, tj. metaboliškim klirensom kod djece.

Novorođenčad

Kod novorođenčadi poluvrijeme eliminacije je u prosjeku 6-12 sati, vjerovatno zbog nezrelosti enzimskog sistema jetre i klirens plazme je redukovan (vidjeti dio 4.4).

Gojazne osobe

Srednja vrijednost poluvremena eliminacije veća je kod gojaznih nego kod negojaznih pacijenata (5,9 prema 2,3 sata). To je posljedica povećanja volumena distribucije za oko 50%, korigovanog na ukupnu tjelesnu masu.

Klirens se značajno ne razlikuje kod gojaznih i negojaznih osoba.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Poluvrijeme eliminacije kod pacijenata sa cirozom jetre može biti duže, a klirens manji u poređenju sa vrijednostima dobijenim kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Poluvrijeme eliminacije kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega slično je onom kod zdravih ljudi.

Pacijenti u kritičnom stanju

Poluvrijeme eliminacije midazolama je produženo do 6 puta kod pacijenata koji se nalaze u kritičnom stanju.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Poluvrijeme eliminacije midazolama produženo je kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom u poređenju sa vrijednostima dobijenim kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.4.)

Nema pretkliničkih podataka koji bi bili od značaja za propisivača, a da nijesu već uključeni u druge djelove ovog dokumenta.

Natrijum hlorid;

Hlorovodonična kiselina 10%;

1N natrijum hidroksid;

Voda za injekcije.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa ostalim ljekovima izuzev onih koji su navedeni u dijelu 6.6.

4 godine.

Rok upotrebe poslije prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.

Rok upotrebe nakon razblaživanja rastvora: u rastvoru koncentracije 40 mg/l midazolama u 0,9% rastvoru natrijum hlorida pokazana je fizička kompatibilnost i odsustvo smanjenja sadržaja midazolama u toku 24 h na temperaturi 18 - 22°C, ako se lijek čuva zaštićen od svjetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Midazolam Panpharma 1 mg/ml

Unutrašnje pakovanje je ampula od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) koja sadrži 5 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 ampula sa po 5 ml rastvora injekciju i Uputstvo za lijek.

Midazolam Panpharma 5 mg/ml

Unutrašnje pakovanje je ampula od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) koja sadrži 3 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 ampula sa po 3 ml rastvora za injekciju i Uputstvo za lijek.

(i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Lijek je namijenjen za upotrebu kod samo jednog pacijenta i potrebno ga je upotrijebiti odmah nakon otvaranja.

Lijek se ne smije koristiti ako su u rastvoru prisutne čestice.

Midazolam rastvor za injekcije se može razblažiti rastvorom 0,9% natrijum hlorida, rastvora za injekciju u koncentraciji 40 mg/l.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Midazolam Panpharma sadrži aktivnu supstancu midazolam i pripada grupi ljekova koji se zovu benzodiazepini. To je lijek sa kratkotrajnim dejstvom koji se koristi za izazivanje sedacije (stanje smirenosti, pospanosti ili spavanja) i ublažava anksioznost (nemir) i mišićnu napetost.

Lijek Midazolam Panpharma se koristi za:

• Sedaciju uz očuvanu svijest (smirenost i pospanost dok ste u budnom stanju tokom dijagnostičkih procedura ili medicinskog zahvata), kod odraslih i djece.
• Sedaciju na odjeljenju intenzivne njege, kod odraslih i djece.
• Anesteziju kod odraslih, kada se koristi sam ili s drugim ljekovima za anesteziju.
• Premedikaciju (lijek se koristi za izazivanje opuštenosti, smirenosti i pospanosti prije uvođenja u anesteziju) kod odraslih i djece.

Lijek Midazolam Panpharma ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka (navedene u dijelu 6).
• Ukoliko ste alergični na druge benzodiazepine, kao što su diazepam ili nitrazepam.
• Ukoliko imate ozbiljne teškoće prilikom disanja, a treba da primite lijek Midazolam Panpharma za izazivanje sedacije uz očuvanu svijest.

Ne smijete koristiti lijek Midazolam Panpharma ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa svojim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što dobijete ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza:

Djeca i bebe

Ako će Vašem djetetu biti dat ovaj lijek:

• Posebno je važno da kažete ljekaru ili medicinskoj sestri ako Vaše dijete ima neku kardiovaskularnu bolest (probleme sa srcem). Vaše dijete će biti pažljivo praćeno, a doza će biti posebno prilagođena.
• Stanje djece mora biti pažljivo praćeno. Za odojčad i bebe mlađe od 6 mjeseci, ovo uključuje praćenje disanja i koncentracija kiseonika.

Odrasli

Obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru prije nego što primite lijek Midazolam Panpharma ukoliko:

• imate više od 60 godina,
• imate hroničnu bolest (kao što su problemi s disanjem ili poremećaji bubrega, jetre ili srca),
• ste oslabljeni (imate bolest zbog koje se osjećate veoma slabo, iscrpljeno i nemate energije),
• imate mijasteniju gravis (neuromišićna bolest koja dovodi do mišićne slabosti).
• redovno pijete velike količine alkohola ili ste imali problema sa alkoholizmom u prošlosti,
• redovno uzimate drogu ili ste imali problema sa zavisnošću u prošlosti
• ste trudni ili planirate trudnoću (videti dio ,, Plodnost, trudnoća i dojenje“)
• uzimate opioide (ljekove protiv jakih bolova, ljekovi za supstitucionu terapiju i neki ljekovi protiv kašlja). Istovremenom primjenom povećava se rizik od nastanka pospanosti, teškoća pri disanju (respiratorna depresija), kome i može biti životno ugrožavajuće.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, ili ukoliko nijeste sigurni, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Midazolam Panpharma.

Primjena drugih ljekova

Recite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koji lijek, uključujući i one koje ste dobili bez ljekarskog recepta i biljne ljekove. Ovo je naročito važno, obzirom na to da istovremeno uzimanje više ljekova može da pojača ili oslabi efekte lijeka koji Vam je potreban.

Recite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri ako koristite bilo koji od sljedećih ljekova:

• trankilizere (ljekovi koji smanjuju napetost ili koji Vam pomažu da zaspite)
• hipnotike (ljekovi koji izazivaju san)
• sedative (ljekovi koji umiruju ili izazivaju pospanost)
• antidepresive (ljekovi za liječenje depresije)
• narkotične analgetike (ljekovi protiv jakih bolova)
• antihistaminike (ljekovi za liječenje alergija)
• ljekove za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol)
• makrolidne antibiotike (kao što su eritromicin, klaritromicin)
• diltiazem (lijek koji se koristi za liječenje visokog krvnog pritiska)
• ljekove za liječenje HIV infekcije koji se zovu inhibitori proteaze (kao što je sakvinavir)
• atorvastatin (lijek za smanjenje nivoa holesterola)
• rifampicin (lijek za liječenje mikobakterijskih infekcija kao što je tuberkuloza)
• biljni lijek – kantarion
• opioide – Istovremenom primjenom lijeka Midazolam Panpharma i opioida (ljekovi protiv jakih bolova, ljekovi za supstitucionu terapiju i neki ljekovi protiv kašlja) povećava se rizik od nastanka pospanosti, teškoća pri disanju (respiratorna depresija), kome i može biti životno ugrožavajuće. Stoga, istovremenu primjenu treba uzeti u obzir samo ako nema drugih mogućnosti. Međutim, ako Vam Vaš ljekar propiše lijek Midazolam Panpharma zajedno sa opioidima, on će odrediti tačnu dozu i dužinu trajanja terapije. Obavijestite Vašeg ljekara o svim opioidnim ljekovima koje koristite i tačno pratite uputstvo ljekara o doziranju lijeka. Trebalo bi informisati prijatelje i rođake o mogućim, prethodno navedenim simptomima.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, obratite se Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri.

