METADON ALKALOID 10mg/ml oralni rastvor

Liječenje sindroma apstinencije od opioida.

Zamjenska terapija kod liječenja zavisnosti od opioida, kao dio medicinski nadziranog programa održavanja i u kombinaciji sa drugim ljekovima i psihosocijalnim mjerama.

Doziranje

Doza se određuje zavisno od nivoa fizičke zavisnosti pacijenta.

Doza se primjenjuje kao jedna jednokratna doza na dan.

Inicijalno se daje 10-30 mg dnevno. Zavisno od kliničkog odgovora, doza se može povećati na 40-60 mg na dan tokom perioda od 1 do 2 nedjelje, kako bi se izbjegao nastanak simptoma apstinencije ili intoksikacije.

Doza održavanja iznosi oko 60 mg – 100 mg na dan; postiže se nedjeljnim povećanjem doze za 10 mg na dan. Ne smije se prekoračiti doza od 120 mg na dan ako nije moguće odrediti nivo u plazmi.

Liječenje treba prekinuti postepeno, laganim snižavanjem doze za 5 mg do 10 mg.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena metadona kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Doziranje kod starijih pacijenata

Stariji, teško bolesni i iscrpljeni pacijenti, i oni sa disajnim problemima mogu biti osjetljiviji na efekte metadona, te im zbog opasnosti od depresije disanja treba dati niže početne doze.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre metabolizam metadona je usporen. Kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre metadon se treba primijeniti u nižoj dozi od uobičajene preporučene doze, a dalje doziranje zavisi od odgovora pacijenata na primijenjenu početnu dozu (vidjeti dio 4.4.). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre primjena metadona je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Potreban je oprez pri primijeni metadona kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Zavisno od težine oštećenja, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega potrebno je povećati interval do primjene sljedeće doze, na najmanje 32 sata ako je brzina glomerularne filtracije (GFR) 10-50 ml/min, odnosno na najmanje 36 sati ako je GFR manji od 10 ml/min.

Način primjene

Za oralnu upotrebu. METADON ALKALOID se može progutati direktno, bez razrjeđivanja drugom tečnošću.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Kod pacijenata sa akutnim napadom astme, hroničnom opstruktivnom plućnom bolešću ili plućnim srcem, i s ostalim hroničnim disajnim poremećajima, hipoksijom ili hiperkapnijom, metadon ne treba primjenjivati ili ga treba primjenjivati sa oprezom zbog opasnosti od jače depresije disanja.
• Respiratorna depresija.
• Akutni alkoholizam.
• Povrede glave ili povišeni intrakranijalni pritisak.
• Produženje QT intervala, uključujući kongenitalni sindrom dugog QT intervala.
• Istovremena primjena sa MAO inhibitorima ili u toku dvije nedjelje od prekida terapije MAO inhibitorima.
• Upotreba metadona za liječenje zavisnosti o ne-opioidnih ljekova/droga.
• Poput ostalih opioida, primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, s obzirom na mogućnost precipitacije porto-sistemske encefalopatije kod tih pacijenata.
• Upotreba prije i tokom porođaja, jer se zbog dugotrajnog djelovanja povećava rizik od respiratorne depresije kod novorođenčeta.
• Primjena kod djece.

Terapija održavanja metadonom ne preporučuje se kod osoba koje kratko vrijeme uživaju heroin.

Poremećaj uzimanja opioida (zloupotreba i zavisnost)

Metadon je opioidni analgetik koji i sam je izrazito adiktivan. Ima dugo poluvrijeme eliminacije i zato se može akumulirati u organizmu. Pojedinačna doza koja dovodi do olakšanja simptoma, ukoliko se svakodnevno ponavljano primjenjuje, može da dovede do akumulacije lijeka i moguće smrti.

Kao i uz druge opioide, pri ponavljanoj primjeni metadona može se razviti tolerancija, fizička i/ili psihička zavisnost. Tolerancija se nakon prekida upotrebe brzo smanjuje, pa tako prethodno tolerisana doza može postati fatalna.

Zloupotreba ili namjerna pogrešna upotreba lijeka METADON ALKALOID može rezultirati predoziranjem i/ili smrću.

Rizik od razvoja poremećaja uzimanja opioida povećan je kod pacijenata sa ličnom ili porodičnom anamnezom (roditelji ili braća i sestre) poremećaja zavisnosti od psihoaktivnih supstanci (uključujući poremećaj konzumacije alkohola), kod pušača i kod pacijenata sa drugim poremećajima mentalnog zdravlja u ličnoj anamnezi (npr. velikim depresivnim poremećajem, anksioznošću i poremećajem ličnosti).

Pacijente je potrebno pratiti radi eventualne pojave znakova zavisničkog ponašanja (npr. prerano traženje novog recepta). To uključuje provjeru istovremeno uzimanih opioida i psihoaktivnih ljekova (poput benzodiazepina). Kod pacijenata sa znacima i simptomima poremećaja uzimanja opioida potrebno je razmotriti savjetovanje sa specijalistom za liječenje zavisnosti.

Anksioznost

Metadon koji se primjenjuje u stabilnim dozama održavanja kod zavisnika nije anksiolitik i nije efikasan u liječenju generalizirane anksioznosti. Pacijenti na trajnom liječenju metadonom će reagovati na stres istim anksioznim simptomima kao i drugi ljudi. Ti se simptomi ne smiju zamijeniti sa simptomima apstinencije od metadona niti se anksioznost smije liječiti povećanjem doze metadona.

Rizik pri istvremenoj primjeni sedativa kao što su benzodiazepini ili ljekovi srodni benzodiazepinima

Istovremena primjena lijeka METADON ALKALOID i sedativa, kao što su benzodiazepini ili ljekovi srodni benzodiazepinima, može rezultirati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. Zbog postojanja ovih rizika, istovremeno propisivanje sa ovim sedativima treba da bude rezervisano za pacijente kod kojih druge metode liječenja nijesu moguće. Ako se donese odluka o propisivanju lijeka METADON ALKALOID istovremeno sa sedativima, treba primjenjivati najnižu efikasnu dozu, a trajanje liječenja treba da bude što je moguće kraće.

Kod takvih pacijenata treba pažljivo pratiti znakove i simptome respiratorne depresije i sedacije. U tom smislu, potrebno je informisati pacijente i njihove staratelje o mogućoj pojavi tih simptoma (pogledati dio 4.5).

Potreban je izuzetan oprez u sljedećim slučajevima:

Povrede glave i povišeni intrakranijalni pritisak

Depresorni efekti metadona na disanje i njegova sposobnost povećanja pritiska cerebrospinalnog likvora mogu biti znatno jači kad je intrakranijalni pritisak već povišen. Štaviše, opioidi izazivaju neželjena dejstva koja mogu prikriti neurološke simptome kod pacijenata sa povredama glave.

Respiratorna depresija

Respiratorna depresija je najveći rizik povezan sa primjenom metadona.

Kod pacijenata sa akutnim napadom astme, onih sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili plućnim srcem i kod osoba sa znatno smanjenom respiratornom rezervom zbog postojeće respiratorne depresije, hipoksije ili hiperkapnije, čak i uobičajene terapijske doze opioida mogu smanjiti osjetljivost centra za disanje i povećati otpor disajnih puteva sve do nastupa apneje.

Poremećaji disanja tokom spavanja

Opioidi mogu prouzročiti poremećaje disanja tokom spavanja uključujući centralnu apneju u spavanju (CAS) i noćnu hipoksemiju. Uzimanje opioida povećava rizik od CAS-a zavisno od doze. Kod pacijenata koji imaju kliničku sliku CAS-a razmotrite smanjenje ukupne doze opioida.

Akutni abdomen

Upotreba metadona ili drugih opioida kod pacijenata sa akutnim abdomenom može omesti dijagnozu ili izmijeniti klinički tok bolesti.

Hipotenzivno djelovanje

Primjena metadona može prouzrokovati jaku hipotenziju kod osoba sa hipovolemijom ili onih koje istovremeno uzimaju ljekove poput fenotijazina ili određenih anestetika.

Ambulantna upotreba

Kod pacijenata na ambulantnom liječenju metadon može prouzrkovati ortostatsku hipotenziju.

Hipoglikemija

Hipoglikemija je zabilježena kod predoziranja metadonom ili prilikom povećanja doze. Preporučuje se redovno praćenje nivoa šećera u krvi tokom povećanja doze (pogledati djelove 4.8 i 4.9).

