LONSURF 20mg + 8.19mg film tableta

Kolorektalni karcinom

Lijek Lonsurf je, u kombinaciji sa bevacizumabom, indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (KRK) koji su prethodno primili dva antineoplastična protokola uključujući hemoterapiju baziranu na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu, anti-VEGF ljekove, i/ili anti-EGFR ljekove.

Lijek Lonsurf je indikovan kao monoterapija kod odraslih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su prethodno liječeni, ili nijesu kandidati za liječenje, raspoloživim terapijama koje uključuju hemioterapiju baziranu na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu, anti-VEGF i anti-EGFR ljekove.

Karcinom želuca

Lijek Lonsurf je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata oboljelih od metastatskog karcinoma želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja, koji su prethodno liječeni sa najmanje 2 sistemska terapijska režima za uznapredovalu bolest (vidjeti diodio 5.1).

Lijek Lonsurf treba da propisuje samo ljekar koji ima iskustvo u primjeni terapije za liječenje karcinoma.

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka Lonsurf kod odraslih pacijenata, kao monoterapija ili u kombinaciji sa bevacizumabom je 35 mg/m2/po dozi, primijenjena oralno, dva puta dnevno, od prvog (1.) do petog (5.) dana i od osmog (8.) do dvanaestog (12.) dana svakog 28-dnevnog ciklusa terapije, sve do progresije bolesti ili sve dok ne dođe do razvoja neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Kada se lijek Lonsurf upotrebljava u kombinaciji sa bevacizumabom za liječenje metastatskog KRK, doza lijeka bevacizumab je 5 mg/kg tjelesne mase primijenjeno jednom svake 2 nedjelje. Molimo da pogledate cjelokupne Informacije o lijeku bevacizumab.

Doza se izračunava na osnovu površine tijela pacijenta (vidjeti Tabelu 1). Doza ne smije da bude veća od 80 mg/doza.

U slučaju da pacijent propusti da uzme dozu lijeka, ili odloži njeno uzimanje, ne smije da uzme dodatnu dozu da bi nadoknadio propuštenu.

Tabela 1 – Izračunavanje početne doze na osnovu površine tijela pacijenta (BSA)

Preporučeno prilagođavanje doze

Može biti potrebno da se uradi prilagođavanje doze lijeka na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti.

Doza može da se smanji maksimalno 3 puta, do minimalne doze od 20 mg/m2 dva puta dnevno. Povećanje doze nije dozvoljeno nakon njenog smanjenja.

U slučaju razvoja hematološke i/ili nehematološke toksičnosti, kod pacijenata treba pratiti kriterijume za privremeni prekid i nastavljanje terapije kao i smanjivanje doze koji su navedeni u Tabelama 2, 3 i 4.

Tabela 2: Kriterijumi za privremeni prekid i nastavljanje terapije u slučaju hematološke toksičnosti povezane sa mijelosupresijom

aKriterijumi za nastavljanje terapije se primjenjuju na početku svakog narednog terapijskog ciklusa, kod svih pacijenata, bez obzira da li je prethodno prekinuta terapija kod datog pacijenta.

Tabela 3: Preporučene modifikacije doze lijeka Lonsurf u slučaju hematoloških i nehematoloških neželjenih reakcija

*Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE.

Tabela 4: Smanjivanje doze na osnovu površine tijela pacijenta

aKod ukupne dnevne doze od 50 mg, pacijenti treba da uzimaju jednu tabletu od 20 mg/8,19 mg ujutru, i dvije tablete od 15 mg/6,14 mg uveče.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

• Blago (CLCR od 60 do 89 ml/min) ili umjereno (CLCR od 30 do 59 ml/min) oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze lijeka kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

• Teško oštećenje funkcije bubrega (CLCR od 15 ml/min do 29 ml/min)

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučena je početna doza od 20 mg/m2 primijenjena dva puta dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Dozvoljeno je jedno smanjenje doze na minimalnu dozu od 15 mg/m2 primijenjenu dva puta dnevno na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti lijeka (videti Tabelu 5). Povećanje doze nije dozvoljeno nakon što je smanjena.