Hirurške intervencije

Ako je potrebno da primite inhalacioni anestetik (onaj koj treba da udahnete) prije operacije ili stomatološke intervencije, važno je reći ljekaru ili stomatologu da Vam je dat lijek Midazolam Panpharma.

Uzimanje lijeka Midazolam Panpharma sa hranom ili pićima

Nemojte konzumirati alkohol ako ste primili lijek Midazolam Panpharma. Alkohol može znatno pojačati sedativno dejstvo lijeka Midazolam Panpharma i uzrokovati probleme s disanjem.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Recite svom ljekaru ako ste trudni ili ako mislite da ste trudni, kako bi Vaš ljekar mogao odlučiti da li ovaj lijek primjeren za Vas.

Dojenje

Dojenje nije dopušteno 24 sata nakon što primite lijek Midazolam Panpharma, jer lijek može proći u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Midazolam Panpharma na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

• Nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama dok se potpuno ne oporavite. Vaš ljekar će Vas savjetovati kada možete ponovo započeti navedene aktivnosti.
• Nakon što primite lijek Midazolam Panpharma, uvijek bi trebalo da budete u pratnji odgovorne odrasle osobe.
• Lijek Midazolam Panpharma može uzrokovati pospanost, zaboravnost ili uticati na koncentraciju i koordinaciju. To može negativno djelovati na Vašu spretnost u radnjama kao što su upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Midazolam Panpharma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po ampuli , tj. u osnovi ne sadrži natrijum.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Midazolam Panpharma mogu primjenjivati samo iskusni zdravstveni radnici (ljekar ili medicinska sestra) u prostoru (bolnica, klinika ili operaciona sala) u potpunosti opremljenom za nadzor pacijenata i zbrinjavanje disanja, rada srca i cirkulacije (kardiovaskularne funkcije) i za prepoznavanje znakova i zbrinjavanje očekivanih neželjenih dejstava anestezije

Doziranje i način primjene

Preporučena doza za odrasle:

Ljekar će odrediti dozu koja odgovara svakom pacijentu. Doza koju ćete dobiti zavisi od razloga liječenja i potrebnog nivoa sedacije. Na odabir doze koju ćete primiti takođe će uticati i Vaša tjelesna masa, starost, opšte zdravstveno stanje, odgovor na lijek Midazolam Panpharma, kao i činjenica da li su Vam istovremeno potrebni i drugi ljekovi.

Ukoliko treba da primite snažna sredstva protiv bolova, najprije ćete dobiti njih, a onda i lijek Midazolam Panpharma u dozi koja je prilagođena Vama.

Lijek Midazolam Panpharma se primjenjuje na jedan od četiri različita načina:

• intravenska injekcija: spora injekcija u venu
• intravenska infuzija: kroz sistem za infuziju u venu
• intramuskularna injekcija: injekcijom u mišić
• u završni dio debelog crijeva: u rektum

Nakon liječenja na putu do kuće uvjek bi trebalo da budete u pratnji odgovorne odrasle osobe.

Primjena kod djece i adolescenata

• Kod djece uzrasta do 6 mjeseci lijek Midazolam Panpharma se preporučuje samo za sedaciju na odjeljenju intenzivne njege. Dozu treba dati postepeno intravenski.
• Djeci uzrasta ispod 12 godina, lijek Midazolam Panpharma se obično primjenjuje intravenski. Kada se lijek Midazolam Panpharma daje za premedikaciju (za izazivanje opuštenosti, smirenosti i pospanosti prije anestezije), može se dati u završni dio debelog crijeva (rektum).

Ako ste uzeli više lijeka Midazolam Panpharma nego što je trebalo

Ovaj lijek će Vam dati ljekar ili medicinska sestra. Ako Vam ste primili više ljeka nego što je potrebno, to može dovesti do:

• osjećaja pospanosti
• poteškoća sa govorom (dizartrija)
• gubitka koordinacije (ataksija) i refleksa
• nevoljnih pokreta očiju (nistagmus)
• niskog krvnog pritiska (hipotenzija)
• prestanka disanja (apneja) i kardiorespiratorne depresije (usporavanje ili prestanak disanja i otkucaja srca), kome.

Ako prestanete da uzimate lijek Midazolam Panpharma

Nakon dugotrajne terapije lijekom Midazolam Panpharma, možete da:

• postanete tolerantni na lijek Midazolam Panpharma. Lijek može postati manje efikasan i ne djeluje tako dobro na Vas.
• postanete zavisni od ovog lijeka i počenete pokazivati simptome obustave (vidjeti u nastavku).

Vaš ljekar će Vam postepeno smanjivati dozu kako bi se izbjegla pojava ovih simptoma.

Simptomi obustave:

Benzodiazepinski ljekovi kao što je lijek Midazolam Panpharma, mogu izazvati zavisnost ako se koriste duže vrijeme (na primjer na odjeljenju intenzivne njege). To znači da nagli prekid terapije ili smanjenej doze mogu biti praćeni pojavom simptoma obustave. Mogu se javiti sljedeći simptormi:

• Glavobolja
• Bol u mišićima
• Osjećaj prevelike zabrinutosti (anksioznost), tenzije, nemira, zbunjenosti ili razdražljivosti

(iritabilnost)

• Problemi sa spavanjem (nesanica)
• Promjene raspoloženja
• Halucinacije (kada vidite ili čujete stvari koje zapravo nijesu prisutne)
• Grčevi (konvulzije)

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Midazolam Panpharma može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako primjetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava, prestanite sa uzimanjem lijeka Midazolam Panpharma i odmah se obratite ljekaru. Ona mogu biti opasna po život i možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• Anafilaktički šok (životno-ugrožavajuća alergijska reakcija). Znaci mogu uključivati: iznenadni osip, svrab ili zrnasti osip (koprivnjača) i oticanje lica, usana, jezika ili drugih djelova tijela. Takođe možete imati nedostatak vazduha, zviždanje u plućima, probleme sa disanjem ili blijedu kožu, slab i ubrzan puls ili osjećaj gubitka svijesti. Pored toga, možete osjetiti bol u grudima, što može biti znak potencijalno ozbiljne alergijske reakcije koja se zove Kounis-ov sindrom.
• Srčani udar (srčani zastoj). Znaci mogu uključivati: bol u grudima koja se može širiti u vrat, ramena i niz lijevu ruku.
• Problemi ili komplikacije sa disanjem (nekada mogu uzrokovati prestanak disanja)
• Gušenje i iznenadna blokada disajnih puteva (spazam larinksa)

Vjerovatnoća javljanja životno-ugrožavajućih neželjenih dejstva je veća kod pacijenata starijih od 60 godina, ili kod pacijenata koji imaju probleme sa disanjem ili srcem, naročito ako se injekcija primjenjuje prebrzo ili u visokim dozama.

Ostala moguća neželjena dejstva

Poremećaji imunog sistema:

• Opšte alergijske reakcije (reakcije kože, reakcije kardiovaskularnog sistema, zviždanje usljed otežanog disanja)
• Postepeno oticanje lica i jezika, teškoće pri disanju i gutanju (angioedem).

Promjene u ponašanju:

• Razdražljivost
• Uznemirenost
• Neprijateljstvo, bijes ili agresija
• Uzbuđenost.

Poremećaj mišića

• Mišićni spazmi (grčevi)
• Mišićni tremor (drhtanje mišića koje ne možete da kontrolišete).

