LORVIQUA 100mg film tableta

Lijek Lorviqua indikovan je kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa ALK (engl. anaplastic lymphoma kinase) pozitivnim uznapredovalim nesitnoćelijskim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji nijesu prethodno bili liječeni ALK inhibitorom.

Lijek Lorviqua indikovan je kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata sa ALK pozitivnim uznapredovalim nesitnoćelijskim karcinomom pluća, čija je bolest uznapredovala nakon primjene:

• alektiniba ili ceritiniba kao prve terapije ALK inhibitorom tirozin kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor - TKI); ili
• krizotiniba i najmanje jednog drugog ALK inhibitora tirozin kinaze.

Liječenje lorlatinibom treba da započne i prati ljekar iskusan u primjeni antikancerskih ljekova.

Detekcija ALK-pozitivnog NSCLC-a je neophodna prilikom izbora pacijenata za liječenje lorlatinibom jer su to jedini pacijenti za koje se ova terapija pokazala korisnom. Procjenu za ALK-pozitivan NSCLC bi trebalo da obavljaju laboratorije sa dokazanom stručnošću u specifičnoj tehnologiji koja se koristi. Neodgovarajuće izvođenje testa može dovesti do nepouzdanih rezultata testiranja.

Doziranje

Preporučena doza lorlatiniba je 100 mg, oralno jednom dnevno.

Trajanje liječenja

Liječenje lorlatinibom bi trebalo nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Odložene ili propuštene doze

Ako je doza lijeka Lorviqua propuštena, onda pacijent treba da je uzme čim se sjeti, osim u slučaju da je preostalo manje od 4 sata do sljedeće doze i u tom slučaju pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu. Pacijenti ne treba da uzimaju 2 doze istovremeno kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Prilagođavanje doze

Možda će biti potreban privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze u zavisnosti od individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Nivoi smanjenja doza lorlatiniba sažeti su u nastavku:

• Prvo smanjenje doze: 75 mg oralno jednom dnevno
• Drugo smanjenje doze: 50 mg oralno jednom dnevno

Potrebno je trajno prekinuti primjenu lorlatiniba ako pacijent ne podnosi dozu od 50 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Preporuke za prilagođavanje doze zbog toksičnosti i kod pacijenata kod kojih je došlo do razvoja atrioventrikularnog (AV) bloka navedene su u Tabeli 1.

Snažni inhibitori citohroma P450 (CYP) 3A4/5

Istovremena primjena lorlatiniba s ljekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4/5 i proizvodima soka od grejpfruta može povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi. Potrebno je razmotriti istovremenu primjenu nekog drugog lijeka koji ima manji potencijal za inhibiciju CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.5). Ako se mora istovremeno davati snažan inhibitor CYP3A4/5, mora da se snizi početna doza lorlatiniba od 100 mg jednom dnevno na dozu od 75 mg jednom dnevno (vidjeti djelove 4.5 i 5.2). Ako se prekine istovremena primjena snažnog inhibitora CYP3A4/5, potrebno je nastaviti s lorlatinibom u dozi koja je primjenjivana prije uvođenja snažnog inhibitora CYP3A4/5 i nakon isteka perioda potrebnog za potpunu eliminaciju lijeka iz organizma (engl. washout period) od 3 do 5 poluvremena eliminacije snažnog inhibitora CYP3A4/5.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Zbog ograničenih podataka o ovoj populaciji, ne može se dati preporuka za doziranje kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa normalnom funkcijom bubrega i sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega [apsolutni procijenjeni nivo glomerularne filtracije, engl. absolute estimated glomerular filtration rate (eGFR): ≥ 30 ml/min]. Smanjena doza lorlatiniba se preporučuje kod pacijenata sa teškim, oštećenjem funkcije bubrega (apsolutni eGFR < 30 ml/min), npr. kao početnu dozu uzeti 75 mg oralno, jednom dnevno. (vidjeti dio 5.2). Nijesu dostupne informacije za pacijente na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Nijesu dostupne informacije u vezi sa upotrebom lorlatiniba kod pacijenta sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Zato, upotreba lorlatiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lorlatiniba nijesu još utvrđene kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina. Nema raspoloživih podataka.

Način primjene

Lijek Lorviqua je namijenjen za oralnu upotrebu.

Pacijente treba podstaknuti da uzimaju svoju dozu lorlatiniba u približno isto vrijeme svaki dan sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Tablete treba progutati cijele (ne smiju se žvakati, lomiti ili dijeliti prije gutanja). Tableta se ne smije uzeti ako je slomljena, napukla ili oštećena na neki drugi način.

Preosjetljivost na lorlatinib ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena snažnih induktora CYP3A4/5 (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Hiperlipidemija

Primjena lorlatiniba povezana je sa povišenim vrijednostima holesterola i triglicerida u serumu (vidjeti dio 4.8). Medijana vremena do pojave povećanja holesterola i triglicerida u serumu teškog stepena iznosi 104 dana (raspon: od 29 do 518 dana), odnosno 120 dana (raspon: od 15 do 780 dana). Potrebno je pratiti holesterol i trigliceride u serumu prije početka liječenja lorlatinibom; 2, 4 i 8 sedmica nakon početka liječenja lorlatinibom i potom redovno. Ako je indikovano, potrebno je uvoditi ili povećati dozu ljekova za snižavanje nivoa lipida (vidjeti dio 4.2).

Dejstva na centralni nervni sistem

Kod pacijenata koji su primali lorlatinib zabilježeni su efekti na centralni nervni sistem (CNS), što podrazumijeva psihotična dejstva i promjene kognitivne funkcije, raspoloženja, mentalnog statusa ili govora (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata kod kojih se razviju efekti na CNS može biti potrebno prilagođavanje doze ili prekid primjene lijeka (vidjeti dio 4.2).

Atrioventrikularni blok

Lorlatinib je ispitivan u populaciji pacijenata iz koje su isključeni pacijenti koji su imali AV blok drugog ili trećeg stepena (osim ako su imali pejsmejker) ili bilo koji AV blok sa PR intervalom > 220 ms. Zabilježeno je produženje PR intervala i AV blok kod pacijenata koji primaju lorlatinib (vidjeti dio 5.2). Pratite elektrokardiogram (EKG) prije započinjanja primjene lorlatiniba i potom mjesečno, posebno kod pacijenata koji imaju predisponirajuća stanja koja mogu dovesti do pojave klinički značajnih srčanih događaja. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata kod kojih se razvio AV blok (vidjeti dio 4.2).

