MAYZENT 1mg film tableta

Lijek Mayzent je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom (SPMS) sa aktivnom bolešću koja je potvrđena relapsima ili nalazima zapaljenske aktivnosti na snimcima (vidjeti dio 5.1).

Terapiju siponimodom treba da započne i nadzire ljekar koji ima iskustva u liječenju multiple skleroze.

Prije početka terapije, pacijentima mora da se uradi genotipizacija CYP2C9, kako bi se odredio njihov CYP2C9 metabolički status (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*3*3 se ne smije primjenjivati siponimod (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Doziranje

Početak terapije

Terapija mora da se započne sa pakovanjem za titraciju koja traje 5 dana. Liječenje se započinje sa 0,25 mg jednom dnevno 1. i 2. dana, nakon čega slijede doze koje se uzimaju jednom dnevno: od 0,5 mg 3. dana, 0,75 mg 4. dana i 1,25 mg 5. dana, kako bi se postigla propisana doza održavanja siponimoda kod pacijenta počevši od 6. dana (vidjeti Tabelu 1).

Tokom prvih 6 dana od početka terapije, preporučenu dnevnu dozu treba uzimati jednom dnevno i to ujutro sa ili bez hrane.

Tabela 1Režim titracije doze radi postizanja doze održavanja

Terapija održavanja

Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza održavanja je 1 mg (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Preporučena doza održavanja siponimoda kod pacijenata sa svim ostalim genotipovima CYP2C9 je 2 mg.

Lijek Mayzent se uzima jednom dnevno.

Propuštena(e) doza(e) tokom početka terapije

Ako se tokom prvih 6 dana terapije propusti titracijska doza jednog od tih dana, liječenje je potrebno ponovo započeti sa novim pakovanjem za titraciju.

Propuštena doza nakon 6. dana

Ako se propusti doza, propisanu dozu je potrebno uzeti kada je sljedeća doza i planirana; sljedeća doza ne smije da se udvostručuje.

Ponovno započinjanje terapije održavanja nakon prekida terapije

Ako se terapija održavanja prekine propuštanjem 4 ili više uzastopnih dnevnih doza, siponimod je potrebno ponovno započeti sa novim pakovanjem za titraciju.

Posebne populacije

Starije osobe

Siponimod nije ispitivan kod pacijenata starosti 65 godina i više. Klinička ispitivanja su uključivala pacijente starosti do 61 godine. Siponimod mora oprezno da se primjenjuje kod starijih pacijenata zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Siponimod ne smije da se primjenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3). Iako nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre, potreban je oprez pri započinjanju liječenja tih pacijenata (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost siponimoda kod djece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina nijesu još potvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena. Siponimod se uzima sa ili bez hrane.

Film tablete treba progutati cijele sa vodom.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu, ili na kikiriki, soju, ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Sindrom imunodeficijencije.
• Progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili kriptokokni meningitis u anamnezi.
• Aktivni maligniteti.
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
• Pacijenti koji su u prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (TIA), dekompenzovanu insuficijenciju srca (koja zahtijeva bolničko liječenje), ili insuficijenciju srca NYHA (engl. New York Heart Association) klase III/IV (vidjeti dio 4.4).
• Pacijenti koji u anamnezi imaju atrioventrikularni (AV) blok drugog stepena Mobitz tipa II, AV blok trećeg stepena, sinoatrijalni srčani blok ili sick-sinus sindrom, ako ne nose pejsmejker (vidjeti dio 4.4).
• Pacijenti koji su homozigotni za genotip CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (usporen metabolizam).
• Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Infekcije

Rizik od infekcija

Ključno farmakodinamsko dejstvo siponimoda je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi na 20-30% od početnih vrijednosti. Ovo je posljedica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (vidjeti dio 5.1).

Djelovanje siponimoda na imuni sistem može da poveća rizik od infekcija (vidjeti dio 4.8).

Prije započinjanja terapije, treba imati što skorije rezultate kompletne krvne slike (tj. rezultate dobijene u posljednjih 6 mjeseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procjena kompletne krvne slike takođe se preporučuje 3 do 4 mjeseca nakon započinjanja terapije i najmanje jednom godišnje nadalje, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2x109/L, doza treba da se smanji na 1 mg, zato što je u kliničkim studijama doza siponimoda redukovana kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x109/L. Kod potvrđenog apsolutnog broja limfocita <0,2x109/L kod pacijenata koji već dobijaju 1 mg siponimoda, terapiju siponomodom treba obustaviti dok nivo ne dostigne 0,6x109/L, kada može da se razmatra ponovno uvođenje siponimoda.

Potrebno je odložiti početak liječenja kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne izliječi. Budući da rezidualni farmakodinamski efekti, kao što su efekti na snižavanje broja perifernih limfocita, mogu da traju i 3 do 4 nedjelje nakon obustave primjene lijeka, potreban je i dalji oprez na infekcije tokom tog perioda (vidjeti u nastavku dio „Prekid terapije siponimodom“).

Pacijente je potrebno savjetovati da odmah prijave simptome infekcije svom ljekaru. Potrebno je primijeniti efektivne dijagnostičke i terapijske protokole kod pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji. Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je razmotriti prijevremenu obustavu liječenja siponimodom.

Tokom liječenja siponimodom prijavljeni su slučajevi kriptokoknogmeningitisa (KM). Pacijenti sa simptomima i znakovima koji ukazuju na KM treba odmah da budu upućeni na dijagnostičku procjenu. Liječenje siponimodom mora da se obustavi dok se ne isključi KM. Ako se postavi dijagnoza KM, potrebno je započeti odgovarajuće liječenje.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata koji su na terapiji siponimodom (vidjeti dio 4.8). Ljekari treba da paze na kliničke simptome ili nalaze snimanja magnetnom rezonancom (MR) koji bi mogli da ukazuju na PML. Ako se sumnja na PML, potrebno je prekinuti liječenje siponimodom dok se ne isključi PML. Ako je PML potvrđena, terapiju siponimodom treba obustaviti.

Imunski rekonstruktivni inflamatorni sindrom (IRIS) je prijavljivan kod pacijenata na terapiji modulatorima receptora sfingozin-1-fosfata (S1P), uključujući siponimod, kod kojih se pojavio PML i koji su posljedično obustavili terapiju. IRIS predstavlja kliničko pogoršanje stanja pacijenta koje može biti rapidno, dovesti do ozbiljnih neuroloških komplikacija ili smrti, i često je povezan sa karakterističnim promjenama na MR snimku. IRIS kod pacijenata sa PML se može pojaviti nedjeljama ili mjesecima nakon obustave modulatora receptora sfingozin-1-fosfata (S1P). Potrebno je sprovoditi praćenje razvoja IRIS-a i odgovarajuću terapiju povezane inflamacije.

Infekcija herpes virusom

Slučajevi herpes virusne infekcije (uključujući slučajeve meningitisa ili meningoencefalitisa izazvanih varicella zoster virusima [VZV]) su zabilježeni u bilo kom periodu tokom terapije siponimodom. Ako se pojave herpesni meningitis ili meningoencefalitis, primjenu siponimoda treba obustaviti i potrebno je primijeniti adekvatnu terapiju za prisutnu infekciju. Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju varičelu u anamnezi koju je potvrdio zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije protiv VZV, testiraju na antitijela na VZV prije početka terapije siponimodom (vidjeti u nastavku dio „Vakcinacija“).

Vakcinacija

Preporučuje se potpuni ciklus vakcinacije vakcinom protiv varičele kod pacijenata koji su negativni na antitijela prije početka terapije siponimodom, nakon čega početak liječenja treba da se odloži za 1 mjesec kako bi se omogućilo ispoljavanje kompletnog efekta vakcinacije (vidjeti dio 4.8).

Treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih vakcina dok pacijenti uzimaju siponimod, i tokom 4 nedjelje nakon obustave liječenja (vidjeti dio 4.5).

Druge vrste vakcina bi mogle da budu manje efikasne ako se primjenjuju tokom terapije siponimodom (vidjeti dio 4.5). Preporučuje se obustava terapije 1 nedjelju prije planirane vakcinacije i do 4 nedjelje nakon nje. Ako se obustavlja liječenje siponimodom zbog vakcinacije, potrebno je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (vidjeti u nastavku dio „Prekid terapije siponimodom“).

Istovremena terapija antineoplastičnim, imunomodulatornim ili imunosupresivnim terapijama

Ako se uz siponimod istovremeno primjenjuje antineoplastična, imunomodulatorna ili imunosupresivna terapija (uključujući kortikosteroide), potreban je oprez zbog rizika od aditivnih efekata na imuni sistem tokom takve terapije (vidjeti dio 4.5).

Edem makule

Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljivan je češće kod pacijenata na terapiji siponimodom (1,8%) nego na placebu (0,2%) u kliničkoj studiji faze III (vidjeti dio 4.8). Većina slučajeva se javila tokom prva 3-4 mjeseca terapije. Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 mjeseca nakon započinjanja terapije. Slučaj edema makule se takođe javio kod dugotrajne terapije, te pacijenti treba da prijave poremećaje vida u bilo kom trenutku dok su na terapiji siponimodom i preporučuje se pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Ne treba započinjati terapiju siponimodom kod pacijenata sa edemom makule dok se on ne povuče.

Siponimod treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom, uveitisom ili postojećim/pratećim oboljenjem retine, zbog potencijalnog povećanja rizika od edema makule (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se da ovi pacijenti prije uvođenja terapije imaju oftalmološki pregled i kasnije redovne kontrole dok primaju terapiju siponimodom, radi otkrivanja edema makule.

Nije procjenjivan nastavak terapije siponimodom kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se siponimod obustavi ako se kod pacijenta razvije edem makule. Odlučivanje o tome da li terapija siponimodom treba da se ponovo uvede pošto se edem makule povuče, treba da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta posebno.

Bradiaritmija

Početak terapije siponimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može takođe da bude povezano sa odlaganjima u atrioventrikularnom sprovođenju (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Na početku liječenja se primjenjuje plan titracije do postizanja doze održavanja 6. dana (vidjeti dio 4.2).

Nakon prve titracijske doze, smanjenje srčane frekvence započinje u roku od jednog sata i smanjenje 1. dana postiže maksimum nakon približno 3 do 4 sata. Uz nastavak titracije prema višoj dozi, dalje smanjenje srčane frekvence uočava se u narednim danima, pri čemu se maksimalno smanjenje u odnosu na 1. dan (početak) postiže 5. do 6. dana. Najveće dnevno smanjenje u apsolutnoj časovnoj prosječnoj srčanoj frekvenci, nakon uzimanja doze, zapaža se 1. dana, pri čemu se puls smanjivao u prosjeku 5 do 6 otkucaja u minuti. Smanjenja nakon doze u narednim danima su manje izražena. Uz kontinuirano doziranje, srčana frekvenca počinje da se povećava nakon 6. dana i postiže nivoe kao uz placebo unutar 10 dana od početka terapije.

Srčane frekvence ispod 40 otkucaja u minuti bile su rijetko zapažene. Odlaganja u atrioventrikularnom sprovođenju su se manifestovala u većini slučajeva kao atrioventrikularni (AV) blokovi prvog stepena (produžen PR interval na elektrokardiogramu). U kliničkim ispitivanjima, AV blokovi drugog stepena, obično Mobitz tipa I (Wenckebach), bili su opaženi u manje od 1,7% pacijenata u vrijeme početka terapije.

