LUCENTIS 10mg/ml rastvor za injekciju

Lijek Lucentis je indikovan kod odraslih za:

• Liječenje neovaskularne (vlažne) senilne makularne degeneracije (AMD –eng. age – related macular degeneration)
• Liječenje oštećenja vida nastalog zbog dijabetesnog makularnog edema (DME)
• Liječenje proliferativne dijabetesne retinopatije (PDR)
• Liječenje oštećenja vida uzrokovanog makularnim edemom nastalim kao posljedica okluzije retinalne vene (RVO - okluzija grane retinalne vene ili okluzija centralne retinalne vene)
• Liječenje oštećenja vida nastalog zbog neovaskularizacije horoidee (CNV)

Lijek Lucentis je indikovan kod prijevremeno rođene odojčadi za:

• Liječenje retinopatije kod nedonoščadi (engl. retinopathy of prematurity (ROP)) sa bolešću zone I (stadijum 1+, 2+, 3 ili 3+), zone II (stadijum 3+) ili AP-ROP-om (agresivnim posteriornim ROP-om).

Lijek Lucentis smije da primjenjuje isključivo kvalifikovani oftalmolog sa iskustvom u davanju

intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Lucentis iznosi 0,5 mg data kao pojedinačna intravitrealna injekcija. Ovo odgovara zapremini injekcije od 0,05 ml. Vremenski period između dvije doze ubrizgane u isto oko iznosi najmanje 4 nedjelje.

Terapija lijekom Lucentis kod odraslih počinje primjenom jedne injekcije na mjesec dana, dok se ne postigne maksimalna oštrina vida i/ili do izostanka znakova aktivnosti bolesti tj. bez promjena u oštrini vida i u drugim znacima i simptomima bolesti pri kontinuiranoj terapiji. Kod pacijenata sa vlažnom AMD, DME, PDR i RVO na početku mogu biti potrebne tri ili više uzastopnih mjesečnih injekcija.

Nakon toga, ljekar će odrediti intervale praćenja i primjene terapije, na osnovu aktivnosti bolesti,

procijenjene parametrima oštrine vida i/ili anatomskim parametrima.

Ukoliko prema mišljenju ljekara parametri oštrine vida i anatomski parametri upućuju na to da

pacijent nema koristi od nastavka terapije, primjenu lijeka Lucentis treba prekinuti.

Praćenje aktivnosti bolesti može uključiti klinički pregled, funkcionalno testiranje ili vizualizacione tehnike (npr. optička koherentna tomografija ili fluorescentna angiografija).

Ako se pacijenti liječe prema režimu „liječi i produži terapiju“, nakon što se postigne maksimalna oštrina vida i/ili povuku znaci aktivnosti bolesti, intervali liječenja mogu se postepeno produžavati dok se ne vrate znaci aktivnosti bolesti ili oštećenje vida. Interval terapije smije se produžiti najviše za dvije nedjelje (odjednom) kod vlažne AMD i najviše za mjesec dana (odjednom) kod DME. Kod PDR i RVO, terapijski intervali se takođe mogu postepeno produžavati, međutim nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogla zaključiti dužina ovih produženja. Ukoliko se bolest aktivira, interval terapije treba smanjiti u skladu sa tim.

Terapiju oštećenja vida uzrokovanog CNV-om treba odrediti individualno za svakog pacijenta na osnovu aktivnosti bolesti. Nekim pacijentima može biti potrebna samo jedna injekcija tokom prvih 12 mjeseci; drugim može biti potrebna učestalija terapija koja uključuje i primjenu jedne injekcije mjesečno. Kod CNV-a kao posljedice patološke miopije (PM), mnogim pacijentima može biti potrebno samo jedna ili dvije injekcije tokom prve godine (vidjeti dio 5.1).

Terapija lijekom Lucentis i laserska fotokoagulacija kod DME-a i kod makularnog edema posljedično nastalog zbog okluzije ogranka retinalne vene (BRVO – eng. branch retinal vein occlusion)

Postoje neka iskustva o primjeni lijeka Lucentis istovremeno sa laserskom fotokoagulacijom (vidjeti dio 5.1). Kada se daje istog dana, Lucentis bi trebalo davati najmanje 30 minuta poslije laserske fotokoagulacije. Lucentis se može davati pacijentima koji su prethodno imali lasersku fotokoagulaciju.

Fotodinamska terapija ljekovima Lucentis i verteporfinom u CNV-u kao posljedica PM-e

Nema iskustava s istovremenom primjenom ljekova Lucentis i verteporfin.