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction – LVEF) zabilježeno je kod pacijenata koji su primali lorlatinib i koji su imali početnu procjenu i najmanje jednu kontrolnu procjenu LVEF. Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkog ispitivanja, nije moguće odrediti uzročni odnos između efekata na promjene u srčanoj kontraktilnosti i lorlatiniba. Kod pacijenata sa faktorima rizika za bolest srca i onih sa stanjima koja mogu uticati na LVEF, potrebno je razmotriti praćenje rada srca, uključujući procjenu LVEF prije početka i tokom liječenja. Kod pacijenata kod kojih se tokom liječenja razviju značajni znaci/simptomi srčanih bolesti, potrebno je razmotriti praćenje rada srca, uključujući procjenu LVEF.

Povećanje nivoa lipaze i amilaze

Kod pacijenata koji su primali lorlatinib javljalo se povećanje nivoa lipaze i/ili amilaze (vidjeti dio 4.8). Medijana vremena do pojave povećanja nivoa lipaze i amilaze u serumu je 141 dan (raspon: od 1 do 1091 dan), odnosno 138 dana (raspon: od 1 do 1112 dana). Potrebno je uzeti u obzir rizik za nastanak pankreatitisa kod pacijenata koji primaju lorlatinib zbog istovremene hipertrigliceridemije i/ili potencijalnog intrinzičnog mehanizma. Zbog mogućeg povećanja nivoa lipaze i amilaze, potrebno je pratiti pacijente prije početka liječenja lorlatinibom i redovno nakon toga prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.2).

Intersticijalna bolest pluća / Pneumonitis

Uz primjenu lorlatiniba pojavile su se teške plućne neželjene reakcije ili plućne neželjene reakcije opasne po život koje se podudaraju s intersticijalnom bolesti pluća/pneumonitisom (vidjeti dio 4.8). Svakog pacijenta kod kojeg se pogoršavaju respiratorni simptomi koji ukazuju na intersticijalnu bolesti pluća/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj i povišena tjelesna temperatura) treba odmah pregledati pod sumnjom na postojanje intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisa. U zavisnosti od težine stanja, potrebno je privremeno obustaviti i/ili trajno prekinuti primjenu lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

Kod pacijenata koji su primali lorlatinib prijavljena je hipertenzija (videti dio 4.8). Potrebno je kontrolisati krvni pritisak prije početka primjene lorlatiniba. Tokom liječenja lorlatinibom, treba pratiti krvni pritisak nakon 2 nedjelje i poslije toga najmanje jednom mjesečno. U zavisnosti koliko je teško stanje, potrebno je privremeno prekinuti primjenu lorlatiniba i nastaviti sa primjenom smanjene doze ili trajno prekinuti primjenu lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).

Hiperglikemija

Kod pacijenata koji su primali lorlatinib pojavila se hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Nivo glukoze u serumu natašte je potrebno procijeniti prije početka primjene lorlatiniba i nakon toga, nivo glukoze u serumu natašte treba pratiti periodično prema nacionalnim smjernicama. U zavisnosti koliko je teško stanje, potrebno je privremeno prekinuti primjenu lorlatiniba i nastaviti sa primjenom smanjene doze ili trajno prekinuti primjenu lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).

Interakcije ljekova

U studiji sprovedenoj sa zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena lorlatiniba i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4/5, bila je povezana sa povišenim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) bez povećanja ukupnog bilirubina i alkalne fosfataze (vidjeti dio 4.5). Istovremena primjena snažnog induktora CYP3A4/5 je kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5). Nisu primijećene klinički značajne promjene u testovima funkcije jetre kod zdravih ispitanika nakon istovremene primjene lorlatiniba sa modafinilom, umjerenim induktorom CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.5.).

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lorlatiniba sa supstratima CYP3A4/5 uskog terapijskog indeksa, uključujući između ostalog alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonska kontraceptivna sredstva, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus jer lorlatinib može smanjiti koncentraciju tih ljekova (vidjeti dio 4.5).

Plodnost i trudnoća

Pacijenti muškog pola, koji imaju ženske partnerke u reproduktivnom periodu, moraju koristiti efikasnu kontracepciju, uključujući prezervativ, a pacijenti muškog pola sa trudnim partnerkama moraju koristiti prezervative tokom liječenja lorlatinibom i još najmanje 14 sedmica nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.6). Plodnost muškarca može biti smanjena tokom liječenja lorlatinibom (vidjeti dio 5.3). Prije liječenja, muškarci treba da potraže savjet o efikasnom očuvanju plodnosti. Potrebno je posavjetovati žene u reproduktivnom periodu da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju lorlatinib. Tokom liječenja lorlatinibom, pacijentkinjama je potrebna visokoefikasna nehormonska metoda kontracepcije jer hormonska kontraceptivna sredstva mogu postati neefikasna zbog djelovanja lorlatiniba (vidjeti dio 4.5 i 4.6). Ako se ne može izbjeći hormonska metoda kontracepcije, mora se koristiti prezervativ u kombinaciji sa hormonskom metodom. Potrebno je nastaviti sa primjenom efikasne kontracepcije najmanje 35 dana nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.6). Nije poznato da li lorlatinib utiče na plodnost žena.

Nepodnošenje laktoze

Ovaj lijek sadrži laktozu kao pomoćnu supstancu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem netolerancije galaktoze, kompletnom deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne smiju uzimati ovaj lijek.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti od 25 mg ili 100 mg. Pacijenti na dijeti sa niskim sadržajem natrijuma treba da znaju da ovaj lijek sadrži zanemarljive količine natrijuma.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro podaci pokazuju da se lorlatinib primarno metaboliše putem CYP3A4 i uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT)1A4 sa manjim doprinosima CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.

Djelovanje ljekova na lorlatinib

Induktori CYP3A4/5

Rifampin, snažan induktor CYP3A4/5, primijenjen oralno u dozama od 600 mg jednom dnevno tokom 12 dana, smanjio je kod zdravih dobrovoljaca srednju vrijednost površine ispod krive lorlatiniba uz vremenski profil ekstrapoliran od nule do beskonačnosti (eng. area under the curve from time zero to infinity, AUCinf) za 85% i Cmax za 76% pojedinačne oralne doze lorlatiniba od 100 mg; registrovano je i povećanje AST-a i ALT-a. Istovremena primjena lorlatiniba sa snažnim induktorima CYP3A4/5 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, enzalutamidom, mitotanom, fenitoinom i kantarionom) može smanjiti koncentracije lorlatiniba u plazmi. Primjena snažnog induktora CYP3A4/5 s lorlatinibom je kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Nijesu primijećene klinički značajne promjene u testovima funkcije jetre kod istovremene oralne primjene pojedinačne doze lorlatiniba od 100 mg sa umjerenim CYP3A4/5 induktorom modafinilom (400 mg jednom dnevno tokom 19 dana) kod zdravih dobrovoljaca. Istovremena primjena modafinila nije imala značajan efekat na farmakokinetiku lorlatiniba.