Većina događaja sa bradiaritmijom ili odlaganjima u atrioventrikularnom sprovođenju su bili asimptomatski, prolazni i povlačili se u roku od 24 sata i nisu zahtijevali obustavu liječenja. Ako se pojave simptomi nakon primjene doze (vrtoglavica, bol nesrčanog porekla u grudnom košu i glavobolja), treba započeti sa adekvatnim kliničkim vođenjem i praćenje treba nastaviti dok se simptomi ne povuku. Ako je neophodno, smanjenje srčane frekvencije koje je izazvano siponimodom može da se poništi parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina.

Preporuka za početak terapije kod pacijenata sa određenim već postojećim srčanim stanjima

Kao mjera opreza, potrebno je pacijente sa sljedećim srčanim stanjima posmatrati tokom perioda od 6 sati nakon prve doze siponimoda zbog mogućih znakova i simptoma bradikardije (vidjeti takođe dio 4.3):

• sinusna bradikardija (srčana frekvenca <55 otkucaja u minuti),
• AV blok prvog ili drugog stepena (Mobitz tip I) u anamnezi,
• infarkt miokarda u anamnezi, ili
• srčana insuficijencija u anamnezi (pacijenti sa NYHA klasom I i II).

Kod tih pacijenata se preporučuje uraditi elektrokardiogram (EKG-a) prije doziranja i na kraju perioda posmatranja. Ako nakon doze dođe do bradiaritmije ili simptoma povezanih sa sprovođenjem ili ako EKG 6 sati nakon doze pokaže novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili QTc ≥500 msec, treba da se započne sa odgovarajućim protokolom i nastavi posmatranje dok se simptomi/nalazi ne povuku. Ako je potrebna farmakološka terapija, praćenje tokom noći se nastavlja i potrebno je ponoviti 6-časovno praćenje nakon druge doze.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, siponimod ne treba da se koristi kod pacijenata koji imaju:

• simptomatsku bradikardiju ili rekurentnu sinkopu u anamnezi,
• nekontrolisanu hipertenziju, ili
• tešku neliječenu apneu u snu.

Kod tih pacijenata terapiju siponimodom treba razmotriti samo ako su očekivane koristi veće od potencijalnih rizika, i potrebno je tražiti savjet od kardiologa prije početka terapije, kako bi se odredila najprimjerenija strategija praćenja.

Temeljno ispitivanje QT-a je pokazalo da nema značajnog direktnog efekta na produženje QT intervala i da siponimod nije povezan sa aritmogenim potencijalom povezanim sa produženjem QT-a. Početak terapije može da dovede do smanjenja srčane frekvence i indirektnog produžavanja QT intervala tokom faze titracije. Siponimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc >500 msec) ili onih koji su bili na terapiji ljekovima koji produžavaju QT interval. Ako se terapija siponimodom razmatra kod pacijenata sa već postojećim značajnim produženjem QT intervala ili koji su već na terapiji ljekovima koji produžavaju QT interval i imaju poznate aritmogene karakteristike, potrebno je tražiti savjet od kardiologa prije početka terapije kako bi se odredila najprimjerenija strategija praćenja tokom inicijacije terapije.

Siponimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa aritmijama kojima je bilo potrebno liječenje antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, prokainamid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom. Budući da započinjanje terapije dovodi do smanjenja srčane frekvence, siponimod ne treba da se primjenjuje istovremeno sa tim ljekovima tokom početka terapije.

Iskustvo je ograničeno kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju blokatorima kalcijumovih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim ljekovima koji mogu da smanje srčanu frekvencu (npr. ivabradin ili digoksin) zato što ti ljekovi nijesu bili ispitivani kod pacijenata koji su dobijali siponimod u kliničkim studijama. Istovremena primjena tih ljekova tokom započinjanja terapije može biti povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog potencijalnog aditivnog dejstva na srčanu frekvencu, terapija siponimodom generalno ne treba da se započinje kod pacijenata koji se istovremeno liječe tim ljekovima (vidjeti dio 4.5). Kod tih pacijenata terapiju siponimodom treba razmotriti samo ako očekivane koristi prevazilaze moguće rizike.

Ako se razmatra istovremeno liječenje jednim od gore navedenih ljekova tokom započinjanja terapije siponimodom, potrebno je tražiti savjet od kardiologa u vezi sa prelaskom na lijek koji ne smanjuje srčanu frekvencu, ili odgovarajućim praćenjem početka terapije.

Bradiaritmijsko dejstvo je izraženije kada se siponimod dodaje na terapiju beta-blokatorom. Kod pacijenata koji primaju stabilnu dozu beta-blokatora, potrebno je provjeriti srčanu frekvencu u mirovanju prije početka terapije. Ako je srčana frekvenca u mirovanju >50 otkucaja u minuti sa hroničnom terapijom beta-blokatorom, siponimod može da se uvede. Ako je srčana frekvenca ≤50 otkucaja u minuti, potrebno je prekinuti liječenje beta-blokatorom dok početna srčana frekvenca ne bude >50 otkucaja u minuti. Potom terapija siponimodom može da se započne, a liječenje beta-blokatorom može da se ponovno započne nakon što se doza siponimoda titracijom poveća na ciljnu dozu održavanja (vidjeti dio 4.5).

Funkcija jetre

Prije početka terapije siponimodom potrebno je imati novije (tj. od posljednjih 6 mjeseci) nalaze nivoa transaminaza i bilirubina.

U kliničkom ispitivanju faze III su bili zabilježeni nivoi alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) tri puta veći od gornje granice normale (GGN) kod 5,6% pacijenata koji su primali 2 mg siponimoda, u poređenju sa 1,5% pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima, liječenje je bilo obustavljeno u slučaju da su povećanja bila veća od tri puta i pacijenti pokazivali simptome povezane sa funkcijom jetre, ili ako su povećanja bila veća od pet puta. U kliničkom ispitivanju faze III, 1% svih obustava terapija ispunjavao je jedan od ovih kriterijuma.

Pacijentima kod kojih se razviju simptomi koji ukazuju na disfunkciju jetre je potrebno provjeriti enzime jetre, a siponimod obustaviti ako se potvrdi značajno oštećenje jetre. Ponovni nastavak terapije zavisi od toga da li postoji potvrđen drugi uzrok oštećenja jetre i od toga da li pacijent ima koristi od nastavka terapije nasuprot riziku za ponovnu pojavu disfunkcije jetre.

Iako nema podataka prema kojima bi se utvrdilo da pacijenti sa postojećim oboljenjem jetre imaju povećan rizik od pojave povišenih vrijednosti funkcionalnih testova jetre tokom primjene siponimoda, potreban je oprez kod pacijenata sa značajnim oboljenjem jetre u anamnezi.

Kožne neoplazme

Prijavljivani su slučajevi karcinoma bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma, BCC) i drugih neoplazmi kože, uključujući karcinom skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC) i maligni melanom, kod pacijenata koji su primali siponimod, posebno kod pacijenata kojima je terapija duže trajala (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se pregled kože kod svih pacijenata na početku terapije, a zatim svakih 6 do 12 mjeseci, uzimajući u obzir kliničku procjenu. Tokom dužeg trajanja terapije potrebno je sprovoditi temeljne preglede kože. Pacijente treba savjetovati da odmah prijave svom ljekaru bilo koju sumnjivu leziju na koži. Pacijente liječene siponimodom je potrebno upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svjetlosti bez zaštite.

Ti pacijenti ne smiju da budu na istovremenoj fototerapiji UVB zračenjem ili na PUVAfotohemoterapiji.

Neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znakovi

Prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) kod primjene drugog modulatora sfingozin 1fosfat (S1P) receptora. Takvi događaji nijesu bili prijavljeni za siponimod tokom razvojnog programa. Međutim, ako se kod pacijenata koji su na terapiji siponimodom razviju bilo koji neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znakovi (npr. kognitivni deficiti, promjene u ponašanju, kortikalne vidne smetnje ili bilo koji drugi neurološki kortikalni simptomi/znakovi ili bilo koji simptom/znak koji ukazuje na povećanje intrakranijalnog pritiska) ili ubrzano neurološko pogoršanje, potrebno je odmah zakazati kompletan fizikalni i neurološki pregled i razmotriti snimanje MR-om.

Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama

Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti, u obzir se moraju uzeti poluvrijeme eliminacije i način djelovanja druge terapije radi izbjegavanja aditivnih imunih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Određivanje broja perifernih limfocita (KKS) se preporučuje prije započinjanja terapije siponimodom, da bi se osiguralo da su se imuni efekti od prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnog dejstva alemtuzumaba opisanog u njegovom Sažetku karakteristika lijeka, ne preporučuje se započinjanje terapije siponimodom nakon alemtuzumaba.

Terapija siponimodom se generalno može započeti odmah nakon prestanka uzimanja beta interferona ili glatirameracetata.

Djelovanje na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana ljekovima su bili isključeni iz kliničkih studija i indikovan je poseban tretman pacijenata koji imaju nekontrolisanu hipertenziju a uzimaju siponimod.

Hipertenzija je bila češće prijavljivana kod pacijenata koji su dobijali siponimod (12,6%) nego kod onih koji su dobijali placebo (9,0%) u kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om. Terapija siponimodom je imala kao posljedicu povećanje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska koje je počelo rano nakon početka terapije, postiglo maksimum nakon otprilike 6 mjeseci terapije (sistolni 3 mmHg, dijastolni 1,2 mmHg) i ostalo stabilno nakon toga. Ovaj efekat se održao uz nastavak terapije.

Potrebno je redovno pratiti krvni pritisak tokom terapije siponimodom.

Genotip CYP2C9

Prije početka terapije siponimodom, pacijentima mora da se uradi genotipizacija CYP2C9 kako bi se odredio njihov CYP2C9 metabolički status (vidjeti dio 4.2). Pacijenti koji su homozigotni za CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3 genotip: otprilike 0,3 do 0,4% populacije) ne smiju da se liječe siponimodom. Primjena siponimoda kod tih pacijenata dovodi do znatnog povišenja nivoa siponimoda u plazmi. Preporučena doza održavanja je 1 mg dnevno kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 (1,41,7% populacije) i kod pacijenata sa genotipom *1*3 (912% populacije), kako bi se izbjegla povećana izloženost siponimodu (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika po fetus, siponimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju. Prije početka liječenja, žene u reproduktivnom periodu je potrebno informisati o riziku po fetus, moraju da imaju negativan test na trudnoću i moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i još najmanje 10 dana nakon prekida terapije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Prekid terapije siponimodom

Teška egzacerbacija bolesti, uključujući povratak bolesti, rijetko je bila prijavljena nakon prekida terapije drugim modulatorom S1P receptora. Potrebno je uzeti u obzir mogućnost teške egzacerbacije bolesti nakon obustave terapije siponimodom. Pacijente treba pratiti zbog uočavanja relevantnih znakova moguće teške egzacerbacije ili povratka visoke aktivnosti bolesti nakon obustave siponimoda i započeti sa odgovarajućim liječenjem prema potrebi.

Nakon prekida terapije siponimodom, siponimod ostaje u krvi do 10 dana. Započinjanje drugih terapija tokom tog intervala će dovesti do istovremene izloženosti siponimodu.

