LUNSUMIO 30mg koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Lunsumio je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) koji su prethodno primili najmanje dvije sistemske terapije.

Lijek Lunsumio se smije davati samo pod nadzorom zdravstvenog radnika koji je kvalifikovan za primjenu terapije protiv karcinoma, i to u okruženju sa odgovarajućom medicinskom podrškom za zbrinjavanje ozbiljnih neželjenih dejstava, kao što je sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Profilaksa i premedikacija

Lijek Lunsumio treba davati pacijentima koji su dobro hidrirani.

U Tabeli 1 navedeni su detalji o preporučenoj premedikaciji za CRS i reakcije na infuziju.

Tabela 1 Premedikacija koja se daje pacijentima prije infuzije lijeka Lunsumio

Preporučena doza lijeka Lunsumio za svaki ciklus od 21 dan detaljno je prikazana u Tabeli 2.

Tabela 2 Doza lijeka Lunsumio za pacijente sa relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom

Trajanje terapije

Lijek Lunsumio treba davati u 8 ciklusa, osim ako kod pacijenta dođe do neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.

Kod pacijenata koji postignu potpuni odgovor, nije potrebno dalje liječenje nakon 8 ciklusa. Kod pacijenata koji postignu djelimičan odgovor ili kod kojih je bolest stabilna kao odgovor na terapiju lijekom Lunsumio nakon 8 ciklusa, potrebno je primjeniti dodatnih 9 ciklusa terapije (ukupno 17 ciklusa), osim ako kod pacijenta ne dođe do neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.

Odložena ili propuštena doza

Ako se bilo koja doza iz 1. ciklusa odloži za > 7 dana, treba ponovo primijeniti prethodnu dozu koju je pacijent dobro podnio prije nego što se nastavi prema planiranom rasporedu liječenja.

Ako dođe do privremenog prekida terapije između 1. i 2. ciklusa koji rezultira periodom bez terapije u trajanju od ≥ 6 nedjelja, lijek Lunsumio treba dati u dozi od 1 mg 1. dana, 2 mg 8. dana, a zatim nastaviti sa planiranom terapijom 2. ciklusa davanjem doze od 60 mg 15. dana.

Ako dođe do privremenog prekida terapije koji rezultira periodom bez terapije u trajanju od ≥ 6 nedjelja između bilo kojih ciklusa počev od 3. ciklusa i ciklusa nakon njega, lijek Lunsumio treba davati u dozi od 1 mg 1. dana, 2 mg 8. dana, a zatim nastaviti prema planiranom rasporedu liječenja davanjem doze od 30 mg 15. dana.

Prilagođavanje doze

Kod pacijenata kod kojih se jave neželjena dejstva 3. ili 4. stepena (npr. ozbiljna infekcija, pogoršanje tumora, sindrom lize tumora) potrebno je privremeno prekinuti terapiju dok se simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.4).

CRS se utvrđuje na osnovu kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Pacijente je potrebno pregledati i liječiti od drugih uzroka povišene tjelesne temperature, hipoksije i hipotenzije, poput infekcija/sepse. Reakcije na infuziju (engl. infusion related reactions, IRR) mogu klinički da se ne razlikuju od manifestacija CRS-a. Ako se sumnja na CRS ili IRR, pacijente treba liječiti u skladu sa preporukama u Tabeli 3.

Tabela 3 Određivanje stepena težine CRS-a1 i njegovo zbrinjavanje

1 ASTCT (engl. American Society for Transplant and Cellular Therapy) = Američko društvo za transplantaciju i ćelijsku terapiju. Premedikacija može prikriti povišenu tjelesnu temperaturu, stoga, ako je klinička slika u skladu sa CRS, molimo Vas da pratite ove smjernice za liječenje.

2 Ako je CRS refraktoran na liječenje, razmotrite druge uzroke uključujući hemofagocitnu limfohistiocitozu

3 Dati deksametazon u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati (ili drugi odgovarajući lijek) do kliničkog poboljšanja

4 U studiji GO29781, tocilizumab je dat intravenski u dozi od 8 mg/kg (ne prelazi 800 mg po infuziji), koliko je potrebno za liječenje CRS-a

5 Ako ne dođe do kliničkog poboljšanja znakova i simptoma CRS-a nakon prve doze, druga doza intravenski primijenjenog tocilizumaba od 8 mg/kg se može primijeniti u razmaku od najmanje 8 sati (maksimalno 2 doze po CRS događaju). U svakom vrijemenskom periodu od 6 nedjelja liječenja lijekom Lunsumio, ukupna količina doza tocilizumaba ne bi trebalo da prelazi 3 doze