Inhibitori CYP3A4/5

Itrakonazol, snažan inhibitor CYP3A4/5, primijenjen oralno u dozi od 200 mg jednom dnevno tokom 5 dana, povećao je srednju vrijednost površine ispod krive lorlatiniba AUCinf za 42% i Cmax za 24% pojedinačne oralne doze lorlatiniba od 100 mg kod zdravih dobrovoljaca. Istovremena primjena lorlatiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5 (npr. boceprevirom, kobicistatom, itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, troleandomicinom, vorikonazolom, ritonavirom, paritaprevirom u kombinaciji sa ritonavirom i ombitasvirom i/ili dasabuvirom te ritonavirom u kombinaciji bilo sa elvitegravirom, indinavirom, lopinavirom ili tipranavirom) može povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi. Proizvodi od grejpfruta takođe mogu povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi i treba ih izbjegavati. Potrebno je razmotriti istovremenu primjenu nekog drugog lijeka koji ima manji potencijal za inhibiciju CYP3A4/5. Ako se mora istovremeno primijeniti snažan inhibitor CYP3A4/5, preporučuje se smanjenje doze lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).

Djelovanje lorlatiniba na druge ljekove

Supstrati CYP3A4/5

In vitro studije su pokazale da je lorlatinib vremenski zavisan inhibitor, a takođe i induktor CYP3A4/5. Lorlatinib 150 mg, koji je dat oralno jednom dnevno tokom 15 dana, smanjio je AUCinf za 61% i Cmax za 50% pojedinačne oralne doze od 2 mg midazolama (osjetljivog supstrata CYP3A); stoga, lorlatinib je umjeren induktor CYP3A. Zato je potrebno izbjegavati istovremenu primjenu lorlatiniba sa supstratima CYP3A4/5 uskog terapijskog indeksa, uključujući između ostalog alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonska kontraceptivna sredstva, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus, s obzirom na to da lorlatinib može smanjiti koncentraciju tih ljekova (vidjeti dio 4.4).

Supstrati CYP2B6

Lorlatinib 100 mg, koji je dat jednom dnevno tokom 15 dana, smanjio je AUCinf za 49,5% i Cmax za 53% pojedinačne oralne doze bupropiona od 100 mg (kombinovani supstrat CYP2B6 i CYP3A4). Prema tome, lorlatinib je slab induktor enzima CYP2B6 i nije potrebno prilagođavanje doze kada se lorlatinib primjenjuje u kombinaciji s ljekovima koji se uglavnom metabolišu putem enzima CYP2B6.

Supstrati CYP2C9

Lorlatinib 100 mg, koji je dat jednom dnevno tokom 15 dana, smanjio je AUCinf za 43% i Cmax za 15% pojedinačne, oralno primijenjene doze tolbutamida od 500 mg (supstrat osjetljiv na enzim CYP2C9). Prema tome, lorlatinib je slab induktor enzima CYP2C9 i nije potrebno prilagođavanje doze za ljekove koji se uglavnom metabolišu putem enzima CYP2C9. Međutim, pacijente treba pratiti u slučaju istovremene primjene ljekova sa uskim terapijskim indeksom, a koji se metabolišu putem enzima CYP2C9 (npr. kumarinski antikoagulansi).

Supstrati UGT

Lorlatinib 100 mg, koji je dat jednom dnevno tokom 15 dana, smanjio je AUCinf za 45% i Cmax za 28% pojedinačne oralne doze acetaminofena od 500 mg (UGT, SULT i CYP1A2, 2A6, 2D6 i 3A4 supstrat). Prema tome, lorlatinib je slab induktor enzima UGT i nije potrebno prilagođavanje doze za ljekove koji se uglavnom metabolišu putem enzima UGT.

Međutim, pacijente treba pratiti u slučaju istovremene primjene ljekova sa uskim terapijskim indeksom, a koji se metabolišu putem enzima UGT.

Supstrati P-glikoproteina

Lorlatinib 100 mg, koji je dat jednom dnevno tokom 15 dana, smanjio je AUCinf za 67% i Cmax za 63% pojedinačne oralne doze feksofenadina od 60 mg [supstrat osjetljiv na P-glikoprotein (P-gp)]. Prema tome, lorlatinib je umjereni induktor P-gp. Potreban je oprez kada se ljekovi s uskim terapijskim indeksom koji su supstrati P-gp-a (npr. digoksin, dabigatran eteksilat), primjenjuju u kombinaciji s lorlatinibom zbog mogućeg smanjenja koncentracija ovih supstrata u plazmi.

In vitro studije inhibicije i indukcije drugih CYP enzima

In vitro, lorlatinib ima mali potencijal da izazove interakciju sa drugim ljekovima putem indukcije CYP1A2.

In vitro studije sa transporterima ljekova koji nijesu P-gp

In vitro studije su pokazale da lorlatinib možda ima potencijal da inhibira protein rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP (gastrointestinalni trakt)), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3 pri klinički značajnim koncentracijama. Lorlatinib se u kombinaciji sa supstratima BCRP-a, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3 mora oprezno primjenjivati, jer se ne mogu isključiti klinički značajne promjene u izloženosti navedenim supstratima u plazmi.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija za muškarce i za žene

Potrebno je posavjetovati žene u reproduktivnom periodu da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju lorlatinib. Tokom liječenja lorlatinibom, pacijentkinjama je potrebna visokoefikasna nehormonska metoda kontracepcije jer hormonska kontraceptivna sredstva mogu postati neefikasna zbog djelovanja lorlatiniba (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ako se ne može izbjeći hormonska metoda kontracepcije, mora se koristiti prezervativ u kombinaciji sa hormonskom metodom. Efikasna kontracepcija mora da se primjenjuje još najmanje 35 dana nakon završetka primjene terapije.

Tokom liječenja lorlatinibom i tokom najmanje 14 sedmica nakon posljednje doze, pacijenti muškog pola, koji imaju ženske partnerke u reproduktivnom periodu, moraju koristiti efikasnu kontracepciju, uključujući prezervativ, a pacijenti muškog pola sa trudnim partnerkama moraju koristiti prezervative.

Plodnost

Na osnovu nekliničkih nalaza bezbjednosti, plodnost muškaraca može biti kompromitovana tokom liječenja lorlatinibom (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li lorlatinib utiče na plodnost žena. Prije liječenja, muškarci treba da potraže savjet o efikasnom očuvanju plodnosti.

Trudnoća

Ispitivanja sa životinjama pokazala su embrio-fetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o primjeni lorlatiniba kod trudnica. Lorlatinib može izazvati oštećenje fetusa kada se daje trudnoj ženi.

Primjena lorlatiniba se ne savjetuje tokom trudnoće i ženama u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se lorlatinib i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Lorlatinib se ne smije koristiti tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti tokom liječenja lorlatinibom i još 7 dana nakon posljednje doze.