Upotreba opioidnih antagonista

Kod osoba sa fizičkom zavisnošću od opioida, primjena uobičajene doze opioidnog antagonista može izazvati pojavu akutnog sindroma apstinencije. Ozbiljnost sindroma zavisiće od težine fizičke zavisnosti i primijenjene doze antagonista. Ako je moguće, kod takvih osoba potrebno je izbjegavati upotrebu opioidnih antagonista. Kada se moraju koristiti za liječenje teške respiratorne depresije kod pacijenata sa fizičkom zavisnošću, antagonisti se moraju primjenjivati postepeno, uz izrazit oprez i u dozama manjim od uobičajenih.

Pacijenti pod posebnim rizikom

Metadon se mora primjenjivati sa oprezom i u nižoj početnoj dozi kod starijih osoba, iscrpljenih pacijenata i pacijenata sa konvulzivnim poremećajima, hipotireoidizmom, adrenokortikalnom insuficijencijom, hipertrofijom prostate ili strikturom uretre, hipotenzijom, šokom, inflamatornim ili opstruktivnim intestinalnim poremećajima i miastenijom gravis.

Poseban oprez potreban je pri primjeni metadona kod pacijenata oboljelih od feohromocitoma, s obzirom na to da su zabilježeni slučajevi pogoršanja hipertenzije povezani sa diamorfinom.

Oprez je potreban kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Hepatički poremećaji

Oprez je potreban kod slučaja blagog i umjerenog oštećenja funkcije jetre, budući da ti pacijenti mogu biti izloženi riziku od povećane sistemske izloženosti metadonu nakon višestrukog doziranja. Kod tih pacijenata, metadon je potrebno primijeniti u nižoj dozi od uobičajene preporučene doze, a dalje doziranje zavisi od odgovora pacijenta na primijenjenu početnu dozu (vidjeti dio 4.2.). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre primjena metadona je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.).

Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom bolešću jetre može se nastaviti s uobičajenom dozom.

U slučaju mogućnosti oštećenja funkcije jetre usled hepatitisa B ili C ili dugotrajne upotrebe alkohola, potreban je pažljiv nadzor doze metadona. Propisane doze veće od 50 mg zahtijevaju posebnu pažnju.

Metadon, kao i drugi opijati, može izazvati konstipaciju koja je posebno opasna kod pacijenata sa teškom hepatičkom insuficijencijom i zato treba odmah početi sa mjerama za njeno sprečavanje.

Pokušaji samoubistva opioidima, naročito u kombinaciji sa tricikličkim antidepresivima, alkoholom i drugim supstancama koje utiču na centralni nervni sistem, dio su kliničke slike zavisnosti.

Generalno metadon treba primjenjivati sa oprezom i u nižim dozama kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge opioidne analgetike, opšte anestetike, fenotijazine, druge sedative, hipnotike, tricikličke antidepresive i druge depresore centralnog nervnog sistema (uključujući alkohol) (vidjeti dio 4.5.).

Srčane aritmije

Tokom primjene metadona zabilježeno je produženje QT intervala i „torsade de pointes“, posebno pri većim dozama (> 100 mg dnevno).Zato, metadon treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata kod kojih postoji rizik od produženja QT intervala, kao u slučaju:

- poremećaja sprovođenja srčanih impulsa u anamnezi,

- teškog srčanog oboljenja ili ishemijske bolesti srca,

- sinusne bradikardije,

- kongenitalnog ili stečenog produženja QT- intervala (vidjeti dio 4.3.),

- nedavne kardiokonverzije,

- oboljenja jetre,

- iznenadne smrti u porodičnoj anamnezi,

- poremećaja elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezemija),

- istovremene terapije sa ljekovima koji imaju potencijal za produženje QT intervala (naročito određeni antiaritmici, neuroleptici, antibiotici, antidepresivi i antihistaminici),

- istovremene primjene sa ljekovima koji mogu izazvati poremećaje elektrolita,

- istovremene primjene sa inhibitorima citohroma P450 CYP3A4 (pogledati dio 4.5),

- doba iznad 65 godina,

- ženskog pola.

Kod pacijenata sa potvrđenim faktorima rizika za QT, preporučuje se praćenje EKG-a prije početka terapije metadonom i provoditi daljnje EKG testove tokom postupka stabilizacije doze.

Preporučuje se praćenje EKG-a kod pacijenata koji nemaju faktore rizika za QT produženje, i to prije titracije doze iznad 100 mg dnevno i 7 dana nakon titracije.

Serotoninski sindrom

Serotoninski sindrom (koji uključuje promjenu stanja svijesti u vidu agitacije, halucinacija ili kome; nestabilnosti autonomnog nervnog sistema poput tahikardije, nestabilnog krvnog pritiska ili hipertermije i neuromišićne abnormalnosti kao što su hiperrefleksija, poremećaji koordinacije ili mišićna ukočenost) zabilježen je kod pacijenata koji su uzimali opioide istovremeno sa serotoninergičkim ljekovima (uključujući SSRI, SNRI, tricikličke antidepresive). Simptomi se obično pojavljuju u roku od nekoliko sati do nekoliko dana od istovremene primjene, ali mogu se pojaviti i kasnije, naročito nakon povećanja doze. Ako se sumnja na serotoninski sindrom, liječenje opioidima i/ili serotoninergičkim ljekovima treba prekinuti. Ako je istovremeno liječenje klinički opravdano, preporučuje se odgovarajuće praćenje pacijenata (vidjeti dio 4.5.).

Metadon je kontraindikovan kod pacijenata koji uzimaju inhibitore monoaminooksidaze (MAO inhibitori) ili unutar 14 dana od prestanka njihove primjene (vidjeti dio 4.3.).

Adrenalna insuficijencija

Opioidni analgetici mogu uzrokovati reverzibilnu adrenalnu insuficijenciju koja zahtijeva praćenje i zamjensku terapiju glukokorikoidima. Naime, liječenje opioidima može dovesti do akutne supresije izlučivanja ACTH (adrenokortikotropnog hormona), što može rezultirati smanjenjem nivoa cirkulirajućeg kortizola i potencijalno hipokorticizmom.

Simptomi adrenalne insuficijencije mogu uključivati: mučninu, povraćanje, gubitak apetita, umor, slabost, vrtoglavicu ili niski krvni pritisak. Posumnja li se na adrenalnu insuficijenciju, istu je potrebno potvrditi dijagnostičkim testovima što je prije moguće. Pacijenta treba liječiti fiziološkim zamjenskim dozama kortikosteroida, a primjenu opioida prekinuti kako bi se dopustio oporavak funkcionalnosti nadbubrežnih žlijezda.

Smanjena koncentracija polnih hormona i povećana koncentracija prolaktina

Dugotrajna primjena opioidnih analgetika može biti povezana sa smanjenim koncentracijama polnih hormona i povećanim koncentracijama prolaktina. Simptomi uključuju: smanjen libido, impotenciju, poremećaje orgazma, amenoreju ili neplodnost.

Sok od grejpa

Sok od grejpa povećava biološku raspoloživost metadona (vidjeti dio 4.5.).

Pacijente treba upozoriti da ovaj lijek sadrži metadon i može dati pozitivan rezultat na anti-doping testovima.

Metadon može uticati na rezultate testova ispitivanja urina za utvrđivanje trudnoće.

Ovaj lijek sadrži 300 mg sorbitola, tečnog (nekristališućeg) (E420) (što odgovara 210 mg sorbitola) u 1 ml rastvora.

Treba se uzeti u obzir aditivni efekat istovremeno primijenjenih ljekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) kao i unos sorbitola kroz hranu.

Sadržaj sorbitola u ljekovima za oralnu upotrebu može uticati na bioraspoloživost drugih ljekova za oralnu upotrebu koji se primjenjuju istovremeno.

Pacijenti sa nasljednom intolerancijom na fruktozu, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži 0.5 mg natrijum benzoat (E211) u 1 ml rastvora.

Iako ovaj lijek nije namijenjen za upotrebu kod novorođenčadi, važno je znati da povećanje bilirubinemije zbog premeštanja bilirubina iz albumina uslijed prisustva benzoata može pojačati žuticu kod novorođenčadi koja se može razviti u kernikterus (nekonjugovani depozit bilirubina u moždano tkivo).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po ml, količina koja je zanemarljiva. To je u suštini bez natrijuma.