6 Kiseonik niskog protoka se definiše kao kiseonik koji se isporučuje <6 l/min.

7 Vidjeti Tabelu 1 za dodatne informacije

8 Kiseonik visokog protoka se definiše kao kiseonik koji se isporučuje ≥6 l/min

9 Riegler, L. i dr. (2019)

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Lunsumio za pacijente ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Lijek Lunsumio nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. S obzirom na farmakokinetiku lijeka smatra se da prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Lunsumio nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na farmakokinetiku lijeka smatra se da prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Lunsumio kod djece mlađe od 18 godina nije ustanovljena.

Način primjene

Lijek Lunsumio je namenjen isključivo za intravensku primjenu.

Lijek Lunsumio se mora razblažiti primjenom aseptične tehnike, pod nadzorom zdravstvenog radnika. Daje se kao intravenska infuzija kroz posebnu liniju za infuziju. Nemojte koristiti filter u infuzionom vodu (in-line) za davanje lijeka Lunsumio. Filteri komore sistema za infuziju (engl. drip chamber filter) mogu se koristiti za davanje lijeka Lunsumio.

Lijek Lunsumio u 1. ciklusu treba davati u trajanju od najmanje 4 sata kao infuziju, intravenski. Ako je pacijent dobro podnio infuzije u 1. ciklusu, sljedeća infuzija lijeka Lunsumio u narednim ciklusima se može davati u trajanju od 2 sata.

Lijek Lunsumio se ne smije davati kao brza ili bolusna intravenska injekcija.

Za uputstva o razblaživanju lijeka pre primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost biološkog lijeka, potrebno je jasno zabilježiti naziv lijeka i broj serije primijenjenog lijeka.

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

CRS, uključujući reakcije opasne po život, pojavio se kod pacijenata koji su primali lijek Lunsumio (vidjeti dio 4.8). Znakovi i simptomi koji su se javili su uključivali pireksiju, drhtavicu, hipotenziju, tahikardiju, hipoksiju i glavobolju. Reakcije na infuziju mogu klinički da se ne razlikuju od manifestacija CRS-a. Slučajevi CRS-a su se javljali pretežno u 1. ciklusu i uglavnom su bili povezani sa primjenom doza 1. i 15. dana.

Pacijentima treba davati premedikaciju kortikosteroidima, antipireticima i antihistaminicima barem tokom 2. ciklusa. Pacijenti moraju biti adekvatno hidrirani prije upotrebe lijeka Lunsumio. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma CRS-a. Pacijente treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako se znakovi ili simptomi CRS-a jave u bilo kom trenutku. Ljekari treba da započnu liječenje uz pomoć́ suportivne terapije, tocilizumaba i/ili kortikosteroida, kako je indikovano (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata liječenih lijekom Lunsumio prijavljena je hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. HLH je po život opasan sindrom koji karakterišu povišena tjelesna temperatura, hepatomegalija i citopenija. HLH je potrebno razmotriti kad je klinička slika CRS-a atipična ili dugotrajna. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma HLH (vidjeti dio 4.2). U slučaju sumnje na HLH mora se privremeno prekinuti primjena lijeka Lunsumio i uvesti terapija za HLH.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne infekcije kao što su pneumonija, bakterijemija i sepsa ili septički šok javile su se kod pacijenata koji su primali lijek Lunsumio, od kojih su neke bile opasne po život ili sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Febrilna neutropenija se javila kod pacijenata nakon primanja infuzije lijeka Lunsumio.

Lijek Lunsumio ne treba davati ukoliko postoje aktivne infekcije. Dodatno obratiti pažnju pri razmatranju upotrebe lijeka Lunsumio kod pacijenata sa istorijom učestalih ili hroničnih infekcija (npr. hronični, aktivni Epstein-Barr virus), sa osnovnim stanjima koja su sklona infekcijama ili koji su prethodno primali značajnu imunosupresivnu terapiju. Pacijentima po potrebi treba davati profilaktičke antibakterijske, antivirusne i/ili antifungalne ljekove. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije prije i poslije primjene lijeka Lunsumio, i liječiti na odgovarajući način. U slučaju febrilne neutropenije, pacijente treba ispitati na prisustvo infekcije i liječiti antibioticima, tečnostima i suportivnom terapijom, u skladu sa lokalnim smjernicama.

Širenje tumora

Širenje tumora je zabelježeno kod pacijenata koji su liječeni lijekom Lunsumio (vidjeti dio 4.8). Manifestovalo se u vidu novih ili pogoršanih pleuralnih izliva, lokalizovanog bola i otoka na mjestima lezije limfoma i zapaljenja tumora. U skladu sa mehanizmom dejstva lijeka Lunsumio, širenje tumora je vjerovatno posljedica priliva T-ćelija u mjesta tumora nakon primjene lijeka Lunsumio.

Ne postoje specifični faktori rizika za širenje tumora koji su identifikovani, međutim, postoji povećan rizik od kompromitovanja i morbiditeta zbog masovnog efekta koji je sekundaran u odnosu na pogoršanje tumora kod pacijenata sa bujajućim tumorima koji se nalaze u neposrednoj blizini disajnih puteva i/ili vitalnog organa. Pacijente koji se liječe lijekom Lunsumio treba pratiti i ispitati na pogoršanje tumora na kritičnim anatomskim mjestima.

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

Kod pacijenata koji su uzimali lijek Lunsumio zabelježen je TLS (vidjeti dio 4.8). Pacijenti moraju biti adekvatno hidrirani pre primjene lijeka Lunsumio. Pacijentima po potrebi treba davati profilaktičku antihiperurikemijsku terapiju (npr. alopurinol, rasburikaza). Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma TLS-a, posebno kod pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem ili brzo proliferativnim tumorima, kao i kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega. Pacijentima treba proveravati biohemiju, a abnormalnosti treba odmah liječiti.

Imunizacija

Žive i/ili žive atenuisane vakcine ne treba davati istovremeno sa lijekom Lunsumio. Nijesu sprovedene studije sa pacijentima koji su nedavno primili žive vakcine.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Ljekar koji propisuje lijek mora razgovarati o rizicima terapije lijekom Lunsumio sa pacijentom. Pacijent će dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta i biće mu savjetovano da tu karticu uvijek nosi sa sobom. Kartica sa upozorenjima za pacijenta navodi uobičajene znakove i simptome CRS-a i daje uputstva o tome kada pacijent treba da zatraži medicinsku pomoć́.

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija između ljekova.

Ne može se isključiti prolazni klinički relevantan efekat na CYP450 supstrate sa uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin, vorikonazol, ciklosporin itd.), pošto početak liječenja lijekom Lunsumio izaziva prolazno povećanje nivoa citokina što može dovesti do inhibicije CYP450 enzima. Na početku liječenja lijekom Lunsumio kod pacijenata koji se liječe CYP450 supstratima sa uskim terapijskim indeksom, treba razmotriti terapijsko praćenje. Dozu drugog lijeka koji se uzima istovremeno sa lijekom Lunsumio treba prilagoditi po potrebi.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju dok primaju lijek Lunsumio, kao i tokom 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Lunsumio.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o plodnosti kod ljudi. Nijesu primijećena oštećenja muških ili ženskih reproduktivnih organa u 26-nedjeljnim studijama toksičnosti sa cinomolgus majmunima pri izloženosti (PIK) koja je bila slična izloženosti (PIK) kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu lijeka.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Lunsumio kod trudnica. Studije na životinjama nijesu dovoljne u pogledu procjene reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Lijek Lunsumio se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se mosunetuzumab/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Rizik za novorođenčad/odojčad ne može se isključiti. Tokom terapije lijekom Lunsumio treba prekinuti sa dojenjem.

Lijek Lunsumio ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente kod kojih dođe do gubitka svijesti treba ispitati i savjetovati ih da ne voze i da ne rukuju teškim ili potencijalno opasnim mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbjednosnog profila

Neželjena dejstva lijeka opisana u ovom dijelu otkrivena su tokom pivotalnog kliničkog ispitivanja GO29781 kod pacijenata liječenih preporučenom dozom lijeka (n = 218). Pacijenti su imali folikularni limfom (41,3%), difuzni veliki B-ćelijski limfom / transformisani folikularni limfom (40,4%), limfom mantle ćelija (11,5%), Rihterovu transformaciju (6,4%) i druge histologije (0,5%). U prosjeku, broj ciklusa tokom kojih su pacijenti primali lijek Lunsumio bio je 8 (opseg 1–17), pri čemu je 37% pacijenata primalo terapiju 8 ciklusa, a 15% pacijenata je primalo terapiju više od 8 ciklusa, sve do 17 ciklusa.

Najčešća neželjena dejstva (≥ 20%) su sindrom otpuštanja citokina, neutropenija, pireksija, hipofosfatemija i glavobolja. Najčešće ozbiljna neželjena dejstva (≥ 2%) su sindrom otpuštanja citokina (CRS) (21% prema ASTCT sistemu ocjenjivanja), pireksija (5%) i pneumonija (3%). Devet od 218 pacijenata (4,1%) prekinulo je korišćenje lijeka Lunsumio zbog neželjenog događaja.

CRS je bila jedino neželjeno dejstvo koje je dovelo do prekida terapije kod više od jednog pacijenta (2 pacijenta [0,9%)].

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 4 prikazana su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa, učestalosti i stepena ozbiljnosti, kako slijedi: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 4 Neželjena dejstva koja se javljaju kod pacijenata liječenih lijekom Lunsumio

1 Neutropenija uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila

2 Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjenje broja trombocita

3 Prema Američkom društvu za transplantaciju i ćelijsku terapiju

Opis odabranih neželjenih dejstava

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

CRS (ASTCT sistem ocjenjivanja) bilo kog stepena javio se kod 39% (86/218) pacijenata, pri čemu se 2. stepen javio kod 14% pacijenata, 3. stepen kod 2,3% pacijenata, a 4. stepen kod 0,5% pacijenata liječenih lijekom Lunsumio. Jedan pacijent sa slučajem 4. stepena bio je pacijent sa FL u fazi leukemije koji je takođe u isto vrijeme imao TLS.

CRS bilo kog stepena javio se kod 15% pacijenata nakon doze 1. ciklusa, 1. dana; kod 5% pacijenata nakon doze 1. ciklusa, 8. dana; kod 33% pacijenata nakon doze 1. ciklusa, 15. dana, kod 5% pacijenata nakon 2. ciklusa i kod 1% pacijenata u 3. ciklusu i ciklusima nakon njega. Medijana vremena do pojave CRS-a od početka primjene lijeka u 1. ciklusu, 1. dana bila je 5 sati (opseg: 1–73 sata), u 1. ciklusu, 8. dana bila je 28 sati (opseg: 5–81 sat), u 1. ciklusu, 15. dana je bila 25 sati (opseg: 0,1–391 sati), i u 2. ciklusu, 1. dana bila je 46 sati (opseg: 12–82 sata). CRS se povukao kod svih pacijenata, a medijana trajanja CRS događaja je bila 3 dana (opseg 1–29 dana).

Od 86 pacijenata koji su imali CRS, najčešći znakovi i simptomi CRS-a su bili pireksija (98%), drhtavica (36%), hipotenzija (35%), tahikardija (24%), hipoksija (22%) i glavobolja (16%).

Tocilizumab i/ili kortikosteroidi su korišćeni za liječenje CRS-a kod 16% pacijenata: 6% pacijenata je primalo samo tocilizumab, 6% samo kortikosteroide, a 4% je primalo i tocilizumab i kortikosteroide. Među 10% pacijenata koji su primali tocilizumab (sa ili bez kortikosteroida), 86% je primilo samo jednu dozu tocilizumaba, pri čemu nije dato više od dvije doze tocilizumaba za jedan CRS događaj. Kod pacijenata koji su imali CRS 2. stepena, 48% pacijenata je liječeno simptomatskom terapijom bez kortikosteroida ili tocilizumaba, 18% je primalo samo tocilizumab, 21% samo kortikosteroide, a 12% je primalo i kortikosteroide i tocilizumab. Pacijenti sa CRS-om 3. ili 4. stepena primali su tocilizumab, kortikosteroide, vazopresore i/ili suplementaciju kiseonikom. Kod 3% pacijenata je došlo do hipotenzije i/ili hipoksije bez povišene temperature nakon primjene lijeka Lunsumio; 2% pacijenata bez povišene temperature je primalo tocilizumab i/ili kortikosteroide.

Zbog CRS-a je hospitalizovano 21% pacijenata, a medijana trajanja hospitalizacije je bila 5 dana (opseg: 0–30 dana).