U slučaju hematološke i/ili nehematološke toksičnosti kod pacijenata potrebno je pratiti kriterijume za privremeni prekid primjene, nastavak primjene i kriterijum za smanjenje doze navedene u Tabeli 2., Tabeli 3. i Tabeli 5.

Preosjetljivost na aktivne supstance, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Supresija koštane srži

Lijek Lonsurf je uzrokovao povećanje incidence mijelosupresije, uključujući anemiju, neutropeniju, leukopeniju i trombocitopeniju.

Prije započinjanja terapije mora da se uradi kompletna krvna slika, a treba je i, po potrebi, ponoviti radi praćenja toksičnosti, a minimalno prije početka svakog terapijskog ciklusa.

Terapija ne smije da se započinje ako je apsolutni broj neutrofila < 1,5 x 109/l, ako je broj trombocita < 75 x 109/l, ili ako kod pacijenta postoji neriješena, klinički relevantna, nehematološka toksičnost gradusa 3 ili 4 koja potiče iz prethodnih terapija.

Nakon terapije lijekom Lonsurf zabilježene su ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.8). Budući da je većina ovih infekcija zabilježena u sklopu supresije koštane srži, potrebno je da se pažljivo prati stanje pacijenta i da se, ako je to klinički indikovano, primijene odgovarajuće mjere, poput davanja antimikrobnih ljekova i faktora stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF). U RECOURSE, TAGS i SUNLIGHT studijama, 9,4%, 17,3%, odnosno 19.5% pacijenata u grupi koja je primala lijek Lonsurf su dobijali G-CSF, uglavnom u terapijske svrhe. U SUNLIGHT studiji, G-CSF je primilo 29.3% pacijenata lečenih lijekom Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom, od čega 16.3% pacijenata u terapijske svrhe.

Gastrointestinalna toksičnost

Lijek Lonsurf je doveo do povećane incidence gastrointestinalne toksičnosti, uključujući mučninu, povraćanje i dijareju.

Potrebno je da se pažljivo prate pacijenti sa mučninom, povraćanjem, dijarejom i drugim manifestacijama gastrointestinalne toksičnosti i, ako je to klinički indikovano, pacijentu treba dati antiemetike, antidijaroike i druge mjere, poput nadoknade tečnosti i elektrolita. Ako je to potrebno, treba uraditi modifikaciju doze (odlaganje uzimanja i/ili smanjivanje doze) (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena lijeka Lonsurf se ne preporučuje kod pacijenata sa terminalnim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR manji od 15 ml/min ili kada je neophodna dijaliza) zato što lijek Lonsurf nije ispitivan kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Globalna incidenca neželjenih događaja je slična kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr ≥ 90 ml/min), blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 60 do 89 ml/min) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 30 do 59 ml/min). Međutim, incidenca ozbiljnih, teških neželjenih reakcija i neželjenih reakcija koja su dovodila do modifikacije doze ima tendenciju rasta sa rastom ozbiljnosti oštećenja funkcije bubrega. Pored toga, kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, uočena je veća izloženost trifluridinu i tipiracil hidrohloridu nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ili kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR = 15 do 29 ml/min) i prilagođenom početnom dozom od 20 mg/m2 primijenjenom dva puta dnevno imali su bezbjednosni profil koji je u skladu sa bezbjednosnim profilom Lonsurfa kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega. Njihova izloženost trifluridinu bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, a njihova je izloženost tipiracil-hidrohloridu povećana u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom, blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega na terapiji lijekom Lonsurf, i češće praćenje pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubregazbog moguće hematološke toksičnosti.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena lijeka Lonsurf se ne preporučuje kod pacijenata sa osnovnim umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (kriterijumi toksičnosti grupe C i D Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]) definisano ukupnim bilirubinom > 1,5 x ULN) s obzirom da je povećana incidenca 3. i 4. stepena hiperbilirubinemije primijećena kod pacijenata sa osnovnnim umjerenim oštećenjem funkcije jetre, iako se ovo zasniva na veoma ograničenim podacima (vidjeti dio 5.2).