Prijevremeno rođena odojčad

Preporučena doza lijeka Lucentis kod prijevremeno rođene odojčadi je 0.2 mg data kao intravitrealna injekcija. Ovo odgovara injekciji zapremine od 0.02 ml. Terapija ROP-a kod prijeveremeno rođene odojčadi se započinje davanjem pojedinačne injekcije po oku i može biti data bilateralno u istom danu. Ukupno, do tri injekcije po oku mogu biti primijenjene u okviru šest meseci od započinjanja terapije ukoliko postoje znaci aktivnosti bolesti. Većina pacijenata (78%) u 24-nedjeljnom kliničkom ispitivanju RAINBOW je primila jednu injekciju po oku. Pacijenti koji su u ovom kliničkom ispitivanju liječeni dozom od 0,2 mg nisu imali potrebu za dodatnim liječenjem u naknadnom dugotrajnom produžetku ispitivanja koje je pratilo pacijente do pete godine života (vidjeti dio 5.1). Primjena više od tri injekcije po oku nije ispitivana. Interval između dve injektovane doze u isto oko treba da bude najmanje četiri nedjelje.

Posebne populacije

Insuficijencija jetre

Lijek Lucentis nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Ipak, ova populacija ne zahtijeva posebna razmatranja.

Bubrežna insuficijencija

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata. Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata

starijih od 75 godina sa DME.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina za indikacije osim za liječenje retinopatije kod nedonoščadi nisu utvrđene. Dostupni podaci za pacijente adolescente uzrasta 12 do 17 godina sa oštećenjem vida uzrokovanog CNV-om opisani su u dijelu 5.1 ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Bočica za jednokratnu upotrebu i isključivo za intravitrealnu primjenu.

Budući da je zapremina koja se nalazi u bočici (0,23 ml) veća od preporučene doze (0,05 ml za odrasle i 0.02 ml za prijevremeno rođenu odojčad), potrebno je prije primjene odstraniti dio zapremine koja se nalazi u bočici.

Lijek Lucentis treba vizuelno pregledati da li ima čestica i promjene boje prije same primjene. Za informacije o pripremi lijeka Lucentis, vidjeti dio 6.6.

Proceduru ubrizgavanja treba obaviti u aseptičnim uslovima, što podrazumijeva upotrebu: hirurške dezinfekcije ruku, sterilne rukavice, sterilni zastor i sterilni spekulum (ili ekvivalentni instrument) za očne kapke kao i mogućnost sterilne paracenteze (ako bude potrebna). Prije nego što se obavi ova intravitrealna procedura treba pažljivo procijeniti anamnestičke podatke pacijenta na sve reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Prije davanja injekcije treba dati odgovarajuću anesteziju i lokalne antibiotike širokog spektra djelovanja radi dezinfekcije periokularne kože, kapka i površine oka, u skladu sa ljekarskim ordiniranjem.

Odrasli

Kod odraslih pacijenata injekcionu iglu treba uvesti 3,5-4,0 mm iza limbusa u vitrealnu šupljinu, izbjegavajući horizontalni meridijan i ciljati prema centru jabučice. Potom se injektuje 0,05 ml lijeka; za narednu injekciju koristiti se drugo mjesto uboda na beonjači.

Pedijatrijska populacija

Za terapiju prijevremeno rođene odojčadi treba koristiti injekcioni špric male zapremine i visoke preciznosti zajedno sa injekcionom iglom (30G x ½″) koji se nalazi u sklopu kompleta VISISURE (vidjeti dio 6.6).

Kod prijevremeno rođene odojčadi, injekcionu iglu treba uvesti 1,0-2,0 mm iza limbusa, pri čemu igla treba biti usmjerena prema očnom živcu. Zatim se injicira zapremina injekcije od 0.02 ml.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Pacijenti koji imaju aktivnu ili suspektnu okularnu ili periokularnu infekciju.
• Pacijenti sa aktivnom teškom intraokularnom inflamacijom.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka je potrebno jasno evidentirati.

Reakcije povezane sa primjenom intravitrealne injekcije

Intravitrealne injekcije, uključujući i ubrizgavanje lijeka Lucentis, dovode se u vezu sa endoftalmitisom, intraokularnom inflamacijom, regmatogenom ablacijom retine, cijepanjem retine i jatrogenom traumatskom kataraktom (vidjeti dio 4.8).

Kada se daje injekcija lijeka Lucentis, mora se uvijek koristiti adekvatna aseptična tehnika davanja injekcije. Dodatno se pacijenti moraju pratiti tokom nedjelje nakon primanja injekcije kako bi bila omogućena rana terapija infekcije ako se ona pojavi. Pacijente treba uputiti da, bez odlaganja, prijave simptome koji ukazuju na endoftalmitis ili bilo koji od gore navedenih događaja.

Porast intraokularnog pritiska

Primijećeno je prolazno povišenje očnog pritiska u toku prvih 60 minuta od primanja injekcije lijeka Lucentis. Takođe je identifikovan i stalno povišeni intraokularni pritisak (vidjeti dio 4.8). Moraju se pratiti i intraokularni pritisak i perfuzija očnog nerva i adekvatno održavati.