Farmakokinetičke interakcije

Inhibitori P-glikoproteina: metadon je supstrat P-glikoproteina, zato svi ljekovi koji inhibiraju P-glikoprotein (kinidin, verapamil, ciklosporin) mogu povećati koncentraciju metadona u serumu.

Induktori izoenzima CYP3A4: induktori ovog izoenzima (barbiturati, karbamazepin, fenitoin, nevirapin, rifampicin, spironolakton, deksametazon, gospina trava (Hypericum perforatum)) mogu pojačati metabolizam metadona u jetri. To pojačanje metabolizma metadona može biti još izraženije ako se induktor dodaje nakon što je liječenje metadonom već započelo. Prijavljeni su slučajevi pojave simptoma apstinencije nakon takvih interakcija, zbog čega je bilo neophodno povećati dozu metadona. Kad se obustavi liječenje ljekovima koji induciraju CYP3A4, doza metadona mora se smanjiti.

Istovremena primjena metadona sa metamizolom, koji je induktor metaboličkih enzima, uključujući CYP2B6 i CYP3A4, može uzrokovati smanjenje koncentracije metadona u plazmi sa potencijalnim smanjenjem kliničke efikasnosti. Zato, savjetuje se oprez kada se istovremeno daju metamizol i metadon; po potrebi treba pratiti klinički odgovor i/ili nivo lijeka.

Inhibitori izoenzima CYP3A4: moguća je interakcija između metadona i kanabinoida (marihuana, trava, marica, kanabis) zbog zajedničkog puta razgradnje putem izoenzima CYP3A4. Interakcija može rezultirati izmijenjenim ili nepredvidljivim metabolizmom.

Predviđa se da postoji interakcija između klaritromicina i metadona, kao i interakcija između eritromicina i metadona, zbog jake inhibicije enzima CYP3A4 eritromicinom i klaritromicinom. Klaritromicin i eritromicin mogu povećati nivo metadona u serumu i/ili pojačati djelovanje metadona.

Delavirdin može povećati nivo metadona u serumu.

Konkomitantna primjena metadona i ciprofloksacina može dovesti do sedacije, konfuzije i depresije disanja.

Pokazalo se da flukonazol mijenja kinetiku metadona. Nakon četrnaest dana uzimanja flukonazola u dozi od 200 mg dnevno, površina ispod krivulje (AUC) metadona u serumu povećala se za 35%, a prosječne vrijednosti maksimalne odnosno najniže koncentracije za 27% odnosno 48%, dok se oralni klirens smanjio za 24%. Premda izloženi povećanim koncentracijama metadona, pacijenti nijesu pokazali znakove predoziranja metadonom. Tačan razlog za ovu interakciju nije potpuno rasvijetljen, ali najvjerojatnije objašnjenje je to da flukonazol inhibira metabolizam metadona zato što inhibira nekoliko CYP enzima, uključujući i CYP3A4.

Smatra se da može nastupiti interakcija između ketokonazola i metadona zbog inhibicije enzima CYP3A4, što može povećati nivo metadona u serumu i/ili pojačati djelovanje metadona.

Zbog produženog metaboliziranja putem jetrenog sastava citokroma CYP3A4, itrakonazol može ulaziti u interakcije sa drugim ljekovima koji se metabolišu tim putem. Itrakonazol može smanjiti eliminaciju ljekova koji se metabolišu putem CYP3A4, što rezultira povišenim koncentracijama tih ljekova u plazmi, zbog čega se mogu pojačati i/ili produžiti kako terapijski efekti, tako i neželjena dejstva tih ljekova.

Postoje izvještaji da antidepresivi (npr. fluvoksamin i fluoksetin) mogu povećati serumske nivoe metadona.

Paroksetin je jaki inhibitor enzima CYP2D6; u dozi od 20 mg dnevno značajno je povećao koncentracije (R)-metadona u grupi od osam brzih CYP2D6 metabolizatora za prosječno 32%.

Pokazalo se da fluvoksamin povećava plazmatske koncentracije oba enantiomera metadona. Čini se da je razlog taj što fluvoksamin može inhibirati jetreni metabolizam metadona putem izoenzima CYP3A4, što se potvrdilo kod ispitivanjima in vitro. Dostupne informacije pokazuju da je potreban nadzor pacijenata na metadonu kad započinju ili prestaju uzimati fluvoksamin, kako bi se eventualno prilagodila doza metadona.

Sertralin može inhibirati metabolizam metadona tokom prvih nekoliko nedjelja istovremene primjene.

Nefazodon je jaki inhibitor enzima CYP3A4 u jetri. Nisu provedena ispitivanja istovremene primjene metadona i nefazodona, ali predviđa se interakcija zbog inhibicije enzima CYP3A4, što može povećati nivo metadona u serumu i/ili pojačati djelovanje metadona.

Sok od grejpa je pokazao inhibicijske efekte na enzim CYP3A4 i P-glikoprotein na intestinalnoj razini. Uzimanje soka od grejpa povezano je sa umjerenim povećanjem biološke raspoloživosti metadona, no ne mogu se isključiti i puno jači učinci kod nekih pacijenata, zato se ne preporučuje piti sok od grejpa za vrijeme liječenja metadonom.

Otežano disanje praćeno konfuzijom i trzajima mišića zabilježeno je pri istovremenoj primjeni metadona i antagonista histaminskih H2 receptora, poput cimetidina.

Kanabidiol: Istovremena primjena kanabidiola može dovesti do povećane koncentracije metadona u plazmi.

Didanozin i stavudin: metadon smanjuje AUC i maksimalnu koncentraciju (Cmax) didanozina i stavudina, smanjujući tako biološku raspoloživost tih ljekova. Nadalje, metadon može usporiti apsorpciju i pojačati metabolizam prvog prolaska tih ljekova.

Zidovudin: metadon povećava plazmatsku koncentraciju zidovudina nakon peroralne i intravenske primjene, a izaziva i povećanje AUC-a zidovudina nakon peroralne primjene, više nego nakon intravenske primjene. Takvi efekti nastaju zbog inhibicije glukuronidacije zidovudina i njegovog smanjenog klirensa putem bubrega. Tokom liječenja metadonom, pacijenti moraju biti pod nadzorom zbog mogućih toksičnih efekata zidovudina, zbog kojih može biti potrebno smanjiti dozu lijeka. Pacijenti koji uzimaju oba lijeka mogu razviti tipične simptome apstinencije od opioida (glavobolja, mialgija, umor i razdražljivost).

Inhibitori virusnih proteaza: inhibitori proteaza (amprenavir, nelfinavir, abakavir, lopinavir/ritonavir i ritonavir/sakvinavir) mogu inhibirati metabolizam metadona; značajnije reakcije nastupile su s ritonavirom.

Abakavir: devetnaest pacijenata na početku programa liječenja metadonom dobilo je jednokratnu dozu abakavira (600 mg) i počelo uzimati metadon. Nakon 14 dana, počeli su istovremeno primati abakavir i metadon tokom sljedećih 14 dana. Rezultati su pokazali statistički značajan porast (23%) klirensa metadona u posljednjih 14 dana, ali nije bilo promjena u vremenu do postizanja maksimalne koncentracije ili poluvijeku eliminacije. Osim toga, opaženo je značajno smanjenje (34%) maksimalne koncentracije i produženje (67%) perioda do postizanja maksimalne koncentracije abakavira tokom prvih 14 dana. Uvođenje abakavira i amprenavira kod pet zavisnika liječenih metadonom rezultiralo je srednjim smanjenjem početne koncentracije metadona na 35%, uz neželjena dejstva kompatibilna sa reakcijama apstinencije kod dva pacijenta.

Efavirenz: ovaj lijek indukuje metabolizam metadona putem citokroma CYP3A4. Nakon tronedjeljnog liječenja efavirenzom, prosječna maksimalna koncentracija metadona bila je snižena za 48%, a AUC za 57%. Ako se dodaje terapiji pacijenata na liječenju metadonom, efavirenz bi mogao izazvati sindrom apstinencije koji obično počinje nakon dvije nedjelje liječenja efavirenzom, ali može trajati i do 28 dana. Zbog toga može biti potrebno prilagoditi dozu metadona.

Nevirapin: nevirapin indukuje metabolizam metadona putem porodica citokroma P450. Istovremena primjena nevirapina i metadona kod 21 osoba inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV) značajno je smanjilo AUC metadona za prosječno 41%. Kad se metadon primjenjuje s nevirapinom, opravdano je prilagoditi dozu metadona.

Supstance koje povećavaju kisjelost urina: metadon je slaba baza. Supstance koje povećavaju kisjelost urina (amonijum hlorid) mogu pojačati klirens metadona putem bubrega. U takvoj situaciji potrebno je povećati dozu metadona.

Farmakodinamičke interakcije

Agonisti/antagonisti opioida:

Nalokson i naltrekson antagonizuju dejstvo metadona i mogu brzo precipitirati pojavu simptoma obustave.

Buprenorfin, butorfanol, nalbufin i pentazocin mogu djelomično blokirati analgeziju i pojačati respiratornu depresiju i depresiju centralnog nervnog sistema (CNS) izazvanu metadonom. Kada se ti ljekovi koriste u kombinaciji s metadonom, mogu izazvati i pojačati neurološke, respiratorne i hipotenzivne učinke. Aditivni ili antagonistički efekti zavise od doze metadona i češći su kad je doza metadona niska ili umjereno visoka. Ti ljekovi mogu izazvati sindrom apstinencije kod pacijenata na hroničnoj terapiji.

Depresori CNS-a

Ljekovi sa depresornim djelovanjem na CNS mogu pojačati respiratornu depresiju i hipotenziju, zbog čega može biti neophodno smanjiti dozu jednog ili oba lijeka.

Opšti anestetici, hipnotici, neuroleptici, anksiolitike, sedative i triciklične antidepresive mogu pojačati opšti depresivni efekat metadona kada se koriste istovremeno (pogledati dio 4.4). Antipsihotici mogu pojačati sedativno dejstvo i hipotenzivni efekat metadona.

Sedativi kao što su benzodiazepini ili ljekovi srodni benzodiazepinima

Istovremena upotreba opioida sa sedativima, kao što su benzodiazepini ili ljekovi srodni benzodiazepinima, povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresornog uticaja na CNS. Dozu i trajanje istovremene upotrebe treba ograničiti (pogledati dio 4.4).

Gabapentinoidi

Istovremena primjena opioida i gabapentinoida (gabapentina i pregabalina) povećava rizik od predoziranja opioidima, respiratorne depresije i smrti.

Serotonergički ljekovi

Serotoninski sindrom može se javiti kod istovremene primjene metadona sa peptidinom, inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) i ljekovima koji djeluju na serotonin kao što su: selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI) i triciklični antidepresivi (TCA). Simptomi serotoninskog sindroma mogu obuhvatiti: izmjene mentalnog statusa, nestabilnost autonomnog nervnog sistema, neuromuskularne abnormalnosti i/ili gastrointestinalne simptome (vidjeti dio 4.4.).

MAO inhibitori

Prateća primjena MAO inhibitora i metadona može rezultirati inhibicijom centralnog nervnog sistema, ozbiljnom hipotonijom i/ili apneom. Istovremena primjena i primjena unutar dvije nedjelje od prestanka uzimanja MAO inhibitora je kontraindikovana (pogledati dio 4.3 i 4.4.).

Ljekovi koji produžuju QT interval:

Metadon se ne smije istovremeno primjenjivati sa ljekovima koji mogu produžiti QT interval, poput antiaritmika (sotalol, amiodaron, flekainid), antipsihotika (tioridazin, haloperidol, fenotiazini), antidepresiva (paroksetin, sertralin) i makrolidnih antibiotika (eritromicin, klaritromicin) (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Antidijaroici:

Istovremena upotreba metadona i ljekova protiv dijareje (difenoksilat i loperamid) može prouzrokovati tešku konstipaciju i pojačati depresiju CNS-a. Opioidni analgetici, u kombinaciji sa antimuskarinskim ljekovima, mogu prouzrokovati tešku konstipaciju ili paralitički ileus, naročito pri hroničnoj upotrebi.

Oktreotid:

Ovaj lijek može smanjiti analgetičke efekte metadona i morfijuma. U slučaju da se smanji ili izgubi efekat kontrole bola, valja razmotriti prekid primjene oktreotida.

Alkohol:

Alkohol može izazvati tešku respiratornu depresiju i hipotenziju.

Trudnoća

Nema dokaza o bezbjednosti primjene metadona u humanoj trudnoći ili nisu zadovoljavajući. Trudnice sa zavisnošću od opioida moraju biti pod specijalističkom kontrolom akušera i pedijatra sa iskustvom u liječenju takvih pacijentkinja. Zbog potencijalne pojave niza neželjenih dejstava kod fetusa i novorođenčeta potrebna je pažljiva procjena odnosa rizika i koristi prije primjene metadona kod trudnica zbog mogućih neželjenih dejstava na fetus i novorođenče, uključujući: respiratornu depresiju, malu tjelesnu masu na rođenju, neonatalni sindrom obustave i povećanu stopu mrtvorođenih. Tokom porođaja postoji rizik od gastrične staze i aspiracione pneumonije kod majke.

Uslijed povećanog rizika od depresije disanja kod novorođenčeta upotreba metadona neposredno prije i tokom poroda je kontraindikovana.

Dojenje

Metadon se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Odluku o preporuci dojenja potrebno je donijeti na temelju savjeta kliničkog specijaliste i potrebno je razmotriti da li je žena na stabilnoj dozi održavanja metadonom i istovremenoj primjeni nedozvoljenih supstanci. Ako se razmatra dojenje, doza metadona treba biti najmanja moguća. Ljekari koji propisuju lijek trebaju savjetovati dojilje da prate odojče zbog moguće sedacije i otežanog disanja i u tom slučaju odmah zatraže medicinsku pomoć. Iako količina metadona koja se izlučuje u majčino mlijeko nije dovoljna za potpuno suzbijanje simptoma obustave kod odojčadi na majčinom mlijeku, ona može smanjiti težinu neonatalnog apstinencijalnog sindroma. Ako je potrebno prekinuti dojenje, to treba raditi postepeno budući da nagli prekid može povećati simptome obustave kod dojenčadi.

Plodnost

Dugotrajna primjena opioida može sniziti nivo polnih hormona, što bi moglo uzrokovati probleme sa plodnošću kod ljudi (vidjeti dio 4.4.). Ispitivanja sprovedena kod muškaraca koji su bili na terapiji metadonom pokazala su da metadon smanjuje serumski nivo testosterona i značajno snižava volumen ejakulata i motilitet spermatozoida. Broj spermatozoida kod ispitanika na metadonu bio je dvostruko veći od onog u kontrolnoj grupi, ali to je odraz nedostatka razblaženja iz sjemenskih izlučevina.

Pacijenti ne bi smjeli voziti niti raditi sa mašinama za vrijeme liječenja metadonom.

Metadon može izazvati pospanost i smanjenu budnost i sposobnost upravljanja vozilom. Vremenski period nakon koga se ove aktivnosti mogu ponovo bezbjedno obavljati je individualan i određuje ga ljekar.

Sažetak sigurnosnog profila

Prilikom terapije metadonom se javljaju neželjena dejstva ista kao prilikom primjene drugih opioida, a najčešća neželjena dejstva su mučnina i povraćanje.

Dugotrajna upotreba metadona može dovesti do zavisnosti kao one od morfijuma.

Apstinencijski sindrom nalik je apstinencijskom sindromu koji se razvija kod zavisnosti od morfijuma i heroina, ali slabijeg intenziteta i dužeg trajanja.

Najozbiljnije neželjeno dejstvo je respiratorna depresija i može da se javi tokom faze stabilizacije pacijenta. Mogu da se jave takođe i apneja, šok ili srčani zastoj.

Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti javljanja i klasama sistema organa. Učestalost neželjenih dejstava opisuje se prema sljedećim smjernicama: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); rijetko (≥1/10 000 do < 1/1 000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Kardiološki poremećaji

Rijetko: bradikardija, palpitacije, slučajevi prolongacije QT intervala i „torsade de pointes“ koji se naročito javljaju pri terapiji visokim dozama metadona, srčani zastoj.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Nepoznato: reverzibilna trombocitopenija je zabilježena kod pacijenata na opioidima sa hroničnim hepatitisom.

Poremećaji imunog sistema

Nepoznato: anafilaktička reakcija uključujući anafilaktički šok.