Neutropenija

Neutropenija bilo kog stepena javila se kod 28% pacijenata, uključujući 24% događaja 3. ili 4. stepena. Srednje vrijeme do pojave prve neutropenije / smanjenog broja neutrofila bilo je 48 dana (opseg: 1–280 dana), sa prosječnim trajanjem od 8 dana (opseg: 1–314 dana). Od 60 pacijenata koji su imali neutropeniju / smanjen broj neutrofila, 68% je primilo faktor stimulacije kolonije granulocita (engl. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) za liječenje simptoma.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne infekcije bilo kog stepena javile su se kod 17% pacijenata. Kod 1,8% pacijenata javile su se ozbiljne infekcije istovremeno sa neutropenijom 3 - 4. stepena. Medijana vremena do pojave prve infekcije bila je 50 dana (opseg: 1–561 dana), sa prosječnim trajanjem od 12 dana (opseg: 2–174 dana). Događaji 5. stepena javili su se kod 0,9% pacijenata, uključujući pneumoniju i sepsu.

Širenje tumora

Širenje tumora (uključujući pleuralni izliv i zapaljenje tumora) javilo se kod 4% pacijenata, što je uključivalo 1,8% događaja 2. stepena i 2,3% događaja 3. stepena. Medijana vrijemena do pojave simptoma bila je 13 dana (opseg: 5–84 dana), a prosječno trajanje je bilo 10 dana (opseg 1–77 dana).

Sindrom lize tumora (TLS)

TLS je zabeležen kod 0,9% pacijenata, istovremeno sa CRS-om. Kod jednog pacijenta sa folikularnim limfomom, koji je bio u fazi leukemije, javio se TLS 4. stepena. Početak TLS-a bio je 2. i 24. dana, a nestao je u roku od 4, odnosno 6 dana.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 28,0

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih dejstava, a treba i uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi: drugi antineoplastični agensi; monoklonska antitijela

ATC kod: L01FX25

Mehanizam dejstva

Mosunetuzumab je anti-CD20/CD3 bispecifično antitijelo T-ćelija koje cilja na B-limfocitni antigen CD20 koji se eksprimira na površini svih B-ćelija. To je uslovni agonist; ciljano ubijanje B-ćelija se primjećuje samo pri istovremenom vezivanju za CD20 na B-ćelije i CD3 na T-ćelije. Angažovanje oba kraka mosunetuzumaba dovodi do formiranja imunološke sinapse između ciljne B-ćelije i citotoksične T-ćelije što dovodi do aktivacije T-ćelija. Naknadno usmjereno oslobađanje perforina i granzima iz aktivacije T-ćelija kroz imunološku sinapsu indukuje lizu B-ćelija što dovodi do smrti ćelije.

Lijek Lunsumio je izazvao iscrpljivanje B-ćelija (definisano kao broj CD19 B-ćelija < 0,07 x 109/l) i hipogamaglobulinemiju (definisano kao nivoi IgG < 500 mg/dl).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Relapsni ili refraktorni B-ćelijski Non–Hodgkin limfom

Sprovedena je otvorena, multicentrična, multikohortna studija (GO29781) za procjenu lijeka Lunsumio kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim B-ćelijskim Non-Hodgkin limfomom za koje nije bila dostupna nijedna terapija za koju se očekivalo da će poboljšati stopu preživljavanja. U kohorti pacijenata s folikularnim limfomom (FL) (n = 90), pacijenti sa relapsnim ili refraktornim FL-om (Gradusa 1-3A) morali su da prime najmanje dvije prethodne sistemske terapije, uključujući anti-CD20 monoklonska antitijela i alkilišući agens. Pacijenti sa FL-om gradusa 3b i pacijenti sa transformisanim FL-om u trenutku uključivanja u studiju nijesu bili pogodni za studiju; pacijenti sa transformisanim FL-om u anamnezi, ali FL-om gradusa 1-3A u trenutku uključivanja u studiju su bili uključeni u kohortu pacijenata s FL-om.

Studija nije uključivala pacijente sa: funkcionalnim statusom prema ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2, značajnim kardiovaskularnim bolestima (kao što je srčana bolest Njujorškog udruženja bolesti srca (NYHA) iz klase III ili IV, infarkt miokarda u proteklih 6 mjeseci, nestabilne aritmije, ili nestabilna angina), ozbiljnim aktivnim plućnim bolestima, oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] < 60 ml/min sa povišenim nivoom kreatinina u serumu), aktivnom autoimunom bolešću koja zahtijeva imunosupresivnu terapiju, aktivnim infekcijama (tj. hronični aktivni EBV, akutni odnosno hronični hepatitis C, hepatitis B, HIV), progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom, trenutnim limfomom centralnog nervnog sistema (CNS) ili limfomom CNS-a u anamnezi ili bolesti CNS-a, sindromom aktivacije makrofaga / hemofagocitne limfohistocitoze u anamnezi, prethodnom alogenom transplantacijom matičnih ćelija, ili prethodnom transplantacijom organa.