Lorlatinib ima umjeren uticaj na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Neophodan je oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama jer se kod pacijenata mogu javiti dejstva na CNS (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su hiperholesterolemija (81,1%), hipertrigliceridemija (67,2%), edem (55,7%), periferna neuropatija (43,7%), povećanje tjelesne mase (30,9%), dejstva na kognitivne funkcije (27,7%), umor (27,3%), artralgija (23,5%), dijareja (22,9%) i dejstva na raspoloženje (21,0%) .

Ozbiljne neželjene reakcije prijavljene su kod 7,4% pacijenata koji su primali lorlatinib. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lijek bile su dejstva na kognitivne funkcije i pneumonitis.

Zbog neželjenih reakcija došlo je do smanjenja doze kod 20,0% pacijenata koji su dobijali lorlatinib. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doza bile su edem i periferna neuropatija. Trajni prekid terapije povezan sa neželjenim reakcijama se desio kod 3,2% pacijenata koji su dobijali lorlatinib. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do trajnih prekida bile su dejstva na kognitivne funkcije, periferna neuropatija, pneumonitis i psihotična dejstva.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 2 su prikazane neželjene reakcije koje su se javile kod 476 odraslih pacijenata liječenih lorlatinibom u dozi od 100 mg jednom dnevno sa uznapredovalim NSCLC iz studije A (N=327) i CROWN studije (N=149).

Neželjene reakcije navedene u tabeli 2 prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti na osnovu sljedeće podjele: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Liječenje predoziranja lijekom se sastoji od primjene suportivnih mjera. S obzirom na doznozavisan efekat na PR interval, preporučuje se EKG monitoring. Ne postoji antidot za lorlatinib.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agensi, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01ED05

Mehanizam djelovanja

Lorlatinib je selektivni, adenozin trifosfat (ATP)kompetitivni inhibitor ALK i cros onkogen 1 (ROS1) tirozin kinaze.

U nekliničkim studijama lorlatinib je inhibirao katalitičke aktivnosti nemutiranog ALK-a i klinički značajnih mutiranih ALK kinaza u testovima baziranim na rekombinantnim enzimima i ćelijama. Lorlatinib je pokazao značajnu antitumorsku aktivnost kod miševa koji nose tumorske ksenografte koji eksprimiraju EML4 (engl. echinoderm microtubule-associated protein-like 4) fuzije s ALK-varijantom 1 (v1), uključujući mutacije ALK-a L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Za dvije od navedenih mutacija ALK-a, G1202R i I1171T, zna se da omogućavaju rezistenciju na alektinib, brigatinib, ceritinib i krizotinib.

Lorlatinib je takođe pokazao sposobnost da prolazi kroz krvnomoždanu barijeru. Lorlatinib je pokazao aktivnost kod miševa koji nose ortotopne implantate tumora na mozgu EML4ALK ili EML4ALKL1196M.

Klinička efikasnost

Prethodno neliječeni ALK pozitivan uznapredovali NSCLC (CROWN studija)

Efikasnost lijeka lorlatiniba za liječenje pacijenata sa ALK pozitivnim NSCLC koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za metastatsku bolest utvrđena je u otvorenoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj, multicentričnoj studiji B7461006 (CROWN studija). Pacijenti su morali imati funkcionalni status od 0 do 2 prema engl. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) i ALK pozitivan NSCLC što je identifikovano testom VENTANA ALK (D5F3) CDx. Uslove za uključivanje u ispitivanje u ispitivanje ispunjavali su neurološki stabilni pacijenti sa liječenim ili neliječenim asimptomatskim CNS metastazama, uključujući leptomeningealne metastaze. Od pacijenata je traženo da završe terapiju zračenjem, uključujući stereotaktično ili djelimično zračenje mozga u roku od 2 nedjelje prije randomizacije; zračenje cijelog mozga u roku od 4 nedjelje prije randomizacije.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju lijek lorlatinib 100 mg oralno jednom dnevno ili krizotinib 250 mg oralno dva puta dnevno. Randomizacija je stratifikovana prema etničkom porijeklu (azijat u odnosu na neazijata) i prisustvu ili odsustvu CNS metastaza na početku ispitivanja. Tretman obje grupe je nastavljen do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Glavna mjera ishoda efikasnosti bila je preživljavanje bez progresije (progression free survival - PFS) kako je utvrđeno slijepom nezavisnom centralnom procjenom (Blinded Independent Central Review, BICR) prema Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzija 1.1 (v1.1). Dodatne mjere ishoda efikasnosti su bile ukupno preživljavanje (Overall survival - OS), PFS prema procjeni istraživača, PFS2 (drugo preživljavanje bez progresije bolesti) i podaci u vezi sa procjenom tumora prema BICR-u, uključujući stopu objektivnog odgovora (Objective Response Rate - ORR), trajanje odgovora (Duration of Response - DOR) i vrijeme do intrakranijalne progresije (Time to intracranial progression - IC TTP). Kod pacijenata sa metastazama u centralnom nervnom sistemu na početku ispitivanja, dodatne mjere ishoda bile su stopa intrakranijalnog objektivnog odgovora (Intracranial objective response rate - IC-ORR) i trajanje intrakranijalnog odgovora (IC-DOR), sve prema slijepoj nezavisnoj centralnoj procjeni.

Ukupno 296 pacijenata je randomizovano na lijek lorlatinib (n=149) ili krizotinib (n=147). Demografske karakteristike ukupne ispitivane populacije bile su: srednja starost 59 godina (raspon: 26 do 90 godina), starost ≥ 65 godina (35%), 59% žena, 49% pacijenata bijele, 44% pacijenata azijske i 0,3% pacijenata crne rase. Većina pacijenata je imala adenokarcinom (95%) i nikada nije pušila (59%). Metastaze u centralnom nervnom sistemu, kako su utvrdili neuroradiolozi BICR-om, bile su prisutne kod 26% (n=78) pacijenata: od njih je 30 pacijenata imalo mjerljive lezije CNS-a.

Rezultati studije CROWN su sažeti u tabeli 3. Do datuma završetka prikupljanja podataka, OS i PFS2 podaci nijesu bili spremni.

Resorpcija

Maksimalna koncentracija lorlatiniba u plazmi se brzo dostiže sa medijanom Tmax od 1,2 sata nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg i 2,0 sata nakon višestruke doze od 100 mg jednom dnevno.

Nakon oralne primjene tablete lorlatiniba, srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti iznosi 80,8% (90% CI: 75,7, 86,2) u poređenju sa intravenskom primjenom.

Primjena lorlatiniba sa visokokaloričnim obrokom sa visokim udjelom masti imala je za rezultat 5% veću ekspoziciju u poređenju sa primjenom našte. Lorlatinib se može primjenjivati sa ili bez hrane.

Pri dozi od 100 mg jednom dnevno, geometrijska sredina (% koeficijent varijacije [CV]) maksimalne koncentracije u plazmi iznosila je 577 (42) ng/ml, dok je AUC24 bila 5.650 (39) ng·h/ml kod pacijenata sa kancerom. Geometrijska sredina (% CV) klirensa nakon oralne upotrebe bila je 17,7 (39) l/h.