Nakon obustave siponimoda u sklopu PML, preporučuje se praćenje pacijenata na razvoj imunskog rekonstruktivnog inflamatornog sindroma (PML-IRIS) (vidjeti gore dio „Progresivna multifokalna leukoencefalopatija“)

Kod velike većine (90%) pacijenata oboljelih od SPMS-a, broj limfocita vraća se u normalan opseg u roku od 10 dana od obustave terapije. Međutim, rezidualno farmakodinamsko dejstvo, kao što je snižavanje broja perifernih limfocita, može potrajati do 34 nedjelje nakon posljednje doze. Primjena imunosupresiva tokom ovog perioda može da dovede do aditivnog dejstva na imuni sistem, pa je zato potreban oprez tokom 3 do 4 nedjelje nakon posljednje doze.

Interferencija sa hematološkim testiranjem

Budući da siponimod smanjuje broj limfocita u krvi putem redistribucije u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi ne može da se koristi za evaluaciju statusa limfocitne podgrupe kod pacijenata na terapiji siponimodom. Laboratorijski testovi koji uključuju primjenu cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtijevaju veće volumene krvi zbog smanjenja broja cirkulišućih limfocita.

Pomoćne supstance

Tablete sadrže sojin lecitin. Pacijenti koji su preosjetljivi na kikiriki ili soju ne smiju da uzimaju siponimod (vidjeti dio 4.3).

Tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.

Antineoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije

Siponimod nije bio ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim, imunomodulatornim ili imunosupresivnim terapijama. Potreban je oprez tokom istovremene primjene, zbog rizika od aditivnih imunih dejstava tokom takve terapije i u nedjeljama nakon prekida primjene bilo kog od ovih ljekova (vidjeti dio 4.4).

Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnog dejstva alemtuzumaba opisanog u njegovom Sažetku karakteristika lijeka, ne preporučuje se započinjanje terapije siponimodom nakon alemtuzumaba, osim ako je jasno da su koristi od terapije veće od rizika za pojedinačnog pacijenta (vidjeti dio 4.4).

Antiaritmici, ljekovi koji produžavaju QT interval, ljekovi koji mogu da smanje srčanu frekvencu

Tokom započinjanja terapije siponimodom, kod pacijenata ne smiju istovremeno da se koriste antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, prokainamid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol), ljekovi koji produžavaju QT interval sa poznatim aritmogenim osobinama, blokatori kalcijumovih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugi ljekovi koji mogu da smanje srčanu frekvencu (npr. ivabradin ili digoksin), zbog potencijalnog aditivnog dejstva na srčanu frekvencu (vidjeti dio 4.4). Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni tih ljekova sa siponimodom. Istovremena primjena tih ljekova tokom započinjanja terapije može da bude povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog dejstva na srčanu frekvencu, terapija siponimodom generalno ne treba da se započinje kod pacijenata koji se istovremeno liječe tim ljekovima (vidjeti dio 4.4). Ako se razmatra terapija siponimodom, potrebno je tražiti savjet od kardiologa u vezi sa prelaskom na lijek koji ne smanjuje srčanu frekvencu ili odgovarajućim praćenjem na početku liječenja.

Beta-blokatori

Potreban je oprez kad se započinje terapija siponimodom kod pacijenata koji primaju beta-blokatore zbog aditivnog dejstva na smanjenje srčane frekvence (vidjeti dio 4.4). Terapija beta-blokatorom može da se započne kod pacijenata koji primaju stabilne doze siponimoda.

Negativno hronotropno dejstvo istovremene primjene siponimoda i propranolola bilo je procjenjivano u posebnoj farmakodinamsko/bezbjednosnoj studiji. Dodavanje propranolola siponimodu u stanju farmakokinetičke/farmakodinamičke ravnoteže imalo je manje izraženo negativno hronotropno dejstvo (manje nego aditivno) u poređenju sa dodavanjem siponimoda propranololu u stanju farmakokinetičke/farmakodinamičke ravnoteže (aditivno dejstvo na srčanu frekvencu).

Vakcinacija

Primjena živih atenuisanih vakcina može da ima rizik od infekcije i zato je treba izbjegavati tokom terapije siponimodom i 4 nedjelje nakon terapije (vidjeti dio 4.4).

Vakcine mogu da budu manje efikasne tokom i do 4 nedjelje nakon terapije siponimodom. Smatra se da efikasnost vakcinacije nije kompromitovana ako se terapija siponimodom obustavi 1 nedjelju prije vakcinacije i nastavi još 4 nedjelje nakon vakcinacije. U fazi I studije koja je sprovedena na zdravim dobrovoljcima, istovremena terapija siponimodom i vakcinom protiv gripa ili kraća pauza u terapiji (od 10 dana prije 14 dana nakon vakcinacije) je pokazala inferiornu stopu odgovora (oko 15% do 30% nižu) u poređenju sa placebom, dok efikasnost PPV 23 vakcine nije bila ugrožena istovremenom terapijom siponimodom (vidjeti dio 4.4).

Potencijal drugih ljekova da utiču na farmakokinetiku siponimoda

Siponimod se metaboliše prvenstveno putem citohroma P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) i u manjoj mjeri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 je polimorfni enzim i predviđa se da će efekat interakcija između ljekova (engl. drugdrug interaction, DDI) u prisustvu ljekova inhibitora ili induktora CYP3A ili CYP2C9 zavisiti od genotipa CYP2C9.

CYP2C9 i CYP3A4 inhibitori

Zbog značajnog povećanja izloženosti siponimodu, ne preporučuje se istovremena primjena siponimoda i ljekova koji dovode do umjerene inhibicije CYP2C9 i umjerene do jake inhibicije CYP3A4. Ovaj režim istovremene primjene ljekova može da se sastoji od umjerenog dvostrukog CYP2C9/CYP3A4 inhibitora (npr. flukonazol) ili umjerenog CYP2C9 inhibitora u kombinaciji sa drugim umjerenim ili jakim CYP3A4 inhibitorom.

Istovremena primjena 200 mg flukonazola (umjerenog CYP2C9/CYP3A4 dualnog inhibitora) dnevno u stanju dinamičke ravnoteže i pojedinačne doze od 4 mg siponimoda kod zdravih dobrovoljaca sa genotipom CYP2C9*1*1 je dovela do dvostrukog povećanja PIK (površine ispod krive) siponimoda. Prema evaluaciji potencijala za interakciju ljekova koristeći fiziološki zasnovano farmakokinetičko (PBPK) modelovanje, predviđa se maksimalno dvostruko povećanje PIK siponimoda za genotipove sa bilo kojim tipom CYP3A4 i CYP2C9 inhibitora osim za pacijente sa genotipom CYP2C9*2*2. Kod CYP2C9*2*2 pacijenata se očekuje povećanje PIK siponimoda za 2,7 puta u prisustvu umjerenih CYP2C9/CYP3A4 inhibitora.

CYP2C9 i CYP3A4 induktori

Siponimod može da se kombinuje sa većinom tipova induktora CYP2C9 i CYP3A4. Međutim, zbog očekivanog smanjenja izloženosti siponimodu, potrebno je razmotriti prikladnost i moguću korist od terapije kada se siponimod kombinuje:

• sa snažnim CYP3A4/umjerenim CYP2C9 dualnim induktorima (npr. karbamazepin) ili umjerenim CYP2C9 induktorom u kombinaciji sa zasebnim snažnim CYP3A4 induktorom kod svih pacijenata bez obzira na genotip,
• sa umjerenim CYP3A4 induktorima (npr. modafinil) ili snažnim CYP3A4 induktorima kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*1*3 ili *2*3.

Očekuje se značajno smanjenje izloženosti siponimodu (za do 76% odnosno 51%) u ovim uslovima prema evaluaciji potencijala za interakciju ljekova korišćenjem PBPK modelovanja. Istovremena primjena 2 mg siponimoda dnevno u prisustvu dnevnih doza 600 mg rifampina (snažnog CYP3A4 i umjerenog CYP2C9 induktora) smanjila je PIKtau,ss siponimoda za 57% i Cmax,ss za 45% kod ispitanika sa genotipom CY2C9*1*1.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena sa siponimodom nije potvrdila klinički značajne efekte na farmakokinetiku i farmakodinamiku oralnog kontraceptiva sa kombinacijom etinilestradiola i levonorgestrela, tako da se efikasnost ispitivanog oralnog kontraceptiva održala tokom liječenja siponimodom.

Nijesu sprovedene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, međutim, ne očekuje se efekat siponimoda na efikasnost oralnih kontraceptiva.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena

Siponimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Zbog toga, prije započinjanja terapije, kod žena u reproduktivnom periodu mora postojati negativan rezultat testa na trudnoću i potrebno je obezbijediti savjetovanje o ozbiljnom riziku po fetus. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i najmanje deset dana nakon posljednje doze siponimoda (vidjeti dio 4.4).

Specifične mjere su takođe uključene u Edukativni materijal za ljekare. Ove mjere moraju da budu implementirane prije nego što se siponimod propiše pacijentkinji i tokom terapije.

Treba imati u vidu mogući povratak aktivne bolesti kada se obustavlja terapija siponimodom zbog planiranja trudnoće (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Podaci o primjeni siponimoda kod trudnica ne postoje ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su embriotoksičnost i fetotoksičnost uzrokovane siponimodom kod pacova i kunića, kao i teratogenost kod pacova, uključujući embriofetalne smrti i koštane ili visceralne malformacije pri nivoima izloženosti koji se mogu uporediti sa izloženošću kod ljudi pri dnevnoj dozi od 2 mg (vidjeti dio 5.3). Uz to, kliničko iskustvo sa drugim modulatorom sfingozin 1-fosfat receptora ukazalo je na dvostruko veći rizik od opsežnih kongenitalnih malformacija kad se primjenjuje tokom trudnoće, u poređenju sa stopom zabilježenom u opštoj populaciji.

Posljedično, siponimod je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Potrebno je obustaviti primjenu siponimoda najmanje 10 dana prije nego što se planira trudnoća (vidjeti dio 4.4). Ako žena ostane trudna tokom terapije, primjena siponimoda mora da se obustavi. Potrebno je dati medicinski savjet o riziku od štetnih efekata po fetus povezanih sa terapijom i uraditi preglede ultrazvukom.

Dojenje

Nije poznato da li se siponimod ili njegovi glavni metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Siponimod i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko pacova. Siponimod ne treba da se primjenjuje tokom dojenja.

Plodnost

Efekat siponimoda na plodnost kod ljudi nije bio procjenjivan. Siponimod nije imao dejstvo na muške reproduktivne organe kod pacova i majmuna niti na parametre plodnosti kod pacova.

Siponimod nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, povremeno može doći do vrtoglavice kad se započinje terapija siponimodom. Zbog toga, pacijenti ne treba da upravljaju vozilom ili rukuju mašinama tokom prvog dana započinjanja terapije siponimodom (vidjeti dio 4.4).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su glavobolja (15%) i hipertenzija (12,6%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, sa najučestalijim na početku. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti prema sledećoj konvenciji je navedena za svaku neželjenu reakciju: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000) ); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om ukupna stopa infekcija je bila uporediva između pacijenata na siponimodu i onih koji su primali placebo (49,0% u odnosu na 49,1%). Međutim, prijavljeno je povećanje stope herpes zoster infekcija kod siponimoda (2,5%) u poređenju sa placebom (0,7%).