Pacijenti su primali lijek Lunsumio intravenski tokom ciklusa od 21 dana na sljedeći način:

• 1. ciklus, 1. dan: 1 mg
• 1. ciklus, 8. dan: 2 mg
• 1. ciklus, 15. dan: 60 mg
• 2. ciklus, 1. dan: 60 mg
• 3. ciklus i ciklusi poslije njega, 1. dan: 30 mg

Medijana broja primijenjenih ciklusa bila je 8, pri čemu je 59% pacijenata primalo terapiju 8 ciklusa, a 18% pacijenata je primalo terapiju više od 8 ciklusa, sve do 17 ciklusa.

Medijana starosti pacijenata iznosila je 60 godina (u rasponu od 29 do 90 godina), pri čemu je 31% pacijenata imalo > 65 godina, a 7,8% njih ≥75 godina. Bilo je 61% muškaraca, 82% belaca, 9% Azijata, 4% crnaca, 100% je imalo funkcionalni status 0 ili 1 prema ECOG, a 34% pacijenata je imalo veliku masu tumorske bolesti (najmanje jedna lezija veličine > 6 cm). Medijana broja prethodnih terapija bila je 3 (raspon: 2–10), pri čemu je 38% pacijenata primilo 2 prethodne terapije, 31% pacijenata je primilo 3 prethodne terapije i 31% njih je primilo više od 3 prethodne terapije.

Svi pacijenti su prethodno primali anti-CD20 i alkilatorsku terapiju, 21% je primilo transplantaciju autolognih matičnih ćelija, 19% je primalo PI3K inhibitore, 9% je primalo prethodnu terapiju rituksimabom plus lenalidomidom, a 3% je primalo CAR-T terapije. Sedamdeset i devet posto (79%) pacijenata je bilo refraktorno na prethodnu terapiju anti-CD20 monoklonskim antitijelima, a 53% je bilo refraktorno i na anti-CD20 monoklonsko antitijelo i na terapiju alkilatorom. Šezdeset i devet posto (69%) pacijenata bilo je refraktorno na posljednju primijenjenu terapiju, a 52% je imalo progresiju bolesti u roku od 24 mjeseca od prve sistemske terapije.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je potpuni odgovor (CR) procijenjen od strane nezavisnog ocjenjivačkog tijela (IRF) prema standardnim kriterijumima za NHL (Cheson 2007). Kratak pregled rezultata efikasnosti dat je u tabeli 5.

Tabela 5 Kratak pregled efikasnosti kod pacijenata sa ekspresijom relapsnim / refraktornim FL

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; K-M=Kaplan-Meier; NR=nije dostignuto. Klinički prekid: 27. avgust 2021.

Testiranje hipoteze je sprovedeno na primarnoj krajnjoj tački IRF procijenjene stope CR-a.

1 Trajanje odgovora (DOR) je definisano kao vrijeme od prve pojave dokumentovanog PR ili CR-a do trenutka kada kod pacijenta dođe do promjene (dokumentovana progresija bolesti ili smrt usljed bilo kog uzroka, do čega god prvo dođe).

2 Trajanje odgovora (DOCR) je definisano kao vrijeme od prve pojave dokumentovanog CR-a do trenutka kada kod pacijenta dođe do promjene (dokumentovana progresija bolesti ili smrt usljed bilo kog uzroka, do čega god prvo dođe).

Medijana praćenja trajanja odgovora bila je 14,9 mjeseci. Dodatni rezultati istraživačke efikasnosti uključivali su medijanu vrijemena do prvog odgovora (1,4 mjeseca, opseg: 1,1–8,9) i medijanu vremena do prvog kompletnog odgovora (3,0 mjeseca, opseg: 1,1–18,9).

Imunogenost

Imunogenost mosunetuzumaba je procijenjena korišćenjem enzimskog imunosorbentnog testa (ELISA). Nijedan pacijent nije bio pozitivan na antitijela na mosunetuzumab od 418 pacijenata sa procjenom ADA koji su intravenski primali lijek Lunsumio sa jednim agensom u studiji GO27981. Na osnovu dostupnih informacija, nije bilo moguće procijeniti kliničku relevantnost antitijela na mosunetuzumab.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa lijekom Lunsumio u svim podgrupama pedijatrijske populacije za liječenje neoplazmi zrelih B-ćelija (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Uslovno odobrenje

Ovaj lijek je dobio dozvolu u okviru takozvane šeme uslovnog odobrenja. To znači da se čekaju dodatni dokazi o ovom lijeku. Evropska agencija za ljekove pregleda nove informacije o ovom lijeku svake godine i ovaj sažetak karakteristika lijeka biće ažuriran po potrebi.

Farmakokinetička (PK) izloženost mosunetuzumabu povećala se približno na vrijednost proporcionalnu dozi u ispitivanom opsegu doza, od 0,05 do 60 mg. Farmakokinetika populacije nakon intravenske primjene lijeka Lunsumio opisana je PK modelom sa 2 prostora sa vremenski zavisnim klirensom, koji je parametrizovan kao spuštanje na plato u stabilnom stanju (CLss) od početne vrijednosti (CLbase) na početku liječenja prema prelaznom poluvremenom eliminacije od 16,3 dana.

Umjerena do visoka farmakokinetička varijabilnost za mosunetuzumab je primjećena i okarakterisana je inter-individualnom varijabilnošću (IIV) koja se kreće od 18% do 86% koeficijenta varijacije (CV) za PK parametre mosunetuzumaba: IIV je procijenjen za CLbase (63% CV), centralni volumen distribucije (31% CV), periferni volumen distribucije (25% CV), CLss (18% CV) i prelazno poluvrijeme eliminacije (86% CV).

Nakon prva dva ciklusa (tj. 42 dana) doziranja lijeka Lunsumio, koncentracija u serumu dostiže Cmax na kraju doze 2. ciklusa 1. dana intravenske infuzije lijeka Lunsumio sa prosječnom maksimalnom koncentracijom od 17,9 µg/ml i %CV od 49,6%. Prosječna ukupna izloženost (PIK) mosunetuzumabu u dva ciklusa (42 dana) bila je 126 dana•μg/ml, sa %CV od 44,4%.

Resorpcija

Lijek Lunsumio se primjenjuje intravenski.

Distribucija

Populaciona procjena centralnog volumena distribucije za mosunetuzumab bila je 5,49 l sa intravenskom infuzijom lijeka Lunsumio. Pošto je mosunetuzumab antitijelo, studije vezivanja za proteine nijesu sprovedene.

Biotransformacija

Metabolički put lijeka mosunetuzumab nije direktno proučavan. Kao i drugi terapijski proteini, očekuje se da se mosunetuzumab razgradi u male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima.

Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procijenjeni srednji CLss i bazni klirens (CLbase) bili su 1,08 l/dan i 0,584 l/dan, respektivno. Procjena terminalnog poluvremena eliminacije bila je 16,1 dan u stabilnom stanju na osnovu procjena farmakokinetičkog modela populacije. Rezultati dobijeni u studiji GO29781 pokazuju da koncentracija mosunetuzumaba u serumu dostiže Cmax na kraju intravenske infuzije opada bieksponencijalno.

Posebne populacije

Starije osobe

Starost nije imala uticaja na farmakokinetiku mosunetuzumaba na osnovu populacione farmakokinetičke analize sa pacijentima starosti 19–96 godina (n = 439). Nije primijećena klinički značajna razlika u farmakokinetici mosunetuzumaba za pacijente ove starosne grupe.

Tjelesna težina

Kao i drugi terapijski proteini, tjelesna težina je bila pozitivno povezana sa procijenjenim klirensom i zapreminom distribucije mosunetuzumaba. Međutim, na osnovu analize izloženosti–odgovora i margina kliničke izloženosti, s obzirom na izloženost pacijenata sa „malom” (< 50 kg) ili „velikom” (≥ 112 kg) težinom, nije potrebno prilagođavanje doze zbog tjelesne težine pacijenta.

Pol

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens mosunetuzumaba u stabilnom stanju je neznatno niži kod žena (~13%) u poređenju sa muškarcima. Na osnovu analize izloženosti–odgovora nije potrebno prilagođavanje doze zbog pola pacijenta.