Proteinurija

Prije započinjanja, kao i tokom trajanja terapije, preporučuje se praćenje proteinurije pomoću odgovarajuće metode (tračica koja se uroni u čašu sa urinom) (vidjeti dio 4.8).

Netolerancija na laktozu

Lijek Lonsurf sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, totalnim nedostatkom laktaze, ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

In vitro studije su pokazale da trifluridin, tipiracil hidrohlorid i 5-[trifluorometil] uracil (FTY) ne inhibišu aktivnost izoformi humanog citohroma P450 (CYP). In vitro ispitivanja pokazuju da trifluridin, tipiracil hidrohlorid i FTY ne ispoljavaju induktivni efekat na izoforme humanog CYP enzima (vidjeti dio 5.2).

In vitro studije su pokazale da je trifluridin supstrat za nukleozidne transportere CNT1, ENT1 i ENT2. Stoga se zahtijeva oprez kada se primjenjuju ljekovi koji stupaju u interakcije sa ovim transporterima. Tipiracil hidrohlorid je supstrat za OCT2 i MATE1, i zbog toga može doći do povećanja koncentracije ako se lijek Lonsurf primjenjuje istovremeno sa inhibitorima OCT2 i MATE1.

Zahtijeva se oprez kada se daju ljekovi koji su supstrati za humanu timidin kinazu kao što je to zidovudin. Ako se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno sa lijekom Lonsurf, mogu da se takmiče sa efektorom, trifluridinom, za aktivaciju preko timidin kinaze. Stoga, ako se primjenjuju antivirusni ljekovi koji su supstrati za humanu timidin kinazu, potrebno je praćenje zbog mogućeg smanjenja efikasnosti antiviruisnih ljekova, a treba razmotriti i prelazak na terapiju nekim drugim antivirusnim ljekovima koji nijesu supstrati za humanu timidin kinazu, kao što su to, lamivudin, didanozin i abakavir (vidjeti dio 5.1).

Nije poznato da li lijek Lonsurf može da umanji efikasnost hormonskih kontraceptiva. Stoga, žene koje koriste hormonske kontraceptive, takođe treba da primjenjuju i mehaničku metodu kontracepcije.

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Na osnovu podataka dobijenih iz ispitivanja na životinjama, trifluridin može da dovede do oštećenja fetusa kada se primjenjuje kod trudnica. Žene treba da izbjegavaju trudnoću tokom terapije lijekom Lonsurf, kao i do 6 mjeseci nakon prestanka terapije. Stoga, žene koje mogu da rađaju moraju da primjenjuju visoko efikasne mjere kontracepcije tokom terapije lijekom Lonsurf kao i 6 mjeseci nakon prestanka terapije. Trenutno nije poznato da li lijek Lonsurf može da umanji efikasnost hormonskih kontraceptiva, tako da žene koje koriste hormonske kontraceptive takođe treba da primjenjuju i neku od metoda mehaničke kontracepcije.

Muškarci, čije su partnerke žene koje mogu da rađaju, takođe treba da primjenjuju efikasnu kontracepciju tokom terapije, kao i 6 mjeseci nakon prestanka terapije.

Trudnoća

Na raspolaganju nema podataka o primjeni lijeka Lonsurf kod trudnica. Na osnovu mehanizma dejstva, postoji sumnja da trifluridin može da uzrokuje kongenitalne malformacije kada se daje tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Lonsurf ne smije da se primjenjuje tokom trudnoće, osim ukoliko se, zbog kliničkog stanja žene, ne zahtijeva terapija ovim lijekom.

Dojenje

Nije poznato da li se lijek Lonsurf, ili njegovi metaboliti, izlučuju u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se trifluridin, tipiracil hidrohlorid, i/ili njihovi metaboliti, izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može da se isključi rizik za odojče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme terapije lijekom Lonsurf.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka o uticaju lijeka Lonsurf na plodnost kod ljudi. Rezultati dobijeni iz ispitivanja na životinjama nijesu pokazali da postoji uticaj lijeka Lonsurf na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Pacijentima koji bi željeli začeće djeteta treba preporučiti da potraže reproduktivno savjetovanje i kriokonzervaciju ili jajnih ćelija ili sperme prije započinjanja liječenja lijekom Lonsurf.