Pacijente treba obavijestiti o simptomima ovih potencijalnih neželjenih reakcija i uputiti ih da obavijeste svog ljekara ako im se pojave znaci kao što su bol u oku ili pojačan osjećaj nelagodnosti, pogoršanje crvenila oka, zamućen ili oslabljen vid, povećan broj malih čestica u vidnom polju ili pojačana osjetljivost na svjetlost (vidjeti dio 4.8).

Bilateralna primjena

Podaci o primjena lijeka Lucentis u oba oka istovremeno (uključujući primjenu istog dana) ne ukazuju na povećan rizik od sistemskih neželjenih dejstava u poređenju sa terapijom samo jednog oka.

Imunogenost

Lijek Lucentis ima potencijalnu imunogenost. S obzirom da postoji potencijani rizik od povećanje sistemske izloženosti kod pacijenata sa DME, ne može se isključiti povećan rizik od razvoja hipersenzitivnosti u ovoj populaciji pacijenata. Pacijente treba uputiti da prijave intraokularnu inflamaciju koja postane ozbiljna, što može biti klinički znak koji govori u prilog stvaranja intraokularnih antitijela.

Istovremena primjena drugih anti-VEGF (faktor rasta vaskularnog endotela)

Lijek Lucentis ne treba davati istovremeno sa drugim anti-VEGF ljekovima (sistemskim ili okularnim).

Nedavanje lijeka Lucentis kod odraslih

Dozu treba odložiti i terapiju ne počinjati prije termina naredne zakazane terapije u slučaju pojave:

• Smanjenja najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) od ≥ 30 slova, u poređenju sa posljednjom procjenom oštrine vida;
• Intraokularnog pritiska od ≥ 30 mmHg;
• Rupture retine;
• Subretinalne hemoragije koja zahvata centar fovee ili ako je veličina hemoragije veća od

≥ 50% ukupne površine lezije;

• Obavljene ili planirane intraokularne hirurške intervencije u prethodnih ili narednih 28 dana.

Rascjep pigmentnog epitela retine

Faktori rizika povezani sa rupturom pigmentog epitela retine nastalim nakon anti-VEGF terapije u srvhu liječenja vlažne AMD potencijalno i drugih formi CNV-a uključuju opsežnu i/ili visoko-pozicioniranu ablaciju pigmentnog epitela retine. Kod pacijenata kod kojih postoje pomenuti fakori rizika za nastanak rupture pigmentnog epitela retine, terapiju lijekom ranibizumab treba započeti oprezno.

Regmatogena ablacija retine ili makularne rupture kod odraslih

Kod pacijenata sa regmatogenom ablacijom retine ili makularnom rupturom stadijuma 3 ili 4, terapiju treba obustaviti.

Pedijatrijska populacija

Upozorenja i mjere opreza za odrasle pacijente važe i za primjenu kod prijevremeno rođene odojčadi sa ROP-om. Dugoročna bezbjednost kod prijevremeno rođene odojčadi s ROP-om je ispitivana u produžetku kliničkog ispitivanja RAINBOW do pete godine života. Bezbjednosni profil ranibizumaba 0,2 mg u toku produžetka ispitivanja je bio u skladu sa onim opaženim u glavnom ispitivanju nakon 24 nedjelje (vidjeti dio 4.8).

Populacije sa ograničenim podacima

Postoji samo ograničeno iskustvo kod terapije pacijenata sa DME nastalog usljed dijabetesa tipa 1. Lijek Lucentis nije ispitivan kod pacijenata koji su prethodno primali intravitrealne injekcije, kod pacijenata sa aktivnom sistemskom infekcijom ili kod pacijenata sa istovremenim oboljenjem oka kao što je ablacija retine ili makularne punktuacije. Postoje ograničena iskustva u terapiji lijekom Lucentis kod dijabetičara sa HbA1c preko 108 mmol/mol (12%) dok za pacijente sa nekontrolisanom hipertenzijom. Ljekar bi trebalo da razmotri nedostatak informacija u terapiji ovih pacijenata.

Nema dovoljno podataka da bi se donio zaključak o efektu lijeka Lucentis kod bolesnika sa RVO kod

kojih je došlo do ireverzibilnog gubitka vidne funkcije zbog ishemije.

Kod pacijenata sa PM-om postoje ograničeni podaci o efikasnosti lijeka Lucentis kod pacijenata koji su se prethodno neuspješno podvrgli verteporfin fotodinamskoj terapiji (vPDT). Takođe, iako je dosljedana efikasnost uočena kod ispitanika sa lezijama ispod fovee ili uz nju, nema dovoljno podataka da bi se mogao donijeti zaključak o efikasnosti lijeka Lucentis kod ispitanika s PM-om i lezijama izvan ove.

Sistemski efekti nakon intravitrealne primjene

Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora zabilježeni su sistemski neželjeni događaji koji uključuju krvarenja koja nijesu povezana sa okom te arterijske tromboembolijske događaje.

Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti terapije kod pacijenata sa DME ili makularnog edema nastalog zbog RVO i CNV-a kao posljedica PM-e sa anamnestičkim podacima o moždanom udaru ili tranzitornom ishemičnom napadu. Treba biti oprezan kod terapije takvih pacijenata (vidjeti dio 4.8).

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcije.

Za dopunsku primjenu fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom i lijekom Lucentis u vlažnoj AMD i PM, vidjeti dio 5.1.

Za dopunsku primjenu laserske fotokoagulacije i lijeka Lucentis u DME i BRVO, vidjeti dijelove 4.2 i 5.1.

U kliničkim ispitivanjima liječenja oštećena vida usljed DME, istovremena primjena tiazolidinindiona kod pacijenata koji su dobijali lijek Lucentis nije uticala na promjenu oštrine vida ili debljine centralnog retinalnog područja.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da tokom terapije koriste efikasnu kontracepciju.

Plodnost

Nijesu dostupni podaci o fertilnosti.

Trudnoća

Nijesu dostupni klinički podaci o upotrebi ranibizumaba kod trudnica. Studije na cynomolgus majmunima nijesu ukazivale na direktne ili indirektne štetne efekte u odnosu na trudnoću ili embrio/fetalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Očekuje se da sistemsko izlaganje ranibizumabu bude veoma nisko poslije ubrizgavanja u oko, ali zbog njegovog mehanizma dejstva, ranibizumab se mora smatrati potencijalno teratogenim i embrio/fetotoksičnim. Prema tome, ranibizumab se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako očekivana koristi ne prevazilazi potencijalni rizik po fetus. Za žene koje žele da ostanu u drugom stanju i na terapiji su ranibizumabom, preporučljivo je da sačekaju najmanje 3 mjeseca poslije posljednje doze ranibizumaba prije začeća.

Dojenje

Na osnovu vrlo ograničenih podataka, ranibizumab se u malim količinama može izlučiti u majčino mlijeko. Efekat ranibizumaba na dojeno novorođenče/odojče nije poznat. Kao mjera opreza dojenje se ne preporučuje tokom terapije lijekom Lucentis.

Procedura davanja lijeka Lucentis može da dovede do privremenog poremećaja vida, što može da utiče na sposobnost za upravljanje vozilom i rukovanje mašinama (vidjeti dio 4.8). Pacijenti koji osjete ove znake ne smiju da upravljaju vozilima i mašinama dok se ovi privremeni poremećaji vida ne povuku.

Sažetak bezbjednosnog profila

Većina neželjenih reakcija prijavljenih nakon primanja lijeka Lucentis su povezane sa procedurom

intravitrealne injekcije.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na oku nakon primjene lijeka Lucentis su: bol u oku, okularna hiperemija, povišen intraokularni pritisak, vitritis, cijepanje staklastog tijela, retinalna hemoragija, poremećaj vida, plutajuće čestice u staklastom tijelu, konjuktivalna hemoragija, iritacija oka, osjećaj stranog tijela u oku, pojačano suzenje, blefaritis, suvoća ok i svrab oka.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije van oka su glavobolja, nazofaringitis i artralgija.

Manje često prijavljivane, ali ozbiljnije, neželjene reakcije uključuju endoftalmitis, sljepilo, ablaciju

retine, rupturu retine i jatrogenu traumatsku kataraktu (vidjeti dio 4.4).

Neželjene reakcije koje su se javile nakon primanja lijeka Lucentis u kliničkim studijama su

sažete u tabeli ispod.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija#

Neželjene reakcije su navedene po sistemima organa i učestalosti korišćenjem sljedeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u redosledu po opadajućoj ozbiljnosti.

# neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji (kod najmanje 0,5 procenat poena pacijenata) koji su se javili sa višom stopom (najmanje 2 procenat poena) kod pacijenata na terapiji sa 0,5 mg lijeka Lucentis nego kod onih koji su primali kontrolnu terapiju (placebo ili verteporfin PDT).

* zabiljležene jedino u populaciji sa DME.

Neželjene reakcije povezane sa klasom proizvoda

U studijama faze III sa vlažnom AMD ukupna učestalost ne-okularnih hemoragija, neželjenog dejstva potencijalno povezanog sa sistemskom inhibicijom VEGF (faktorom rasta vaskularnog endotela) bila je neznatno povećana kod pacijenata liječenih ranibizumabom. Međutim, nije bilo dosljednog obrasca među različitim hemoragijama. Postoji teorijski rizik od arterijskog tromboembolijskog događaja, uključujući moždani udar i infarkt miokarda po intravitrealnom ubrizgavanju inhibitora VEGF.

Niska stopa incidence arterijskih tromboembolijskih događaja primijećena je u kliničkim ispitivanjima sa lijekom Lucentis kod pacijenata sa AMD, DME, PDR, RVO i CNV, a nije bilo većih razlika između tretmanske grupe na ranibizumabu, u odnosu na kontrolnu grupu.

Pedijatrijka populacija

Bezbjednost lijeka Lucentis 0.2 mg je ispitivana u 6-mjesečnom kliničkom ispitivanju (RAINBOW), koje je uključivalo 73 prijevremeno rođena odojčeta sa ROP-om na terapiji ranibizumabom 0.2 mg (vidjeti dio 5.1). Neželjene reakcije na nivou oka prijavljene kod više od jednog pacijenta liječenog sa 0.2 mg ranibizumaba su bile retinalna i konjunktivalna hemoragija. Neželjene reakcije koje nisu vezane za oko, prijavljene kod više od jednog pacijenta na terapiji ranibizumabom od 0.2 mg su bile nazofaringitis, anemija, kašalj, infekcija urinarnog trakta i alergijske reakcije. Neželjene reakcije ustanovljene kod indikacija za odrasle pacijente se smatraju primenljivim i za prijevremeno rođenu odojčad sa ROP-om, iako nisu sva primijećena u RAINBOW kliničkom ispitivanju.

Dugoročna bezbjednosti kod prijevremeno rođene odojčadi sa ROP-om je ispitivana do pete godine u produžetku kliničkog ispitivanja RAINBOW tokom koga nisu uočeni novi bezbjednosni signali. Bezbjednosni profil ranibizumaba 0,2 mg tokom produžetka ispitivanja bio je u skladu s onim opaženim u glavnom ispitivanju nakon 24 nedjelje.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim i post-marketinškim podacima sa vlažnom AMD zabilježeni su slučajevi nehotičnog predoziranja. Neželjene reakcije povezane sa ovim prijavljenim slučajevima bili su povećanje intraokularnog pritiska, prolazno sljepilo, smanjena oštrina vida, edem rožnjače, kornealni bol i bol u oku. Ako dođe do predoziranja, treba pratiti i kontrolisati intraokularni pritisak za koji ordinirajući ljekar, ako je neophodno mora da primijeni terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Oftalmološki antineovaskularni ljekovi

ATC kod: S01LA04

Mehanizam djelovanja

Ranibizumab je fragment humanog rekombinantnog monoklonskog antitijela usmjerenog protiv humanog faktora rasta vaskularnog endotela A (VEGF-A). On se visokim afinitetom vezuje za VEGF-A izoforme (npr. VEGF110, VEGF121 i VEGF165), sprječavajući na taj način vezivanje VEGF- A za njegove receptore VEGFR-1 i VEGFR-2.

Vezivanje VEGF-A za njegove receptore dovodi do proliferacije endotelnih ćelija i neovaskularizacije, kao i do vaskualrne eksudacije, a smatra se da sve to doprinosi progresiji neovaskularne forme senilne makularne degeneracije, patološke miopije i CNV-a ili oštećenju vida uzrokovanom bilo dijabetesnim makularnim edemom ili makularnim edemom nastalim usljed RVO kod odraslih pacijenata i retinopatije kod prijevremeno rođene odojčadi.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Terapija vlažne AMD

Kod vlažne AMD, klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis procjenjivana je u tri randomizovane, dvostruko-maskirane, placebom ili aktivno kontrolisane studije u trajanju od 24 mjeseci kod pacijenata s neovaskularnom senilnom makularnom degeneracijom. U ove studije uključeno je ukupno 1323 pacijenata (879 aktivnih i 444 kontrolnih).

U studiji FVF2598g (MARINA), 716 pacijenata sa minimalnom klasičnim ili okultnim lezijama bez klasične komponente, bili su randomizovani u odnosu 1:1:1, da prime jednom mjesečno injekcije lijeka Lucentis od 0,3 mg, lijeka Lucentis od 0,5 mg ili im je prividno primijenjen lijek.

U studiji FVF2587g (ANCHOR), 423 pacijenata sa predominantno klasičnim lezijama CNV bilo je randomizovano u odnosu 1:1:1 da primaju lijek Lucentis od 0,3 mg mjesečno, lijeka Lucentis od 0,5 mg mjesečno ili verteporfin PDT (na početku i potom na svaka 3 mjeseca, ako je fluoresceinska angiografija pokazivala perzistenciju ili ponovnu pojavu vaskularne eksudacije).

Ključne mjere ishoda su sažete u Tabeli 1 i Slici 1.

Tabela 1 Ishodi u studijama FVF2598g (MARINA) i FVF2587g (ANCHOR) posle 12 i 24 mjeseca

a p<0.01

Slika 1. Srednja promjena oštrine vida od početka do 24. mjeseca u studiji FVF2598g

(MARINA) i studiji FVF2587g (ANCHOR)

22001372381388mjesec00mjesec-248340615343srednja promjena oštrine vida ± SE00srednja promjena oštrine vida ± SE

18905052153203mjesec00mjesec-624702492180srednja promjena oštrine vida ± SE00srednja promjena oštrine vida ± SEPlacebo Placebo

Rezultati obe ove studijepokazali su da kontinuirana terapija ranibizumabom može da bude od koristi i kod pacijenata koji su izgubili ≥15 znakova najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) u prvoj godini terapije.

Statistički značajno poboljšanje vidne funkcije koje su prijavili pacijenti je zabilježeno i u studiji MARINA i u studiji ANCHOR sa terapijom ranibizumabom u odnosu na kontrolnu grupu, mjereno NEI VFQ-25 upitnikom.

U studiji FVF3192g (PIER), 184 pacijenta sa svim oblicima neovaskularne AMD su randomizovani u odnosu 1:1:1 i primali su lijek Lucentis od 0,3 mg, lijek Lucentis od 0,5 mg ili su prividno primali lijek jednom mjesečno u 3 uzastopne doze, a potom na svaka 3 mjeseca. Od 14. mjeseca studije, pacijentima koji su samo prividno primali injekciju, bilo je dozvoljeno da primaju ranibizumab, a od 19. mjeseca bilo je dozvoljeno češće primanje terapije. Pacijenti koji su primali lijek Lucentis u studiji PIER dobili su u prosjeku ukupno 10 terapija.

Poslije inicijalnog poboljšanja oštrine vida (tokom mjesečnog doziranja), pacijentima je opadala prosječna oštrina vida tokom kvartalnog doziranja lijeka i vraćala se na početne vrijednosti u 12.-tom mjesecu, a ovaj efekat je kod većine liječenih pacijenata (82%) održan do 24.-tog mjeseca. Ograničeni podaci su dobijeni od pacijenata koji su prividno primali lijek a kasnije su primali ranibizumab, ukazuju da rano započinjanje terapije može biti povezano sa boljim očuvanjem oštrine vida.

Podaci iz dvije studije (MONT BLANC-BPD952A2308 i DENALI-BPD952A2309) koje su sprovedene nakon odobrenja lijeka da bi potvrdile efikasnost lijeka Lucentis nisu pokazale dodatni povoljan efekat kombinovane primjene verteporfina (Visudyne PDT) i lijeka Lucentis u poređenju lijekom Lucentis kao monoterapija.

Liječenje oštećenja vida uzrokovanog CNV-om usled PM

Klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis kod pacijenata sa oštećenjem vida uzrokovanim CNV- om usled PM, procijenjene su na osnovu 12-mjesečnih podataka iz dvostruko slijepe, kontrolisane pivotalne studije F2301 (RADIANCE). U ovoj studiji 277 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:2:1 u jednu od sljedećih grupa:

• grupa I (ranibizumab 0,5 mg, režim doziranja prema kriterijumu „stabilnost vida“ definisanom

kao bez promjene BCVA u odnosu na dvije prethodne mjesečne evaluacije).

• grupa II (ranibizumab 0,5 mg, režim doziranja prema kriterijumu „aktivnost bolesti“ definisanom kao oštećenje vida koje se može pripisati pojavi intra- ili subretinalne tečnosti ili aktivnom curenju usljed CNV lezija procenjenih pomoću OCT i/ili FA).
• grupa III (vPDT i od 3. mjeseca pacijentima je bilo dozvoljeno da primaju ranibizumab).

U Grupi II, gde je preporučeno doziranje (vidjeti dio 4.2), 50,9% pacijenata je zahtjevalo 1 ili 2 injekcije, 34,5% je zahtjevalo 3 do 5 injekcija i 14,7% je zahtjevalo 6 do 12 injekcija tokom perioda ispitivanja od 12 meseci. 62,9% pacijenata Grupe II nije zahtjevalo injekcije u drugih 6 meseci studije.

Ključni parametri efikasnosti iz ispitivanja RADIANCE su sažeti u Tabeli 2 i Slici 2.

Po intravitrealnom ubrizgavanju lijeka Lucentis, jednom mjesečno, pacijentima sa neovaskularnom makularnom degeneracijom, koncentracije ranibizumaba u serumu bile su po pravilu niske, sa maksimalnim nivoima (Cmax) ispod koncentracija ranibizumaba koje su neophodne za inhibiciju biološke aktivnosti VEGF za 50% (11-27 ng/ml, procijenjeno in vitro testom ćelijske proliferacije). C max je bila proporcionalna dozi u rasponu doza od 0,05 do 1,0 mg po oku. Serumska koncentracija u ograničenom broju pacijenata sa DME je ukazivala da se blago povećanje sistemske izloženosti ne može isključiti u poređenju sa onim zabilježenim kod pacijenata sa neovaskularnom AMD. Serumska koncentracija ranibizumaba kod pacijenata sa RVO bila je slična ili blago povećana u poređenju sa onom zabilježenom kod pacijenata sa neovaskularnom AMD.

Na osnovu analize populacione farmakokinetike i klirensa ranibizumaba iz seruma kod pacijenata sa neovaskularnom AMD koji su primali dozu od 0,5 mg, prosječno poluvrijeme eliminacije ranibizumaba iz vitreuma iznosi približno 9 dana. Kada se lijek Lucentis daje u dozi od 0,5 mg po oku jednom mjesečno, predviđena Cmax ranibizumaba u serumu, koja se dostiže otprilike 1 dan po ubrizgavanju doze iznosi između 0,79 i 2,90 ng/ml, a predviđena Cmin kreće se u rasponu od 0,07 i 0,49 ng/ml. Procjenjuje se da su koncentracije ranibizumaba u serumu oko 90000 puta niže od vitrealnih koncentracija ranibizumaba.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom: Nijesu sprovedene nikakve formalne studije za ispitivanje farmakokinetike lijeka Lucentis kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. U analizi populacione farmakokinetike pacijenata sa neovaskularnom AMD, 68% (136 od 200) pacijenata imalo je bubrežnu insuficijenciju (46,5% blagu [50-80 ml/min], 20% umjerenu [30-50 ml/min] i 1,5% tešku [<30 ml/min]). Kod pacijenata sa RVO, 48,2% (253 od 525) je imalo bubrežnu insuficijenciju (36,4% blagu, 9,5% umjerenu i 2,3% tešku). Sistemski klirens je bio nešto niži, ali ne i klinički značajan.

Insuficijencija jetre: Nisu sprovedene formalne studije za ispitivanje farmakokinetike lijeka Lucentis kod pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom.

Pedijatrijska populacija

Nakon intravitrealne primjene lijeka Lucentis kod prijevremeno rođene odojčadi sa ROP-om u dozi od 0.2 mg (po oku), koncentracije ranibizumaba u serumu su bile više od onih zabilježenih kod odraslih pacijenata sa neovaskularnim AMD-om, koji su primili 0.5 mg u jedno oko. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, razlika u Cmax i PIKinf je bila približno 16, odnosno 12 puta veća. Prividno sistemsko poluvrijeme života je bilo približno 6 dana. PK/PD analiza nije pokazala jasnu vezu između sistemskih koncentracija ranibizumaba i sistemskih koncentracija VEGF-a.

Bilateralno intravitrealno ubrizgavanje ranibizumaba cinomolgus majmunima u dozi između 0,25 mg po oku i 2,0 mg po oku jednom u dvije nedjelje do 26 nedjelja rezultiralo je dozno zavisnim okularnim dejstvima.

Intraokularno, dolazilo je do dozno-zavisnog porasta zapaljenja prednje očne komore i porasta broja ćelija, sa maksimalnim efekatom 2 dana nakon injekcije. Jačina inflamatornog odgovora po pravilu se smanjivala sa narednim injekcijama ili tokom oporavka. U zadnjem segmentu, dolazilo je do infiltracije vitrealnih ćelija i plutajućih tačkica koji su takođe bili uglavnom dozno-zavisni i po pravilu perzistirali do kraja terapijskog perioda. U jednoj studiji u trajanju od 26 nedjelja, težina vitrealne inflamacije pojačavala se sa brojem injekcija. Međutim, zabilježeni su i dokazi o reverzibilnosti po oporavku. Priroda i vrijeme pojave inflamacije zadnjeg segmenta ukazuju na imunološki posredovan odgovor antitijelima, koji može da bude klinički irelevantan.

Razvoj katarakte zabilježen je kod nekih životinja po relativno dugom periodu intenzivne inflamacije, što ukazuje na to da su promjene sočiva bile posljedica teškog zapaljenja. Zabilježen je i prolazni porast intraokularnog pritiska po davanju intravitrealne injekcije, nezavisno od doze.

Mikroskopske promjene na oku bile su povezane sa inflamacijom i nijesu ukazivale na degenerativne procese. Granulomatozne inflamatorne promjene zabilježene su u optičkom disku nekih očiju. Ove promjene u zadnjem segmentu su se smanjile i u nekim slučajevima potpuno povukle tokom perioda oporavka.

Po intravitreanom ubrizgavanju nijesu primijećeni nikakvi znaci sistemske toksičnosti. Antitijela na

ranibizumab identifikovana su u serumu i staklastom tijelu jedne podgrupe tretiranih životinja.

Nema podataka o karcinogenosti ili mutagenosti.

Kod gravidnih ženki majmuna, intravitrealna primjena ranibizumaba koja je rezultirala maksimalnom sistemskom izloženošću od 0,9-7 puta većom od one u najgorem slučaju kliničke izloženosti, nije izazvala razvojnu toksičnost ili teratogenost i nije imala uticaja na težinu ili strukturu placente, iako bi se na osnovu njegovog farmakoloških efekata, ranibizumab trebao smatarati potencijalno teratogenim i embrio-fetotoksičnim.