Distribucija

In vitro vezivanje lorlatiniba za proteine humane plazme je 66% sa umjerenim vezivanjem za albumine ili za α1kiseli glikoprotein.

Biotransformacija

Kod ljudi, lorlatinib podliježe oksidaciji i glukuronidaciji kao primarnim metaboličkim putevima. In vitro podaci pokazuju da se lorlatinib prvenstveno metaboliše putem CYP3A4 i UGT1A4 s manjim doprinosima CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.

U plazmi je metabolit benzoatne kiseline, dobijen oksidativnim cijepanjem amidnih i aromatskih eterskih veza lorlatiniba, registrovan kao glavni metabolit odgovoran za 21% cirkulišuće radioaktivnosti. Metabolit oksidativnog cijepanja farmakološki je neaktivan.

Eliminacija

Poluživot lorlatiniba u plazmi nakon doze od 100 mg bio je 23,6 sata. Procijenjeno efektivno poluvrijeme eliminacije lorlatiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže nakon završetka autoindukcije bilo je 14,83 sata. Nakon oralne primjene radioaktivno obilježene doze lorlatiniba od 100 mg, srednja vrijednost radioaktivnosti otkrivene u urinu bila je 47,7%, a u stolici 40,9% te je srednja vrijednost ukupno registrovane radioaktivnosti iznosila 88,6%.

Nepromijenjeni lorlatinib je bio glavna komponenta u ljudskoj plazmi i stolici sa 44%, odnosno 9,1% ukupno izračunate radioaktivnosti. Manje od 1% nepromijenjenog lorlatiniba detektovano je u urinu.

Osim toga, lorlatinib je induktor putem ljudskog receptora za pregnanXreceptor (PXR) i humanog konstitutivnog receptora za androstan (CAR).

Linearnost/nelinearnost

Pri primjeni pojedinačne doze, sistemska izloženost lorlatinibu (AUCinf i Cmax) se povećavala na doznozavisan način u rasponu doza od 10 do 200 mg. Malo podataka je dostupno van opsega doza 10 do 200 mg; međutim, nije primijećena devijacija od linearnosti za AUCinf i Cmax nakon pojedinačne doze.

Nakon višestruke primjene doze jednom dnevno, Cmax lorlatiniba se povećala proporcionalno dozi, a AUCtau se povećala, ali nešto manje proporcionalno van opsega doza od 10 do 200 mg jednom dnevno.

Isto tako, izloženosti lorlatinibu u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže niže su od onih očekivanih kod farmakokinetike pojedinačne doze, što ukazuje na neto efekat autoindukcije koji je zavisan od vremena.

Oštećenje funkcije jetre

S obzirom na to da se lorlatinib metaboliše u jetri, oštećenje funkcije jetre će vjerovatno povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi. U kliničkim studijama koje su rađene nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali vrijednosti AST ili ALT > 2,5 × GGN, odnosno > 5,0 × GGN ako je to uzrokovano osnovnom malignom bolešću ili sa ukupnim bilirubinom > 1,5 × GGN. Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da se izloženost lorlatinibu nije klinički značajno promijenila kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (n = 50). Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Nijesu dostupne informacije za pacijente sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Manje od 1% primijenjene doze detektovano je u obliku nepromijenjenog lorlatiniba u urinu. Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da se izloženost lorlatinibu u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i vrijednosti Cmax blago povećavaju sa pogoršanjem osnovne funkcije bubrega. Na osnovu studija o oštećenju funkcije bubrega ne preporučuje se prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega [eGFR zasnovan na Modification of Diet in Renal Disease Study equation (MDRD) izvedeni eGFR (u ml/min/1.73 m2)  x izmjerena površina tijela/1,73≥ 30 ml/min). U ovoj studiji PIK lorlatiniba se povećao za 41% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (apsolutni eGFR < 30 ml/min) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (apsolutni eGFR ≥ 90 ml/min). Smanjena doza lorlatiniba se preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, npr. kao početnu dozu uzeti 75 mg oralno, jednom dnevno (vidjeti dio 4.2). Nijesu dostupne informacije za pacijente na dijalizi.

Starost, pol, rasa, tjelesna masa i fenotip

Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC-om i kod zdravih dobrovoljaca pokazuju da nema klinički značajnih efekata zbog godina starosti, pola, rase, tjelesne mase i fenotipova za CYP3A5 i CYP2C19.

Srčana elektrofiziologija

U studiji A, 2 pacijenta (0,7%) su imala apsolutne vrijednosti QTc sa Fridericijovom korekcijom (QTcF) > 500 ms i 5 pacijenata (1,8%) imalo je promjenu QTcF u odnosu na početne vrijednosti > 60 ms.

Pored toga, procijenjen je efekat pojedinačne oralno primijenjene doze lorlatiniba (50 mg, 75 mg i 100 mg) sa i bez 200 mg itrakonazola jednom dnevno u dvosmjernoj ukrštenoj studiji sa 16 zdravih dobrovoljaca. U ovoj studiji nijesu registrovana povećanja srednje vrijednosti QTc intervala pri zabilježenim srednjim vrijednostima koncentracija lorlatiniba.

Kod 295 pacijenata koji su primali lorlatinib u preporučenoj dozi od 100 mg jednom dnevno i kojima su urađena mjerenja EKG-a u toku studije A, lorlatinib je ispitivan u populaciji pacijenata iz koje su isključeni pacijenti koji su imali korigovani QTc interval > 470 ms. U ispitivanoj populaciji, maksimalna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti za PR interval iznosila je 16,4 ms (gornja granica dvostranog 90% CI-a iznosila je 19,4 ms) (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.8). Od tih pacijenata, njih 7 je imalo početnu vrijednost PR-a > 200 ms. U grupi od 284 pacijenata s PR intervalom < 200 ms, 14% je imalo produženje PR intervala ≥ 200 ms nakon početka uzimanja lorlatiniba. Produženje PR intervala pokazalo je zavisnost od koncentracije. Atrioventrikularni blok se pojavio kod 1,0% pacijenata.

Za pacijente kod kojih se razvilo produženje PR intervala, možda je potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Toksičnost ponovljenih doza

Glavne registrovane toksičnosti bile su upale različitih tkiva (kože i grlića materice kod pacova i pluća, traheje, kože, limfnih čvorova i/ili usne duplje, uključujući mandibularnu kost kod pasa; povezano sa povišenim vrijednostima bijelih krvnih ćelija, fibrinogena i/ili globulina i smanjenim vrijednostima albumina) i promjene u pankreasu (sa povišenim vrijednostima amilaza i lipaza), hepatobilijarnom sistemu (s povišenim vrijednostima enzima jetre), muškom reproduktivnom sistemu, kardiovaskularnom sistemu, bubrezima i gastrointestinalnom traktu, perifernim nervima i CNS-u (potencijal za oštećenje kognitivnih funkcija) pri dozi koja odgovara kliničkoj izloženosti ljudi pri preporučenom doziranju. Promjene u krvnom pritisku i srčanoj frekvenciji te QRS kompleksu i PR  intervalu su takođe bile registrovane kod životinja nakon akutnog doziranja (na osnovu Cmax pri izloženosti približno 2,6 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi pri dozi od 100 mg nakon pojedinačne doze). Svi nalazi na ciljnim organima, sa izuzetkom hiperplazije hepatičnog žučnog puta, bili su djelimično do potpuno reverzibilni.