Slučajevi meningitisa ili meningoencefalitisa izazvanih varicella zoster virusima su zabilježeni u bilo kom periodu tokom terapije siponimodom. Slučajevi kriptokoknog meningitisa (KM) su takođe prijavljivani kod siponimoda (vidjeti dio 4.4).

Makularni edem

Makularni edem bio je češće prijavljivan kod pacijenata koji su primali siponimod (1,8%) nego kod onih koji su primali placebo (0,2%). Iako se većina slučajeva pojavila u toku 3 do 4 mjeseca od početka primjene siponimoda, bilo je i prijavljenih slučajeva kod pacijenata koji su na terapiji siponimodom duže od 6 mjeseci (vidjeti dio 4.4). Neki pacijenti su imali zamućen vid ili smanjenu oštrinu vida, ali drugi su bili asimptomatski i dijagnoza im je postavljena na rutinskom oftalmološkom pregledu. Makularni edem se generalno popravio ili povukao spontano nakon obustave terapije. Rizik od povratka nakon ponovnog uvođenja lijeka nije bio procijenjen.

Bradiaritmija

Započinjanje liječenja siponimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence, i takođe može biti povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju (vidjeti dio 4.4). Bradikardija je bila prijavljena kod 6,2% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa 3,1% na placebu i AV blok kod 1,7% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa 0,7% na placebu (vidjeti dio 4.4).

Maksimalno smanjenje srčane frekvence je zabilježeno u prvih 6 sati nakon doze.

Prolazno, dozno zavisno smanjenje srčane frekvence je bilo zabilježeno tokom faze inicijalnog doziranja i stabilizovano je sa dozama od ≥5 mg. Događaji bradiaritmije (AV blokovi i sinusne pauze) su bili zablježeni uz veću incidencu kod terapije siponimodom u poređenju sa placebom.

Većina AV blokova i sinusnih pauza pojavili su se iznad terapijske doze od 2 mg, sa primjetno većom incidencom u uslovima bez titracije doze u poređenju sa titracijom doze.

Smanjenje srčane frekvence koje je uzrokovano siponimodom može da se poništi atropinom ili izoprenalinom.

Testovi funkcije jetre

Povišeni enzimi jetre (uglavnom povišen ALT) su bili prijavljivani kod oboljelih od MS-a koji su na terapiji siponimodom. U studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om, povećanja u testovima funkcije jetre su bila češće zabilježena kod pacijenata koji su primali siponimod (11,3%) nego kod onih koji su primali placebo (3,1%), uglavnom zbog povišenja vrijednosti transaminaza jetre (ALT/AST) i GGT-a. Većina povišenja vrijednosti se javila tokom 6 mjeseci od početka terapije. Vrijednosti ALT-a su se vratile na normalne tokom približno 1 mjesec nakon obustave primjene siponimoda (vidjeti dio 4.4).

Krvni pritisak

U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om, hipertenzija je bila češće zabilježena kod pacijenata koji su primali siponimod (12,6%) nego kod onih koji su dobijali placebo (9,0%). Terapija siponimodom je dovela do povišenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska koje je nastupilo brzo nakon početka terapije, dostižući maksimalni efekat posle približno 6 mjeseci terapije (sistolni 3 mmHg, dijastolni 1,2 mmHg) i nakon toga je stabilizovano. Ovaj efekat se održao sa nastavkom terapije.

Epileptični napadi

U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om, epileptični napadi su bili prijavljeni kod 1,7% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa 0,4% pacijenata koji su dobijali placebo.

Respiratorni efekti

Manja smanjenja vrijednosti forsiranog ekspirijumskog volumena u prvoj sekundi (FEV1) i difuznog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) su bila zabilježena kod terapije siponimodom. Nakon 3. i 6. mjeseca terapije u kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om, srednje promjene u odnosu na početne vrijednosti FEV1 u grupi sa siponimodom su bile 0,1 L u svim vremenima, bez promjena kod grupa pacijenata koji su dobijali placebo. Ta opažanja su bila nešto izraženija (srednja promjena FEV1 približno 0,15 L u odnosu na početnu vrijednost) kod terapije siponimodom kod pacijenata sa respiratornim poremećajima poput hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili astme. Kod hronične terapije to smanjenje nije dovelo do klinički značajnih neželjenih reakcija i nije bilo povezano sa povećanim brojem prijava kašlja ili dispneje (vidjeti dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Kod zdravih ispitanika je utvrđeno da je najveća pojedinačna podnošljiva doza 25 mg na osnovu pojave simptomatske bradikardije nakon pojedinačnih doza od 75 mg. Nekoliko ispitanika je primilo neplanirane doze do 200 mg dnevno tokom 3 do 4 dana i imalo asimptomatska blaga do umjerena prolazna povišenja testova funkcije jetre.

Jedan pacijent (sa depresijom u anamnezi) koji je uzeo 84 mg siponimoda imao je blago povećanje transaminaza jetre.

Ako prekomjerna doza predstavlja prvo izlaganje siponimodu ili se dogodi tokom faze titracije doze siponimoda, važno je da se pazi na znakove i simptome bradikardije, što bi moglo uključivati praćenje preko noći. Potrebno je redovno mjeriti puls i krvni pritisak i uraditi elektrokardiogram (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Nema specifičnog antidota za siponimod. Ni dijaliza ni izmjena plazme ne bi dovele do značajnog uklanjanja siponimoda iz tijela.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, modulatori sfingozin-1 fosfat (S1P) receptora

ATC kod: L04AE03

Mehanizam djelovanja

Siponimod je modulator sfingozin 1fosfat (S1P) receptora. Siponimod se selektivno vezuje za dva od pet Gprotein vezanih receptora (GPCR) za S1P, tačnije S1P1 i S1P5. Djelujući kao funkcionalni antagonist na S1P1 receptore na limfocitima, siponimod sprječava izlaženje iz limfnih čvorova. To smanjuje recirkulaciju T-ćelija u centralnom nervnom sistemu (CNS) da bi se ograničilo centralno zapaljenje.

Farmakodinamski efekti

Smanjenje limfocita u perifernoj krvi

Siponimod indukuje dozno zavisnu redukciju broja limfocita u perifernoj krvi tokom 6 sati od prve doze, zbog reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima.

Uz kontinuirano dnevno doziranje, broj limfocita nastavlja da se smanjuje, postižući medijanu najniže vrijednosti (90% CI) broja limfocita od približno 0,560 (0,2711,08) ćelija/nL kod tipičnog pacijenta sa SPMS-om i CYP2C9*1*1 ili *1*2 koji nije Japanac, što iznosi 2030% početne vrijednosti. Niski broj limfocita održava se uz svakodnevno doziranje.

Kod velike većine (90%) oboljelih od SPMS-a, broj limfocita vraća se u normalan opseg unutar 10 dana od obustave terapije. Nakon obustave terapije siponimodom, rezidualno dejstvo snižavanja broja perifernih limfocita može da se zadrži do 34 nedjelje nakon posljednje doze.

Srčana frekvenca i ritam

Siponimod dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8), što je mehanistički povezano sa aktivacijom ulaznih ispravljačkih kalijumovih kanala povezanih sa G proteinom (engl. G protein coupled inwardly rectifying potassium channels (GIRK)) putem stimulacije S1P1 receptora koja dovodi do ćelijske hiperpolarizacije i smanjene ekscitabilnosti. Zbog svog funkcionalnog antagonizma na S1P1 receptorima, inicijalna titracija siponimoda uzastopno desenzibiliše GIRK kanale dok se ne postigne doza održavanja.

Potencijal produženja QT intervala

Efekti terapijskih (2 mg) i supraterapijski (10 mg) doza siponimoda na srčanu repolarizaciju bili su istraživani u temeljnom ispitivanju QT-a. Rezultati nijesu ukazivali na aritmogeni potencijal povezan sa produženjem QT-a uz siponimod. Siponimod je povećao srednju vrijednost QTcF-a korigovanu za placebo i prilagođenu prema početnoj vrijednosti (ΔΔQTcF) za više od 5 ms, uz maksimalni srednji efekat od 7,8 ms (2 mg) odnosno 7,2 ms (10 mg) 3 sata nakon doze. Gornja granica jednostranog 95% CI za ΔΔQTcF u svim vremenima ostala je ispod 10 ms. Kategorijska analiza nije otkrila vrijednosti QTc intervala tokom liječenja iznad 480 ms, ni povišenja QTc intervala u odnosu na početni za više od 60 ms, niti korigovanu ili nekorigovanu vrijednost QT/QTc intervala koja je premašivala 500 ms.

Plućna funkcija

Terapija siponimodom sa pojedinačnom ili višestrukim dozama tokom 28 dana nije povezana sa klinički relevantnim povećanjima otpora u disajnim putevima koji je mjeren forsiranim ekspirijumskim volumenom u prvoj sekundi (FEV1) i forsiranim ekspirijumskim protokom (FEF) tokom ekspiracije 25 do 75% forsiranog vitalnog kapaciteta (FEF2575%). Blagi trend smanjenja FEV1 bio je primijećen pri neterapijskim pojedinačnim dozama (>10 mg). Višestruke doze siponimoda bile su povezane sa blagim do umjerenim promjenama u FEV1 i FEF2575% koje nijesu zavisile od doze i doba dana i nijesu bile povezane sa bilo kojim kliničkim znacima povećanog otpora u disajnim putevima.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost siponimoda je bila ispitivana u studiji faze III u kojoj su se kod pacijenata sa SPMS-om procjenjivale doze od 2 mg uzimane jednom dnevno.

Studija A2304 (EXPAND) za SPMS

Studija A2304 je bila randomizovana, dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana studija faze III, rukovođena događajima i trajanjem praćenja, kod pacijenata sa SPMS-om koji su imali dokumentovane dokaze progresije u prethodne 2 godine bez relapsa ili nezavisno od relapsa, bez dokaza o relapsu tokom 3 mjeseca prije uključivanja u studiju i sa medijanom rezultata na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) od 3.0 do 6.5 pri ulasku u studiju. Medijana početne vrijednosti EDSS-a bila je 6.0. Pacijenti starosti iznad 61 godine nijesu bili uključeni. Što se tiče aktivnosti bolesti, glavne karakteristike na osnovu kojih se određuje zapaljenska aktivnost u SPMSu mogu biti relapsi ili snimci (tj. Gd-pojačane T1 lezije ili aktivne [nove ili one koje se uvećavaju] T2 lezije).

Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 za primanje 2 mg siponimoda jednom dnevno ili placeba. Kliničke evaluacije su izvedene na skriningu i svaka 3 mjeseca te u vrijeme relapsa. Evaluacije MR-om su bile izvedene na skriningu i svakih 12 mjeseci.

Primarni parametar studije je bio vrijeme do 3mjesečne potvrđene progresije invalidnosti (engl. confirmed disability progression, CDP) određene kao povećanje EDSS-a za najmanje 1 bod u odnosu na početni (povećanje od 0,5 bodova kod pacijenata sa početnim EDSS-om od 5.5 ili više) koje se održalo 3 mjeseca. Ključni sekundarni parametri su bili vrijeme do 3mjesečnog potvrđenog pogoršanja od najmanje 20% u odnosu na početni rezultat na testu hodanja uz mjerenje vremena (engl. timed 25foot walk test, T25W) i promjena volumena T2 lezija u odnosu na početni. Dodatni sekundarni parametri uključivali su vrijeme do 6mjesečnog CDP-a, procenat promjene u volumenu mozga i mjere aktivnosti zapaljenske bolesti (godišnja stopa relapsa, lezije na MRu). Promjena u brzini kognitivnog procesuiranja prema rezultatu na testu analogije simbola i brojeva (engl. Symbol Digit Modality Test) je bila istraživački parametar.

Trajanje studije je bilo različito za pojedinačne pacijente (medijana trajanja studije je bila 21 mjesec, opseg: 1 dan do 37 mjeseci).

Studija je uključila randomizaciju 1651 pacijenta ili na 2 mg siponimoda (N=1105) ili na placebo (N=546); 82% pacijenata na terapiji siponimodom i 78% pacijenata liječenih placebom je završilo studiju. Medijana godina starosti je bila 49 godina, medijana trajanja bolesti je bila 16 godina, a medijana rezultata na EDSS-u bila je 6,0 na početku. Ukupno 64% pacijenata nije imalo relapse tokom 2 godine prije uključivanja u studiju, a 76% nije imalo gadolinijumom (Gd) pojačane lezije na svom početnom MR snimku. Ukupno 78% pacijenata je prethodno imalo terapiju za MS.

Vrijeme do početka 3-mjesečnog i 6-mjesečnog CDP-a bilo je značajno odloženo sa siponimodom, sa smanjenjem rizika od 3-mjesečnog CDP-a za 21% u poređenju sa placebom (hazard ratio [HR] 0,79, p=0,0134) i smanjenjem rizika od 6-mjesečnog CDP-a za 26% u poređenju sa placebom (HR 0,74, p=0,0058).

Slika 1Pacijenti sa 3-mjesečnim i 6-mjesečnim CDP-om na osnovu EDSSKaplanMeier-ove krive (analiza cjelokupnih podataka, studija A2304)

right161039Vrijeme do 6mjesečnog CDP-a u odnosu na placebo00Vrijeme do 6mjesečnog CDP-a u odnosu na placebo0-635Vrijeme do 3mjesečnog CDP-a u odnosu na placebo(primarni parametar)00Vrijeme do 3mjesečnog CDP-a u odnosu na placebo(primarni parametar)

22606001034415Procenat pacijenata sa 6-mjesečnim CDP-om00Procenat pacijenata sa 6-mjesečnim CDP-om-6451601028065Procenat pacijenata sa 3-mjesečnim CDP-om00Procenat pacijenata sa 3-mjesečnim CDP-om166878032727900025402745105Broj pacijenata pod rizikom00Broj pacijenata pod rizikom40868603287395Placebo (N=546)00Placebo (N=546)22942553287395Siponimod (N=1099)00Siponimod (N=1099)02893060Siponimod00Siponimod927102999105Placebo00Placebo357568531750000676910326390004927602207260000044196018319751000104419601452245200020441960107251530003044196068897540004044196031750050005034074102200910000033566101825625100010335661014458952000203356610106616530003033566106826254000403356610311150500050597535235902500009042402359025600611893552359025120012150431523590251800181823720235902524002421424902359025300030244919523590253600362760980235902542004235102802359025000038239702359025600641021002359025120012441642523590251800184729480235902524002450482502359025300030536130523590253600365308602893060109900109986804528930609470094711861802893060781007811506220289306049900499181483028930602890028921437602893060101001012485390289306040042790190289306000005676902999105546005468693152999105463004631188085299910535200352150812529991052230022318167352999105124001242175510299910535003524866602999105000027920952999105000029254452740660Broj pacijenata pod rizikom00Broj pacijenata pod rizikom29229052888615Siponimod00Siponimod30162502994660Placebo00Placebo3453765288861510990010993790950288861596000960410972028886158110081144291252888615525005254737735288861530600306506666528886151060010654082952888615500534905952994660546005463792855299466047300473411099029946603610036144310302994660230002304739640299466012800128509841529946603700375409565299466010013457575327279000

11016347439HR: 0,79, p=0,0134; (95% Cl: 0,65; 0,95); smanjenje rizika: 21%00HR: 0,79, p=0,0134; (95% Cl: 0,65; 0,95); smanjenje rizika: 21%401320029845HR: 0,74, p=0,0058; (95% Cl: 0,60; 0,92); smanjenje rizika: 26%00HR: 0,74, p=0,0058; (95% Cl: 0,60; 0,92); smanjenje rizika: 26%

5637530109855420042

4443095133985Mjesec ispitivanja00Mjesec ispitivanja1356994133985Mjesec ispitivanja00Mjesec ispitivanja

568833010350500005687060-25400000

Tabela 3Klinički rezultati i rezultati MR-a u studiji A2304

Rezultati studije su pokazali varijabilno ali dosljedno smanjenje rizika u vremenu do 3-mjesečnog i 6-mjesečnog CDP-a sa siponimodom u poređenju sa placebom u podgrupama definisanim na osnovu pola, starosti, aktivnosti relapsa prije studije, početne aktivnosti bolesti na MR-u, trajanja bolesti i stepena invalidnosti na početku.

U podgrupi pacijenata (n=779) sa aktivnom bolešću (definisani kao pacijenti sa relapsom tokom 2 godine prije studije i/ili prisustvom Gd-pojačanih T1 lezija na početku), početne karakteristike su bile slične ukupnoj populaciji. Medijana starosti je bila 47 godina, medijana trajanja bolesti je bila 15 godina i medijana EDSS rezultata na početku je bila 6,0.

Vrijeme do pojave 3-mjesečnog i 6-mjesečnog CDP-a je bilo značajno odloženo kod pacijenata na terapiji siponimodom sa aktivnom bolešću, za 31% u poređenju sa placebom (hazard ratio  [HR] 0,69; 95% CI: 0,53; 0,91) odnosno za 37% u poređenju sa placebom (HR 0,63; 95% CI: 0,47; 0,86). Vrijednost ARR (potvrđeni relapsi) je bila smanjena za 46% (stopa ARR 0,54; 95% CI: 0,39; 0,77) u poređenju sa placebom. Relativno smanjenje stope kumulativnog broja Gd-pojačanih T1 lezija tokom 24 mjeseca je bilo 85% (vrijednost stope 0,155; 95% CI: 0,104; 0,231) u poređenju sa placebom. Razlike u promjeni volumena T2 lezija i u procentu promjene volumena mozga (prosjek tokom 12 mjeseci i 24 mjeseca) u poređenju sa placebom bile su 1163 mm3 (95% CI: 1484; 843 mm3) odnosno 0,141% (95% CI: 0,020; 0,261%).

5633085292735042042535749529273503603650469802927350300304727575292735024024441706029273501801840976552927350120123830320292735060635109152927350000340741027724100004921252763520000276098029273504204224498302927350360362139315292735030030182880029273502402415011402927350180018906145292735060659563029273500003303905229806510001032956501805940200203286760134048530030329565087439540040396875237553510010388620201295020020396875162496530030388620822960500050379730125412540040119062529273501201229724353455694SiponimodSiponimod29516963319816Broj pacijenata pod rizikom0Broj pacijenata pod rizikomright555625Vrijeme do 6mjesečnog CDP-au odnosu na placebo0Vrijeme do 6mjesečnog CDP-au odnosu na placebo11645902455241HR: 0,69 (95% Cl: 0,53; 0,91); smanjenje rizika: 31%00HR: 0,69 (95% Cl: 0,53; 0,91); smanjenje rizika: 31%40081202436164HR: 0,63 (95% Cl: 0,47; 0,86); smanjenje rizika: 37%0HR: 0,63 (95% Cl: 0,47; 0,86); smanjenje rizika: 37%-1860553317875Broj pacijenata pod rizikom0Broj pacijenata pod rizikom42456103120390Mjesec ispitivanja0Mjesec ispitivanja12471403120390Mjesec ispitivanja0Mjesec ispitivanja480695548640Vrijeme do 3mjesečnog CDP-au odnosu na placebo(primarni parametar)00Vrijeme do 3mjesečnog CDP-au odnosu na placebo(primarni parametar)66738594742035642559201151663065384429040894003862705Placebo (N=263)Placebo (N=263)-6464301609090Procenat pacijenata sa 3-mjesečnim CDP-omProcenat pacijenata sa 3-mjesečnim CDP-om22593301609090Procenat pacijenata sa 6-mjesečnim CDP-omProcenat pacijenata sa 6-mjesečnim CDP-om22967953862705Siponimod (N=516)Siponimod (N=516)-31753464560SiponimodSiponimod876303573145PlaceboPlacebo55816534645605165168661403464560439439118300534645603763761508760346456024524518167353464560149149217932034645604848248666034645601127857453464560005581653573145263263866140357314522122111830053573145164164150876035731451121121844040357314568682169795357314519192486660357314500278574535731450030118053563620PlaceboPlacebo345567038442903491865346456051651637998403464560447447411670534645603913914433570346456025825847409103464560156156511238534645605151541083534645601157188103464560003482975356362026326337998403563620225225411670535636201711714433570356362011511547771053563620686851034953563620202054108353563620005718810356362000Slika 2Pacijenti sa 3-mjesečnim i 6-mjesečnim CDP-om na temelju EDSS-Kaplan Meier-ove krive – podgrupa sa aktivnom SPMS-om (analiza cjelokupnih podataka, studija A2304)

U podgrupi pacijenata (n=827) bez znakova i simptoma aktivnosti bolesti (definisani kao pacijenti bez relapsa tokom 2 godine prije ispitivanja i bez prisutnosti Gd-pojačanih T1 lezija na početku), efekti na 3mjesečni i 6mjesečni CDP bili su mali (smanjenje rizika iznosilo je 7% odnosno 13%).

Post-hoc analiza studije A2304 (EXPAND) je pokazala da je siponimod odložio progresiju do EDSS ≥7,0 (tj. vremena za invalidska kolica, što se održavalo do kraja studije) dovodeći do smanjenja rizika od 38% (HR iz Cox-ovog modelovanja 0,62; 95% CI: 0,41, 0,92). Kaplan-Meier-ova procjena procenata pacijenata koji su progredirali do EDSS ≥7,0 u 24. mjesecu je bila 6,97% u grupi sa siponimodom and 8,72% u grupi sa placebom. U podgrupi pacijenata sa aktivnom SPMS, smanjenje rizika je bilo 51% (HR 0,49; 95% CI: 0,27, 0,90) i Kaplan-Meier-ova procjena u 24. mjesecu je bila 6,51% u grupi sa siponimodom i 8,69% u grupi sa placebom. S obzirom da ovi podaci potiču iz istraživanja, treba ih oprezno tumačiti.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove (EMA) je odgodila obavezu da se podnesu rezultati ispitivanja sa siponimodom u jednoj ili više pedijatrijskih podgrupa na terapiji multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Resorpcija

Vrijeme (Tmax) do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi (Cmax) nakon višekratne peroralne primjene siponimoda iznosi oko 4 sata (raspon: 2 do 12 sati). Resorpcija siponimoda je ekstenzivna (≥70%, na osnovu količine radioaktivnosti izlučene u urin i količine metabolita u fecesu ekstrapolacijom u beskonačnost). Apsolutna oralna bioraspoloživost siponimoda iznosi približno 84%. Za 2 mg siponimoda koji se daje jednom dnevno tokom 10 dana, srednji Cmax od 30,4 ng/mL i srednji PIKtau od 558 h*ng/mL su bili zabilježeni 10. dana. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je dostignuto nakon ponavljane primjene siponimoda tokom približno 6 dana jednom dnevno.