Odsusutvo efekata posredovanih ranibizumabom na embrio-fetalni razvoj je vjerovatno povezan uglavnom sa nemogućnošću da Fab fragment prođe kroz placentu. Ipak, opisan je slučaj sa visokim nivoima serumskog ranibizumaba kod majki i prisustnošću ranibizumaba u serumu fetusa, ukazujući na zaključak da je anti-ranibizumab antitijelo djelovalo kao proteinski nosač (koji sadrži Fc regiju) za ranibizumab, čime se smanjuje njegov klirens iz seruma majki, a omogućuje njegov prenos kroz placentu. Kako su ispitivanja embrio-fetalnog razvoja izvedena na zdravim gravidnim ženkama, a bolesti (kao što je dijabetes) mogu promijeniti permeabilnost placente za Fab fragment, rezultate studija treba s oprezom tumačiti.

α,α-trehaloza dihidrat;

histidin hidrohlorid monohidrat;

histidin;

polisorbat 20;

voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

3 godine.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Prije upotrebe, neotvorena bočica se može čuvati na sobnoj temperaturi (25°C) do 24 sata.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zatvorena čepom od hlorobutil gume sive boje i aluminijumskim prstenom sa sigurnosnim plastičnim poklopcem ("flip-off" zatvaračem). Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa 0,23 ml rastvora, i Uputstvo za lijek.

U spoljnjem pakovanju nalazi se i medicinsko sredstvo za primjenu lijeka: 1 tupa igla sa filterom (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm).

Bočica i igla sa filterom su namijenjene isključivo za jednokratnu upotrebu. Ponovna upotreba može dovesti do infekcije ili drugog oboljenja/oštećenja. Sve komponente su sterilne. Svaka komponenta u pakovanju koja pokazuje znake oštećenja ili neovlašćenog otvaranja, ne smije da se upotrijebi. Sterilnost se može garantovati samo ukoliko je pečat na pakovanju ostao netaknut.

Za pripremu i intravitrealnu injekciju, potrebna su sljedeća medicinska sredstva za jednokratnu

upotrebu:

-igla sa filterom promjera pora od 5 mikrometara (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, nalazi se u pakovanju lijeka Lucentis);

-sterilni špric od 1 ml (sadrži oznaku 0,05 ml, ne nalazi se u pakovanju lijeka Lucentis) i injekciona igla (30G x ½″; ne nalazi se u pakovanju lijeka Lucentis), za odrasle pacijente;

-precizni sterilni špric malog volumena koji je dostupan sa injekcionom iglom (30G x ½″) u kompletu VISISURE (ne nalazi se u pakovanju lijeka Lucentis), za prijevremeno rođenu odojčad.

Za pripremu lijeka Lucentis za intravitrealnu primjenu kod odraslih, molimo postupajte po sljedećim uputstvima:

• Prije nego što izvučete sadržaj, skinite zatvarač bočice i očistite septum bočice (npr. tupferom

natopljenim alkoholom, 70%).

• Postavite iglu sa filterom promjera pora od 5 mikrometara (18G x 1½″, 1.2 mm x 40 mm , iz pakovanja) na špric od 1 ml primjenom aseptične tehnike. Tupu iglu sa filterom gurnite u centar čepa na bočici sve dok igla ne dođe do dna bočice.
• Izvucite svu tečnosti iz bočice držeći bočicu u uspravnom položaju, blago nakošenu kako bi se olakšalo povlačenje cijele količine.
• Vodite računa da klip bude povučen dovoljno unazad kada se prazni bočica, kako bi se i igla sa filterom potpuno ispraznila.
• Ostavite tupu iglu sa filterom u bočici i odvojite špric od igle sa filterom. Iglu sa filterom treba baciti poslije povlačenja sadržaja bočice i ona se ne smije koristiti za intravitrealnu injekciju.
• Primjenom aseptične tehnike čvrsto spojite injekcionu iglu (30G x ½″, 0.3 mm x 13 mm) na špric.
• Pažljivo uklonite poklopac sa injekcione igle ne odvajajući injekcionu iglu sa šprica.

Napomena: Čvrsto držite bazu injekcione igle prilikom uklanjanja poklopca.

• Pažljivo izbacite vazduh zajedno sa viškom rastvora iz šprica i podesite dozu do oznake 0,05 ml na špricu. Špric je sada spreman za primjenu injekcije.

Napomena: Ne brišite iglu za injekciju. Ne povlačite klip unazad.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu važećim propisima. Odložite korišćeni špric zajedno sa iglom u kontejner za odlaganje oštrih predmeta.

Upotreba kod pedijatrijske populacije

Da biste pravilno pripremili lijek Lucentis za intravitrealnu primjenu kod prijevremeno rođene odojčadi, pridržavajte se Uputstva za upotrebu koje se nalazi u pakovanju kompleta VISISURE.