Lijek Lonsurf ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Tokom primjene ovog lijeka može da dođe do pojave umora, vrtoglavice ili slabosti (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najozbiljnije neželjene reakcije koje su uočene kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf su supresija koštane srži i gastrointestinalna toksičnost (vidjeti dio 4.4).

Lijek Lonsurf kao monoterapija

Bezbjednosni profil lijeka Lonsurf kao monoterapije zasnovan je na objedinjenim podacima od 1114 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim ili gastričnim karcinomom u kontrolisanim kliničkim studijama faze III.

Najčešće neželjene reakcije (≥ 30%) su neutropenija (53% [34% ≥ gradus 3]), mučnina (31% [1% ≥ gradus 3]), umor (31% [4% ≥ gradus 3]), i anemija (30% [11% ≥ gradus 3]).

Najčešće neželjene reakcije (≥ 2%) koje su zahtijevale prekid terapije, smanjivanje doze lijeka, odlaganje uzimanja doze, ili prekid doziranja, bile su neutropenija, anemija, umor, leukopenija, trombocitopenija, dijareja i mučnina.

Lijek Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom

Bezbjednosni profil lijeka Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom zasnovan je na podacima dobijenim od 246 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom u kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III (SUNLIGHT).

Najčešća neželjene reakcije (≥ 30%) su neutropenija (69% [48% ≥ Stepen 3]), umor (35% [3% ≥ Gradus 3]) i mučnina (33% [1% ≥ Gradus 3]) .

Najčešće neželjene reakcije (≥ 2%) koje su dovele do prekida terapije, smanjenja doze, odlaganja doze ili privremenog prekida doziranja lijeka Lonsurf kada se koristi u kombinaciji sa bevacizumabom bile su neutropenija, umor, trombocitopenija, mučnina i anemija.

Kada se lijek Lonsurf koristi u kombinaciji sa bevacizumabom, učestalost sledećih neželjenih reakcija je povećana u poređenju sa lijekom Lonsurf kao monoterapijom: neutropenija (69% naspram 53%), teška neutropenija (48% naspram 34%), trombocitopenija (24% naspram 16%) ), stomatitis (11% naspram 6%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 6 su prikazane neželjene reakcije zabilježene kod 533 liječenih pacijenta sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su dobijali lijek Lonsurf, u placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III (RECOURSE) i kod 335 liječenih pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca u placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III (TAGS), 246 pacijenata lječenih lijekom Lonsurf kao monoterapija i 246 pacijenata lječenih lijekom Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom od metastatskog kolorektalnog karcinoma u kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III (SUNLIGHT). Ove neželjene reakcije su klasifikovane prema klasama sistema organa (engl. System Organ Class, SOC), a za opis određene neželjene reakcije na lijek i njenih sinonima i srodnih stanja, koristio se odgovarajući termin iz Medicinskog rječnika za regulatorne poslove (engl. Medical Dictionary for Regulatory, MedDRA).

Neželjene reakcije za koje je poznato da se javljaju prilikom liječenja lijekom Lonsurf kada se daje samostalno ili sa bevacizumabom mogu se javiti tokom liječenja ovim ljekovima u kombinaciji, čak i ako ove reakcije nijesu prijavljene u kliničkim ispitivanjima sa kombinovanom terapijom.

Neželjena dejstva su grupisana na osnovu njihove učestalosti ispoljavanja. Prema učestalosti ispoljavanja, neželjena dejstva se dijele na sljedeće grupe: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); i povremena (≥1/1,000 do <1/100); i rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana po redosljedu od težih ka lakšim.