Genotoksičnost

Lorlatinib nije mutagen, ali je aneugeničan in vitro i in vivo, s tim da nije registrovan nivo efekta aneugeničnosti pri približno 16,5 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi pri dozi od 100 mg na osnovu AUC-a.

Karcinogenost

Studije karcinogenosti nijesu sprovedene sa lorlatinibom.

Reproduktivna toksičnost

Kod pacova i pasa registrovana je degeneracija seminifernih tubula i/ili atrofija u testisima i promjene u epididimisima (upala i/ili vakuolizacija). Kod pasa je registrovana minimalna do blaga glandularna atrofija u prostati pri dozi koja odgovara kliničkoj izloženosti ljudi pri preporučenom doziranju. Efekti na muške reproduktivne organe bili su djelimično do potpuno reverziblni.

U ispitivanjima embriofetalne toksičnosti, sprovedenim na pacovima i kunićima, registrovana je povećana embrioletalnost i smanjena tjelesna masa fetusa i malformacije. Morfološke abnormalnosti fetusa uključivale su rotirane ekstremitete, prekomjeran broj prstiju, gastroshizu, malformaciju bubrega, kupolastu glavu, visoko nepce i dilataciju komora mozga. Ekspozicija pri najnižim dozama sa embriofetalnim efektima kod životinja bila je ekvivalentna kliničkoj izloženosti ljudi pri dozi od 100 mg, na osnovu AUC.

Jezgro tablete

Mikrokristalna celuloza

Kalcijum hidrogen fosfat

Natrijum skrob glikolat

Magnezijum stearat

Film obloga

Hipromeloza

Laktoza monohidrat

Makrogol

Triacetin

Titan dioksid (E171)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister zatvoren aluminijumskom folijom.

Lorviqua, 25 mg, film tableta

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Lorviqua, 100 mg, film tableta

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Lorviqua

Lijek Lorviqua sadrži aktivnu supstancu lorlatinib, lijek koji se koristi za liječenje odraslih osoba u uznapredovalim stadijumima jedne vrste raka pluća koji se zove "nesitnoćelijski rak pluća" (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC). Lijek Lorviqua pripada grupi ljekova koji inhibiraju enzim koji se zove kinaza anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK). Lorviqua se daje samo pacijentima koji imaju promjenu u genu za ALK. Vidjeti dio Kako djeluje lijek Lorviqua u nastavku.

Čemu je namijenjen lijek Lorviqua

Lijek Lorviqua se koristi za liječenje odraslih osoba sa vrstom raka pluća koji se naziva "nesitnoćelijski rak pluća" ((engl. non-small cell lung cancer, NSCLC). Koristi se ako je vaš rak pluća:

-ALK pozitivan – to znači da vaše ćelije raka imaju grešku u genu koji stvara enzim koji se naziva ALK (kinaza anaplastičnog limfoma), pogledajte dio Kako djeluje lijek Lorviqua ispod, i

-uznapredovao.

Lijek Lorviqua Vam može biti propisan ako:

- ranije niste liječeni ALK inhibitorom, ili

• ste prethodno liječeni ljekovima koji se zovu alektinib ili ceritinib, a koji su inhibitori ALK; ili
• ste bili prethodno liječeni lijekom krizotinib nakon čega je primijenjen neki drugi inhibitor ALK.

Kako djeluje lijek Lorviqua

Lijek Lorviqua inhibira vrstu enzima koji se zove tirozin kinaza i aktivira proces umiranja ćelija raka kod pacijenata sa promjenama u genima za ALK. Lijek Lorviqua se isključivo daje pacijentima čija je bolest nastala zbog promjene u genu za tirozin kinazu ALK.

Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa djelovanjem lijeka Lorviqua ili razlogom zašto Vam je ovaj lijek propisan, obratite se svom ljekaru.

Lijek Lorviqua ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na lorlatinib ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:
• rifampicin (koji se koristi za liječenje tuberkuloze)
• karbamazepin, fenitoin (koji se koriste za liječenje epilepsije)
• enzalutamid (koji se koristi za liječenje raka prostate)
• mitotan (koji se koristi za liječenje raka nadbubrežnih žlijezda)
• ljekove koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum, biljni preparat)

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Lorviqua:

• ako imate visok nivo holesterola ili triglicerida u krvi
• ako u krvi imate visoke nivoe enzima koji se zovu amilaza ili lipaza ili imate stanje kao što je upala gušterače (pankreatitis) zbog koga se mogu povisiti nivoi ovih enzima
• ako imate problema sa srcem, uključujući srčanu slabost, sporu brzinu srčanih otkucaja ili ako rezultati elektrokardiograma (EKG-a) pokazuju da imate abnormalnu električnu aktivnost srca poznatu kao produženi PR interval ili AV blok
• ako kašljete, osjećate bol u grudnom košu, nedostatak vazduha, pogoršanje respiratornih simptoma ili ste prije imali plućnu bolest koja se zove pneumonitis
• ako imate visok krvni pritisak
• ako imate visok nivo šećera u krvi.

Ako niste sigurni, prije upotrebe lijeka Lorviqua, razgovarajte sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Odmah se obratite svom ljekaru ako nastanu:

• problemi sa srcem. Odmah se obratite svom ljekaru i obavijestite ga o promjenama u brzini otkucaja srca (brzi ili spori), ako osjetite ošamućenost, nesvjesticu, vrtoglavicu ili nedostatak vazduha. Ovi simptomi mogu biti znaci srčanih problema. Tokom liječenja lijekom Lorviqua, ljekar će možda provjeravati da li su se kod Vas pojavili srčani problemi. Ako rezultati odstupaju od normalnih, ljekar će Vam možda smanjiti dozu lijeka Lorviqua ili prekinuti liječenje;
• problemi sa govorom, otežan govor, što podrazumijeva nerazgovjetan ili usporen govor. Ljekar će možda uraditi dodatne preglede i smanjiti Vam dozu lijeka Lorviqua ili prekinuti liječenje;
• promjene mentalnog stanja, problemi sa raspoloženjem ili pamćenjem, kao što su: promjena raspoloženja (podrazumijeva depresiju, euforiju i nagle promjene raspoloženja), razdražljivost, agresivnost, uznemirenost, tjeskoba ili promjena Vaše ličnosti i epizode konfuznosti ili gubitka kontakta sa stvarnošću, na primjer ako vjerujete u nešto što nije stvarno, vidite ili čujete stvari koje ne postoje. Ljekar će možda uraditi dodatne preglede i smanjiti Vam dozu lijeka Lorviqua ili prekinuti liječenje;
• bol u leđima ili abdomenu (trbuhu), žutilo kože i beonjača (žutica), mučnina ili povraćanje. Ovi simptomi mogu biti znakovi upale pankreasa (pankreatitisa). Ljekar će možda uraditi dodatne preglede i smanjiti Vam dozu lijeka Lorviqua;
• kašalj, bol u grudnom košu ili pogoršanje postojećih simptoma povezanih sa disanjem. Ljekar će možda uraditi dodatne preglede i liječiti Vas drugim ljekovima kao što su antibiotici i kortikosteroidi. Ljekar će možda odlučiti da Vam smanji dozu lijeka Lorviqua ili da Vam prekine liječenje
• glavobolje, vrtoglavice, zamagljen vid, bol u grudnom košu ili nedostatak daha. Ovi simptomi mogu biti znaci visokog krvnog pritiska. Vaš ljekar može dalje ispitivati Vaše stanje i liječiti Vas ljekovima za kontrolu krvnog pritiska. Vaš ljekar će možda odlučiti da smanji Vašu dozu lijeka Lorviqua ili prekinuti Vaše liječenje.
• osjećaj velike žeđi, veća potreba za mokrenjem nego što je to uobičajeno, osjećaj velike gladi, osjećaj mučnine u stomaku, slabost ili umor, ili konfuzija. Ovi simptomi mogu biti znaci visokog nivoa šećera u krvi. Vaš ljekar može dalje ispitivati Vaše stanje i liječiti Vas ljekovima za kontrolu šećera u krvi. Vaš ljekar može odlučiti da smanji Vašu dozu lijeka Lorviqua ili prekinuti Vaše liječenje

Ljekar će možda uraditi dodatne preglede i može da odluči da Vam smanji dozu lijeka Lorviqua ili prekine liječenje ako:

• Vam se jave problemi sa jetrom. Odmah obavijestite svog ljekara ako se osjećate neuobičajeno umorno, ako Vam požute koža i beonjače, mokraća postane tamna ili smeđa (boje čaja), osjećate mučninu, povraćate ili Vam se apetit smanjio, imate bolove na desnoj strani trbuha, osjećate svrab ili ako Vam modrice nastaju lakše nego obično. Ljekar će možda tražiti da se urade analize krvi kako bi provjerio funkciju jetre
• imate probleme sa bubrezima.

Za više informacija pogledajte Moguća neželjena dejstva u dijelu 4.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek je indikovan za upotrebu samo kod odraslih osoba i ne smije se davati djeci i adolescentima.

Testovi i pretrage

Radiće Vam se analize krvi prije početka liječenja i tokom liječenja. Ovim testovima se provjeravaju nivoi holesterola, triglicerida i enzima amilaze ili lipaze u krvi prije početka liječenja lijekom Lorviqua i redovno tokom liječenja.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, ako ste nedavno uzimali ili ćete možda uzimati neki drugi lijek, što podrazumijeva i biljne ljekove i ljekove koji se kupuju bez ljekarskog recepta. To je potrebno jer lijek Lorviqua može uticati na način djelovanja nekih ljekova. Takođe, neki ljekovi mogu uticati na način djelovanja lijeka Lorviqua.

Ne smijete uzimati lijek Lorviqua sa određenim ljekovima. Oni su nabrojani pod Lijek Lorviqua ne smijete koristiti, na početku dijela 2.

Posebno recite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ako uzimate neki od sljedećih ljekova:

• boceprevir – lijek koji se koristi za liječenje hepatitisa C,
• bupropion – lijek koji se koristi za liječenje depresije ili kao pomoć za prekidanje pušenja,
• dihidroergotamin, ergotamin – lijekovi koji se koriste za liječenje migrenske glavobolje,
• efavirenz, kobicistat, ritonavir, paritaprevir u kombinaciji s ritonavirom i ombitasvirom i/ili dasabuvirom, te ritonavir u kombinaciji bilo sa elvitegravirom, indinavirom, lopinavirom ili tipranavirom – ljekovi koji se koriste za liječenje AIDS-a/HIV-a,
• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol – ljekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija. Takođe i troleandomicin, lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta bakterijskih infekcija,
• kinidin – lijek koji se koristi za liječenje nepravilnih otkucaja srca i drugih problema sa srcem,
• pimozid – lijek koji se koristi za liječenje mentalnih zdravstvenih problema,
• alfentanil i fentanil – ljekovi koji se koriste za liječenje jakih bolova,
• ciklosporin, sirolimus i takrolimus – ljekovi koji se koriste kod transplantacije organa da bi se spriječilo odbacivanje organa.

Uzimanje lijeka Lorviqua sa hranom ili pićem

Ne smijete piti sok od grejpfruta ili jesti grejpfrut za vrijeme liječenja lijekom Lorviqua, jer oni mogu promijeniti količinu lijeka Lorviqua u Vašem tijelu.

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Kontracepcija – informacije za žene

Ne smijete ostati u drugom stanju dok uzimate ovaj lijek. Ako možete da imate djecu, morate da koristite visokoefikasnu kontracepciju (na primjer, kontracepciju sa dvostrukom barijerom, kao što je kombinacija prezervativa i dijafragme) tokom trajanja liječenja i najmanje 5 sedmica nakon prekida liječenja. Lijek lorlatinib može smanjiti efikasnost hormonskih metoda kontracepcije (na primjer, pilula za kontracepciju) i zato se hormonski kontraceptivi ne smatraju visokoefikasnim. Ako se hormonska kontracepcija ne može izbjeći, mora da se koristi u kombinaciji s prezervativom. Posavjetujte se sa svojim ljekarom o odgovarajućim metodama kontracepcije za Vas i Vašeg partnera.

• Kontracepcija – informacije za muškarce

Tokom liječenja lijekom Lorviqua Vaša partnerka ne smije ostati u drugom stanju jer ovaj lijek može da naškodi bebi. Ako postoji mogućnost da Vaša partnerka zatrudni dok uzimate ovaj lijek, morate koristiti prezervativ tokom liječenja i najmanje 14 sedmica nakon završetka terapije. Posavjetujte se sa svojim ljekarom o odgovarajućim metodama kontracepcije za Vas i Vašu partnerku.