Uprkos odlaganju Tmax na 8 sati nakon pojedinačne doze, unos hrane nije imao efekat na sistemsku izloženost siponimoda (Cmax i PIK), pa siponimod može da se uzima bez obzira na obroke (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Siponimod se distribuira u tkiva sa umjerenim srednjim volumenom distribucije od 124 litara. Frakcija siponimoda koja se nalazi u plazmi je kod ljudi 68%. Siponimod lako prolazi kroz krvno-moždanu barijeru. Vezivanje siponimoda za proteine iznosi >99,9% kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa oštećenjem jetre ili bubrega.

Biotransformacija

Siponimod se ekstenzivno metaboliše, uglavnom putem citohroma P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%), i u manjoj mjeri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%).

Ne očekuje se da će farmakološka aktivnost glavnih metabolita M3 i M17 doprinijeti kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti siponimoda kod ljudi.

In vitro istraživanja ukazala su na to da siponimod i njegovi glavni sistemski metaboliti M3 i M17 ne pokazuju klinički relevantan potencijal za interakcije sa ljekovima pri terapijskoj dozi od 2 mg jednom dnevno za sve ispitivane CYP enzime i transportere, tako da ne zahtijevaju kliničko ispitivanje.

CYP2C9 je polimorfan i genotip ima uticaj na frakcijske doprinose dva puta oksidativnog metabolizma za cjelokupnu eliminaciju. PBPK modelovanje ukazuje na diferencijalnu inhibiciju i indukciju CYP3A4 puteva u zavisnosti od genotipa CYP2C9. Uz smanjenu metaboličku aktivnost CYP2C9 u navedenim genotipovima, predviđa se veći učinak CYP3A4 inhibitora i induktora na izloženost siponimodu (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Prividni sistemski klirens (CL/F) od 3,11 Ll/h je bio procjenjivan kod pacijenata sa MS-om. Prividno poluvrijeme eliminacije siponimoda iznosi približno 30 sati.

Siponimod se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom zbog metabolizma i naknadnog izlučivanja putem žuči/fecesa. Nepromijenjeni siponimod nije bio pronađen u urinu.

Linearnost

Koncentracija siponimoda se prividno povećava proporcionalno dozi nakon višekratnog doziranja siponimoda jednom dnevno od 0,3 mg do 20 mg.

Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postižu nakon približno 6 dana doziranja jednom dnevno, a nivoi u stanju dinamičke ravnoteže su približno 2 do 3 puta veći nego nakon inicijalne doze. Režim postupnog povećanja doze koristi se da bi se postigla klinička terapijska doza od 2 mg siponimoda nakon 6 dana, a 4 dodatna dana doziranja su potrebna da bi se postigle koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Karakteristike u specifičnim grupama ili specijalnim populacijama

Genotip CYP2C9

Genotip CYP2C9 ima uticaj na CL/F siponimoda. Dvije populacijske farmakokinetičke analize ukazale su da se ispitanici sa CYP2C9*1*1 i *1*2 ponašaju kao brzi metabolizatori, ispitanici sa *2*2 i *1*3 kao srednje brzi metabolizatori, a ispitanici sa *2*3 i *3*3 kao spori metabolizatori. U poređenju sa ispitanicima CYP2C9*1*1, pojedinci sa genotipovima CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 odnosno *3*3 imaju redom 20%, 3538%, 4548% odnosno 74% manje vrijednosti CL/F. Zbog toga je izloženost siponimodu približno 25%, 61%, 91% odnosno 284% veća kod CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 odnosno *3*3 ispitanika, u poređenju sa ispitanicima *1*1 (vidjeti Tabelu 4) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Postoje drugi, manje česti polimorfizmi CYP2C9 izoenzima. Farmakokinetika siponimoda nije procijenjena kod ovakvih ispitanika. Neki polimorfizmi kao što su *5, *6, *8, i *11 su povezani sa slabijom ili izgubljenom funkcijom enzima. Procijenjeno je da CYP2C9 *5, *6, *8 i *11 aleli imaju kombinovanu učestalost od oko 10% u populaciji afričkog porekla, 2% kod Latino/Latinoamerikanaca i <0,4% kod bijelaca i Azijata.

Tabela 4Uticaj genotipa CYP2C9 na CL/F siponimoda i sistemsku izloženost

Starije osobe

Rezultati populacijske farmakokinetike ukazuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenta (starosti od 65 i starijih). Nije bilo pacijenata starijih od 61 godine koji su bili uključeni u kliničke studije. Siponimod mora da se oprezno upotrebljava kod starijih osoba (vidjeti dio 4.2).

Pol

Rezultati populacijske farmakokinetike upućuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola.

Rasa/etničko porijeklo

Farmakokinetički parametri pojedinačne doze se nijesu razlikovali između zdravih Japanaca i bijelaca, što upućuje na to da nema etničke osjetljivosti u farmakokinetici siponimoda.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze siponimoda kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije siponimoda i Cmax (ukupni i nevezani) mogu da se uporede između ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih ispitanika. PIK-ovi za ukupni i nevezani siponimod su bili samo blago povišeni (za 23 do 33%) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Efekti bolesti bubrega u završnom stadijumu ili hemodijalize na farmakokinetiku siponimoda nijesu bili ispitivani. Zbog visokog stepena vezivanja siponimoda za proteine plazme (>99,9%), ne očekuje se da će hemodijaliza promijeniti koncentraciju ukupnog i nevezanog siponimoda, i nije predviđeno prilagođavanje doze na osnovu ovih razmatranja.

Oštećenje funkcije jetre

Siponimod ne smije da se primjenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Nijesu potrebna prilagođavanja doze siponimoda kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. PIK za farmakokinetiku nevezanog siponimoda je viši za 15% kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre i za 50% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim ispitanicima, za ispitivanu pojedinačnu dozu od 0,25 mg. Srednje poluvrijeme eliminacije siponimoda je bilo nepromijenjeno kod oštećenja funkcije jetre.

U studijama toksičnosti ponovljenih doza kod miševa, pacova i majmuna, siponimod je imao izražen uticaj na limfoidni sistem (limfopenija, limfoidna atrofija i redukovan odgovor antitijela), što je u skladu sa njegovom primarnom farmakološkom aktivnošću na S1P1 receptorima (vidjeti dio 5.1).

Toksičnosti koje su ograničavale dozu kod životinjskih vrsta su bile nefrotoksičnost kod miševa, povećanje tjelesne mase kod pacova i neželjena dejstva u CNS-u i gastrointestinalnom sistemu kod majmuna. Glavni ciljni organi toksičnosti kod glodara su uključivali pluća, jetru, štitastu žlijezdu, bubreg i uterus/vaginu. Kod majmuna je dodatno zapažen efekat na mišiće i kožu. Ove toksičnosti su se razvile sa nivoima siponimoda koji su više od 30 puta veći od izloženosti kod ljudi koja je zasnovana na PIK-u pri dozama održavanja od 2mg/dan.

Siponimod nije pokazao fototoksični potencijal ili potencijal za zavisnost i nije bio genotoksičan ni in vitro niti in vivo.

Karcinogenost

U studijama karcinogenosti, siponimod je indukovao limfom, hemangiom i hemangiosarkom kod miševa, dok su kod mužjaka pacova bili potvrđeni folikularni adenom i karcinom štitaste žlijezde. Ti nalazi tumora su se smatrali ili specifičnim za miševe ili su pripisani metaboličkim adaptacijama jetre kod posebno osjetljivih vrsta pacova, a njihova važnost za ljude je upitna.

Plodnost i reproduktivna toksičnost

Siponimod nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova do najviše ispitivane doze, što predstavlja približno 19 puta veću bezbjednosnu granicu na osnovu sistemske izloženosti ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 2 mg.

Poznato je da je receptor na koji siponimod (sfinozin 1fosfat receptor) ima uticaj uključen u stvaranje krvnih sudova tokom embriogeneze.

U studijama embriofetalnog razvoja sprovedenim na pacovima i kunićima, siponimod je indukovao embriotoksične efekte bez toksičnosti za majku. Kod obje vrste je bio povećan prenatalni mortalitet. Dok je kod pacova bio zapažen veći broj fetusa sa spoljnim, skeletnim i visceralnim malformacijama (napr. rascjep nepca i nepravilne ključne kosti, kardiomegalija i edem), kod fetusa kunića su predominantno bile zapažene skeletne i visceralne varijacije.

U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenim na pacovima, bio je povećani broj smrti (mrtvorođeni ili pronađeni uginuli prije 4. dana postnatalno) i malformacija mladunaca (muški mladunci sa urogenitalnim malformacijama i/ili smanjenom anogenitalnom distancom; mladunci oba pola sa edemom, otečenom mekanom lobanjom, ili savijenim zadnjim udovima).

Nivo izloženosti (PIK) pri odgovarajućim NOAEL vrijednostima za embriofetalni (pacovi i kunići) i prije/postnatalni (pacovi) razvoj su bili ispod sistemske izloženosti kod ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od 2 mg, i zbog toga posljedično ne postoji bezbjednosna margina.

Jezgro tablete

laktoza monohidrat

celuloza, mikrokristalna

krospovidon

glicerol dibehenat

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Film tablete

polivinil alkohol

titan dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

talk

sojin lecitin

ksantan guma

Nije primjenljivo.

2 godine.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Pakovanje od 28 film tableta sadrži 2 PA/Al/PVC/Al blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za lijek.

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Mayzent

Lijek Mayzent sadrži aktivnu supstancu siponimod. Siponimod pripada grupi ljekova koji se nazivaju modulatori sfingozin 1fosfat (S1P) receptora.

Za šta se lijek Mayzent koristi

Lijek Mayzent se koristi za liječenje odraslih osoba sa sekundarno progresivnom multiplom sklerozom (SPMS) sa aktivnom bolešću. Aktivna bolest u SPMS je kada još uvijek postoje relapsi ili kada nalazi MR (magnetske rezonance) pokazuju znakove zapaljenja.

Kako djeluje lijek Mayzent

Lijek Mayzent pomaže u zaštiti centralnog nervnog sistema (CNS) od napada sopstvenog imunog sistema organizma tako što:

• smanjuje sposobnost nekih bijelih krvnih ćelija (koje se nazivaju limfociti) da se slobodno kreću u organizmu, i
• sprečava te ćelije da stignu do mozga i kičmene moždine.

Ovo smanjuje oštećenje nerava čiji je uzrok SPMS i tako lijek Mayzent pomaže u usporavanju efekata aktivnosti bolesti (kao što je pogoršanje invalidnosti, lezije u mozgu i relapsi [ponovno vraćanje bolesti]).

Lijek Mayzent ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na siponimod, kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6),
• ako imate sindrom imunodeficijencije,
• ako ste ikad imali progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju ili kriptokokni meningitis,
• ako imate aktivni rak,
• ako imate teške probleme sa jetrom,
• ako ste u posljednjih 6 mjeseci imali srčani udar, nestabilnu anginu, moždani udar ili neke vrste srčane slabosti,
• ako imate određene vrste nepravilnog ili abnormalnog srčanog ritma (aritmija) a nemate pejsmejker,
• ako analize krvi pokazuju da Vaše tijelo ne može dovoljno dobro da razgradi ovaj lijek, ne treba da ga uzimate (vidjeti dio „Analize prije i tokom liječenja“ u nastavku),
• ako ste trudni ili možete da ostanete trudni i ne koristite efektivnu kontracepciju.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Mayzent:

• ako imate infekciju ili Vaš imuni sistem ne funkcioniše kako bi trebalo (na primjer, zbog bolesti ili ljekova koji slabe imuni sistem; vidjeti takođe „Primjena drugih ljekova“).
• ako nikada nijeste imali ovčije boginje i nijeste se vakcinisali protiv njih. Rizik od komplikacija može da se poveća ako dobijete ovčije boginje tokom liječenja lijekom Mayzent. Vaš ljekar će možda zahtijevati da se vakcinišete protiv ovčijih boginja prije nego što započnete liječenje.
• ako planirate da primite bilo koju vakcinu. Vaš ljekar će Vas posavjetovati u vezi toga (vidjeti „Primjena drugih ljekova“).
• ako ste nekad imali ili imate tegobe sa Vašim vidom (posebno stanje koje se naziva makularni edem) ili infekciju ili upalu oka (uveitis). Vaš ljekar će možda zahtijevati od Vas da uradite pregled očiju prije nego što započnete lječenje i redovno tokom liječenja. Lijek Mayzent može da dovede do oticanja makule (područje oka koje Vam omogućava da vidite oblike, boje i detalje), poznato kao makularni edem. Mogućnost da će kod Vas da nastane makularni edem je veća ukoliko ste ga imali ranije ili ako ste ikada imali uveitis (upalu oka).
• ako imate šećernu bolest (dijabetes). Mogućnost razvoja makularnog edema (vidjeti gore) je veća kod pacijenata sa dijabetesom.
• ako ste ikad imali bilo koje od sljedećih stanja (čak i ako primate terapiju za njih): teško oboljenje srca, nepravilni ili abnormalni otkucaji srca (aritmija), moždani udar ili druga bolest povezana sa krvnim sudovima mozga, usporen puls, nesvjestica, poremećaj srčanog ritma (na šta ukazuju abnormalni rezultati EKG-a).
• ako imate teške probleme sa disanjem tokom spavanja (apnea u snu).
• ako imate visoki krvni pritisak koji ne može da se kontroliše ljekovima. Potrebno je da redovno provjeravate krvni pritisak.
• ako ste ikad imali problema sa jetrom. Vaš ljekar će možda tražiti od Vas da uradite analize krvi radi provjere funkcije Vaše jetre prije nego što Vam propiše lijek Mayzent.
• ako biste mogli da ostanete trudni, zato što siponimod može da naškodi nerođenoj bebi ako se koristi tokom trudnoće. Prije nego što započnete liječenje, Vaš ljekar će Vam objasniti koji je rizik i tražiće od Vas da uradite test na trudnoću kako bi se provjerilo da nijeste trudni. Morate da koristite efektivnukontracepciju tokom liječenja i još najmanje 10 dana nakon obustave liječenja (vidjeti „Plodnost, trudnoća i dojenje“).

Ako se bilo šta od navedenoga odnosi na Vas, recite Vašem ljekaru prije nego što uzmete lijek Mayzent.

Obratite pažnju na sljedeće dok uzimate lijek Mayzent

Ako primijetite bilo šta od sljedećeg dok uzimate lijek Mayzent, odmah obavijestite Vašeg ljekara jer bi to moglo da bude ozbiljno:

• ako imate infekciju. Lijek Mayzent smanjuje broj bijelih krvnih ćelija. Bijele krvne ćelije se bore protiv infekcije, tako da možete lakše da dobijete infekcije dok uzimate lijek Mayzent (i 3 do 4 nedjelje nakon što prestanete da ga uzimate). Ovo bi moglo da bude ozbiljno, čak možda i opasno po život.
• ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava ili ako primijetite bilo koje nove ili neuobičajene simptome. Rijetka infekcija mozga koje se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) može da izazove simptome slične SPMS. Može da se javi kod pacijenata koji uzimaju ljekove kao što je lijek Mayzent i druge ljekove koji se koriste za liječenje MS. Ako se PML potvrdi, Vaš ljekar će obustaviti terapiju lijekom Mayzent. Kod nekih ljudi će se javiti reakcija kako se lijek Mayzent bude izlučivao iz tijela. Ova reakcija (poznata kao imunski rekonstruktivni inflamatorni sindrom ili IRIS) može dovesti do pogoršanja Vašeg stanja, uključujući pogoršanje funkcije mozga.
• ako imate povišenu tjelesnu temperaturu, osjećate se kao da imate grip ili imate glavobolju sa ukočenim vratom, osjetljivošću na svjetlost, mučninom ili zbunjenošću. Ovo mogu da budu simptomi vrste meningitisa i/ili encefalitisa koji izaziva virusna ili gljivična infekcija (kao što je kriptokokni meningitis).
• ako imate promjene u vidu, na primjer, ako središte Vašeg vidnog polja postane mutno ili ima sjenke, ako se pojavi slijepa tačka u središtu Vašega vidnog polja ili imate problema sa razlikovanjem boja ili sitnih detalja. Ovo mogu da budu simptomi makularnog edema. Možda nećete primijetiti bilo kakve simptome u ranim fazama makularnog edema, ali mogu da se jave vizuelni simptomi kao i tokom napada multiple skleroze (optički neuritis). Vaš ljekar će možda tražiti da uradite pregled očiju 3 ili 4 mjeseca nakon početka liječenja i moguće ponovo kasnije. Ako se potvrdi makularni edem, Vaš ljekar će Vas možda posavjetovati da obustavite liječenje lijekom Mayzent.
• ako imate simptome kao što su iznenadna pojava teške glavobolje, zbunjenost, epileptični napadi i promjene u vidu. Ovo mogu da budu simptomi stanja koje se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).
• ako imate simptome kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, umor, žutilo kože ili beonjača ili neuobičajeno tamna mokraća. To mogu biti simptomi problema sa jetrom.
• ako primijetite čvoriće na koži (npr. svijetle biserne čvoriće), mrlje ili otvorene ranice koje nedjeljama ne zarastaju.

Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca

Tokom prvih nekoliko dana liječenja, lijek Mayzent može da izazove usporavanje rada srca (bradikardija). Možda nećete ništa osjetiti ili ćete možda osjetiti vrtoglavicu ili umor. Lijek takođe može da dovede do pojave nepravilnih otkucaja srca na početku liječenja. Ako išta ukazuje da biste mogli da budete pod većim rizikom od nastanka ovih efekata, Vaš ljekar će možda odlučiti da Vas pažljivije prati na početku liječenja, i uputi Vas prvo kod kardiologa, ili će možda odlučiti da Vam ne da lijek Mayzent.

Analize prije i tokom liječenja

Koliko brzo se ovaj lijek razgrađuje (metaboliše) u organizmu varira od pacijenta do pacijenta, i zbog toga su različitim ljudima potrebne različite doze. Vaš ljekar će Vam uraditi analize krvi ili pljuvačke prije nego što započnete liječenje, da bi odredio koja je doza najbolja za Vas. U rijetkim slučajevima, rezultati analiza mogu da ukazuju na to da ne smijete da uzimate lijek Mayzent.

• Krvna slika

Željeni efekat terapije lijekom Mayzent je da se smanji broj bijelih krvnih ćelija u Vašoj krvi. U toku 3-4 nedjelje nakon obustavljanja terapije ovo se obično vraća na normalu. Ako treba da radite bilo kakve analize krvi, recite Vašem ljekaru da uzimate lijek Mayzent. Inače, možda će biti nemoguće da ljekar razumije rezultate analize, a za izvesne tipove analize krvi Vaš ljekar će možda morati da uzme veću količinu krvi nego obično.

Prije nego što započnete terapiju lijekom Mayzent, Vaš ljekar će potvrditi da li imate dovoljan broj bijelih krvnih ćelija u Vašoj krvi i možda će željeti da redovno ponavlja analize. U slučaju da nemate dovoljno bijelih krvnih ćelija, Vaš ljekar će možda morati da Vam smanji dozu ili da obustavi lijek Mayzent.

Prije početka liječenja, Vaša krv će takođe da bude testirana radi provjere koliko dobro radi Vaša jetra.

Rak kože

Rak kože je prijavljen kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji lijekom Mayzent. Odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ako primijetite čvoriće na koži (npr. svijetle biserne čvoriće), mrlje ili otvorene ranice koje nedjeljama ne zarastaju. Simptomi raka kože mogu biti abnormalan rast ili promjena tkiva kože (npr. neuobičajeni mladeži) sa promjenom boje, oblika ili veličine tokom vremena. Prije nego što započnete terapiju lijekom Mayzent, potreban je pregled kože radi provjere da li imate bilo kakve čvoriće na koži. Vaš ljekar će takođe redovno pregledati Vašu kožu tokom terapije lijekom Mayzent. Ako Vam se pojave problemi sa kožom, Vaš ljekar će Vas možda uputiti kod dermatologa, koji nakon konsultacija može da odluči da je za Vas važno da se redovno pregledate.

Izloženost suncu i zaštita od sunca

Lijek Mayzent slabi Vaš imuni sistem. To može da poveća rizik od pojave raka kože. Treba da ograničite Vašu izloženost suncu i UV zracima tako što ćete da:

• nosite prikladnu zaštitnu odjeću,
• redovno nanosite kremu za sunčanje sa visokim stepenom UV zaštite.

Pogoršanje MS nakon prestanka liječenja lijekom Mayzent

Nemojte da prestanete sa uzimanjem lijeka Mayzent ili da promijenite dozu prije nego što porazgovarate sa Vašim ljekarom.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako mislite da Vam se MS pogoršava nakon što ste prestali da uzimate lijek Mayzent (vidjeti „Ako naglo prestanete da uzimate lijek Mayzent“ u dijelu 3).