Tabela 6 - Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim studijama kod pacijenata koji su dobijali lijek Lonsurf

• Različiti preporučeni MedDRA termini, za koje se smatralo da su klinički slični, objedinjeni su jednim zajedničkim terminom.
• Zabilježeni su slučajevi sa smrtnim ishodom.
• Sindrom šaka-stopalo.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starosti 65 godina i više, koji su primali lijek Lonsurf kao monoterapiju, zabilježena je povećana incidenca (≥ 5%) sljedećih neželjenih događaja povezanih sa terapijom u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina: neutropenija (58,9% naspram 48,2%), teška neutropenija (41,3% naspram 27,9%), anemija (36,5% naspram 25,2%), teška anemija (14,1% naspram 8,9%), smanjenje apetita (22,6% naspram 17,4%) i trombocitopenija (21,4% naspram 12,1%)

Kada se lijek Lonsurf koristi u kombinaciji sa bevacizumabom, pacijenti stariji od 65 godina imali su povećanu incidencu (≥ 5%) sledećih neželjenih događaja povezanih sa terapijom u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina: neutropenija (75,0% naspram 65,1%), teška neutropenija (57,0% naspram 41,8%), zamor (39,0% naspram 32,2%), trombocitopenija (28,0% naspram 20,5%) i stomatitis (14,0% naspram 8,9%).

Infekcije

U placebo-kontrolisanim kliničkim studijama faze III, infekcije povezane sa primijenjenom terapijom pojavljivale su se češće kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf (5,8%) u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (1,8%). U kliničkoj studiji u kombinaciji sa bevacizumabom, infekcije povezane sa liječenjem su se pojavile u sličnoj učestalosti kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf sa bevacizumabom (2,8%) u poređenju sa pacijentima koji su lječeni lijekom Lonsurf (2,4%).

Proteinurija

U placebo-kontrolisanim kliničkim studijama faze III, proteinurija povezana sa primijenjenom terapijom pojavljivala se češće kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf (1,8%) u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (0,9%), a u svim slučajevima, proteinurija je, prema težini, bila gradusa 1 ili 2 (vidjeti dio 4.4).

U kliničkoj studiji u kombinaciji sa bevacizumabom, jedan pacijent koji je primao lijek Lonsurf sa bevacizumabom (0,4%) prijavio je proteinuriju povezanu sa liječenjem koja je bila stepena 2, dok među pacijentima koji su liječeni lijekom Lonsurf nije prijavljen nijedan takav slučaj(vidjeti dio 4.4).

Radioterapija

U kliničkom ispitivanju RECOURSE, kod pacijenata koji su prethodno primali radioterapiju, u poređenju sa pacijentima koji je nijesu primali, zabilježena je malo veća incidenca ukupnih hematoloških neželjenih reakcija i neželjenih reakcija povezanih sa mijelosupresijom (54,6% u poređenju sa 49,2%). Naročito, incidenca značajnih febrilnih neutropenija je bila veća kod pacijenata koji su dobijali lijek Lonsurf, a koji su prethodno primali radioterapiju, u poređenju sa pacijentima koji je nijesu primali.

U kliničkoj studiji u kombinaciji sa bevacizumabom, nije zabilježeno povećanje incidence ukupnih hematoloških i neželjenih reakcija povezanih sa mijelosupresijom kod pacijenata koji su prethodno primali radioterapiju u poređenju sa pacijentima bez prethodne radioterapije u obje grupe u kliničkom ispitivanju SUNLIGHT: lijek Lonsurf sa bevacizumabom (73,7% naspram 77,4 %) i kod pacijenata liječenih lijekom Lonsurf (64,7% naspram 67,7%).

Postmarketinško iskustvo kod pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim ili rekurentnim kolorektalnim karcinomom

Nakon puštanja lijeka u promet, zabilježeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Najveća doza lijeka Lonsurf primijenjena u kliničkim studijama bila je 180 mg/m2 dnevno.

Neželjene reakcije na lijek povezane sa predoziranjem bile su u skladu sa utvrđenim bezbjednosnim profilom lijeka.

Komplikacija predoziranja koja se primarno očekuje je supresija kostne srži.

Ne postoji poznati antidot za predoziranje lijekom Lonsurf.