• Trudnoća
• Ne uzimajte lijek Lorviqua ako ste trudni. Ovaj lijek može da naškodi Vašoj bebi.
• Ako se Vaš partner liječi lijekom Lorviqua, on mora da koristi prezervativ tokom liječenja i najmanje 14 sedmica nakon završetka terapije.
• Ako zatrudnite dok uzimate lijek ili tokom 5 sedmica nakon što ste uzeli svoju posljednju dozu, odmah o tome obavijestite svog ljekara.
• Dojenje

Nemojte dojiti dok uzimate ovaj lijek i još 7 dana nakon posljednje doze. To je potrebno jer nije poznato da li lijek Lorviqua može da pređe u majčino mlijeko i na taj način nanese štetu Vašoj bebi.

• Plodnost

Lijek Lorviqua može da utiče na plodnost muškaraca. Porazgovarajte sa svojim ljekarom o očuvanju plodnosti prije uzimanja lijeka Lorviqua.

Uticaj lijeka Lorviqua na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Kada uzimate lijek Lorviqua, morate biti posebno oprezni pri upravljanju vozilima i dok rukujete mašinama zbog njegovog efekta na Vaše mentalno stanje.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Lorviqua

Lijek Lorviqua sadrži laktozu

Ako Vam je ljekar rekao da imate netoleranciju na neke vrste šećera, obratite se svom ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Lorviqua sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti od 25 mg ili 100 mg, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Preporučena doza je jedna tableta od 100 mg oralno jednom dnevno.
• Uzmite dozu otprilike u isto vrijeme svaki dan.
• Tablete možete uzeti s hranom ili između obroka, ali uvijek izbjegavate grejpfrut i sok od grejpfruta.
• Progutajte tablete cijele i nemojte ih lomiti, žvakati ili rastopiti.
• Ponekad se može desiti da Vam ljekar smanji dozu, prekine liječenje na kraće vrijeme ili potpuno prekine liječenje ako se osjećate loše.

Ako povraćate nakon uzimanja lijeka Lorviqua

Ako povratite nakon uzimanja doze lijeka Lorviqua, nemojte uzeti dodatnu dozu, samo uzmite svoju sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako ste uzeli više lijeka Lorviqua nego što je trebalo

Ako slučajno uzmete previše tableta, odmah obavijestite o tome svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Lorviqua

Šta treba da učinite ako ste zaboravili da uzmete tabletu, zavisi od toga koliko vremena ima do Vaše sljedeće doze.

• Ako treba da uzmete svoju sljedeću dozu za 4 sata ili više, uzmite propuštenu tabletu čim se sjetite. Nakon toga uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme.
• Ako treba da uzmete svoju sljedeću dozu za manje od 4 sata, preskočite propuštenu tabletu. Nakon toga uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme.

Nemojte uzimati dvostruku dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Lorviqua

Važno je da lijek Lorviqua uzimate svakoga dana, onoliko dugo koliko Vam je to odredio ljekar. Ako niste u mogućnosti da uzimate ovaj lijek na način kako je to Vaš ljekar propisao ili mislite da Vam više ne treba, odmah porazgovarajte sa svojim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o uzimanju ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Lorviqua može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna.

Odmah se obratite svom ljekaru ukoliko primjetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava (takođe dio 2 Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Lorviqua). Vaš ljekar može da smanji Vašu dozu, prekine liječenje na kraće vrijeme ili potpuno prekine primjenu lijeka:

• kašalj, osjećaj kratkog daha, bol u grudnom košu ili pogoršanje problema sa disanjem
• usporen puls (50 otkucaja u minutu ili manje), osjećaj umora, vrtoglavice, nesvjestice ili gubljenje svijesti
• bol u trbuhu, bol u leđima, mučnina, povraćanje, svrab ili žutilo kože i beonjača
• promjene mentalnog stanja; promjene umnoj aktivnosti što podrazumijeva konfuziju, gubitak pamćenja, smanjenu sposobnost koncentracije; promjene u raspoloženju što podrazumijeva razdražljivost i nagle promjene raspoloženja; promjene u govoru što podrazumijeva otežan govor, kao što je nerazgovjetan ili usporen govor; ili gubitak kontakta sa stvarnošću, na primjer ako vjerujete u nešto što nije stvarno, vidite ili čujete stvari koje ne postoje

Druga neželjena dejstva lijeka Lorviqua mogu da obuhvataju:

Veoma česta: mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba koje uzimaju lijek

• povećanje holesterola i triglicerida (masnoće u Vašoj krvi koje se pokazuju tokom analiza krvi)
• oticanje udova ili kože
• problemi s očima, kao što su poteškoće gledanja na jedno ili oba oka, dvostruke slike ili bljeskovi svjetla pred očima
• problemi sa nervima u rukama i nogama, kao što je bol, utrnulost, neuobičajeni osjećaji poput žarenja ili bockanja, otežano hodanje ili poteškoće kod uobičajenih aktivnosti svakodnevnog života, poput pisanja
• povećan nivo enzima koji se zovu lipaza i/ili amilaza u krvi koje se pokazuju tokom analiza krvi
• nizak broj crvenih krvnih ćelija poznat pod nazivom anemija koji se pokazuju tokom analiza krvi
• proliv
• zatvor
• bolovi u zglobovima
• povećanje tjelesne mase
• glavobolja
• osip
• bol u mišićima
• povećanje krvnog pritiska.

Česta: mogu se javiti kod najviše od 1 na 10 osoba koje uzimaju lijek

• povećanje nivoa šećera u krvi
• višak proteina u urinu

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru pored „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove za čuvanje.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da je pakovanje oštećeno ili ako postoje znaci da je otvaran.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Lorviqua

• Aktivna supstanca je lorlatinib.

Lorviqua, 25 mg: svaka film tableta (tableta) sadrži 25 mg lorlatiniba.

Lorviqua, 100 mg: svaka film tableta (tableta) sadrži 100 mg lorlatiniba.

• Ostali sastojci su:

Jezgro tablete: mikrokristalna celuloza, kalcijum hidrogen fosfat, natrijum skrob glikolat, magnezijum stearat.

Film obloga: hipromeloza, laktoza monohidrat, makrogol, triacetin, titan dioksid (E171), gvožđe oksid, crni (E172) i gvožđe oksid, crveni (E172).

Pogledajte Lijek Lorviqua sadrži laktozu i Lijek Lorviqua sadrži natrijum u dijelu 2.

Kako izgleda lijek Lorviqua i sadržaj pakovanja

Lorviqua, 25 mg, film tableta: okrugla (8 mm) svijetlo roza film tableta s trenutnim oslobađanjem, sa utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i „25“ i „LLN“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister zatvoren aluminijumskom folijom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Lorviqua, 100 mg, film tableta: ovalna (8,5 x 17 mm) tamno roza film tableta s trenutnim oslobađanjem, sa utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i „LLN 100“ na drugoj strani.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstӓtte Freiburg

Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Lorviqua, 25 mg, film tableta, blister, 90 (9x10) film tableta: 2030/25/656 - 7954 od 07.02.2025. godine

Lorviqua, 100 mg, film tableta, blister, 30 (3x10) film tableta: 2030/25/657 - 7955 od 07.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine