MAVENCLAD 10mg tableta

Lijek MAVENCLAD je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa visoko aktivnom relapsnom multiplom sklerozom (MS), definisanom na osnovu kliničkih karakteristika ili karakteristika snimaka (vidjeti dio 5.1).

Liječenje mora da započne i prati ljekar sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Preporučena kumulativna doza je 3,5 mg/kg tjelesne mase tokom 2 godine, primijenjena u obliku 1 ciklusa liječenja od 1,75 mg/kg godišnje. Jedan ciklus liječenja sastoji se od 2 nedjelje liječenja, jedne na početku prvog mjeseca i jedne na početku drugog mjeseca određene godine liječenja. Ako je medicinski neophodno (npr. za oporavak limfocita), tok liječenja u 2. godini može da se odloži do 6 mjeseci. Svaka nedjelja liječenja sastoji se od 4 ili 5 dana u kojima pacijent prima 10 mg ili 20 mg (jednu ili dvije tablete) u obliku jedne dnevne doze, zavisno od tjelesne mase. Za detaljnije informacije, vidjeti tabele 1 i 2 niže.

Nakon završetka 2 ciklusa liječenja, nije potrebno dalje liječenje kladribinom tokom 3. i 4. godine (vidjeti dio 5.1). Ponovno uvođenje terapije nakon 4. godine nije ispitivano.

Kriterijumi za početak i nastavak terapije

Broj limfocita mora da bude

• normalan prije početka liječenja u 1. godini,
• najmanje 800 ćelija/mm³ prije početka liječenja u 2. godini.

Po potrebi ciklus liječenja u 2. godini može da se odloži do 6 mjeseci kako bi se omogućio oporavak limfocita. Ako je za oporavak potrebno više od 6 mjeseci, pacijent više ne smije da prima kladribin tablete.

Raspodjela doze

Raspodjela ukupne doze tokom 2 godine liječenja prikazana je u tabeli 1. Za neke raspone tjelesne mase broj tableta u prvoj i drugoj nedjelji liječenja može da varira. Nije ispitana primjena oralnog kladribina kod pacijenata tjelesne mase manje od 40 kg.

Tabela 2 prikazuje kako se ukupni broj tableta u nedjelji liječenja raspodjeljuje po pojedinim danima. U svakoj nedjelji liječenja, preporučuje se uzimanje dnevne doze kladribina u razmaku od 24 sata, u približno isto vrijeme svakog dana. Ako se dnevna doza sastoji od dvije tablete, obje tablete se uzimaju zajedno kao jedna doza.

Pacijent mora da uzme propuštenu dozu istog dana, čim se sjeti, prema rasporedu liječenja.

Propuštena doza ne smije da se uzima istovremeno sa idućom planiranom dozom sljedećeg dana. U slučaju da propusti dozu, pacijent mora da uzme propuštenu dozu sljedećeg dana i produži nedjelju liječenja za taj jedan dan. Ako se propuste dvije uzastopne doze, važi isto pravilo, a ta nedjelja liječenja produžava se za dva dana.

Istovremena primjena drugih oralnih ljekova

Tokom ograničenog broja dana primjene kladribina, preporučuje se da se svaki drugi lijek primjenjuje u razmaku od najmanje 3 sata od primjene lijeka MAVENCLAD (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 60 to 89 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Stoga je lijek kladribin kontraindikovan kod ovih pacijenata (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre jer se značaj funkcije jetre za eliminaciju kladribina smatra zanemarljivim (vidjeti dio 5.2). Usljed nedostataka podataka, ne preporučuje se primjena lijeka kladribin kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat > 6).

Starije osobe

Preporučuje se oprez kada se lijek kladribin primjenjuje kod starijih pacijenata, s obzirom na moguću veću učestalost smanjene funkcije jetre ili bubrega, istovremenih bolesti i terapija drugim ljekovima.

Pedijatrijska populacija

Nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost lijeka MAVENCLAD kod djece mlađe od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek MAVENCLAD je namijenjen za oralnu primjenu. Tablete moraju da se popiju sa vodom i progutaju bez žvakanja. Tablete mogu da se uzimaju nezavisno od uzimanja hrane.

Budući da su tablete neobložene, moraju da se progutaju odmah nakon što se izvade iz blistera i ne smiju da se ostave izložene na površinama niti smiju da budu u dodiru sa rukama duže nego što je potrebno za doziranje. Ako se tableta ostavi na nekoj površini, ili ako se iz blistera izvadi slomljena ili razlomljena tableta, to područje se mora temeljno oprati.

Pacijent mora da ima suve ruke pri rukovanju tabletama i nakon toga mora ih temeljno oprati.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Aktivna hronična infekcija (tuberkuloza ili hepatitis).

Započinjanje liječenja kladribinom kod imunokompromitovanih pacijenata, uključujući i pacijente koji primaju imunosupresivnu ili mijelosupresivnu terapiju (vidjeti dio 4.5).

Aktivna maligna bolest.

Umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Hematološko praćenje

Način djelovanja kladribina usko je povezan sa smanjenjem broja limfocita. Dejstvo na broj limfocita zavisi od doze. U kliničkim ispitivanjima takođe su bila zapažena smanjenja broja neutrofila, crvenih krvnih ćelija, hematokrita, hemoglobina ili broja trombocita u odnosu na početne vrijednosti, iako su ti parametri obično ostajali unutar granica normalnih vrijednosti.

Mogu da se očekuju dodatna hematološka neželjena dejstva ako se kladribin primjenjuje prije ili istovremeno sa drugim supstancama koje utiču na hematološki profil (vidjeti dio 4.5).

Broj limfocita mora da se odredi:

• prije početka liječenja u 1. godini,
• prije početka liječenja u 2. godini,
• 2 i 6 mjeseci nakon početka liječenja u svakoj godini liječenja. Ako broj limfocita bude manji od 500 ćelija/mm³, potrebno ga je aktivno pratiti sve dok se vrijednosti ponovo ne povise.

Za odluke o liječenju s obzirom na broj lifmocita kod pacijenta, vidjeti dio 4.2 i odlomak „Infekcije” niže.

Infekcije

Kladribin može da oslabi imunu odbranu tijela i može da poveća vjerovatnoću pojave infekcija. Ozbiljne, teške i oportunističke infekcije, uključujući i događaje sa smrtnim ishodom, uočene su tokom liječenja lijekom MAVENCLAD. Prije uvođenja kladribina moraju da se isključe HIV-infekcija, aktivna tuberkuloza i aktivni hepatitis (vidjeti dio 4.3).

Mogu se aktivirati latentne infekcije, uključujući tuberkulozu i hepatitis. Zbog toga se prije početka terapije u 1. godini i u 2. godini, mora sprovesti skrining na latentne infekcije, posebno tuberkulozu i hepatitis B i C. Početak liječenja lijekom MAVENCLAD potrebno je odložiti sve dok se infekcija adekvatno ne izliječi.

Odlaganje početka primjene kladribina potrebno je razmotriti i kod pacijenata sa akutnom infekcijom sve dok infekcija ne bude potpuno pod kontrolom.

Preporučuje se posebna pažnja kod pacijenata koji nikad nijesu bili izloženi virusu varicella zoster. Prije početka terapije kladribinom, preporučuje se vakcinacija pacijenata negativnih na antitijela. Početak liječenja lijekom MAVENCLAD treba odložiti za 4 do 6 nedjelja kako bi se omogućilo vakcini da postigne puno dejstvo.

Incidenca herpes zostera bila je povećana kod pacijenata koji su uzimali kladribin. Ako broj limfocita padne ispod 200 ćelija/mm³, potrebno je razmotriti profilaksu protiv herpesa u skladu sa lokalnom standardnom praksom za vrijeme limfopenije 4. stepena (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je aktivno pratiti pacijente sa brojem lifmocita manjim od 500 ćelija/mm³ zbog znakova i simptoma koji ukazuju na infekcije, posebno herpes zoster. Ako se pojave takvi znakovi i simptomi, potrebno je započeti antiinfektivno liječenje prema kliničkim indikacijama. Može da se razmotri prekid ili odlaganje primjene lijeka MAVENCLAD dok se infekcija potpuno ne povuče.

Kod pacijenata koji su liječeni različitim terapijskim režimima zbog leukemije vlasastih ćelija uz parenteralni kladribin zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML).

Iako nije prijavljen nijedan slučaj PML-a sa tabletama kladribina, prije uvođenja lijeka MAVENCLAD potrebno je uraditi početno snimanje magnetnom rezonancom (MR) (obično unutar 3 mjeseca).

Maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima zapaženo je da su se maligne bolesti javljale češće kod pacijenata liječenih kladribinom nego kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8).

Lijek MAVENCLAD je kontraindikovan kod pacijenata sa MS koji imaju aktivnu malignu bolest (vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata koji su prije imali malignu bolest, za svakog pojedinog pacijenta prije početka liječenja lijekom MAVENCLAD, treba sprovesti procjenu koristi i rizika. Pacijentima liječenim lijekom MAVENCLAD treba savjetovati da se pridržavaju standardnih smjernica za skrining na rak.

Funkcija jetre

Oštećenje jetre, uključujući ozbiljne slučajeve, povremeno je prijavljivano kod pacijenata liječenih lijekom MAVENCLAD.

Prije nego što započnete liječenje lijekom MAVENCLAD, potrebno je prikupiti sveobuhvatnu istoriju bolesti pacijenta u vezi sa prethodnim epizodama oštećenja jetre drugim ljekovima ili osnovnim poremećajima jetre. Pacijentima bi trebalo izvršiti procjenu nivoa aminotransferaze, alkalne fosfataze i ukupnog bilirubina u serumu prije početka terapije u 1. i 2. godini. Tokom liječenja, potrebno je pratiti enzime jetre i bilirubin na osnovu kliničkih znakova i simptoma.

Ako pacijent razvije kliničke znakove, neobjašnjivo povećanje nivoa enzima jetre ili simptoma koji ukazuju na disfunkciju jetre (npr. neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u stomaku, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamni urin), treba odmah izmjeriti serumske transaminaze i ukupan bilirubin. Liječenje lijekom MAVENCLAD treba biti diskontinuirano ili prekinuto, prema potrebi.

Kontracepcija

Prije početka liječenja i u 1. godini i u 2. godini, žene u reproduktivnom periodu i muškarce koji bi mogli da začnu dijete potrebno je savjetovati o mogućnosti ozbiljnog rizika za fetus i potrebi za efikasnom kontracepcijom (vidjeti dio 4.6).

Žene u reproduktivnom periodu moraju da spriječe trudnoću korišćenjem efikasne kontracepcije tokom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti muškog pola moraju da primjenjuju mjere opreza kako bi spriječili trudnoću partnerki tokom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze.

Transfuzije krvi

Kod pacijenata kojima je neophodna transfuzija krvi, preporučuje se zračenje ćelijskih komponenti krvi prije primjene kako bi se spriječila bolest transplanta protiv primaoca povezana sa transfuzijom. Predlaže se savjetovanje sa hematologom.

Prebacivanje sa liječenja i na liječenje kladribinom

Kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni imunomodulatornim ili imunosupresivnim ljekovima, potrebno je razmotriti način djelovanja i trajanje dejstva tog drugog lijeka prije početka liječenja lijekom MAVENCLAD. Takođe je potrebno uzeti u obzir moguće aditivno dejstvo na imuni sistem kad se takvi ljekovi primjenjuju nakon liječenja lijekom MAVENCLAD (vidjeti dio 4.5).

Prilikom prebacivanja sa nekog drugog lijeka za MS, potrebno je uraditi početni MR (vidjeti odlomak „Infekcije“ gore).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se primjena lijeka kladribin kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat > 6) (vidjeti dio 4.2).

Sorbitol

Treba uzeti u obzir aditivni efekat istovremeno primijenjenih proizvoda koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) ishranom.

Sadržaj sorbitola u ljekovima za oralnu primjenu može uticati na bioraspoloživost drugih ljekova za oralnu primjenu koji se primjenjuju istovremeno.

Lijek MAVENCLAD sadrži hidroksipropilbetadeks, koji može da bude pogodan za stvaranje kompleksa sa drugim ljekovima, što može dovesti do povećane bioraspoloživosti takvog lijeka (posebno ljekova sa niskom rastvorljivošću). Zato se tokom ograničenog broja dana primjene kladribina preporučuje da se svaki drugi oralni lijek primijeni u razmaku od najmanje 3 sata od primjene lijeka MAVENCLAD.

Imunosupresivni ljekovi

Uvođenje liječenja kladribinom kontraindikovano je kod imunokompromitovanih pacijenata, uključujući pacijente koji trenutno primaju imunosupresivnu ili mijelosupresivnu terapiju, npr. metotreksatom, ciklofosfamidom, ciklosporinom ili azatioprinom, ili dugotrajno uzimaju kortikosteroide, zbog rizika od aditivnog dejstva na imuni sistem (vidjeti dio 4.3).

Tokom liječenja kladribinom može da se primijeni akutna kratkotrajna terapija sistemskim kortikosteroidima.

Drugi ljekovi koji mijenjaju tok bolesti

Primjena lijeka kladribin sa interferonom beta povećava rizik od limfopenije. Bezbjednost i efikasnost lijeka kladribin u kombinaciji sa drugim liječenjima koja mijenjaju tok bolesti za MS nijesu ustanovljene. Ne preporučuje se istovremena primjena.

Hematotoksični ljekovi

Zbog smanjenja broja limfocita izazvanog kladribinom, mogu da se očekuju dodatna hematološka neželjena dejstva ako se kladribin primijeni prije ili istovremeno sa drugim supstancama koje utiču na hematološki profil (npr. karbamazepin). U takvim slučajevima se preporučuje pažljivo praćenje hematoloških parametara.

Žive ili žive atenuisane vakcine

Liječenje lijekom MAVENCLAD ne smije da se započne unutar 4 do 6 nedjelja nakon vakcinacije živim ili živim atenuisanim vakcinama zbog rizika od infekcije izazvane aktivnim vakcinama. Potrebno je izbjegavati vakcinaciju živim ili živim atenuisanim vakcinama tokom i nakon liječenja kladribinom, dokle god broj bijelih krvnih ćelija kod pacijenata nije unutar granica normale.

Jaki inhibitori transportera ENT1, CNT3 i BCRP

Na nivou resorpcije kladribina, čini se da je protein otpornosti na ljekove povezan sa rakom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP ili ATP-binding cassette sub-family G member 2, ABCG2) jedini zamislivi put klinički značajne interakcije. Inhibicija BCRP u gastrointestinalnom traktu može da poveća bioraspoloživost oralnog kladribina i sistemsku izloženost kladribinu. Poznati inhibitori BCRP, koji mogu da promijene farmakokinetiku supstrata BCRP za 20 % in vivo, uključuju eltrombopag.

In vitro ispitivanja pokazuju da je kladribin supstrat jednog ekvilibrativnog (ENT1) i jednog koncentrativnog (CNT3) nukleozidnog prenosnog proteina. Shodno tome, jaki inhibitori prenosnika ENT1 i CNT3, kao što su dilazep, nifedipin, nimodipin, cilostazol, sulindak ili rezerpin teoretski mogu da promijene bioraspoloživost, unutarćelijsku raspodjelu i eliminaciju kladribina putem bubrega. Međutim, neto efekte u smislu mogućih promjena izloženosti kladribinu teško je predvidjeti.

Iako klinički značaj takvih interakcija nije poznat, preporučuje se izbjegavanje istovremene primjene jakih inhibitora ENT1, CNT3 ili BCRP tokom 4 do 5 dana liječenja kladribinom. Ako to nije moguće, potrebno je razmotriti odabir alternativnih ljekova za istovremenu primjenu koji ili nemaju, ili imaju minimalna svojstva inhibicije prenosnika ENT1, CNT3 ili BCRP. Ako to nije moguće, preporučuju se sniženje doze na najnižu potrebnu dozu ljekova koji sadrže ova jedinjenja, primjena sa vremenskim razmakom i pažljivo praćenje pacijenata.

Jaki induktori prenosnika BCRP i Pgp

Efekti jakih induktora efluksnih prenosnika BCRP i Pglikoproteina (Pgp) na bioraspoloživost i raspored kladribina nijesu formalno ispitani. Potrebno je razmotriti moguće smanjenje izloženosti kladribinu ako se istovremeno primjenjuju jaki induktori prenosnika BCRP (npr. kortikosteroidi) ili Pgp (npr. rifampicin, kantarion).

Hormonski kontraceptivi

Istovremena primjena kladribina sa oralnim hormonskim kontraceptivima (etinilestradiol i levonorgestrel) nije pokazala klinički relevantnu farmakokinetičku interakciju sa kladribinom. Stoga se ne očekuje da će istovremena upotreba kladribina smanjiti efikasnost hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.6).

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Prije početka liječenja i u 1. godini i u 2. godini, žene u reproduktivnom dobu i muškarce koji bi mogli da začnu dijete potrebno je savjetovati o mogućnosti ozbiljnog rizika za fetus i potrebi za efikasnom kontracepcijom.

Kod žena u reproduktivnom periodu, mora se isključiti trudnoća prije početka liječenja lijekom MAVENCLAD i u 1. godini i u 2. godini i da se spriječi korišćenjem efikasne kontracepcije tokom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze. Žene koje zatrudne tokom terapije lijekom MAVENCLAD moraju da prekinu liječenje.

Budući da kladribin ometa sintezu DNK, mogu da se očekuju neželjena dejstva na gametogenezu kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Zato, pacijenti muškog pola moraju da primjenjuju mjere opreza kako bi spriječili trudnoću kod partnerki tokom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze.

Trudnoća

Iskustvo kod ljudi sa primjenom drugih supstanci koje inhibiraju sintezu DNK ukazuje na to da bi kladribin mogao da prouzrokuje kongenitalne malformacije ako se primjenjuje tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek MAVENCLAD je kontraindikovan kod trudnica (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se kladribin izlučuje u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojene odojčadi, dojenje je kontraindikovano tokom liječenja lijekom MAVENCLAD i tokom 1 nedjelje nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Kod miševa nije bilo efekata na plodnost ili reproduktivnu funkciju potomstva. Međutim, bili su zapaženi efekti na testise kod miševa i majmuna (vidjeti dio 5.3).

Budući da kladribin ometa sintezu DNK, mogu da se očekuju neželjena dejstva na gametogenezu kod ljudi. Stoga, pacijenti muškog pola moraju da primjenjuju mjere opreza kako bi spriječili trudnoću kod partnerki tokom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze (vidjeti gore).

Lijek MAVENCLAD ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Klinički najznačajnije neželjene reakcije su limfopenija (25.6%) i herpes zoster (3.0%). Incidenca herpes zostera bila je viša tokom perioda limfopenije 3. ili 4. stepena (< 500 do 200 ćelija/mm³ ili < 200 ćelija/mm³) u poređenju sa periodom kada pacijenti nijesu imali limfopeniju 3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.4).

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije opisane u dolje navedenoj listi utvrđene su na osnovu objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja MS u kojima se oralni kladribin primjenjivao kao monoterapija u kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg. Baza bezbjedonosnih podataka iz ovih ispitivanja uključuje 923 pacijenta. Neželjene reakcije identifikovane tokom postmarketinškog praćenja označene su zvjezdicom [*].

U daljem tekstu primjenjuju se sljedeće definicije za opis učestalosti:

Veoma često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 i < 1/10)

Povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100)

Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

Veoma rijetko (< 1/10 000)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Često:oralni herpes, herpes zoster koji zahvata dermatome.

Veoma rijetko:tuberkuloza (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često:limfopenija.

Često:smanjenje broja neutrofila.

Poremećaji imunog sistema

Često: preosjetljivost* uključujući pruritus, urtikariju, osip i rijetke slučajeve angioedema.

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: oštećenje jetre*.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:osip, alopecija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Limfopenija

U kliničkim ispitivanjima, 20 % do 25 % pacijenata liječenih kumulativnom dozom kladribina od 3,5 mg/kg tokom 2 godine u monoterapiji razvilo je prolaznu limfopeniju 3. ili 4. stepena. Limfopenija 4. stepena bila je zapažena kod manje od 1 % pacijenata. Najveći udio pacijenata sa limfopenijom 3. ili 4. stepena bio je zapažen 2 mjeseca nakon prve doze kladribina u svakoj godini (4,0 % i 11,3 % pacijenata sa limfopenijom 3. stepena u 1. odnosno 2. godini i 0 % i 0,4 % pacijenata sa limfopenijom 4. stepena u 1. odnosno 2. godini). Kod većine pacijenata očekuje se oporavak do normalnog broja limfocita ili limfopenije 1. stepena unutar 9 mjeseci.

Da bi se smanjio rizik od teške limfopenije, broj limfocita mora da se odredi prije, tokom i nakon liječenja kladribinom (vidjeti dio 4.4) i moraju da se prate strogi kriterijumi za započinjanje i nastavak liječenja kladribinom (vidjeti dio 4.2).

Maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima i tokom dugotrajnog praćenja pacijenata liječenih kumulativnom dozom oralnog kladribina od 3,5 mg/kg zapaženo je da se maligne bolesti javljaju češće kod pacijenata liječenih kladribinom (10 događaja na 3414 pacijent-godina [0,29 događaja na 100 pacijent-godina]) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (3 događaja na 2022 pacijent-godine [0,15 događaja na 100 pacijent-godina]) (vidjeti dio 4.4).

Preosjetljivost

U kliničkim studijama pacijenata liječenih kumulativnom dozom od 3,5 mg/kg oralnog kladribina, slučajevi preosjetljivosti su češće primijećeni kod pacijenata koji su liječeni kladribinom (11,8%) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (8,4%). Ozbiljni slučajevi preosjetljivosti su primijećeni kod 0,3% pacijenata liječenih kladribinom i ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo. Slučajevi preosjetljivosti doveli su do prekida terapije kod 0,4% pacijenata liječenih kladribinom i kod 0,3% pacijenata koji su primali placebo.

Oštećenje jetre

Tokom postmarketinškog iskustva, prijavljeni su neuobičajeni slučajevi oštećenja jetre, uključujući ozbiljne slučajeve i slučajeve koji su doveli do prekida terapije, vremenski povezane sa primjenom lijeka MAVENCLAD.

Prolazna povišenja serumskih transaminaza obično su bila veća od 5 puta od gornje granice normale (ULN). Uočeni su izolovani slučajevi prolaznog povećanja serumskih transaminaza do 40 puta od GGN i/ili simptomatskog hepatitisa sa prolaznim povećanjem bilirubina i žuticom.

Vrijeme do početka je variralo, pri čemu se većina slučajeva javlja u roku od 8 nedjelja nakon prvog toka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Iskustvo sa predoziranjem oralnim kladribinom je ograničeno. Poznato je da je limfopenija zavisna od doze (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Preporučuje se naročito pažljivo praćenje hematoloških parametara kod pacijenata koji su bili izloženi predoziranju kladribinom.

Nema poznatog određenog antidota za predoziranje kladribinom. Liječenje se sastoji od pažljivog posmatranja i uvođenja odgovarajućih suportivnih mjera. Možda treba razmotriti prekid primjene lijeka MAVENCLAD. Zbog brze i obimne distribucije unutar ćelija i tkiva, kladribin se hemodijalizom najvjerovatnije neće ukloniti u značajnoj mjeri.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AA40

Mehanizam djelovanja

Kladribin je nukleozidni analog deoksiadenozina. Supstitucija hlorom u purinskom prstenu štiti kladribin od razgradnje adenozin deaminazom, što produžava vrijeme boravka prolijeka kladribina unutar ćelija. Slijedi fosforilacija kladribina do njegovog aktivnog trifosfatnog oblika, 2hlorodeoksiadenozin-trifosfata (Cd-ATP), koja se naročito efikasno odvija u limfocitima, zbog toga što prirodno sadrže viši nivo deoksicitidin kinaze (DCK) i relativno nizak nivo 5'nukleotidaze (5'NTaze). Visoki odnos DCK i 5'NT-aze pogoduje nakupljanju CdATP-a, što limfocite čini naročito osjetljivim na ćelijsku smrt. Ostale ćelije koje potiču iz kostne srži su, zbog nižeg odnosa DCK/5'NT-aza, manje ugrožene nego limfociti. DCK je enzim koji ograničava brzinu konverzije prolijeka kladribina u njegov aktivni trifosfatni oblik, što dovodi do selektivne deplecije i onih T i B ćelija koje se dijele i onih koje se ne dijele.

Primarni mehanizam djelovanja Cd-ATP koji dovodi do apoptoze direktno i indirektno djeluje na sintezu DNK i funkciju mitohondrija. U ćelijama koje se dijele, Cd-ATP ometa sintezu DNK putem inhibicije ribonukleotid reduktaze i konkuriše deoksiadenozin-trifosfatu za ugradnju u DNK pomoću DNK polimeraza. U ćelijama koje miruju, kladribin uzrokuje prekide u jednostrukom lancu DNK, brzu potrošnju nikotinamid adenin dinukleotida, depleciju ATP i smrt ćelije. Postoje dokazi da kladribin takođe može da uzrokuje direktnu apoptozu, i onu koja zavisi i onu koja ne zavisi od kaspaze, putem oslobađanja citohroma c i faktora indukcije apoptoze u citosol ćelija koje se ne dijele.

Patologija MS uključuje kompleksan lanac događaja u kojem različite vrste imunih ćelija, uključujući autoreaktivne T i B ćelije, igraju ključnu ulogu. Mehanizam kojim kladribin postiže svoje terapijske efekte kod MS nije u potpunosti objašnjen, ali smatra se da njegov pretežni uticaj na B i T limfocite prekida kaskadu glavnih imunskih događaja kod MS.

Razlike u nivoima ekspresije DCK i 5'NT-aza između podvrsta imunih ćelija mogu da objasne razlike u osjetljivosti imunih ćelija na kladribin. Zbog tih nivoa ekspresije, imune ćelije odgovorne za urođeni imunitet manje su zahvaćene nego imune ćelije zadužene za stečen imunitet.

Farmakodinamički efekti

Pokazalo se da kladribin ima dugotrajne efekte tako što ciljano djeluje prvenstveno na limfocite i autoimune procese uključene u patofiziologiju MS.

U ispitivanjima je najveći udio pacijenata sa limfopenijom 3. ili 4. stepena (< 500 do 200 ćelija/mm³ ili < 200 ćelija/mm³) bio zapažen 2 mjeseca nakon prve doze kladribina u svakoj godini, što ukazuje na vremenski raskorak između koncentracije kladribina u plazmi i maksimalnog hematološkog efekta.

U kliničkim ispitivanjima, podaci o predloženoj kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg tjelesne mase pokazuju postupno poboljšanje medijane broja limfocita sve do normalnog raspona u 84. nedjelji nakon prve doze kladribina (približno 30 nedjelja nakon posljednje doze kladribina). Broj limfocita u više od 75 % pacijenata vratio se u normalan raspon do 144. nedjelje nakon prve doze kladribina (približno 90 nedjelja nakon posljednje doze kladribina).

Liječenje oralnim kladribinom dovodi do brzog smanjenja broja cirkulišućih CD4+ i CD8+ T ćelija. CD8+ T ćelije pokazuju manje izraženo smanjenje broja i brži oporavak nego CD4+ T ćelije, što dovodi do privremeno smanjenog odnosa CD4 i CD8 ćelija. Kladribin smanjuje broj CD19+B ćelija i CD16+/CD56+ ćelija prirodnih ubica, koje se takođe brže oporavljaju nego CD4+ T ćelije.

Klinička efikasnost i bezbijednost

Relapsno-remitentna MS

Efikasnost i bezbjednost oralnog kladribina su procijenjene u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju (CLARITY) kod 1326 pacijenata sa relapsno-remitentnom MS. Ciljevi ispitivanja bili su procjenjivanje efikasnosti kladribina u odnosu na placebo u smanjenju godišnje stope relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) (primarni parametar praćenja), usporavanju napredovanja invaliditeta i smanjenju aktivnih lezija mjerenih MR.

Pacijenti su primili placebo (n = 437) ili kumulativnu dozu kladribina od 3,5 mg/kg (n = 433) ili 5,25 mg/kg tjelesne mase (n = 456) tokom 96-nedjeljnog (2 godine) trajanja ispitivanja u 2 ciklusa liječenja. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primila 3,5 mg/kg kumulativne doze primili su prvi ciklus liječenja u 1. i 5. nedjelji prve godine, a drugi ciklus liječenja u 1. i 5. nedjelji druge godine. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primila 5,25 mg/kg kumulativne doze primili su dodatno liječenje u 9. i 13. nedjelji prve godine. Većina pacijenata u grupi koja je primila placebo (87,0 %) i terapijskim grupama koje su primile kladribin u dozi od 3,5 mg/kg (91,9 %) i dozi od 5,25 mg/kg (89,0 %) završili su punih 96 nedjelja ispitivanja.

Pacijenti su trebali da imaju najmanje 1 relaps u prethodnih 12 mjeseci. Medijana starosti cijele populacije u ispitivanju bila je 39 godina (raspon od 18 do 65 godina), a odnos žena i muškaraca bio je približno 2:1. Srednja vrijednost trajanja MS prije uključivanja u ispitivanje iznosila je 8,7 godina, a medijana neurološkog invaliditeta na početku ispitivanja prema rezultatima Kurtzkeove proširene ljestvice statusa invaliditeta (engl. Kurtzke Expanded Disability Status Scale, EDSS) u svim terapijskim grupama iznosio je 3,0 (raspon od 0 do 6,0). Više od dvije trećine ispitanika prethodno nije bilo liječeno zbog MS ljekovima koji mijenjaju tok bolesti (engl. disease-modifying drugs, DMD). Preostali pacijenti bili su prethodno liječeni bilo interferonom beta1a, interferonom beta1b, glatiramer acetatom ili natalizumabom.

Pacijenti sa relapsno-remitentnom MS koji su primili kladribin u dozi od 3,5 mg/kg pokazali su statistički značajno poboljšanje u godišnjoj stopi relapsa, udijelu pacijenata bez relapsa tokom 96 nedjelja, udijelu pacijenata bez postojanog invaliditeta tokom 96 nedjelja i vremenu do 3mjesečne progresije invaliditeta prema EDSS u poređenju sa pacijentima koji su primili placebo (vidjeti tabelu 3).

Osim toga, terapijska grupa koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg bila je statistički značajno superiornija prema grupi koja je primila placebo s obzirom na broj i relativno smanjenje T1 Gd+ lezija, aktivnih T2 lezija i kombinovanih jedinstvenih lezija kako je pokazano MR snimcima mozga tokom svih 96 nedjelja ispitivanja. Pacijenti koji su uzimali kladribin imali su, u poređenju sa grupom koja je primala placebo, 86 % relativno smanjenje srednje vrijednosti broja T1 Gd+ lezija (prilagođena srednja vrijednost broja za grupu koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila je 0,12 odnosno 0,91), 73 % relativno smanjenje srednje vrijednosti broja aktivnih T2 lezija (prilagođena srednja vrijednost broja za grupu koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila je 0,38 odnosno 1,43) i 74 % relativno smanjenje srednje vrijednosti broja kombinovanih jedinstvenih lezija po pacijentu po snimku (prilagođena srednja vrijednost broja za grupu koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila je 0,43 odnosno 1,72) (p <0,001 za sva 3 NMR parametra praćenja).

Post hoc analiza vremena do potvrđene 6-mjesečne progresije prema EDSS-u pokazala je 47 % smanjenje rizika od progresije invaliditeta u grupi koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primila placebo (odnos rizika = 0,53; 95 % CI [0,36; 0,79], p <0,05); u grupi koja je primila placebo, 10. percentila postignuta je nakon 245. dana te uopšte nije bila postignuta tokom trajanja ispitivanja u grupi koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg.

Kako je prikazano u tabeli 3 gore, više kumulativne doze nijesu donijele nikakvu klinički značajnu korist, ali su bile povezane sa većom incidencom limfopenije ≥ 3. stepena (44,9 % u grupi koja je primila 5,25 mg/kg prema 25,6 % u grupi koja je primila 3,5 mg/kg).

Pacijenti koji su završili ispitivanje CLARITY mogli su da budu uključeni u ispitivanje CLARITY Extension. U tom produžetku ispitivanja, 806 pacijenata primilo je placebo ili kumulativnu dozu kladribina od 3,5 mg/kg (u režimu sličnom onom koji se koristio u ispitivanju CLARITY) tokom 96-nedjeljnog ispitivanja. Primarni parametar praćenja ovog ispitivanja bio je ispitivanje bezbjednosti, dok su parametri praćenja efikasnosti bili eksplorativni.

Značaj efekta na smanjenje učestalosti relapsa i usporavanje napredovanja invaliditeta kod pacijenata koji su primili dozu od 3,5 mg/kg tokom 2 godine održana je 3. i 4. godine (vidjeti dio 4.2).

Efikasnost kod pacijenata sa visoko aktivnom bolešću

Kod pacijenata sa visoko aktivnom bolešću liječenih oralnim kladribinom u preporučenoj kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg sprovedene su post hoc analize efikasnosti po podgrupama. One su uključivale:

• pacijente sa 1 relapsom u prethodnoj godini i najmanje 1 T1 Gd+ lezijom ili 9 ili više T2 lezija, dok su uzimali terapiju drugim ljekovima koji mijenjaju tok bolesti,
• pacijente sa 2 ili više relapsa u prethodnoj godini, bez obzira na to jesu li ili nijesu bili liječeni ljekovima koji mijenjaju tok bolesti.

U analizama podataka iz ispitivanja CLARITY, zapažen je konzistentan terapijski efekat na relapse, uz godišnju stopu relapsa u rasponu od 0,16 do 0,18 u grupama koje su primale kladribin i 0,47 do 0,50 u grupi koja je primala placebo (p < 0,0001). U poređenju sa ukupnom populacijom, veći efekat je bio zapažen u vremenu do 6-mjesečnog postojanog invaliditeta, u kojem je kladribin smanjio rizik od napredovanja invaliditeta za 82 % (odnos hazarda = 0,18; 95 % CI [0,07; 0,47]). Za placebo je 10. percentil za napredovanje invaliditeta bio postignut između 16. i 23. nedjelje, dok u grupama koje su primale kladribin nije bio postignut tokom cijelog trajanja ispitivanja.

Sekundarno progresivna MS sa relapsima

Suportivno ispitivanje kod pacijenata liječenih kladribinom kao dodatnom terapijom uz interferon-beta prema placebo + interferon-beta takođe je uključilo ograničeni broj pacijenata sa sekundarnom progresivnom MS (26 pacijenata). Kod ovih pacijenata, liječenje kladribinom u dozi od 3,5 mg/kg dovelo je do smanjenja godišnje stope relapsa u poređenju sa placebom (0,03 prema 0,30, odnos rizika: 0.11, p < 0.05). Nije bilo razlike u godišnjoj stopi relapsa između pacijenata sa relapsno-remitentnom MS i pacijenata sa sekundarno progresivnom MS sa relapsima. Efekat na napredovanje invaliditeta nije mogao da se pokaže ni u jednoj podgrupi.

Pacijenti sa sekundarno progresivnom MS bili su isključeni iz ispitivanja CLARITY. Međutim, post hoc analiza miješane kohorte koja je uključila pacijente iz ispitivanja CLARITY i ONWARD, definisane početnim EDSS rezultatom ≥ 3,5 koji se koristio kao zamjena za sekundarno progresivnu MS, pokazala je slično smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa pacijentima sa EDSS rezultatom manjim od 3.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka MAVENCLAD u svim podgrupama pedijatrijske populacije za multiplu sklerozu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Kladribin je prolijek koji mora da bude fosforilisan unutar ćelije da bi postao biološki aktivan. Farmakokinetika kladribina ispitivana je nakon oralne i intravenske primjene kod pacijenata sa MS i pacijenata sa malignim bolestima, i u in vitro sistemima.

Resorpcija

Nakon oralne primjene, kladribin se brzo resorbuje. Primjena 10 mg kladribina rezultirala je srednjom vrijednošću Cmax kladribina u rasponu od 22 do 29 ng/ml i odgovarajućom srednjom vrijednošću PIK u rasponu od 80 do 101 ngh/ml (aritmetičke srednje vrijednosti iz raznih ispitivanja).

Kad se oralni kladribin davao natašte, medijana Tmax iznosila je 0,5 h (raspon od 0,5 do 1,5 sati). Kada se primjenjivao sa obrokom bogatim mastima, resorpcija kladribina bila je usporena (medijana Tmax 1,5 h, raspon od 1 do 3 h), a Cmax je bio snižen za 29 % (na osnovu geometrijske srednje vrijednosti), dok je PIK ostao nepromijenjen. Bioraspoloživost 10 mg oralnog kladribina iznosila je približno 40 %.

Distribucija

Volumen distribucije je veliki, što ukazuje na značajnu distribuciju u tkiva i ulazak u ćelije. Ispitivanja su otkrila da je srednja vrijednost volumena distribucije kladribina u rasponu od 480 do 490 l. Vezivanje kladribina za proteine plazme je 20 % i ne zavisi od koncentracije u plazmi.

Raspodjelu kladribina kroz biološke membrane olakšavaju razni prenosni proteini, uključujući ENT1, CNT3 i BCRP.

In vitro ispitivanja pokazuju da je efluks kladribina samo minimalno povezan sa Pgp. Ne očekuju se klinički značajne interakcije sa inhibitorima Pgp. Moguće posljedice indukcije Pgp na bioraspoloživost kladribina nijesu formalno ispitane.

In vitro ispitivanja pokazala su zanemarljiv prenosnicima posredovan ulazak kladribina u humane hepatocite.

Kladribin može da prođe kroz krvno-moždanu barijeru. Malo ispitivanje kod onkoloških pacijenata pokazalo je da je odnos koncentracije u cerebrospinalnom likvoru i plazmi približno 0,25.

Kladribin i/ili njegovi fosforilisani metaboliti znatno se nagomilavaju i zadržavaju u ljudskim limfocitima. In vitro je otkriveno da je odnos unutarćelijskog naspram vanćelijskog nagomilavanja oko 30 do 40 već nakon 1 sata izloženosti kladribinu.

Biotransformacija

Metabolizam kladribina bio je ispitan kod pacijenata sa MS nakon primjene jedne tablete od 10 mg i pojedinačne intravenske doze od 3 mg. I nakon oralne i nakon intravenske primjene, matično jedinjenje kladribina bilo je glavna komponenta prisutna u plazmi i mokraći. Metabolit 2hloroadenin bio je metabolit sa malim udjelom i u plazmi i u mokraći, npr. odgovoran za samo ≤ 3 % izloženosti matičnom lijeku u plazmi nakon oralne primjene. Drugi metaboliti su mogli da se pronađu u plazmi i mokraći samo u tragovima.

U in vitro sistemima jetre zapažen je zanemarljiv metabolizam kladribina (najmanje 90 % je bio neizmijenjen kladribin).

Kladribin nije važan supstrat enzima citohroma P450 i ne pokazuje značajan potencijal djelovanja kao inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Ne očekuje se da će inhibicija ovih enzima ili genskih polimorfizama (npr. CYP2D6, CYP2C9 ili CYP2C19) rezultovati klinički značajnim efektima na farmakokinetiku kladribina ili izloženost kladribinu. Kladribin nema klinički značajan indukcioni efekat na enzime CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.

Nakon ulaska u ciljne ćelije, DCK (kao i deoksigvanozin kinaza u mitohondrijima) fosforiliše kladribin u kladribin monofosfat (CdAMP). CdAMP se dalje fosforiliše u kladribin difosfat (CdADP) i kladribin trifosfat (CdATP). Defosforilaciju i deaktivaciju CdAMP katalizuje citoplazmatska 5'NTaza. U ispitivanju unutarćelijske farmakokinetike CdAMP-a i CdATP-a kod pacijenata sa hroničnom mijelogenoznom leukemijom, nivoi CdATP bili su približno upola niže od nivoa CdAMP.

Unutarćelijsko poluvrijeme eliminacije CdAMP iznosilo je 15 sati. Unutarćelijsko poluvrijeme eliminacije CdATP- iznosilo je 10 sati.

Eliminacija

Na osnovu objedinjenih podataka populacione farmakokinetike iz različitih ispitivanja, medijana vrijednosti eliminacije iznosila je 22,2 l/h za bubrežni klirens i 23,4 l/h za nebubrežni klirens. Bubrežni klirens bio je veći od brzine glomerularne filtracije, što ukazuje na aktivnu tubularnu sekreciju kladribina.

Dio eliminacije kladribina koji se ne odvija putem bubrega (približno 50%) sastoji se od zanemarljivog metabolizma u jetri i obimne unutarćelijske distribucije i zadržavanja aktivnog oblika kladribina (CdATP) unutar ciljnog unutarćelijskog prostora (tj. limfocita) i naknadne eliminacije unutarćelijskog CdATP u skladu sa životnim ciklusom i putevima eliminacije u tim ćelijama.

Procijenjeno terminalno poluvrijeme eliminacije kod tipičnog pacijenta prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi iznosi približno 1 dan. To, međutim, ne dovodi do nagomilavanja lijeka nakon doziranja jedanom dnevno jer je ovo poluvrijeme eliminacije zaslužno samo za mali udio PIK.

Doza i vremenska zavisnost

Nakon oralne primjene kladribina u rasponu doza od 3 do 20 mg, Cmax i PIK povećavali su se proporcionalno dozi, što ukazuje na to da procesi ograničene brzine ili kapaciteta ne utiču na resorpciju oralne doze do 20 mg.

Nije zapaženo značajno nagomilavanje koncentracije kladribina u plazmi nakon ponovljenih doza. Nema pokazatelja da bi farmakokinetika kladribina mogla da se promijeni na način zavisno od vremena nakon ponovljene primjene.

Posebne populacije

Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenila farmakokinetika kladribina kod starijih osoba ili pedijatrijskih pacijenata sa MS ili kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Analiza populacione kinetike nije pokazala da starost (u rasponu od 18 do 65 godina) ili pol utiču na farmakokinetiku kladribina.

Oštećenje funkcije bubrega

Pokazalo se da bubrežni klirens kladribina zavisi od klirensa kreatinina. Na osnovu analize populacione farmakokinetike koja je uključila pacijente sa normalnom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem funkcije bubrega, očekuje se umjereno smanjenje ukupnog klirensa kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (CLCR = 60 ml/min), koje dovodi do povećanja izloženosti za 25 %.

Oštećenje funkcije jetre

Smatra se da funkcija jetre ima zanemarljivu ulogu u eliminaciji kladribina.

Farmakokinetičke interakcije

Ispitivanje interakcije kod pacijenata sa MS pokazalo je da bioraspoloživost oralnog kladribina u dozi od 10 mg nije bila izmijenjena kad se primjenjivao istovremeno sa pantoprazolom.

Pretklinička bezbjednosna farmakološka i toksikološka procjena kladribina na životinjskim modelima važnima za procjenu bezbjednosti kladribina nije dovela do značajnih nalaza osim onih predviđenih na osnovu farmakološkog mehanizma kladribina. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza primijenjenih parenteralnim putem (intravenski i subkutano) u trajanju do godinu dana, primarni ciljni organi utvrđeni kod miševa i majmuna bili su limfoidni i hematopoetski sistem. Ostali ciljni organi nakon dalje primjene (14 ciklusa) kladribina majmunima subkutanim putem bili su bubrezi (kariomegalija epitela bubrežnih tubula), nadbubrežne žlijezde (atrofija kore i smanjena vakuolizacija), gastrointestinalni trakt (atrofija sluznice) i testisi. Efekti na bubrege bili su zapaženi i kod miševa.

Mutagenost

Kladribin se ugrađuje u lance DNK i inhibira sintezu i popravku DNK. Kladribin nije izazvao genske mutacije kod bakterija niti u ćelijama sisara, ali je bio klastogen, uzrokujući hromozomska oštećenja u ćelijama sisara in vitro u koncentraciji koja je bila 17 puta veća od očekivanog kliničkog Cmax. In vivo klastogenost kod miševa bila je otkrivena pri dozi od 10 mg/kg, što je bila najniža ispitana doza.

Karcinogenost

Karcinogeni potencijal kladribina bio je procijenjen u dugotrajnom 22-mjesečnom ispitivanju sa potkožnom primjenom kod miševa i kratkotrajnom 26-nedjeljnom ispitivanju sa oralnom primjenom kod transgeničnih miševa.

• U dugotrajnom ispitivanju karcinogenosti kod miševa najviša primijenjena doza bila je 10 mg/kg, koja se pokazala genotoksičnom u ispitivanju mikronukleusa kod miševa (odgovara izloženosti približno 16 puta većoj od očekivane izloženosti (PIK) kod ljudi kod pacijenata koji su uzimali maksimalne dnevne doze od 20 mg kladribina). Kod miševa nije bila zapažena povećana incidenca limfoproliferativnih poremećaja ili drugih vrsta tumora (osim tumora Harderove žlijezde, pretežno adenoma). Tumori Harderove žlijezde ne smatraju se klinički važnima, jer ljudi nemaju uporedivu anatomsku strukturu.
• U kratkotrajnom ispitivanju karcinogenosti kod Tg rasH2 miševa, nije bilo zapaženo povećanje incidence limfoproliferativnih poremećaja ili drugih vrsta tumora povezano sa kladribinom pri ispitanim dozama do 30 mg/kg na dan (odgovara približno 25 puta većoj izloženosti od očekivane izloženosti (PIK) kod ljudi kod pacijenata koji uzimaju maksimalnu dnevnu dozu od 20 mg kladribina).

Kladribin je takođe bio procijenjen u ispitivanju na majmunima u trajanju od 1 godine u kojem je bio primijenjen subkutanim putem. U tom ispitivanju nije zapažena povećana incidenca limfoproliferativnih poremećaja, kao ni tumori.

Iako kladribin možda ima genotoksični potencijal, dugoročni podaci kod miševa i majmuna nijesu pružili nikakav dokaz za postojanje relevantnog povećanog kancerogenog rizika kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Iako nije bilo efekata na plodnost kod ženki, reproduktivnu funkciju ili opštu sposobnost potomstva, pokazalo se da je kladribin embrioletalan kad se primjenjuje kod gravidnih ženki miševa i da je to jedinjenje bilo teratogeno kod miševa (takođe i nakon liječenja samo mužjaka) i kunića. Zapaženi embrioletalni i teratogeni efekti bili su u skladu sa farmakološkim mehanizmima kladribina. U ispitivanju plodnosti mužjaka miševa bili su zapaženi malformisani fetusi sa agenezom udova distalno od humerusa i/ili femura. Incidenca tako zahvaćenih fetusa miševa u ovom ispitivanju bila je u istom rasponu kao i spontana incidenca amelije i fokomelije kod ovog soja miševa. Međutim, s obzirom na genotoksičnost kladribina, ne mogu da se isključe efekti posredovani preko mužjaka, a povezani sa mogućom genetskom promjenom u ćelijama sperme tokom diferencijacije.

Kladribin nije uticao na plodnost mužjaka miša, ali zapaženi testikularni efekti bili su smanjena težina testisa i povećan broj nepokretnih spermatozoida. Testikularna degeneracija i reverzibilno smanjenje broja spermatozoida sa brzom progresivnom pokretljvošću takođe su bili zapaženi kod majmuna. Histološki, testikularna degeneracija bila je zapažena samo kod jednog mužjaka majmuna u jednogodišnjem toksikološkom ispitivanju potkožne primjene.

Hidroksipropilbetadeks (2hidroksipropil-ßciklodekstrin)

Sorbitol

Magnezijum stearat

Nije primjenljivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje lijeka je orijentisani poliamid (OPA)/aluminijum (Al)/polivinil hlorid (PVC) – aluminijum (Al) blister zalijepljen u kartonskom ležištu i učvršćen u kartonskoj kutiji sigurnoj za djecu.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 1, 4 ili 6 tableta i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek MAVENCLAD sadrži aktivnu supstancu kladribin, citotoksičnu supstancu (ubija ćelije) koja djeluje uglavnom na limfocite, ćelije imunog sistema uključene u zapaljenje.

Lijek MAVENCLAD je lijek koji se primjenjuje za liječenje multiple skleroze (MS) kod odraslih. MS je bolest u kojoj zapaljenje uništava zaštitni omotač živaca.

Pokazalo se da liječenje lijekom MAVENCLAD smanjuje razbuktavanje simptoma i usporava napredovanje invaliditeta.

Lijek MAVENCLAD ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na kladribin ili na neki drugi sastojak lijeka MAVENCLAD (naveden u dijelu 6).
• ako ste HIV-pozitivni, što znači da ste zaraženi virusom humane imunodeficijencije (HIV).
• ako imate aktivnu tuberkulozu ili upalu jetre (hepatitis).
• ako imate oslabljen imuni sistem zbog zdravstvenih stanja ili zato što uzimate druge ljekove koji Vam slabe imuni sistem ili smanjuju stvaranje krvnih ćelija u kostnoj srži. Među njima su:
• ciklosporin, cikofosfamid i azatioprin (primjenjuju se za potiskivanje aktivnosti (supresiju) imunog sistema, na primjer, nakon presađivanja organa)
• metotreksat (primjenjuje se za liječenje stanja kao što su psorijaza ili reumatoidni artritis)
• dugoročna primjena kortikosteroida (primjenjuju se za smanjenje upale, na primjer, kod astme).

Pogledajte takođe „Drugi ljekovi i MAVENCLAD”.

• ako imate aktivni rak.
• ako imate umjerene ili teške bubrežne tegobe.
• ako ste trudni ili dojite (vidjeti takođe „Trudnoća i dojenje”).

Nemojte da uzimate lijek MAVENCLAD i obratite se ljekaru ili farmaceutu ako nijeste sigurni odnosi li se nešto od gore navedenog na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek MAVENCLAD.

Testovi krvi

Prije nego što započnete sa liječenjem, biće Vam urađeni testovi krvi da se provjeri da li možete da uzimate lijek MAVENCLAD. Ljekar će Vam raditi testove krvi tokom i nakon Vašeg liječenja da bi se provjerilo da li možete da nastavite da uzimate lijek MAVENCLAD i da ne razvijate nikakve komplikacije izazvane liječenjem.

Infekcije

Prije nego što započnete liječenje lijekom MAVENCLAD, biće Vam urađeni testovi da se provjeri da li imate bilo kakve infekcije. Morate da se obratite ljekaru ako mislite da imate neku infekciju. Infekcije mogu biti ozbiljne i mogu ugroziti život. Simptomi infekcija mogu da uključuju: povišenu tjelesnu temperaturu, bolove, bolove u mišićima, glavobolju, opšte loše osjećanje ili gubitak apetita. Ljekar može da odloži liječenje ili ga prekine dok infekcija ne prođe.

Herpes zoster

Ako bude potrebno, prije nego što započnete sa liječenjem bićete vakcinisani protiv herpes zostera. Moraćete da sačekate između 4 i 6 nedjelja kako bi vakcina počela da djeluje. Odmah obavijestite ljekara ako dobijete simptome herpes zostera, koji je česta komplikacija lijeka MAVENCLAD (vidjeti dio 4) i može da zahtijeva posebno liječenje.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Ako ste uvjereni da Vam se MS pogoršava ili ako uočite neke nove simptome, na primjer promjene raspoloženja ili ponašanja, tegobe sa pamćenjem, poteškoće u govoru i komunikaciji, odmah se obratite svom ljekaru. To mogu da budu simptomi rijetke bolesti mozga prouzrokovane infekcijom koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može da dovede do teškog invaliditeta ili smrti.

Iako PML nije uočena kod primjene lijeka MAVENCLAD, kao mjeru opreza, prije nego što započnete sa liječenjem može da Vam se uradi snimak glave magnetnom rezonancom (MR).

Rak

Uočeni su pojedinačni slučajevi raka kod pacijenata koji su primali kladribin u kliničkim ispitivanjima. Obratite se svom ljekaru ako ste imali rak. Vaš ljekar će da odluči koji je najbolji izbor liječenja za Vas. Kao mjera opreza, treba da se pridržavate standardnih preporuka za skrining na rak, kako Vam je savjetovao ljekar.

Problemi sa jetrom

Lijek MAVENCLAD može izazvati probleme sa jetrom. Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek MAVENCLAD ako imate ili ste ikada imali probleme sa jetrom. Odmah obavijestite svog ljekara ako razvijete jedan ili više od sljedećih simptoma: mučnina, povraćanje, bol u stomaku, umor, gubitak apetita, žuto prebojeni koža ili oči (žutica) ili tamna boja urina. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnih problema sa jetrom.

Kontracepcija

Muškarci i žene moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom MAVENCLAD i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze. To je važno zato što lijek MAVENCLAD može ozbiljno da naškodi djetetu.

Vidjeti takođe „Trudnoća i dojenje”.

Transfuzije krvi

Ako Vam je potrebna transfuzija krvi, obavijestite ljekara da uzimate lijek MAVENCLAD. Možda će krv morati da se ozrači kako bi se spriječile komplikacije.

Promjena liječenja

Ako prelazite sa drugih ljekova za MS na lijek MAVENCLAD, Vaš ljekar će da provjeri da li imate normalan broj krvnih ćelija (limfocita) prije nego što započnete sa liječenjem.

Ako prelazite sa lijeka MAVENCLAD na druge ljekove za MS, obratite se svom ljekaru. Može da dođe do preklapanja dejstva na imuni sistem.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka MAVENCLAD kod pacijenata mlađih od 18 godina, zato što nije ispitan u toj starosnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli da uzmete bilo koje druge ljekove.

Nemojte da počnete da uzimate lijek MAVENCLAD zajedno sa ljekovima koji slabe Vaš imuni sistem ili smanjuju stvaranje krvnih ćelija u kostnoj srži. To uključuje:

• ciklosporin, cikofosfamid i azatioprin (primjenjuju se za supresiju imunog sistema, na primjer, nakon presađivanja organa);
• metotreksat (primjenjuje se za liječenje stanja kao što su psorijaza ili reumatoidni artritis);
• dugoročnu primjenu kortikosteroida (primjenjuju se za smanjenje upale, na primjer, kod astme). Kortikosteroidi smiju da se uzimaju kratkoročno po savjetu Vašeg ljekara.

Nemojte da primjenjujete lijek MAVENCLAD zajedno sa drugim ljekovima za MS osim kad Vam je to posebno savjetovao Vaš ljekar.

Nemojte da uzimate lijek MAVENCLAD u isto vrijeme kad i neki drugi lijek. Dopustite da protekne najmanje 3 sata između uzimanja lijeka MAVENCLAD i drugih ljekova koji se uzimaju oralno. Lijek MAVENCLAD sadrži hidroksipropilbetadeks koji može da uđe u interakciju sa drugim ljekovima u želucu.

Obratite se svom ljekaru ako se liječite ili ste se liječili:

• ljekovima koji mogu da utiču na krvne ćelije (na primjer, karbamazepin, koji se primjenjuje za liječenje epilepsije). Vaš ljekar će možda morati da Vas pažljivije prati.
• određenim vrstama vakcina (žive i žive atenuisane vakcine). Ako ste bili vakcinisani unutar posljednjih 4 do 6 nedjelja, terapija lijekom MAVENCLAD mora da se odloži. Ne smijete da primate takve vakcine tokom liječenja lijekom MAVENCLAD. Imuni sistem mora da se oporavi prije nego što možete da se vakcinišete, a to će se provjeriti testovima krvi.
• dilazepom, nifedipinom, nimodipinom, rezerpinom, cilostazolom ili sulindakom (primjenjuju se za liječenje srca, visokog krvnog pritiska, vaskularnih stanja ili zapaljenja) i eltrombopagom (primjenjuje se za liječenje stanja povezanih sa krvarenjem). Vaš ljekar će da Vas obavijesti šta da radite ako morate da uzimate ove ljekove.
• rifampicinom (primjenjuje se za liječenje određenih vrsta infekcije), kantarionom (primjenjuje se za liječenje depresije) ili kortikosteroidima (primjenjuju se za smanjivanje zapaljenja). Vaš ljekar će da Vas obavijesti šta da radite ako morate da uzimate ove ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nemojte da uzimate lijek MAVENCLAD ako ste trudni ili pokušavate da zatrudnite. To je važno zato što lijek MAVENCLAD može ozbiljno da naškodi Vašem djetetu.

Morate da koristite efikasne metode kontracepcije kako biste izbjegli trudnoću tokom liječenja lijekom MAVENCLAD i 6 mjeseci nakon uzimanja posljednje doze. Ako zatrudnite nakon što je prošlo više od 6 mjeseci od posljednje doze u 1. godini, ne očekuje se nikakav bezbjednosni rizik, ali to će značiti da ne možete da se liječite lijekom MAVENCLAD dok ste trudni.

Muškarac mora da koristi efikasne metode kontracepcije kako njegova partnerka ne bi zatrudnjela dok se liječi lijekom MAVENCLAD i tokom 6 mjeseci nakon posljednje doze.

Vaš ljekar će Vas uputiti na prikladne metode kontracepcije.

Nemojte da uzimate lijek MAVENCLAD ako dojite. Ako Vaš ljekar smatra da Vam je lijek MAVENCLAD neophodan, savjetovaće Vam da prestanete da dojite tokom liječenja i najmanje nedjelju dana nakon posljednje doze.

Uticaj lijeka MAVENCLAD na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lijek MAVENCLAD utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka MAVENCLAD

Ovaj lijek sadrži 64 mg sorbitola u svakoj tableti.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ciklusi liječenja

Dobit ćete lijek MAVENCLAD kroz dva ciklusa liječenja tokom 2 godine.

Svaki ciklus liječenja sastoji se od 2 nedjelje liječenja u razmaku od mjesec dana na početku svake godine liječenja.

Nedjelja liječenja traje 4 do 5 dana tokom kojih uzimate 1 ili 2 tablete dnevno (vidjeti tabelu 1).

Primjer: ako započnete liječenje sredinom aprila, uzimate tablete kako je prikazano.

Prije nego što započnete ciklus liječenja, Vaš ljekar će Vam uraditi testove krvi da provjeri da li su nivoi limfocita (jedne vrste bijelih krvnih ćelija) u prihvatljivom rasponu. Ako to nije slučaj, Vaše liječenje biće odloženo.

Nakon što završite 2 ciklusa liječenja u 2 godine, Vaš ljekar će nastaviti da prati Vaše zdravstveno stanje još 2 godine, tokom kojih ne trebate da uzimate ovaj lijek.

Doza

• Biće Vam propisan tačan broj tableta za svaku nedjelju liječenja na osnovu Vaše tjelesne mase, kako je prikazano u tabeli 2.
• Biće Vam potrebno jedno ili više pakovanja da biste imali tačan broj tableta.
• Kad dobijete zalihu lijeka, provjerite da li imate tačan broj tableta.
• U lijevoj koloni tabele niže, pronađite red sa tjelesnom masom koja odgovara Vašoj masi (u kg) i onda provjerite broj tableta koji bi trebao da bude u pakovanju (pakovanjima) za nedjelju liječenja koju započinjete.
• Ako se broj tableta u pakovanju (pakovanjima) razlikuje od broja prikazanog za Vašu tjelesnu masu u tabeli niže, obratite se svom ljekaru.
• Obratite pažnju na to da se za neke raspone tjelesne mase broj tableta u prvoj i drugoj nedjelji može razlikovati.

Primjer: ako imate 85 kg i upravo ćete da počnete sa 1. nedjeljom liječenja, dobićete 8 tableta.

Kako se uzima lijek

Uzmite tabletu (tablete) svakog dana u približno isto vrijeme. Progutajte ih sa vodom i bez žvakanja. Ne morate da uzimate tablete u vrijeme obroka. Možete da ih uzmete uz obrok ili između obroka.

U „Vodiču kroz korake uzimanja” na kraju ovog uputstva o lijeku pročitajte kako da rukujete sa pakovanjem bezbjednim za djecu i kako da uzimate tablete koje su uključene u pakovanje.

Važno

• Pazite da su Vam ruke suve prije nego što dodirnete tabletu (tablete).
• Potisnite tabletu (tablete) iz blistera i odmah je progutajte.
• Nemojte ostavljati tabletu (tablete) izloženu na površinama, na primjer stolu, ili je dirati rukama duže nego što je potrebno.
• Ako se tableta ostavi na nekoj površini ili ako se razlomi i komadići ispadnu iz blistera, to područje mora se temeljno oprati.
• Temeljno operite ruke nakon što ste njima dodirivali tabletu.
• Ako izgubite tabletu, obratite se svom ljekaru za savjet.

Trajanje nedjelje liječenja

Zavisno od ukupnog broja tableta koji Vam je propisan, morate da ih uzimate tokom 4 ili 5 dana u svakoj nedjelji liječenja.

Tabela 3 prikazuje koliko tableta (1 ili 2 tablete) morate da uzmete svakog dana. Ako Vam je dnevna doza 2 tablete, uzmite ih u isto vrijeme.

Primjer: ako morate da uzmete 8 tableta, uzećete 2 tablete 1. dana, 2. dana, 3. dana, a zatim 1 tabletu 4. dana i 5. dana.

Tabela 3

Primjena kod djece i adolescenata

Nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost lijeka MAVENCLAD kod pacijenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Ako ste uzeli više lijeka MAVENCLAD nego što je trebalo

Ako ste uzeli više tableta nego što je trebalo, odmah se obratite svom ljekaru. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se prekine liječenje ili ne.

Iskustvo sa predoziranjem lijekom MAVENCLAD je ograničeno. Poznato je da što više lijeka uzmete, to će biti manje limfocita u Vašem tijelu, što će dovesti do limfopenije (vidjeti dio 4).

Ako ste zaboravili da uzmete lijek MAVENCLAD

Primjer: Ako ste zaboravili da uzmete dozu 3. dana i toga se sjetite tek 4. dana, uzmite 4. dana dozu koju ste trebali da uzmete 3. dana i produžite ukupni broj dana u toj nedjelji liječenja za 1 dan. Ako propustite 2 uzastopne doze (na primjer, i dozu za 3. i dozu za 4. dan), uzmite propuštene doze tokom iduća 2 dana, a zatim produžite tu nedjelju liječenja za 2 dana.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi primjene ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek MAVENCLAD može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ili mogu postati ozbiljna.

Limfopenija i herpes zoster (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Najvažnije neželjeno dejstvo je smanjenje broja bijelih krvnih ćelija koje se nazivaju limfociti (limfopenija), koja je veoma česta i može da bude teška. Limfopenija može da poveća rizik od dobijanja infekcije. Infekcija koja je obično uočena kod primjene lijeka MAVENCLAD je herpes zoster.

Odmah obavijestite svog ljekara ako imate simptome herpes zostera kao što je „pruga“ jakog bola i osipa sa mjehurićima, obično na jednoj strani na gornjoj polovini tijela ili na licu. Drugi simptomi mogu da budu glavobolja, žarenje, trnci, utrnulost ili svrab kože na zahvaćenom području, opšte loše stanje i povišena tjelesna temperatura u ranim fazama infekcije.

Herpes zoster treba da se liječi, a liječenje lijekom MAVENCLAD možda treba prekinuti dok se infekcija ne povuče.

Problemi sa jetrom (povremeno - mogu se javiti kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Odmah obavijestite svog ljekara ako imate simptome kao što su mučnina, povraćanje, bol u stomaku, umor, gubitak apetita, žuto prebojeni koža ili oči (žutica) ili tamna boja urina. Liječenje lijekom MAVENCLAD će možda morati da bude isprekidano ili obustavljeno.

Druga moguća neželjena dejstva

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• herpes (oralni herpes)
• osip
• gubitak kose
• smanjenje broja određenih bijelih krvnih ćelija (neutrofila)
• alergijske reakcije, uključujući svrab, koprivnjaču, osip i oticanje usana, jezika ili lica.

Veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• tuberkuloza.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kartonskom ležištu i kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek MAVENCLAD

• Aktivna supstanca je kladribin. Jedna tableta sadrži 10 mg kladribina.
• Pomoćne supstance su: hidroksipropilbetadeks, sorbitol i magnezijum stearat.

Kako izgleda lijek MAVENCLAD i sadržaj pakovanja

MAVENCLAD tablete su bijele, okrugle, bikonveksne tablete prečnika 8,5 mm, sa utisnutom oznakom „C” na jednoj strani i „10” na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje lijeka je orijentisani poliamid (OPA)/aluminijum (Al)/polivinil hlorid (PVC) – aluminijum (Al) blister zalijepljen u kartonskom ležištu i učvršćen u kartonskoj kutiji sigurnoj za djecu.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 1, 4 ili 6 tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

„Merck“ d.o.o. Beograd – dio stranog društva u Podgorici,

Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Nerpharma S.R.L.,

Viale Pasteur, 10 (loc. Nerviano) - 20014 Milano (MI), Italija

R-Pharm Germany GmbH,

Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Njemačka

Merck S.L.,

Poligono Merck, Mollet Del Valles, 08100 Barcelona, Španija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

MAVENCLAD, tableta, 10 mg, blister, 1 (1x1) tableta: 2030/25/2669 – 3636 od 22.07.2025. godine

MAVENCLAD, tableta, 10 mg, blister, 4 (1x4) tablete: 2030/25/2670 – 3637 od 22.07.2025. godine

MAVENCLAD, tableta, 10 mg, blister, 6 (1x6) tableta: 2030/25/2671 – 3638 od 22.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine

Vodič kroz korake uzimanja MAVENCLAD 10 mg tableta

Lijek MAVENCLAD je upakovan u kutiju za višekratno otvaranje bezbjednu za djecu i mora se čuvati van vidokruga i domašaja djece. Dolje u vodiču kroz korake uzimanja pročitajte kako da rukujete pakovanjem i uzimate tablete lijeka MAVENCLAD. Postarajte se da znate koliko se tableta nalazi u pakovanju. Pročitajte Uputstvo za lijek za smjernice.

1.Pripremite čašu vode i postarajte se da su Vam ruke čiste i suve prije nego što uzmete tabletu (tablete).

2.Uzmite kutiju tako da je strana sa uputstvima za otvaranje okrenuta prema gore.

3.(1) Otvorite poklopac na lijevom kraju.(2) Kažiprstom i palcem istovremeno pritisnite jezičke sa strane kutije prema unutra i držite ih pritisnute.(3) Izvlačite ležište dok se ne zaustavi. Oprez: Ne vadite ležište iz kutije.

4.Izvadite Uputstvo iz ležišta. Postarajte se da pročitate cijelo Uputstvo za lijek, uključujući vodič kroz korake uzimanja i čuvajte ga na bezbjednom mjestu.

5.Odignite blister pakovanje provlačenjem prsta kroz rupu na ležištu. Stavite ruku ispod blister pakovanja i gurnite 1 ili 2 tablete u ruku, u skladu sa propisanom dozom.

6.Progutajte tabletu (tablete) sa vodom. Tablete moraju da se progutaju cijele i ne smiju da se žvaću ili ostave da se otope u ustima. Neophodno je ograničiti dodir sa kožom. Izbjegavajte dodirivanje nosa, očiju i drugih djelova tijela.

7.Dobro operite ruke vodom i sapunom.

8.Gurnite ležište nazad u kutiju. Čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Čuvajte tablete u blisteru do iduće doze. Nemojte da vadite tablete iz blistera. Nemojte da čuvate tablete u nekom drugom pakovanju.