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Nema iskustva sa lijekom Mayzent kod starijih pacijenata. Obratite se Vašem ljekaru ako Vas nešto brine.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati lijek Mayzent djeci i adolescentima mlađim od 18 godina jer još uvek nije ispitan u ovoj starosnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Obavezno obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate ili dobijate bilo koji od sljedećih ljekova ili terapija:

• ljekove za nepravilan srčani ritam, kao što su amjodaron, prokainamid, hinidin ili sotalol. Ljekar će možda da odluči da Vam ne propiše lijek Mayzent koji može da pojača efekat na nepravilni srčani ritam.
• ljekove koji usporavaju rad srca, kao što su diltiazem ili verapamil (pripadaju grupi ljekova koji se zovu blokatori kalcijumovih kanala), digoksin ili ivabradin. Ljekar će možda da Vas uputi kod kardiologa, s obzirom na to da ćete možda morati da promijenite Vaše ljekove jer bi lijek Mayzent takođe mogao da uspori otkucaje srca u prvih nekoliko dana liječenja. Ako uzimate beta-blokator, kao što su atenolol ili propranolol, ljekar će možda tražiti od Vas da privremeno obustavite liječenje beta-blokatorom dok ne postignete Vašu punu dnevnu dozu lijeka Mayzent.
• ljekove koji utiču na imuni sistem, kao što su hemoterapija, imunosupresivi ili drugi ljekovi za liječenje multiple skleroze. Ljekar će možda tražiti od Vas da prestanete sa uzimanjem ovih ljekova kako bi izbjegli pojačan efekat na imuni sistem.
• vakcine. Ako morate da primite vakcinu, prvo razgovarajte sa Vašim ljekarom. Tokom liječenja i 4 nedjelje nakon prestanka liječenja lijekom Mayzent ne smijete da primate određene vrste vakcina (koje se zovu žive atenuisane vakcine) jer mogu da izazovu infekciju koju inače treba da spriječe (vidjeti dio 2).
• flukonazol i neki drugi ljekovi mogu da povećaju nivo lijeka Mayzent u krvi i ne preporučuje se da se uzimaju u kombinaciji sa lijekom Mayzent. Vaš ljekar će Vas posavjetovati o tome.
• karbamazepin i neki drugi ljekovi mogu da smanje nivo lijeka Mayzent u Vašoj krvi i zbog toga mogu da zaustave adekvatno djelovanje lijeka. Vaš ljekar će Vas posavjetovati u vezi sa ovim.
• modafinil i neki drugi ljekovi mogu da smanje nivo lijeka Mayzent u krvi nekih pacijenata i zbog toga mogu da zaustave adekvatno djelovanje lijeka. Vaš ljekar će Vas posavjetovati u vezi sa ovim, u slučaju da se to odnosi na Vas.
• fototerapiju UV zračenjem ili PUVA fotohemoterapiju. UV terapija tokom liječenja lijekom Mayzent može da poveća rizik od razvoja raka kože.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Nemojte da uzimate lijek Mayzent tokom trudnoće, ako pokušavate da ostanete trudni ili ako ste žena koja može da zatrudni i ne upotrebljavate efektivnu kontracepciju. Ako se lijek Mayzent uzima tokom trudnoće, postoji rizik da će naškoditi nerođenoj bebi. Ako ste žena koja bi mogla da ostane trudna, Vaš ljekar će vas informisati o ovom riziku prije nego što počnete liječenje lijekom Mayzent i tražiće od Vas da uradite test na trudnoću kako bi provjerio da nijeste trudni. Morate da koristite efektivnu

kontracepciju dok uzimate lijek Mayzent i još najmanje 10 dana nakon što prestanete da ga uzimate da biste izbjegli trudnoću. Pitajte Vašeg ljekara koje su pouzdane metode kontracepcije.

Ako ipak ostanete trudni dok uzimate lijek Mayzent, odmah obavijestite Vašeg ljekara. Vaš ljekar će da odluči da li da obustavite liječenje (vidjeti „Ako naglo prestanete da uzimate lijek Mayzent“ u dijelu 3). Biće sprovedeno posebno prenatalno praćenje.

Ne treba da dojite dok uzimate lijek Mayzent. Lijek Mayzent može da prođe u majčino mlijeko i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava po dijete.

Uticaj lijeka Mayzent na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Vaš ljekar će Vam reći da li zbog Vaše bolesti možete bezbjedno da upravljate vozilima i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lijek Mayzent ima uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama kada uzimate dozu redovnog liječenja. Možda ćete povremeno osjećati vrtoglavicu na početku liječenja. Zbog toga ne trebada upravljate vozilima ili rukujete mašinama prvog dana liječenja lijekom Mayzent.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Mayzent

Lijek Mayzent sadrži laktozu i sojin lecitin.

Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se Vašem ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Ako ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte da uzimate ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Liječenje lijekom Mayzent nadgledaće ljekar sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Koliko uzeti lijeka Mayzent

Početak liječenja

Dobićete pakovanje za titraciju, sa kojim ćete postepeno povećavati dozu tokom 5 dana. Pratite uputstva na pakovanju (takođe vidite tabelu „Pakovanje za titraciju“).

Svrha faze titracije je smanjivanje rizika od neželjenih dejstava na Vaše srce na početku liječenja. Ljekar će Vas možda pažljivo pratiti na početku liječenja ako ste pod rizikom od usporenih ili nepravilnih otkucaja srca.

Pakovanje za titraciju

6. dana ćete preći na Vašu dozu redovnog liječenja.

Prvih 6 dana liječenja se preporučuje da tablete uzimate ujutro sa ili bez hrane.

Doza liječenja

Preporučena doza je 2 mg jednom dnevno (jedna tableta lijeka Mayzent 2 mg) sa ili bez hrane.

Ljekar može da Vas uputi da uzimate samo 1 mg jednom dnevno (jedna tableta od 1 mg ili četiri tablete od 0,25 mg) ako su analize krvi koje su urađene prije početka liječenja pokazale da Vaš organizam sporo razgrađuje lijek Mayzent (vidjeti „Analize prije i tokom liječenja“). Ako se to odnosi na Vas, imajte na umu da je, bez obzira na sve, bezbjedno da uzmete pet tableta od po 0,25 mg 5. dana perioda titracije kako je gore navedeno.

Lijek Mayzent je za oralnu upotrebu (uzima se kroz usta). Uzmite tabletu sa vodom.

Ako ste uzeli više lijeka Mayzent nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše tableta lijeka Mayzent ili ako greškom uzmete svoju prvu tabletu iz pakovanja sa dozom za redovno liječenje umesto iz pakovanja za titraciju, odmah obavijestite Vašeg ljekara. Ljekar može da odluči da Vas zadrži na posmatranju.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Mayzent

Tokom prvih 6 dana liječenja, ako zaboravite da uzmete Vašu dozu jednog dana, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete sljedeću dozu. Ljekar će morati da Vam propiše novo pakovanje za titraciju. Moraćete da ponovno počnete od 1. dana.

Ako propustite dozu kada ste na redovnom liječenju (7. dan i nadalje), uzmite je čim se sjetite. Ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite prema uobičajenom rasporedu. Nemojte da uzimate dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Ako zaboravite da uzmete lijek Mayzent 4 ili više dana uzastopno, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete sljedeću dozu. Vaš ljekar će morati da Vam propiše novo pakovanje za titraciju i moraćete ponovno da počnete liječenje od 1. dana.

Ako prestanete da uzimate lijek Mayzent

Ne smijete prestati da uzimate lijek Mayzent, niti da mijenjate dozu, prije nego što o tome porazgovarate sa Vašim ljekarom.

Lijek Mayzent će ostati u Vašem organizmu do 10 dana nakon što prestanete da ga uzimate. Broj bijelih krvnih ćelija (limfocita) može da ostane nizak 3 do 4 nedjelje nakon što prestanete da uzimate lijek Mayzent. Neželjena dejstva opisana u ovom Uputstvu mogu i dalje da se javljaju tokom ovog perioda (vidjeti „Moguća neželjena dejstva“ u dijelu 4).

Ako morate ponovno da počnete da uzimate lijek Mayzent nakon što ga nijeste uzimali 4 ili više dana, Vaš ljekar će Vam propisati novo pakovanje za titraciju i moraćete ponovno da započnete liječenje od 1. dana.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon obustave liječenja lijekom Mayzent.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Mayzent može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Osip sa malim plikovima ispunjenim tečnošću, koji se pojavljuju na crvenoj koži (simptomi virusne infekcije zvane herpes zoster koja može biti teška)
• Vrsta karcinoma kože koji se naziva karcinom bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma - BCC) i često se javlja kao biserni čvorić, ali može da ima i druge oblike
• Povišena tjelesna temperatura, bol u grlu i/ili ranice u ustima zbog infekcije (limfopenija)
• Konvulzije, epileptični napadi
• Poremećaji vida kao što su sjenka ili slijepa tačka u centru vidnog polja, zamućen vid, problemi sa razlikovanjem boja ili detalja (simptomi makularnog edema, oticanja u makularnom području mrežnjače u zadnjem dijelu oka)
• Nepravilni otkucaji srca (atrioventrikularni blok)
• Usporen puls (bradikardija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Vrsta kancera kože koji se naziva karcinom skvamoznih ćelija koji se može javiti kao čvrst crveni čvor, ranica sa krastom, ili nova ranica na postojećem ožiljku
• Vrsta raka kože koji se naziva maligni melanom i koji se obično razvija iz neuobičajenog mladeža. Mogući znaci melanoma uključuju mladeže koji mogu da promijene veličinu, oblik, uzdignutost od površine kože ili boju tokom vremena, ili novi mladeži. Ovi mladeži mogu da svrbe, krvare ili da se na njima stvore ranice.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Infekcija mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simptomi PML-a mogu biti slični kao kod multiple skleroze (MS) kao što su slabost ili promjene vida, gubitak pamćenja, poteškoće sa razmišljanjem ili otežano hodanje.

• Zapaljenski poremećaj nakon obustave liječenja lijekom Mayzent (poznat kao imunski rekonstruktivni inflamatorni sindrom ili IRIS).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije) ili virusne infekcije (uzrokovane herpes virusom ili varičela zoster virusom, uključujući meningitis i/ili encefalitis sa simptomima kao što su glavobolja sa ukočenim vratom, osjetljivošću na svjetlost, mučninom ili zbunjenošću.

Ako primijetite bilo što od navedenog, odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Ostala neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva uključuju ona navedena u nastavku. Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja
• visok krvni pritisak (hipertenzija), ponekad sa simptomima poput glavobolje i vrtoglavice
• rezultati analize krvi koji pokazuju povišene nivoe enzima jetre.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• novi mladeži
• vrtoglavica
• nevoljno drhtanje tijela (tremor)
• proliv
• mučnina
• bol u rukama ili nogama
• oticanje šaka, članaka, nogu ili stopala (periferni edem)
• slabost (astenija)
• rezultati testova plućne funkcije koji pokazuju smanjenu funkciju.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ne koristite ovaj lijek ukoliko primetite da je pakovanje oštećeno ili ima vidljive znake otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Mayzent

• Aktivna supstanca je siponimod. Jedna film tableta sadrži 1 mg siponimoda u obliku siponimod fumaratne kiseline.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza monohidrat (vidjeti „Lijek Mayzent sadrži laktozu i sojin lecitin” u dijelu 2); celuloza, mikrokristalna; krospovidon; glicerol dibehenat i silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.

Film tablete: polivinil alkohol; titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, crni (E172); talk; sojin lecitin (vidjeti „Lijek Mayzent sadrži laktozu i sojin lecitin” u dijelu 2) i ksantan guma.

Kako izgleda lijek Mayzent i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Bijelo ljubičasta, okrugla, bikonveksna film tableta, sa kosom ivicom i sa logoom Novartis-a sa jedne strane i oznakom „L“ sa druge strane.

Pakovanje od 28 film tableta sadrži 2 PA/Al/PVC/Al blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Novartis Farmaceutica S.A.,

Gran Via de les Corts Catalanes 764, 08013, Barcelona, Španija

Novartis Pharma GmbH,

Obere Turnstrasse 8-10, Rosenau, Nuremberg, Bavaria, 90429, Njemačka

Novartis Pharma Stein AG,

Schaffhauserstrasse, 4332, Stein, Švajcarska

Novartis Pharma GmbH,

Sophie-Germain-Strasse 10, 90443 Nuremberg, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/1452 – 4620 od 20.03.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2025. godine