Psihijatrijski poremećaji

Često: euforija, halucinacije.

Povremeno: disforija, agitiranost, nesanica, dezorijentacija, smanjen libido.

Nepoznato: zavisnost od lijeka, apstinencijski sindrom.

Poremećaji nervnog sistema

Vrlo često: ošamućenost, vrtoglavica.

Često: sedacija.

Povremeno: glavobolja, sinkopa.

Nepoznato: serotoninski sindrom (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji oka

Često: zamagljen vid, mioza, suve oči.

Poremećaji uha i labirinta

Često: vrtoglavica.

Nepoznato: gubitak sluha.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremeno: pulmonalni edem, egzacerbacija astme, suv nos, respiratorna depresija.

Rijetko: respiratorni arest.

Nepoznato: sindrom centralne apneje tokom spavanja.

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: mučnina, povraćanje.

Često: konstipacija.

Povremeno: kserostomija, glositis.

Rijetko: hipomotilitet crijeva (ileus).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: zadržavanje tečnosti.

Povremeno: anoreksija.

Nepoznato: hipokalijemija, hipomagnezijemija, hipoglikemija.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno: zadržavanje urina, poteškoće pri mokrenju i antidiuretični efekat.

Nepoznato: metadon poput ostalih opioida može uzrokovati spazam u urinarnom traktu.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: prolazni osip, pojačano znojenje.

Povremeno: pruritis, urtikarija, ili druga vrsta kožne reakcije.

Rijetko: urtikarija sa krvarenjem.

Endokrini poremećaji

Rijetko: povišen nivo prolaktina pri dugoročnoj upotrebi.

Nepoznato: adrenalna insuficijencija (vidjeti dio 4.4.).

Vaskularni poremećaji

Povremena: crvenilo lica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija, kolaps.

Rijetko: šok.

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: spazam žučnih puteva.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Povremeno: impotencija, galaktoreja, dismenoreja i amenoreja.

Nepoznato: ginekomastija i smanjenje fertiliteta zabilježeni su kod dugotrajne upotrebe metadona, (vidjeti dio 4.6.), seksualna disfunkcija (erektilna disfunkcija, poremećaji libida, poremećaji orgazma), smanjenje nivoa polnih hormona (vidjeti djelove 4.4. i 4.6.).

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: umor, pospanost.

Povremeno: edem donjih ekstremiteta, astenija, edem, hipotermija.

Laboratorijska ispitivanja

Često: povećanje tjelesne mase.

U periodu od nekoliko nedjelja neželjena dejstva postepeno jenjavaju, uz izuzetak konstipacije i pojačanog znojenja, koji često ostaju dugo prisutni.

Apstinencijski sindrom

Hronična upotreba opioidnih analgetika može biti povezana sa razvojem fizičke zavisnosti. Pojava apstinencijskog sindroma može biti precipitirana naglim prekidom liječenja opioidom ili primjenom opioidnih antagonista. Simptomi apstinencije koji se mogu primijetiti nakon prekida opioida uključuju: bolove u tijelu, dijareju, piloerekciju, anoreksiju, nervozu ili nemir, rinoreju, kijanje, tremor ili drhtanje, abdominalne kolike, mučninu, poremećaje spavanja, prekomjerno znojenje i zijevanje, slabost, tahikardiju i neobjašnjivu vrućinu. Ti su simptomi obično blage naravi u slučaju postupnog smanjenja doze i prekida liječenja.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64 a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

faks: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi i znakovi: Slični su onima pri predoziranju morfijumom. Znaci teškog predoziranja su respiratorna depresija, izrazita somnolencija koja progredira do stupora ili kome, maksimalno sužene zjenice, mlitavost skeletne muskulature, hladna i vlažna koža i ponekad bradikardija i hipotenzija. U teškom predoziranju, naročito intravenskim putem, se mogu javiti: apneja, cirkulatorni kolaps, srčani zastoj i smrt.

Prijavljena je hipoglikemija kod predoziranja metadonom. Uz predoziranje metadonom opažena je toksična leukoencefalopatija.

Liječenje: Liječenje se sastoji od simptomatskih mjera i primjene antidota. U liječenju predoziranja potrebno je obezbijediti prohodnost disajnih puteva i asistiranu ili kontrolisanu ventilaciju. Može biti neophodna primjena opioidnih antagonista, pri čemu treba imati na umu da je metadon depresor sa dugim djelovanjem (od 36 do 48 sati), dok dejstvo antagonista traje od 1 do 3 sata, tako da se njihova primjena mora ponoviti po potrebi. Međutim, antagoniste ne treba primjenjivati u odsustvu klinički značajne respiratorne ili kardiovaskularne depresije. Preporučuje se primjena naloksona.

Po potrebi primijeniti: kiseonik, intravenske tečnosti, vazopresore i ostale suportivne mjere.

Kod osoba kod kojih postoji fizička zavisnost od narkotika, primjena uobičajene doze opioidnih antagonista će precipitirati akutni sindrom obustave lijeka. Treba izbjeći njihovu primjenu kod ovih pacijenata ako je moguće, ali ako je terapija antagonistima neophodna u cilju liječenja teške respiratorne depresije, primijeniti ih uz izuzetan oprez.

Farmakoterapijska grupa: Ostali ljekovi koji djeluju na CNS; ljekovi za liječenje zavisnosti od opioida.

ATC kod: N07BC02

Metadon je sintetski derivat difenilheptana, opioidni agonist koji primarno djeluje na μ-receptore. U poređenju sa morfijumom, njegovo djelovanje je 3-4 puta jače.

Metadon se selektivno vezuje za specifične opioidne receptore u mozgu (limbičkom sistemu, talamusu, strijatumu, hipotalamusu, srednjem mozgu i kičmenoj moždini) i mijenja provodljivost i osjetljivost na bol stimulacijom endogenog sistema za inhibiciju bola. Njegovo centralno djelovanje dovodi do: sedacije, respiratorne depresije, inhibicije centra za kašalj, mioze, povraćanja, antidiureze. Povećanje tonusa glatkih mišića, koje dovodi do smanjenja gastrointestinalne prohodnosti, posljedica je perifernog dejstva metadona.

Analgetički efekat metadona počinje oko 30 do 60 min. nakon oralne primjene. Kod netolerantnih pacijenata koji su na terapiji odvikavanja metadonom dužina dejstva je oko 4 do 6 sati; produžava se nakon ponovljene primjene zbog akumulacije metadona ili aktivnih metabolita i iznosi 22 do 48 sati nakon primjene kod pacijenata na metadonskom održavanju. Kako dolazi do akumulacije nakon ponovljenih doza tako se efekti produžavaju, ali se mogu smanjivati kako se razvija tolerancija.

Pojedinačna doza metadona ima manji sedativni efekat od pojedinačne doze morfina.

Pri kontinuiranoj primjeni metadon može dovesti do ukrštene tolerancije na euforične efekte drugih opioidnih ljekova, te tako može da smanji želju pacijenata za takvim ljekovima. Prevođenje sa morfijuma i drugih opioidnih ljekova na metadon redukuje opstipaciju i potrebu za laksativima.

Apsorpcija

Metadon se brzo resorbuje nakon oralne primjene i ima visoku bioraspoloživost (približno 80%). Efektivna koncentracija u plazmi postiže se za 30 minuta, a maksimalna za 4 sata.

Distribucija

Metadon se znatno distribuira u tkiva (volumen distribucije je 4,0 l/kg). Niže koncentracije se postižu u krvi i mozgu, a više u bubrezima, slezini, jetri i plućima. Vezuje se za proteine plazme u 60-90%, a glavni vezujući protein u plazmi je α1 – kisjeli – glikoprotein. Metadon se u velikom procentu vezuje za proteine u različitim tkivima, posebno u mozgu, što može objasniti kumulativni efekat i sporu eliminaciju. Metadon prolazi kroz placentu.

Biotransformacija

Metadon se uglavnom metaboliše u jetri: lijek podliježe N-demetilaciji (glavni metabolit 2-etilidin-1,5-dimetil-3,3-difenilpirolidin i sporedni metabolit 2-etil-3,3-difenil-5-metilpirolidin) uglavnom posredovanoj enzimom CYP3A4, no i ostali CYP450 izoenzimi su uključeni u manjem opsegu (primjerice CYP2D6, CYP2B6 i CYP1A2). Ne dolazi do konjugacije. Opisani su i drugi metaboliti, uključujući metadol i normetadol. Jetra takođe može da služi kao glavni depo nepromijenjenog metadona, gdje se on nespecifično vezuje i oslobađa ponovo, uglavnom nepromijenjen.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije metadona značajno varira (u rasponu od 15-60 sati, sa prosjekom od 25 sati). Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 15 mg, 25% se izlučuje urinom u toku prva 24 sata i 25% više tokom sljedećih 72 sata. Mala količina metadona izlučuje se nepromijenjeno putem urina.

Metadon se izlučuje glomerularnom filtracijom i podliježe renalnoj resorpciji. Resorpcija metadona se smanjuje ako se smanjuje pH urina. Urinarna ekskrecija metadona i njegovih krajnjih metabolita i produkata zavisi od doze i predstavlja glavni put izlučivanja samo za doze od 55 mg dnevno.

Metaboliti metadona izlučuju se takođe putem fecesa i žuči. Kod nekih pacijenata metadon i njegov metabolit nađeni su u znoju u većim količinama od onih koje su zabilježene u urinu.

Reproduktivna toksičnost: razvojne abnormalnosti centralnog nervnog sistema zabilježene su u nestandardnim ispitivanjima kod hrčaka i miševa sa visokim dozama u ranoj fazi gravidnosti. Kancerogenost: nestandardna dugoročna ispitivanja kancerogenosti kod glodara ne ukazuju na kancerogeni potencijal metadona.

Nema drugih nekliničkih podataka od značaja za propisivača koji bi mogli biti dodani već navedenima u ovom sažetku karakteristika lijeka.

Sorbitol, tečni (nekristališući) (E420);

glicerol;

natrijum benzoat (E211);

limunska kiselina, monohidrat;

voda, prečišćena.

Nije primjenjivo.

3 (tri) godine.

Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja je 30 dana.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nakon prvog otvaranja lijeka, čuvati na temperaturi do 25°C.

100 ml rastvora u smeđoj staklenoj bočici (hidrolitički tip III) sa plastičnim zatvaračem, u kutiji. Priložena je plastična graduisana pipeta za doziranje od 5 ml.

1000 ml rastvora u smeđoj staklenoj boci (hidrolitički tip III) sa plastičnim zatvaračem, u kutiji.

Samo za oralnu upotrebu.

Za pacijente na metadonskom programu odvikavanja preporučuje se da se svaka doza doda u vodu (sok) kako bi se spriječila zloupotreba putem injekcija.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek METADON ALKALOID spada u grupu ljekova koji se koriste u terapiji zavisnosti od opioida i spriječavanja apstinencijalnih simptoma, koji su posljedica prekida primjene opioidnih droga (heroin i drugi narkotici).

Lijek METADON ALKALOID ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na metadon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (pogledajte dio 6);
• ako imate teških problema sa disanjem uključujući depresiju disanja (plitko, oslabljeno ili usporeno disanje);
• ako imate napad astme (morate pričekati da napad prođe u potpunosti i čekati dok se potpuno ne oporavite);
• ako ste u alkoholisanom stanju;
• ako imate ili ste nedavno imali povredu glave ili ako je ustanovljeno da imate povišen pritisak u glavi (intrakranijalni pritisak);
• ako imate poremećaj srčanog ritma (tzv. produženje QT intervala (vidljivo na EKG-u));
• ako ste na terapiji inhibitorima monoaminooksidaze (MAO), ljekovima koji se koriste za liječenje depresije ili ako ste ih uzimali u protekle dvije nedjelje;
• ako ste zavisni od bilo kojih drugih ljekova/droga;
• ako imate teško oštećenje jetre;
• ako očekujete ili već imate trudove.

Lijek METADON ALKALOID se ne smije davati djeci.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, ne smijete uzimati ovaj lijek. Ako nijeste sigurni, posavjetujte se sa ljekarom.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek METADON ALKALOID:

• ako imate neko oboljenje jetre ili bubrega;
• ako imate neki od rizika za nastanak poremećaja srčanog ritma (tzv. produženje QT intervala (vidljivo na EKG-u)) kao što su:
• srčani poremećaji ili poremećaji srčanog ritma, te ako ste nedavno bili podvrgnuti postupku kojim se ispravlja nepravilan srčani ritam (kardiokonverzija),

- ishemijska bolest srca,

- prirodno ili stečeno produženje QT intervala,

- bolesti jetre,

- iznenadna smrt u porodičnoj istoriji bolesti,

- poremećaji elektrolita,

- ako uzimate ljekove koji produžuju QT interval, ljekove koji mogu uzrokovati poremećaje elektrolita ili ljekove koji utiču na aktivnost određenih enzima,

- ako ste stariji od 65 godina ili ste ženskog pola;

• ako imate konvulzije;
• ako je ustanovljeno da imate smanjenu aktivnost tiroidne žlijezde;
• ako je ustanovljeno da imate smanjenu aktivnost nadbubrežne žlijezde;
• ako ste muškarac koji ima probleme s prostatom;
• ako imate nizak krvni pritisak;
• ako ste u stanju šoka;
• ako bolujete od miastenije gravis (bolest koja se manifestuje slabošću mišića);
• ako bolujete od upalne ili opstruktivne bolesti crijeva;
• ako imate feohromocitom, tumor nadbubrežne žlijezde,
• ako ste stariji od 65 godina;
• ako ste u lošem opštem stanju.

Metadon može uticati na rezultate testova ispitivanja mokraće za utvrđivanje trudnoće.

Obavijstite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako primijetite neki od sljedećih simptoma dok uzimate lijek METADON ALKALOID:

• slabost, umor, gubitak apetita, mučninu, povraćanje ili niski krvni pritisak. Ovo može biti znak da nadbubrežne žlijezde luče premalo hormona kortizola i možda ćete morati da uzimate suplemente hormona (pogledajte dio 4).

Dugotrajna primjena opioida može uzrokovati smanjenje koncentracije polnih hormona i povećanje koncentracije hormona prolaktina. Obratite se svom ljekaru ako primijetite simptome kao što su: smanjen libido (polni nagon), impotencija (poteškoće u postizanju ili održavanju erekcije), poremećaji orgazma, izostanak menstruacije (amenoreja) ili neplodnost..

Poremećaj disanja tokom spavanja

METADON ALKALOID može prouzrokovati poremećaje disanja tokom spavanja kao što su apneja tokom spavanja (prestanci disanja tokom spavanja) i noćna hipoksemija (nizak nivo kiseonika u krvi). Simptomi mogu uključivati prestanak disanja tokom spavanja, buđenje noću zbog nedostatka vazduha, teškoće održavanja sna ili prekomjernu pospanost tokom dana. Ako Vi ili druga osoba opazite te simptome, obratite se ljekaru. Ljekar može razmotriti smanjenje doze.

Tolerancija i zavisnost

Ovaj lijek sadrži metadon. Metadon je opioidni lijek. Ponavljana primjena opioida može dovesti do smanjene efikasnosti lijeka (naviknete se na lijek, što se naziva tolerancija). Ponavljana primjena lijeka METADON ALKALOID može dovesti i do zavisnosti i zloupotrebe, koje mogu rezultirati predoziranjem opasnim po život.

Zbog zavisnosti možete osjećati da više nemate kontrolu nad tim koliko lijeka trebate uzeti ili koliko ga često trebate uzimati.

Rizik od razvoja zavisnosti razlikuje se od osobe do osobe. Možete imati veći rizik od razvoja zavisnosti od lijeka METADON ALKALOID:

- ako ste Vi ili neko iz Vaše porodice imali problem zloupotrebe ili zavisnosti od alkohola, ljekova koji se izdaju na recept ili nezakonitih droga („zavisnost“)

- ako ste pušač

- ako ste imali probleme sa raspoloženjem (depresija, anksioznost ili poremećaj ličnosti) ili ste psihijatrijski liječeni zbog drugih psihičkih bolesti.

Ako opazite neke od sljedećih znakova dok uzimate lijek METADON ALKALOID, to bi mogao biti znak da ste postali zavisni.

– Imate potrebu uzimati lijek duže nego što Vam je to savjetovao ljekar.

– Imate potrebu uzeti veću dozu od preporučene.

– Ako uzimate lijek zbog drugačijih razloga od onih za koje je lijek propisan, na primjer, „da ostanete smireni“ ili „da biste spavali“.

– Ako ste imali više neuspjelih pokušaja da prestanete uzimati ili da kontrolisano uzimate lijek

– Loše se osjećate kad prestanete uzimati ovaj lijek, a nakon što ga ponovno uzmete, osjećate se bolje („efekti povlačenja“).

Ako opazite neke od tih znakova, razgovarajte sa ljekarom o tome koji bi bio najbolji put liječenja za Vas, kao i o tome kada je prikladno prestati i kako na siguran način prestati uzimati lijek (vidjeti dio 3, Ako prestanete uzimati METADON ALKALOID).

Ako nijeste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja lijeka METADON ALKALOID.

Djeca

Metadon se ne smije primjenjivati kod djece.

Sportaši

Ovaj lijek sadrži metadon i može dati pozitivan rezultat na anti-doping testovima.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, do nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti neki drugi lijek.

Lijek METADON ALKALOID može uticati na dejstvo nekih drugih ljekova, kao što i neki ljekovi mogu uticati na dejstvo lijeka METADON ALKALOID.

Ne smijete uzimati lijek METADON ALKALOID u isto vrijeme ili u toku 2 nedjelje po prestanku terapije MAO inhibitorima (moklobemid, fenelzin i tranilcipromin).

Obavijestite ljekara ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• ljekove protiv gljivičnih infekcija, kao što su ketokonazol, itrakonazol ili flukonazol;
• ljekove za liječenje epilepsije, kao što su: fenitoin, karbamazepin, barbiturati;
• kanabidiol (lijek za liječenje napada);
• gabapentin i pregabalin (ljekovi koji se primjenjuju za liječenje epilepsije, neuropatskog bola ili anksioznosti) mogu povećati rizik od predoziranja opioidima i respiratorne depresije (problemi sa disanjem), pa mogu biti opasni za život;
• ljekove protiv dijareje, kao što su loperamid i difenoksilat;
• ljekove za liječenje čira na želucu, poput cimetidina;
• ljekove koji povećavaju kisjelost urina, kao što je amonijum hlorid;
• ljekove koji se koriste pri liječenju odvikavanja od opioida, kao što je naltrekson;
• ljekove koji se koriste pri liječenju zavisnosti, kao što je buprenorfin;
• nalokson za poništavanje efekta opioidnih ljekova/droga;
• ljekove za liječenje depresije (fluvoksamin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, nefazodon);
• ljekove za liječenje drugih psihičkih bolesti, kao što su tioridazin, haloperidol, fenotiazini;
• ljekove koji imaju umirujući efekat na centralni nervni sistem (npr. koji olakšavaju uspavljivanje, ljekovi protiv anksioznosti, ljekovi za anesteziju);
• jake analgetike kao što su morfijum, butorfanol, nalbufin, pentazocin;
• ljekove za liječenje HIV pozitivnih pacijenata, kao što su: nevirapin, efavirenc, ritonavir, abakavir, nelfinavir, amprenavir, delavirdin, didanozin, stavudin, zidovudin,, lopinavir, sakvinavir;
• antibiotike kao što su ciprofloksacin, rifampicin, klaritromicin, eritromicin;
• oktreotid, koji se koristi za liječenje nekih vrsta karcinoma i za smanjenje sekreta;
• ljekove za liječenje srčanih oboljenja kao što su verapamil i kinidin;
• ljekove koje se koriste za liječenje neuobičajenog srčanog ritma kao što su amiodaron, sotalol, flekainid;
• spironolakton (lijek za izmokravanje);
• ciklosporin (lijek koji se koristi nakon presađivanja organa);
• deksametazon, koji se koristi kod alergija, reumatoloških i drugih bolesti;
• antihistaminike (ljekovi koji se koriste kod alergija);
• kantarion;
• „kanabinoide“za liječenje bola kao što su dronabinol i nabilon;
• metamizol, lijek koji se koristi protiv bolova i povišene tjelesne temperature.

Rizik od pojave neželjenih dejstava se povećava ako se metadon primjenjuje istovremeno sa antidepresivima (kao što su: citalopram, duloksetin, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin, venlafaksin, amitriptilin, klomipramin, imipramin, nortriptilin). Obratite se svom ljekaru ako primijetite simptome kao što su:

• promjene mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, koma),
• ubrzani otkucaji srca, nestabilan krvni pritisak, povećana tjelesna temperatura,
• pretjerani refleksi, poremjećaj koordinacije, ukočenost mišića,
• gastrointestinalni simptomi (npr. mučnina, povraćanje, dijareja) (vidjeti dio 4.).

Istovremena primjena lijeka METADON ALKALOID i sedativa, kao što su benzodiazepini ili ljekovi srodni benzodiazepinima, povećava rizik od pospanosti, poteškoća sa disanjem (respiratorna depresija), kome i može biti opasna po život. Zbog navedenog, istovremenu primjenu treba razmotriti samo ako druge metode liječenja nije moguće primijeniti.

Međutim, ako Vam ljekar propiše lijek METADON ALKALOID zajedno sa sedativima, on mora ograničiti doze i trajanje istovremene primjene.

Obavijestite svog ljekara o svim sedativima koje uzimate i pažljivo pratite njegove preporuke za doziranje. Može biti korisno upoznati prijatelje ili rođake sa prethodno navedenim znakovima i simptomima. Ako Vam se pojave takvi simptomi, obratite se svom ljekaru.

Ako niste sigurni odnosi li se bilo što od gore navedog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim ljekarom prije uzimanja lijeka METADON ALKALOID.

Uzimanje lijeka METADON ALKALOID sa hranom, pićem i alkoholom

U toku terapije ovim lijekom ne biste smjeli konzumirati alkohol, s obzirom da lijek METADON ALKALOID može pojačati neželjena dejstva metadona. U toku terapije lijekom METADON ALKALOID nemojte da pijete sok od grejpfruta, jer on može da promijeni dejstvo lijeka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste u drugom stanju ili dojite, mislite da ste u drugom stanju ili planirate imati dijete, posavjetujte se sa ljekarom prije uzimanja lijeka METADON ALKALOID.

Upotreba metadona tokom trudnoće se ne preporučuje.

Ovaj lijek ne smije se uzimati neposredno prije u toku porođaja, jer njegovo dugotrajno djelovanje povećava opasnost od depresije disanja kod novorođenčeta.

Obratite se svom ljekaru ako dojite ili razmišljate o dojenju dok uzimate metadon, budući da on može uticati na Vaše dijete. Pratite Vaše dijete zbog mogućnosti pojave neuobičajnih znakova i simptoma kao što su: povećana pospanost više nego uobičajeno), otežano disanje ili mlitavost udova. Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite ljekaru.

Uticaj lijeka METADON ALKALOID na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Metadon je lijek sa snažnim uticajem na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Nemojte upravljati motornim vozilima i rukovati mašinama dok Vam ljekar ne potvrdi da je bezbjedno.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka METADON ALKALOID

Ovaj lijek sadrži 300 mg sorbitola, tečnog (nekristališućeg) (E420) (što odgovara 210 mg sorbitola) u 1 ml rastvora.

Sorbitol je izvor fruktoze. Ako Vam je Vaš ljekar rekao da (Vi ili Vaše dijete) ne podnosite neke šećere ili ako Vam je dijagnostikovano nasljedno nepodnošenje fruktoze, rijetki nasljedni poremećaj kod kojeg pacijent ne može razgraditi fruktozu, obratite se Vašem ljekaru prije nego (Vi ili Vaše dijete) uzmete ili primite ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži 0.5 mg natrijum benzoata (E211) u 1 ml rastvora.

Iako ovaj lijek nije namijenjen za upotrebu kod novorođenčadi, važno je znati da natrijum benzoat može pojačati žuticu (žuta prebojenost kože i beonjača) kod novorođenčadi (do 4 nedjelje starosti).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po ml, količina koja je zanemarljiva. To je u suštini bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doza treba biti prilagođena Vama posebno, zato će ljekar odrediti odgovarajuću dozu i napraviti prilagođavanje koje smatra potrebnim.

- Nemojte uzeti ni veću ni manju dozu od propisane.

- Nemojte uzimati lijek ni češće ni rjeđe nego što Vam je propisano.

- Nemojte uzimati lijek duže nego što Vam je to propisao ljekar.

- Lijek se uzima kroz usta.

- Koncentracija ovog oralnog rastvora je 10 mg metadona u svakom mililitru.

Ako smatrate da je djelovanje lijeka prejako ili preslabo, potražite savjet ljekara ili farmaceuta

Uobičajena početna doza iznosi 10 mg do 30 mg (1 do 3 ml) dnevno i doza se povećava na 40 mg do 60 mg (4 ml do 6 ml) dnevno po potrebi, tokom 1-2 nedjelje, zavisno od toga kako lijek utiče na Vas. Doza održavanja je oko 60 do 100 mg dnevno. Uvijek uzimajte dozu koju je propisao ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka METADON ALKALOID nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka METADON ALKALOID nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom, ili se javite u najbližu zdravstvenu ustanovu. Ponesite pakovanje lijeka sa sobom.

Mogu se pojaviti sljedeća neželjena dejstva:

- otežano disanje, usporeno ili plitko disanje;

- izrazita pospanost, gotovo nesvjestica ili čak gubitak svijesti;

- vrlo uske zjenice;

- hladna i ljepljiva koža;

- vrlo usporen rad srca;

- nizak krvni pritsak;

- nizak nivo šećera u krvi;

- mišićna slabost.

- poremećaj mozga (poznat pod nazivom toksična leukoencefalopatija).

U krajnjem slučaju može prestati disanje ili cirkulacija krvi i nastati iznenadni prestanak rada srca.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek METADON ALKALOID

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek.

Nastavite sa primjenom lijeka prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek METADON ALKALOID

Nemojte naglo prekinuti primjenu lijeka osim ako Vam to nije rekao ljekar, jer postoji rizik od pojave apstinencijalnih simptoma (nesanica, bolovi u tijelu, curenje nosa, kijanje, suzenje očiju, gubitak apetita i dijareja,). Ljekar će Vam postepeno smanjivati dozu.

Tolerancija se brzo smanjuje nakon prekida upotrebe tako da doza na koju je prethodno stečena tolerancija može biti fatalna.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek METADON ALKALOID može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite ljekaru ako primijetite nešto od sljedećeg:

- koprivnjaču, oticanje lica, jezika, ždrijela, otežano gutanje, poteškoće ili zviždanje pri disanju, otok na šakama i stopalima, pad krvnog pritiska, nesvjesticu. To mogu biti simptomi teške alergijske reakcije, koja može biti opasna po život;

- plitko, slabo ili usporeno disanje (respiratorna depresija), poteškoće pri disanju zbog nakupljanja tečnosti u plućima (plućni edem), prestanak disanja (respiratorni arest);

- pad krvnog pritiska, promjene u srčanom ritmu, hladnu, blijedu kožu, nesvjesticu. Ovi simptomi mogu ukazivati na ozbiljne srčane/cirkulacijske poremećaje (šok, srčani zastoj);

- ozbiljni poremećaji srčanog ritma (torsade de pointes);

- uznemirenost, halucinacije, ubrzani rad srca, nestabilnost krvnog pritiska, groznicu, pretjerano znojenje, drhtanje ili drhtavicu, trzaje mišića ili ukočenost, poteškoće s koordinacijom - sve to mogu biti simptomi serotoninskog sindroma (vidjeti dio 2.,“Drugi ljekovi i METADON ALKALOID”).

Obavijestite svog ljekara ako imate bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 od 10 pacijenata):

• ošamućenost, nesvjestica;
• mučnina ili povraćanje.

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod manje od 1 od 10 pacijenata):

• umor, pospanost,
• sedacija;
• povećanje tjelesne mase,
• zadržavanje tečnosti,
• opstipacija,
• prolazan osip,
• pojačano znojenje,
• zamagljen vid, suženje zjenica, suve oči,
• vrtoglavica,
• osjećaj pretjerano dobrog raspoloženja (euforija),
• halucinacije (kada vidite ili čujete stvari koje nijesu stvarne).

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod manje od 1 od 100 pacijenata):

• glavobolja, sinkopa (iznenadan, prolazan gubitak svijesti),
• osjećaj pretjerano lošeg raspoloženja (disforija), agitacija, dezorijentiranost, problemi sa spavanjem,
• svrab, koprivnjača, druge kožne reakcije,
• suva usta ili nos, zapaljenje jezika, crvenilo lica, pogoršanje astme,
• galaktoreja (izlučivanje mlijeka kod muškaraca i kod žena koje ne doje),
• gubitak apetita,
• retencija urina (nemogućnost mokrenja), poteškoće pri mokrenju, smanjeno izlučivanje mokraće,
• kolaps, sniženi krvni pritisak, pad krvnog pritiska uz osjećaj vrtoglavice pri ustajanju,
• spazam (grč) žučnih puteva,
• poteškoće u postizanju ili održavanju erekcije,
• niska toplota tijela (hipotermija),
• smanjen seksualni nagon,
• dismenoreja (bolne menstruacije) ili amenoreja (izostanak menstruacije),
• oticanje, oticanje nogu,
• opšta slabost.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 pacijenata):

- usporen rad srca, palpitacije (osjećaj lupanja srca), produženje QT intervala (vidljivo na

EKG-u),

- smanjena pokretljivost crijeva (zastoj rada crijeva),

- koprivnjača praćena potkožnim krvarenjima,

- povećan nivo prolaktina (jedne vrste hormona) u krvi pri dugotrajnoj primjeni.

Sljedeća neželjena dejstva su takođe prijavljena (nepoznata učestalost):

• možete postati zavisni od lijeka METADON ALKALOID (za više informacija pogledajte dio 2 Upozorenja i mjere opreza),
• smanjen nivo trombocita (krvnih pločica) u krvi, kod bolesnika sa hroničnom upalom jetre
• gubitak sluha,
• nedostatak magnezijuma ili kalijuma u krvi,
• nizak nivo šećera u krvi,
• spazam (grč) mokraćnih puteva,
• nedovoljna funkcija nadbubrežnih žlijezda (sa simptomima kao što su: mučnina, povraćanje,
• gubitak apetita, umor, slabost, vrtoglavica i nizak krvni pritisak),
• ginekomastija (povećanje dojki kod muškaraca) i smanjenje plodnosti zabilježeno je kod dugotrajne upotrebe metadona,
• poremećaj seksualne funkcije, snižene vrijednosti polnih hormona,
• apstinencijski sindrom (sindrom ustezanja) (vidjeti dio 3., “Ako prestanete uzimati METADON ALKALOID”,
• apneja u spavanju (prestanci disanja tokom spavanja).

Možda ćete primijetiti da neka od neželjenih dejstava postaju manje ozbiljna sa vremenom uz izostanak zatvora i pojačanog znojenja, koji često ostaju dugo prisutni.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece! Lijek čuvajte na sigurnom i zaštićenom mjestu kojem druge osobe ne mogu pristupiti. Lijek može ozbiljno naškoditi osobama kojima nije propisan i dovesti do smrtnih posljedica.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja je 30 dana ako se čuva na temperaturi do 25°C.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek METADON ALKALOID

• Aktivna supstanca je metadon hidrohlorid.

1 ml oralnog rastvora sadrži 10 mg metadon hidrohlorida.

• Pomoćne supstance su: sorbitol, tečni (nekristališući) (E420); glicerol; natrijum benzoat (E211); limunska kisjelina, monohidrat; voda, prečišćena.

Kako izgleda lijek METADON ALKALOID i sadržaj pakovanja

METADON ALKALOID je bistar, bezbojan rastvor.

METADON ALKALOID 10 mg/ml oralni rastvor, 100 ml

100 ml rastvora u smeđoj staklenoj bočici (hidrolitički tip III) sa plastičnim zatvaračem, u kutiji. Priložena je plastična graduisana pipeta za doziranje od 5 ml.

METADON ALKALOID 10 mg/ml oralni rastvor, 1000 ml

1000 ml rastvora u smeđoj staklenoj boci (hidrolitički tip III) sa plastičnim zatvaračem, u kutiji.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

§▲METADON ALKALOID, oralni rastvor, 10 mg/ml, bočica, 100 ml:

2030/24/865-7840 od 20.02.2024. godine

§▲METADON ALKALOID, oralni rastvor, 10 mg/ ml, boca, 1000 ml:

2030/24/867-7841 od 20.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno:

Februar, 2024. godine