Poremećaj nervnog sistema

• Konfuzija
• Euforija (prenaglašeno osjećanje sreće ili uzbuđenja)
• Halucinacije (kada vidite i moguće čujete stvari koje zapravi nijesu prisutne)
• Pospanost i produžena sedacija
• Smanjena budnost
• Glavobolja
• Vrtoglavica
• Otežana mišićna koordinacija
• Grčevi (konvulzije) kod novorođenčadi i prijevremeno rođenih beba
• Privremeni gubitak pamćenja. Koliko dugo će to trajati zavisi od primijenjene doze lijeka Midazolam Panpharm, a ovi događaji se mogu javiti i poslije Vašeg liječenja. U izolovanim slučajevima ovako stanje je bilo produženo (dugo je trajalo).
• Zavisnost, zloupotreba.

Poremećaj kardiovaskularnog sistema

• Nizak krvni pritisak
• Usporen srčani ritam
• Cvenilo lica i vrata, nesvjestica ili glavobolja.

Poremećaj disanja

• Kratak dah
• Štucanje.

Gastrointestinalni poremećaji

• Osjećaj mučnine ili mučnina
• Zatvor (opstipacija)
• Suva usta.

Problemi kože

• Osip
• Koprivnjača (zrnast osip)
• Svrab.

Problemi na mjestu primjene lijeka

• Crvenilo
• Otok kože
• Krvni ugrušci ili bol na mjestu injekcije.

Povrede

• Pacijenti koji uzimaju benzodiazepine su pod rizikom od padanja i lomljenja kostiju. Ovaj rizik je povećan kod starijih osoba i pacijenata koji uzimaju druge sedative (uključujući i alkohol).

Opšti poremećaji

• Zamor

Stariji pacijenti

Neželjena dejstva opasna po život su češća kod pacijenata starijih od 60 godina i onih koji već imaju probleme sa disanjem ili srcem, naročito kada se injekcija da prebrzo ili pri visokim dozama.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Rok upotrebe posle prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.

Rok upotrebe nakon razblaženja: u rastvoru koncentracije 40mg/l midazolama u 0,9% rastvoru natrijum hlorida pokazana je fizička kompatibilnost i odsustvo smanjenja sadržaja midazolama u toku 24 h na temperaturi 18 - 22°C, ako se lijek čuva zaštićen od svetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se treba odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Nemojte primijeniti ovaj lijek, ako primijetite da je ampula oštećena ili da rastvor sadrži vidljive čestice ili je promijenio boju.

Lijekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Midazolam Panpharma

- Aktivna supstanca je midazolam.

Midazolam Panpharma 1 mg/ml:

Jedna ampula (5 ml) sadrži 5 mg midazolama.

Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 1 mg midazolama.

Midazolam Panpharma 5 mg/ml:

Jedna ampula (3 ml) sadrži 15 mg midazolama.

Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 5 mg midazolama.

- Pomoćne supstance su: natrijum hlorid; hlorovodonična kiselina 10%; 1N natrijum hidroksid i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Midazolam Panpharma i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan do svijetložuti rastvor.

Midazolam Panpharma 1 mg/ml

Unutrašnje pakovanje je ampula od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) koja sadrži 5 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 ampula sa po 5 ml rastvora za injekciju i Uputstvo za lijek.

Midazolam Panpharma 5 mg/ml

Unutrašnje pakovanje je ampula od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) koja sadrži 3 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 ampula sa po 3 ml rastvora za injekciju i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lijek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Panpharma GmbH,

Bunsenstrasse 4, 22946 Trittau,

Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Midazolam Panpharma 1 mg/ml: 2030/24/5530 - 3606 od 28.10.2024. godine

Midazolam Panpharma 5 mg/ml: 2030/24/5531 - 3605 od 28.10.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine

SLJEDEĆE INFORMACIJE SU NAMIJENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lijek Midazolam Panpharma je lijek za uspavljivanje sa kratkotrajnim dejstvom koji je indikovan:

Kod odraslih:

• Sedacija dok je pacijent svjestan prije i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.
• Anestezija
• Premedikacija prije indukcije anestezije
• Indukcija anestezije
• Kao sedativna komponenta kod kombinovane anestezije.
• Sedacija u jedinicama intenzivne njege

Kod djece:

• Sedacija dok je pacijent svjestan prije i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa ili bez lokalne anestezije.
• Anestezija
• Premedikacija prije indukcije anestezije
• Sedacija u jedinicama intenzivne njege

Doziranje i način primjene

STANDARDNO DOZIRANJE:

Lijek Midazolam Panpharma je snažni sedativ koji zahtijeva titraciju i sporu primjenu. Titracija se strogo preporučuje radi bezbjednog postizanja željenog nivoa sedacije zavisno od kliničkih potreba, fizičkog stanja, starosti pacijenta i istovremene primjene drugih ljekova. Kod pacijenata starijih od 60 godina, oslabljenih-iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima i kod pedijatrijskih pacijenata, doza mora biti pažljivo određena, a faktori rizika moraju se razmotriti za svakog pojedinačnog pacijenta. Standardno doziranje prikazano je u narednoj tabeli.

Indikacija	Odrasli ispod 60 godina	Odrasli preko 60 godina/oslabljeni ili hronično oboljeli	Djeca
Sedacija uz očuvanu svijest	I.V.	I.V.	I.V. kod pacijenata od 6 mjeseci do 5 godina
Premedikacija u anesteziji	I.V.	I.V.	Rektalno kod pacijenata > 6 mjeseci
Indukcija anestezije	I.V.	I.V.
Sedaciona komponenta u kombinovanoj anesteziji	I.V.	I.V.
Sedacija u jedinici intezivne njege	I.V.	I.V. kod novorođenčadi < 32 nedjelje gestacionog doba

Doziranje kod sedacije svjesnih pacijenata

Za postizanje sedacije uz očuvanu svijest prije dijagnostičke ili hirurške intervencije, midazolam se daje intravenski (i.v). Doza mora biti individualno određena i titrirana, i ne smije se primjeniti u obliku brze ili pojedinačne bolus injekcije. Razvoj sedacije može da se razlikuje individualno u zavisnosti od fizičkog stanja pacijenta i detalja koji se odnose na doziranje (na primjer, brzina primjene, veličina doze). Ako je potrebno, naredne doze mogu da se primjenjuju u zavisnosti od individualnih potreba pacijenta. Početak dejstva nastupa oko 2 minuta nakon injekcije. Maksimalni efekat se postiže za oko 5 do 10 minuta.

Odrasli: I.V. injekcija midazolama treba da bude spora, brzinom od oko 1 mg u 30 sekundi.

Kod odraslih paijenata do 60 godina: početna doza je 2 do 2,5 mg koja se primjenjuje 5 do 10 minuta prije početka procedure. Naredne doze od 1 mg mogu biti primijenjene po potrebi. Srednja vrijednost ukupne doze je u opsegu od 3,5 do 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije neophodna.

Kod pacijenata preko 60 godina, oslabljenih ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, početna doza mora biti redukovana na 0,5 do 1,0 mg i primijenjena 5 do 10 minuta prije početka procedure. Naredne doze od 0,5 do 1 mg mogu biti primjenjene po potrebi. S obzirom da se kod ovih pacijenata maksimalni efekat postiže sporije, dodatne doze midazolama treba titrirati vrlo sporo i pažljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično nije neophodna.

Djeca

I.V. primjena: midazolam treba da se titrira polako do postizanja željenog terapijskog dejstva. Početna doza midazolama treba biti primjenjena u toku 2 do 3 minuta. Treba sačekati 2- 5 minuta za potpunu procjenu sedativnog dejstva prije započinjanja procedure ili ponovne primjene lijeka. Ukoliko je neophodna dodatna sedacija, nastaviti sa titriracijom uz postepeno povećanje doze sve dok se ne postigne odgovarajući nivo sedacije. Kod odojčadi i djece mlađe od 5 godina može biti potrebna primjena znatno većih doza (mg/kg) nego kod starije djece i adolescenata.

• Pedijatrijski pacijenti mlađi od 6 mjeseci: ovi pacijenti su naročito osjetljivi kada je u pitanju opstrukcija disajnih puteva i hipoventilacija. Iz ovog razloga, primjena sedacije u svjesnom stanju kod djece mlađe od 6 mjeseci nije preporučljiva.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 6 mjeseci do 5 godina: početna doza je 0,05 do 0,1 mg/kg. Ukupna doza do 0,6 mg/kg može biti neophodna da bi se dostigao željeni nivo sedacije, ali ukupna doza ne smije preći 6 mg. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati poslije primjene većih doza.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta 6 do 12 godina: početna doza od 0,025 do 0,05 mg/kg. Ukupna doza od 0,4 mg/kg do maksimalnih 10 mg može biti neophodna. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati poslije primjene većih doza.
• Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 12 do 16 godina: doziranje treba da bude kao i kod odraslih pacijenata.

Rektalna primjena: ukupna doza midazolama obično je u rasponu od 0,3 do 0,5 mg/kg. Rektalna primjena rastvora iz ampule se izvodi pomoću plastičnog aplikatora fiksiranog na kraju šprica. Ako je zapremina rastvora mala, može se dodati voda do ukupne zapremine od 10 ml. Ukupna doza mora biti primjenjena odjednom, a ponovljena rektalna primjena treba da se izbjegava.

Primjena kod djece mlađe od 6 mjeseci se ne preporučuje, pošto su dostupni podaci o primjeni midazolama kod te populacije ograničeni.

I.M. primjena: doze koje se koriste su u opsegu od 0,05 do 0,15 mg/kg. Ukupna doza veća od 10 mg obično nije neophodna. Ovaj način primjene lijeka koristi se samo u izuzetnim slučajevima. Rektalna primjena je bolja, jer je I.M. injekcija lijeka bolna.

Kod djece čija je tjelesna masa manja od 15 kg ne preporučuje se primjena rastvora midazolama u koncentracijama većim od 1 mg/ml. Veće koncentracije lijeka bi trebalo razblažiti do 1 mg/ml.

DOZIRANJE ZA ANESTEZIJU

Premedikacija

Premedikacija midazolamom koji se daje neposredno prije procedure dovodi do sedacije (indukcija pospanosti ili ošamućenosti i smanjenje zabrinutosti) kao i postoperativnog slabljenja pamćenja.

Midazolam se takođe može dati u kombinaciji sa antiholinergicima. Za ovu indikaciju midazolam treba primijeniti I.V. ili I.M. (duboko u veliku mišićnu masu 20 do 60 minuta prije indukcije anestezije) ili, još bolje, rektalnim putem kod djece (vidjeti naredni tekst). Konstantno praćenje stanja ovih pacijenata nakon primjene premedikacije je obavezno, pošto postoje individualne varijacije u osjetljivosti, pa mogu nastati simptomi predoziranja.

Odrasli:

Za postizanje preoperativne sedacije i za preoperativno slabljenje memorije, preporučena doza midazolama za odrasle osobe sa ASA statusom I i II i mlađe od 60 godina je 1- 2mg i.v. ponovljeno po potrebi ili 0,07- 0,1 mg/kg, i.m. Doza mora biti smanjena i individualno podešena kada se midazolam primjenjuje kod odraslih pacijenata starijih od 60 godina, iscrpljenih ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima. Preporučena početna i.v. doza iznosi 0,5 mg i po potrebi se mora polako titrirati. Preporučuje se i.m. doza 0,025- 0,05 mg/kg. U slučaju istovremene primjene narkotika doza midazolama treba biti smanjena. Uobičajena doza je 2- 3 mg.

Pedijatrijski pacijenti:

Novorođenčad i djeca do 6 mjeseci:

Upotreba kod djece mlađe od 6 mjeseci nije preporučljiva jer su postojeći dostupni podaci ograničeni.

Djeca starija od 6 mjeseci:

Rektalna primjena: ukupna doza midazolama, obično u rasponu od 0,3 do 0,5 mg/kg, treba da se primijeni 15- 30 minuta prije indukcije anestezije. Rektalna primjena rastvora za injekcije iz ampule omogućena je posredstvom plastičnog aplikatora fiksiranog na kraju (vrhu) šprica. Ako je zapremina rastvora koji treba da se rektalno aplikuje suviše mala, može biti dodata voda do ukupne zapremine od 10 ml.

I.M. primjena: Pošto je I.M. injekcija bolna, ovaj način primjene treba se koristi u izuzetnim slučajevima.

Preporučuje se rektalna primjena. Ipak, i.m. primjena midazolama u doznom rasponu 0,08-0,2mg/kg bila je klinički efikasna i bezbjedna. Kod djece uzrasta 1- 15 godina, potrebne su proporcionalno veće doze nego kod odraslih pacijenata u odnosu na tjelesnu masu.

Kod djece čija je tjelesna masa manja od 15 kg ne preporučuje se primjena rastvora midazolama u koncentracijama višim od 1 mg/ml. Više koncentracije treba da se razblaže do koncentracije od 1 mg/ml.

Indukcija

Odrasli

Ako se midazolam koristi za indukciju anestezije prije drugih anestetičkih agenasa, individualni odgovor varira. Doza treba da se titrira do postizanja željenog efekta zavisno od starosti pacijenta i njegovog kliničkog stanja.

Kada se midazolam koristi prije ili u kombinaciji sa ostalim I.V. ili inhalacionim agensima za indukciju anestezije, početnu dozu svakog agensa treba značajno smanjiti, nekad i na 25% od uobičajene doze.

Željeni stepen anestezije se postiže postepenom titracijom. I.V. indukciona doza midazolama bi trebalo da se daje polako, uz postepeno povećavanje. Svako povećavanje doze, ne veće od 5 mg treba da se primijeni tokom 20 do 30 sekundi sa pauzom od 2 minuta između dvije uzastopne primjene.

• Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina, i.v. doza od 0,15 do 0,2 mg/kg obično je dovoljna.
• Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina, bez premedikacije, doza može biti veća (0,3-0,35 mg/kg i.v.). Ako je potrebno izazvati kompletnu indukciju, povećanje od otprilike 25% u odnosu na početnu dozu za tog pacijenta može biti primijenjeno. Indukcija može, umjesto na taj način, biti kompletirana primjenom inhalacionog anestetika.

U rezistentnim slučajevima, ukupna doza do 0,6 mg/kg može biti primijenjena za indukciju, ali takve velike doze mogu da produže oporavak.

• U premedikaciji odraslih pacijenata starijih od 60 godina, iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, dozu treba znatno smanjiti, npr. do 0,05 -0,15 mg/kg i.v. kroz 20 -30 sekundi i pustiti 2 minuta do postizanja efekta.
• Kod odraslih osoba starijih od 60 godina kod kojih nije primijenjena premedikacija, doza za indukciju može biti veća; preporučuje se početna doza od 0,15 do 0,3 mg/kg. Kod pacijenata sa ozbiljnom sistemskom bolešću, ili nekom drugom slabošću, koji nijesu primili premedikaciju, obično je potrebna manja doza midazolama za indukciju anestezije. Obično je dovoljna početna doza od 0,15 do 0,25 mg/kg.

Sedativna komponenta u kombinovanoj ansteziji/analgeziji

Odrasli

Midazolam može biti primjenjen kao sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji u obliku malih intermitentnih i.v. doza (opseg između 0,03 i 0,1 mg/kg) ili u obliku kontinuirane i.v. infuzije (opseg doza između 0,03 i 0,1 mg/kg/sat), tipično u kombinaciji sa analgeticima. Doza i interval između doza variraju u zavisnosti od individualnog reagovanja pacijenta.

Kod pacijenata starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, potrebne su niže doze održavanja.

Sedacija u jedinicama intenzivne njege

Poželjni stepen sedacije postiže se postepenom, titracijom doze midazolama, poslije čega slijedi kontinuirana infuzija ili intermitentni bolus, zavisno od kliničke potrebe, fizičkog stanja, starosti pacijenta i istovremene primjene drugih ljekova (vidjeti dio 4.5).

Odrasli

Udarna i.v. doza: 0,03- 0,3 mg/kg treba da se primjeni polako, sa postepenim povećanjem. Svako povećanje doze od 1 do 2,5 mg treba da se inicira tokom 20- 30 sekundi sa pauzom od 2 minuta između dva uzastopna povećanja. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, početna doza treba da se smanji ili izostavi. Kada se midazolam primjenjuje sa snažnim analgetikom, treba prvo primijeniti analgetik, tako da se sedativni efekt midazolama bezbjedno titrira počev od maksimalnog intenziteta sedacije izazvane analgetikom.

Intravenska (i.v.) doza održavanja: doze su u opsegu od 0,03 do 0,2 mg/kg/sat. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, doza održavanja mora biti smanjena. Stepen sedacije treba da se redovno kontroliše. Tokom dugotrajne sedacije može nastati tolerancija, i može biti potrebno povećanje doze.

Novorođenčad i djeca uzrasta do 6 mjeseci

Midazolam bi trebalo primijeniti u obliku kontinuirane i.v. infuzije, počevši od doze od 0,03 mg/kg/sat (0,5 μg/kg/min) kod novorođenčeta gestacijske starosti < 32 nedjelje ili 0,06 mg/kg/sat (1 μg/kg/min), kod novorođenčadi gestacijske starosti > 32 nedjelje i djece do 6 mjeseci.

Ne preporučuje se primjena midazolama u obliku i.v. početne doze kod nedonoščadi, novorođenčadi i odojčadi do 6 mjeseci starosti. Kod tih pacijenata se infuzija prvenstveno daje većom brzinom nekoliko prvih sati da bi se postigle terapijske koncentracije u plazmi. Brzina infuzije mora se pažljivo i često prilagođavati, naročito poslije prva 24 sata da bi se primijenila najmanja moguća efektivna doza i smanjila mogućnost akumulacije lijeka.

Pažljivo se mora pratiti respiracija i saturacija kiseonikom.

Djeca starija od 6 mjeseci:

Kod intubiranih pedijatrijskih pacijenata i pedijatrisjkih pacijenata na mehaničkoj ventilaciji, početna doza od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v. treba da se primjeni polako, u toku najmanje 2- 3 minuta, da bi se postigao željeni klinički efekat. Midazolam ne smije da se primjenjuje kao brza i.v. injekcija. Početna doza je praćena kontinuiranom i.v. infuzijom midazolama u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/sat (od 1 do 2 μg/kg/min). Brzina infuzije može biti povećana ili smanjena (generalno za 25% od početne ili već postignute brzine infuzije) po potrebi, ili se dodatne i.v. doze midazolama mogu primijeniti da bi se pojačao ili održao željeni efekat.

Kada se započinje infuzija midazolama kod hemodinamski kompromitovanih pacijenata, obično se početna doza titrira sa malim povećanjima, a pacijenta treba pratiti zbog hemodinamske nestabilnosti npr. hipotenzija. Ovi pacijenti su osjetljiviji kada je u pitanju dejstvo midazolama na respiratornu depresiju i kod njih se mora brižljivo kontrolisati brzina respiracije i saturacija kiseonikom.

Kod nedonoščadi, novorođenčadi i djece lakše od 15 kg, rastvor midazolama čija je koncentracija viša od 1 mg/ml se ne preporučuju. Više koncentracije treba razblažiti do koncentracije od 1 mg/ml.

Primjena kod posebnih grupa pacijenata:

Oštećenje funkcije bubrega:

Kod pacijenata sa oštećenjom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min) farmakokinetika slobodnog midazolama jedne i.v. doze je slična kao kod zdravih dobrovoljaca. Ipak, poslije produžene infuzije kod pacijenata u jedinicama intenzivne nege (JIN), srednje vrijeme trajanja sedacije kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je značajno povećano, najvjerovatnije zbog akumulacije α-hidroksimidazolam glukuronida.

Nema posebnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) koji primaju midazolam za uvođenje u anesteziju.

Oštećenje funkcije jetre:

Oštećenje jetre smanjuje klirens i.v. midazolama sa posljedičnim povećanjem poluvremena eliminacije. Stoga terapijska dejstva mogu biti jača i produžena. Potrebna doza midazolama može biti smanjena, a pravilno praćenje vitalnih znakova treba biti uspostavljeno.(vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).

Pedijatrijska populacija

Vidjeti prethodno, kao i dio “Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“.

Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka kod pacijenata sa poznatom preosjetljivošću na benzodiazepine ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka.

Primjena ovog lijeka za sedaciju svjesnih pacijenata sa teškom respiratornom insuficijencijom ili akutnom respiratornom depresijom.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Midazolam mora biti primijenjen isključivo od strane iskusnih ljekara, u jedinicama potpuno opremljenim za praćenje i podršku respiratornih i kardiovaskularnih funkcija, i osoba posebno obučenih za prepoznavanje i zbrinjavanje očekivanih neželjenih dejstava, uključujući respiratornu i srčanu reanimaciju.

Prijavljeni su slučajevi teških kardiorespiratornih neželjenih dejstava, uključujući respiratornu depresiju, apneju, respiratorni zastoj i/ili srčani zastoj. Postoji veća vjerovatnoća za javljanje tih, po život opasnih, događaja ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se primijeni velika doza. (vidjeti dio „Neželjena dejstva“).

Poseban oprez je potreban prilikom primjene za sedaciju uz očuvanu svijest kod pacijenata sa oštećenom respiratornom funkcijom.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 mjeseci su posebno podložni opstrukciji disajnih puteva i hipoventilaciji, stoga je titracija sa malim povećanjima do postizanja kliničkog efekta kao i pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom od suštinskog značaja.

Kada se midazolam koristi za premedikaciju, obavezna je adekvatna opservacija pacijenta poslije primjene lijeka obzirom da postoje interindividualne razlike u osjetljivosti, a mogu se javiti i simptomi predoziranja.

Poseban oprez je potreban kada se midazolam primjenjuje kod pacijenata sa visokim rizikom:

• odrasli starosti preko 60 godina
• hronično oboljeli ili slabi pacijenti, npr.
• pacijenti sa hroničnom respiratornom insuficijencijom
• pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, oštećenom funkcijom jetre ili srca.
• pedijatrijski pacijenti, posebno oni sa kardiovaskularnom nestabilnošću.

Pacijenti sa visokim rizikom zahtijevaju primjenu nižih doza (vidjeti dio „Doziranje i način primjene“) i stalno praćenje stanja radi otkrivanja ranih znakova promjene vitalnih funkcija.

Kao i kod svih supstanci koje izazivaju depresiju CNS-a i/ili ispoljavaju miorelaksantna svojstva, pri primjeni midazolama treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa mijastenijom gravis.

Tolerancija

Zabilježen je određeni gubitak efikasnosti ukoliko se midazolam koristi za dugotrajnu sedaciju u jedinicama intenzivne njege.

Zavisnost

Kada se midazolam koristi za dugotrajnu sedaciju u jedinicama intenzivne njege, treba imati u vidu da može doći do razvoja fizičke zavisnosti od midazolama. Rizik od zavisnosti se povećava sa dozom i trajanjem liječenja; takođe, rizik je veći kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe alkohola i/ili droga (vidjeti dio „Neželjena dejstva“).

Apstinencijalni simptomi

Tokom dugotrajne primjene midazolama u jedinicama intenzivne nege može doći do razvoja fizičke zavisnosti. Iz tog razloga će nagli prekid terapije biti praćen pojavom apstinencijalnih simptoma. Mogu se javiti sljedeći simptomi: glavobolja, bol u mišićima, anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija, razdražljivost, nesanica sa povratnim efektom (rebound efekat), promjene raspoloženja, halucinacije i konvulzije. S obzirom na to da je rizik od pojave simptoma obustave veći poslije naglog prekida liječenja, preporučuje se postepeno smanjenje doze.

Amnezija

Midazolam izaziva anterogradnu amneziju (ovaj efekat je često veoma poželjan u situacijama kao što su one prije i tokom hirurških i dijagnostičkih procedura), čije trajanje je direktno povezano sa primijenjenom dozom. Produžena amnezija može da predstavlja problem kod ambulantnih pacijenata koji treba da budu otpušteni poslije intervencije. Poslije parenteralne primjene midazolama, pacijente treba otpustiti iz bolnice ili ordinacije samo ukoliko imaju pratnju.

Paradoksalne reakcije

Paradoksalne reakcije, kao što su agitacija, nevoljni pokreti (uključujući tonusne/klonusne konvulzije i mišićni tremor), hiperaktivnost, nasilnost, bijes, agresivnost, paroksizmalna ekscitacija i napadi, zabilježeni su pri primjeni midazolama. Ove reakcije mogu da se jave pri primjeni velikih doza i/ili ukoliko se injekcija primijeni brzo. Najveća incidenca takvih reakcija je zabilježena kod djece i osoba starijeg životnog doba.

Izmijenjena eliminacija midazolama

Eliminacija midazolama može biti izmijenjena kod pacijenata koji primaju jedinjenja koja inhibiraju ili indukuju CYP3A4, pa prema tome treba prilagoditi dozu midazolama (vidjeti dio „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija“ ).

Eliminacija midazolama takođe može biti odložena kod pacijenata sa disfunkcijom jetre, malim minutnim volumenom kao i kod novorođenčadi (vidjeti dio „Farmakokinetički podaci“ iz Sažetka karakteristika lijeka).

Prijevremeno rođena djeca i novorođenčad

Zbog povećanog rizika od apneje, savjetuje se izuzetan oprez pri sedaciji prijevremeno rođene novorođenčadi i neintubiranih nedonoščadi. Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Brzu injekciju midazolama treba izbjegavati kod novorođenčadi.

Novorođenčad imaju smanjenu i/ili nezrelu funkciju organa i takođe su osjetljivi na duboke i/ili produžene respiratorne efekte midazolama.

Neželjeni hemodinamski događaji su zabilježeni kod pedijatrijskih pacijenata sa kardiovaskularnom nestabilnošću i kod ove populacije treba izbjegavati brzu intravensku primjenu.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 mjeseci

U ovoj populaciji, midazolam je indikovan za sedaciju isključivo u jedinicama intezivne nege.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta do 6 mjeseci su posebno osjetljivi na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju, zbog toga je titracija uz postepeno povećanje do postizanja terapijskog dejstva i pažljivo praćenje brzine disanja i saturacije kiseonikom od suštinske važnosti (vidjeti prethodni dio Prijevremeno rođena djeca).

Istovremena upotreba alkohola / depresora CNS–a

Treba izbjegavati istovremenu primjenu midazolama sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a. Takva istovremena primjena ima potencijal da uveća terapijsko dejstvo midazolama, uključujući tešku sedaciju ili klinički značajnu respiratornu depresiju (vidjeti dio „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija“).

Rizik od istovremene primjene sa opioidima

Istovremjena primjena midazolama sa opoidima može da dovede do sedacije, respiratorne depresije, kome ili smrti. Zbog ovih rizika, propisivanje istovremene primjene sedativnih ljekova, kao što su benzodiazepini ili srodni ljekovi kao što je midazolam, sa opoidima, treba da bude rezervisan za pacijente za koje druga terapijska opcija nije moguća.

Ukoliko je donijeta odluka o primjeni midazolama istovremeno sa opioidima, treba koristiti najmanju efikasnu dozu i dužina terapije mora da bude što je moguće kraća (takođe vidjeti opšte preporuke za doziranje u dijelu: „Doziranje i način primjene“).

Stanje pacijenta treba pažljivo pratiti na znake i simptome respiratorne depresije i sedacije. U tom pogledu se preporučuje informisanje pacijenta i njihovog okruženja da budu svjesni ovih simptoma (vidjeti dio: „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija“).

Medicinska istorija alkoholizma ili zloupotrebe droga

Midazolam, kao i ostale benzodiazepine treba izbjegavati kod pacijenata sa istorijom alkoholizma ili zloupotrebe droga.

Kriterijumi za otpust pacijenata

Nakon primjene midazolama, pacijente treba otpustiti iz bolnice ili konsultantske sobe samo na preporuku ljekara koji je učestvovao u liječenju, kao i uz pratnju druge osobe.

Preporučuje se da nakon otpuštanja iz bolnice ili ordinacije pacijent odlazi kući u pratnji druge osobe.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po ampuli, tj. u suštini je bez natrijuma.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Farmakokinetičke interakcije

Midazolam se metaboliše preko CYP3A4.

Inibitori i induktori CYP3A4 imaju potencijal da povećaju, odnosno smanje koncetraciju lijeka u plazmi, što posljedično utiče i na dejstvo midazolama, te je u skladu sa tim potrebno prilagođavanje doze midazolama.

Farmakokinetičke interakcije sa CYP3A4 inhibitorima ili induktorima su intezivnije kod peroralne primjene u poređenju sa i.v. primjenom midazolama, posebno iz razloga što je CYP3A4 prisutan i u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. To se događa zbog toga što će se peroralnim putem mijenjati oboje, i sistemski klirens i raspoloživost, dok se pri parenteralnoj primjeni mijenja samo sistemski klirens.

Nakon jedne doze i.v. primijenjenog midazolama, efekat inhibicije CYP3A4 na maksimalan klinički odgovor će biti mali, ali se trajanje djelovanja može produžiti. Međutim, nakon produženog davanja midazolama, i jačina i trajanje djelovanja će se povećati u prisustvu inhibitora CYP3A4.

Nema dostupnih ispitivanja o efektima CYP3A4 na promjenu farmakokinetike midazolama nakon rektalne i intramuskularne primjene. Očekuje se da će ove interakcije biti manje izražene za rektalni nego za peroralni put primjene, zbog toga što je gastrointestinalni trakt zaobiđen, dok efekti CYP3A4 modulacije nakon i.m. primjene ne bi trebalo da se značajnije razlikuju od i.v. primjene midazolama.

Stoga se preporučuje da se oprezno prati klinički odgovor i vitalni znaci tokom primjene midazolama, uzimajući u obzir da klinički odgovor može biti jači i trajati duže nakon istovremene primjene CYP3A4 inhibitora, ako se daju samo jedan put. Primjena većih doza ili produženo vrijeme infuzije midazolama pacijenatima koji primaju CYP3A4 inhibitore, na primjer tokom liječenja u jedinicama intenzivne njege, može da dovede do dugotrajnih hipnotičkih efekata, odloženog oporavka i respiratorne depresije, što iziskuje prilagođavanje doze.

Što se tiče indukcije, treba uzeti u obzir da je procesu indukcije potrebno nekoliko dana da bi se postiglo maksimalo dejstvo i nekoliko dana da dejstvo prestane. Suprotno liječenju od nekoliko dana sa induktorom, kratkotrajno liječenje induktorom uz primjenu midazolama očekivano rezultira manjim međusobnim interakcijama. Međutim, kod kratkotrajne primjene jakih induktora ne može se isključiti značajna indukcija.

Nije poznato da Midazolam mijenja farmakokinetiku drugih ljekova.

Ljekovi koji inhibiraju CYP3A

Azolni antifungicidi

• Ketokonazol povećava koncentraciju intravenski primijenjenog midazolama u plazmi 5 puta, dok je terminalno poluvrijeme eliminacije povećano oko 3 puta. Ako se parenteralni midazolam primjenjuje istovremeno sa jakim CYP3A inhibitoroma ketokonazolom, treba ga primijeniti u jedinicima intezivne njege ili sličnom prostoru gdje je obezbijeđeno stalno praćenje i adekvatna medicinska pomoć u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Treba razmotriti smanjenje i prilagođavanje doze, naročito ako se primjenjuje više od jedne i.v. doze midazolama. Ista preporuka važi i za druge azolne antifungicide (vidjeti u nastavku teksta), pošto su prijavljeni slučajevi povećanog sedativnog dejstva i.v. midazolama, samo manji.
• Vorikonazol povećava izloženost intravenskom midazolamu 3 puta, dok se njegovo poluvrijeme eliminacije povećava oko 3 puta.
• Flukonazol i itrakonazol povećavaju koncentraciju intravenskog midazolama u plazmi 2-3 puta, zajedno sa povećanjem poluvremena eliminacije 2,4 puta za itrakonazol odnosno 1,5 puta za flukonazol.
• Posakonazol povećava koncentraciju intravenskog midazolama oko 2 puta.
• Treba uzeti u obzir da ako se midazolam primjeni oralno, izloženost će biti drastično veća od prethodno pomenutih, posebno sa ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom.

Ampule midazolama nijesu namijenjene za oralnu primjenu.

Makrolodni antibiotici

• Eritromicin dovodi do povećanja koncentracije intravenskog midazolama u plazmi oko 1,6 -2 puta zajedno sa povećanjem poluvremena eliminacije midazolama 1,5 – 1,8 puta.
• Klaritromicin povećava koncentraciju midazolama u plazmi do 2,5 puta zajedno sa povećanjem poluvremena eliminacije 1,5-2 puta.

Dodatne informacije za oralni midazolam

• Roksitromicin: dok informacije za roksitromicin sa i.v. midazolamom nijesu dostupne, njegov blagi efekat na poluvrijeme eliminacije oralnog midazolama, povećavajući ga za 30%, dovodi do zaključka da su efekti roksitromicina na intravenski midazolam minorni.

Inhibitori HIV proteaze

• Sakvinavir i drugi inhibitori HIV proteaze: istovremena primjena sa inhibitorima proteaze može dovesti do velikog povećanja koncentracije midazolama. Nakon istovremene primjene sa ritonavirom pojačanim lopinavirom, koncentracija intravenskog midazolama u plazmi povećana je 5,4 puta, sa sličnim povećanjem i u terminalnom poluvremenu eliminacije. Ako se parenteralni midazolam istovremeno primjeni sa inhibitorima HIV proteaza, protkol liječenja treba da prati uputstvo iz poglavlja o azolnim antifungicidima, ketokonazolom.

Dodatne informacije za oralni midazolam

• Na osnovu podataka o drugim CYP3A4 inhibitorima, očekuje se da koncentracija midazolama u plazmi bude značajno veća nego kada se midazolam primjenjuje oralno. Stoga, inhibitore proteaze ne treba primenjivati istovremeno sa oralno primijenjenim midazolamom.

Blokatori kalcijumovih kanala

• Diltiazem: Jedna doza diltiazema povećava koncentraciju intravenskog midazolama u plazmi za oko 25% i terminalno poluvrijeme eliminacije se produžava za 43%.

Dodatne informacije za oralni midazolam

• Verapamil/diltiazem povećava koncentraciju oralnog midazolama u plazmi za oko 3, odnosno 4 puta. Terminalno poluvrijeme eliminacije midazolama se povećalo za 41% odnosno 49%.

Drugi ljekovi/biljni preparati

• Atorvastatin pokazuje povećanje koncentracije i.v. midazolama za 1,4 puta u plazmi u odnosu na kontrolnu grupu.

Dodatne informacije za oralni midazolam

• Nefazodon povećava koncentraciju oralnog midazolama u plazmi 4,6 puta zajedno sa povećanjem terminalnog poluvremena eliminacije 1,6 puta.
• Aprepitant dozno zavisno povećava koncentraciju oralnog midazolama u plazmi 3,3 puta (nakon 80 mg/dan) zajedno sa povećanjem terminalnog poluvremena eliminacije 2 puta.

Lijekovi koji indukuju CYP3A

• Rifampicin smanjuje koncentraciju intravenskog midazolama u plazmi za oko 60% nakon 7 dana primjene rifampicina od 600 mg, jednom dnevno. Terminalno poluvrijeme eliminacije se smanjuje za oko 50-60%.

Dodatne informacije za oralni midazolam

• Rifampicin smanjuje koncetraciju oralnog midazolama u plazmi za 96% kod zdravih osoba, dok je psihomotorni efekat lijeka skoro u potpunosti izgubljen.
• Karbamazepin/fenitoin: ponovljene doze karbamazepina ili fenitoina dovode do smanjena koncentracije oralnog midazolama u plazmi do 90% i skraćuju terminalno poluvrijeme eliminacije za 60%.
• Efavirenz: odnos CYP3A4 metabolita alfa-hidroksi-midazolama povećan je 5 puta u odnosu na midazolam, što potvrđuje indukciono djelovanje efavirenza na CYP3A4.

Biljni ljekovi i hrana

• Kantarion smanjuje koncentraciju midazolama za oko 20-40% zajedno sa smanjenjem terminalnog poluvremena eliminacije za oko 15-17%. Zavisno od specifičnosti ekstrakta kantariona, indukcioni efekat na CYP3A4 može varirati.

Farmakodinamska lijek-lijek interakcija

Istovremena primjena midazolama sa drugim sedativima/hipnoticima depresorima CNS–a, uključujući alkohol, dovodi do povećane sedacije i respiratorne depresije.

Primjeri uključuju opijatne derivate (koji se mogu koristiti kao analgetici, antitusici ili supstitutivna terapija) antipsihotike, druge benzodiazepine koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici, barbiturate, propofol, ketamin, etomidat, sedativne antidepresive, H1 antihistaminike starije generacije i antihipertenzive sa centralnim djelovanjem.

Alkohol može znatno poboljšati sedativno dejstvo midazolama. Unos alkohola treba izbjegavati u slučaju primjene midazolama (vidjeti dio “Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).

Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju (MAK) inhalacionih anestetika.

Opioidi

Istovremena primjena sedativnih ljekova, kao što su benzodiazepini ili benzodiazepinima slični ljekovi kao što je midazolam, sa opioidima povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti, zbog aditivnog depresivnog dejstva na CNS. Doza i trajanje istovremene primjene treba da bude ograničena (vidjeti dio: “Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne postoji dovoljno podataka da bi se procijenila bezbjednost primjene midazolama tokom trudnoće. Studije na eksperimentalnim životinjama ne ukazuju na teratogeno dejstvo midazolama, ali je zabilježena fetalna toksičnost, kao i sa drugim benzodijazepinima. Nema podataka o izloženosti trudnica tokom prva dva trimestra trudnoće.

Zabilježeno je da je primjena velikih doza midazolama tokom posljednjeg trimestra trudnoće, tokom porođaja ili za indukciju anestezije u carskom rezu izaziva neželjena dejstva kod majke ili kod fetusa (inhalacioni rizik kod majke, nepravilni srčani otkucaji kod fetusa, hipotonija, nedovoljno sisanje, hipotermija i respiratorna depresija kod novorođenčeta).

Takođe, odojčad majki koje su dobijale benzodijazepine hronično tokom posljednjeg trimestra trudnoće mogu da razviju fizičku zavisnost i mogu da budu izložena istom riziku od nastanka apstinencijlanih simptoma u postnatalnom periodu.

Posljedično, midazolam ne smije da se koristiti tokom trudnoće osim ako je to zaista neophodno. Njegovu primjenu treba izbjegavati tokom carskog reza.

Rizik kome se izlaže novorođenče treba uzeti u obzir pri primjeni midazolama tokom bilo kog hirurškog zahvata neposredno pred porođaj.

Midazolam u malim količinama prolazi u majčino mlijeko. Žene koje doje treba savjetovati da ne doje tokom perioda od 24 sata poslije primjene midazolama.

Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Sedacija, amnezija, smanjena pažnja i oslabljena mišićna funkcija mogu negativno da utiču na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Prije primjene midazolama, pacijent mora biti upozoren da ne upravlja vozilom, niti da rukuje mašinama sve dok se potpuno ne oporavi. Ljekar treba da odluči o tome kada pacijent može da nastavi sa ovim aktivnostima. Preporučuje se da poslije otpuštanja ovi pacijenti imaju pratioca pri odlasku kući.

Neželjena dejstva

Zabilježena su sljedeća neželjena dejstva poslije injekcije midazolama (učestalost nepoznata, ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava se klasifikuje na sljedeći način:

Veoma česta ≥ 1/10;

Česta ≥ 1/100 do < 1/10;

Povremena ≥ 1/1000 do < 1/100;

Rijetka ≥ 1/10 000 do < 1/1000;

Veoma rijetka < 1/10 000;

Nepoznata učestalost (ne može biti procijenjena na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji imunskog sistema
nepoznata	Preosjetljivost, angioedem, anafilaktički šok
Psihijatrijski poremećaji
nepoznata	Stanje konfuzije, euforija, halucinacije
Poremećaji nervnog sistema
nepoznata	Nevoljni pokreti (uključujući tonusne/klonusne pokrete i mišični tremor)*, hiperaktivnost*
Kardiološki poremećaji
nepoznata	Srčani zastoj, bradikardija
Vaskularni poremećaji
nepoznata	Hipotenzija, vazodilatacija, trombolfelbitis, tromboza
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
nepoznata	Respiratorna depresija, apneja, zastoj u disanju, dispneja, laringospazam, štucanje
Gastrointestinalni poremećaji
nepoznata	Mučnina, povraćanje, opstipacija, suva usta
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
nepoznata	Osip, urtikarija, pruritus
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
nepoznata	Umor, eritem i bol na mjestu injekcije
Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije
nepoznata učestalost	Padovi, frakture***
Socijalne okolnosti
nepoznata učestalost	Napad*

*naročito nakon parenteralne primjene

*Paradoksalne reakcije ovog tipa su prijavljene posebno među djecom i starijim osobama (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).

**Anterogradna amnezija može biti prisutna i na završetku operativne procedure, a u pojedinim slučajevima je prijavljena i produžena amnezija (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).

*** Prijavljeni su padovi i frakture kod pacijenata koji uzimaju benzodiazepine. Rizik od padova i fraktura je povećan u slučaju istovremene primjene sedativa (uključujući alkoholna pića) i kod pacijenata starije životne dobi.

Zavisnost: Upotreba midazolama, čak i u terapijskim dozama, može da dovede do fizičke zavisnosti. Poslije produžene i.v.primjene, prekid, posebno nagli prekid primjene može da bude praćen simptomima obustave uključujući i konvulzije (vidjeti dio: „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“). Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe.

Zapažena su ozbiljna kardiorespiratorna neželjena dejstva.

Do incidenata koji ugrožavaju život pacijenta će vjerovatnije doći kod odraslih osoba starijih od 60 godina kao i kod onih kod kojih je prethodno postojala respiratorna insuficijencija ili oslabljena srčana funkcija, posebno ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se primjeni suviše velika doza (vidjeti dio: „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje

Simptomi

Kao i drugi benzodiazepini, midazolam često uzrokuje ošamućenost, ataksiju, dizartriju i nistagmus. Predoziranje midazolamom rijetko je životno ugrožavajuće ako se lijek uzme sam, ali može dovesti do areflijeksije, apneje, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije i, u retkim slučajevima, do kome. Koma, ako se dogodi, uobičajeno traje nekoliko časova, ali može biti dugotrajna i ciklična, naročito kod starijih pacijenata. Efekat benzodiazepina na depresiju disanja je ozbiljniji kod pacijenata sa respiratornim oboljenjima.

Benzodiazepini pojačavaju dejstvo drugih depresora centralnog nervnog sistema, uključujući alkohol.

Liječenje

Pratiti vitalne znake pacijenta i sprovesti suportivne mjere u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. U posebnim slučajevima, pacijenti mogu zahtijevati simptomatsko liječenje kardiorespiratornih simptoma i simptoma centralnog nervnog sistema.

U slučaju oralne primjene, dalju resorpciju treba spriječiti adekvatnim metodom, npr. liječenje unutar 1-2 sata aktivnim ugljem. Zaštita disajnih puteva je nužna prilikom primjene aktvnog uglja kod pospanih pacijenata. U slučaju miješane ingestije može biti potrebno ispiranje želuca, ali ne kao uobičajena metoda.

Ako je depresija CNS teška, treba razmotriti upotrebu flumazenila, antagonista benzodiazepina.

Ovo treba primijeniti samo u uslovima gde je moguće stalno praćenje pacijenta. Zbog kratkog poluvremena eliminacije (oko 1 sat), pacijenti kojima je primijenjen flumazenil će zahtijevati praćenje nakon što njegovo dejstvo prođe. Flumazenil treba da se koristi sa velikim oprezom, u prisustvu ljekova koji smanjuju prag epileptičkih napada (npr. tricikličnih antidepresiva). Za više informacija o pravilnoj upotrebi lijeka, pogledati informacije o propisivanju flumazenila.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum hlorid

Hlorovodonična kiselina 10%;

1N natrijum hidroksid;

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Midazolam Panpharma ampule se ne smiju miješati sa ostalim rastvorima, osim onih koji su navedeni u dijelu: “Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)“.

Rok upotrebe

4 godine.

Rok upotrebe posle prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.

Rok upotrebe nakon razblaživanja rastvora: u rastvoru koncentracije 40 mg/l midazolama u 0,9% rastvoru natrijum hlorida pokazana je fizička kompatibilnost i odsustvo smanjenja sadržaja midazolama u toku 24 h na temperaturi 18 - 22°C, ako se lijek čuva zaštićen od svjetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah vreme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Posebne mjere opreza pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: vidjeti dio “Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Midazolam Panpharma 1mg/ml

Unutrašnje pakovanje je ampula od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 ampula sa po 5 ml rastvora i Uputstvo za lijek.

Midazolam Panpharma 5mg/ml

Unutrašnje pakovanje je ampula od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 ampula sa po 3 ml rastvora i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Lijek je namijenjen za upotrebu kod samo jednog pacijenta i potrebno ga je upotrijebiti odmah nakon otvaranja.

Lijek se ne smije koristiti ako su u rastvoru prisutne čestice.

Midazolam, rastvor za injekciju se može razblažiti rastvorom 0,9% natrijum hlorida, rastvor za injekciju, u koncentraciji 40 mg/l.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.