Rasa

Rasa (Azijat u odnosu na one koji ne pripadaju ovoj grupi) nije identifikovana kao kovarijanta koja utiče na farmakokinetiku mosunetuzumaba.

Oštećenje funkcije bubrega

Nijesu sprovedene posebne studije uticaja oštećene funkcije bubrega na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Očekuje se da će bubrežna ekskrecija intaktnog mosunetuzumaba, IgG monoklonskog antitijela, biti niska i od manjeg značaja.

Analiza populacione farmakokinetike mosunetuzumaba pokazala je da klirens kreatinina (CrCl) ne utiče na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Farmakokinetika mosunetuzumaba kod pacijenata sa blagim (CrCl 60 do 89 ml/min, n = 178) ili umjerenim (CrCl 30 do 59 ml/min, n = 53) oštećenjem funkcije bubrega bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 200). Farmakokinetički podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15 do 29 ml/min) su ograničeni (n = 1), stoga se ne mogu dati preporuke za dozu. Lijek Lunsumio nije ispitivan kod pacijenata sa bubrežnim oboljenjem u krajnjem stadijumu, odnosno onih koji su na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedene posebne studije uticaja oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku mosunetuzumaba. IgG se uglavnom eliminišu putem intracelularnog katabolizma i ne očekuje se da oštećenje funkcije jetre utiče na klirens mosunetuzumaba.

Analiza populacione farmakokinetike mosunetuzumaba pokazala je da oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku mosunetuzumaba. Farmakokinetika mosunetuzumaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > ULN do 1,5 x ULN ili AST > ULN, n = 53) bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (n = 384). Broj pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre je ograničen (ukupni bilirubin > 1,5–3 x ULN, bilo koji AST, n = 2) i nijesu proučavani pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Nijesu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika mosunetuzumaba u pedijatrijskoj populaciji (mlađoj od 18 godina).

Sistemska toksičnost

Ključni neklinički nalazi o mosunetuzumabu identifikovani u studijama toksičnosti pojedinačne i ponovljene doze u trajanju do 26 nedjelja uključivali su prolazni CRS nakon doze, prvenstveno ograničen na prvu dozu, vaskularne/perivaskularne inflamatorne ćelijske infiltrate koji su prvenstveno bili u CNS-u i neretko u drugim organima koji su vjerovatno bili posljedica oslobađanja citokina i aktivacije imunih ćelija, i povećane osjetljivosti na infekciju nakon hroničnog doziranja usljed trajnog iscrpljivanja B-ćelija.

Svi nalazi se smatraju farmakološki posredovanim efektima i reverzibilnim. U svim studijama postojala je pojedinačna incidenca konvulzija kod jedne životinje, i to pri vrijednostima Cmax i PIK (u prosjeku tokom 7 dana) koje su bile 3,3 odnosno 1,8 puta veće nego kod pacijenata koji su primali lijek Lunsumio u preporučenoj dozi i rasporedu u studiji GO29781.

Oštećenje plodnosti

Procjena muških i ženskih reproduktivnih organa uključena je u 26-nedjeljnu studiju hronične toksičnosti kod polno zrelih majmuna cinomolgus ljekovima koji su davani intravenskom infuzijom. Mosunetuzumab nije imao efekta ni na muške ni na ženske reproduktivne organe pri izloženosti (PIK) sličnoj izloženosti (PIK) kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu lijeka.

Reproduktivna toksičnost

Nijesu sprovedene nikakve studije razvojne toksičnosti sa mosunetuzumabom na životinjama. Na osnovu slabog placentnog transfera antitijela tokom prvog trimestra, mehanizma dejstva i dostupnih podataka mosunetuzumaba, kao i podataka o klasi anti-CD20 antitijela, rizik od teratogenosti je nizak. Studije sa mosunetuzumabom na životinjama koje nijesu bile gravidne pokazale su da produženo iscrpljivanje B-ćelija može dovesti do povećanog rizika od oportunističke infekcije, što može dovesti do gubitka fetusa. Prolazni CRS povezan sa primjenom lijeka Lunsumio takođe može biti štetan za trudnoću.

„Hoffmann-La Roche LTD“ D.S.D. Podgorica,

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Lunsumio, 1 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/24/2919 - 1087

Lunsumio, 30 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/24/2920 - 1088

Datum prve dozvole: 10.11.2023. godine

Datum posljednje obnove dozvole: 10.06.2024. godine

Septembar, 2024. godine