Liječenje predoziranja treba da uključuje uobičajene terapijske i suportivne medicinske mjere liječenja koje su usmjerene na korekciju nastalih kliničkih manifestacija i sprečavanje njihovih mogućih komplikacija.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, antimetaboliti.

ATC kod: L01BC59

Mehanizam dejstva

Lijek Lonsurf se sastoji od trifluridina, antineoplastičnog nukleozidnog analoga na bazi timidina, a ima antineoplastični efekat, i tipiracil hidrohlorida, inhibitora timidin fosforilaze (TPaze), u molarnom odnosu 1:0,5 (maseni odnos, 1:0,471).

Trifluridin, nakon ulaska u ćeliju karcinoma, podliježe fosforilizaciji timidin kinaze, a zatim se dalje metaboliše u ćelijama u supstrat deoksiribonukleinske kiseline (DNK) i ugrađuje neposredno u DNK i na taj način interferira sa ulogom DNK kako bi spriječio ćelijsku proliferaciju.

Međutim, nakon oralne primjene, TPaza brzo razgrađuje trifluridin i odmah metaboliše prvim prolazom kroz jetru, pa je zbog toga u kombinaciji sa inhibitorom TPaze, tipiracil hidrohloridom.

U pretkliničkim studijama trifluridin/tipiracil hidrohlorid je ispoljio antitumorsko dejstvo na ćelijskim linijama kolorektalnog karcinoma koje su osjetljive na 5-fluorouracil (5-FU) i na onim rezistentnim.

Citotoksično dejstvo trifluridina/tipiracil hidrohlorida na nekoliko humanih tumorskih ksenograftova bilo je u visokoj korelaciji sa količinom trifluridina ugrađenog u DNK, što ukazuje na činjenicu da je ovo primarni mehanizam dejstva.

Farmakodinamsko dejstvo

U jednoj otvorenoj studiji na pacijentima sa uznapredovalim solidnim tumorima lijek Lonsurf nije ispoljio klinički značajno dejstvo na produženje QT/QTc intervala u poređenju sa placebom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Metastatski kolorektalni karcinom

Randomizovana studija faze III lijekom Lonsurf kao monoterapija u odnosu na placebo

Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Lonsurf procjenjivane su u jednom međunarodnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom, placebom-kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III (RECOURSE) na pacijentima sa prethodno liječenim metastatskim kolorektalnim karcinomom. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje (eng. overall survival, OS), a dodatni parametri praćenja efikasnosti bili su preživljavanje bez progresije bolesti (eng. progression free survival, PFS), stopa ukupnog odgovora (eng. overall response rate, ORR), i stopa kontrole bolesti (eng. disease control rate, DCR).

Randomizovano je ukupno 800 pacijenata, u odnosu 2:1, tako da su primali lijek Lonsurf (N = 534) sa najboljom suportivnom terapijom (eng. best supportive care, BSC), ili u grupu koja je primala placebo (N = 266) uz BSC. Doziranje lijeka Lonsurf zasnivalo se na tjelesnoj površini pacijenata sa početnom dozom od 35 mg/m2/doza. Ispitivana terapija primjenjivana je oralno, dva puta dnevno, nakon jutarnjeg i večernjeg obroka, 5 dana nedjeljno sa 2 dana pauze od uzimanja lijeka. Primjena je trajala 2 nedjelje, nakon čega je slijedila pauza od 14 dana. Ciklus se ponavljao svake 4 nedjelje. Pacijenti su nastavljali da primaju terapiju sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

Od 800 randomizovanih pacijenata, medijana starosti je bila 63 godine; 61% su činili pacijenti muškog pola, 58% su bili pripadnici bijele rase, 35% su bili pacijenti azijske/orijentalne rase, a 1% crnci/Afroamerikanci. Svi pacijenti su, na početku ispitivanja, imali 0 ili 1 performans status na skali Istočne kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology GroupPerformance Status-ECOG). Primarno mjesto bolesti bilo je debelo crijevo (62%) ili rektum (38%). Na prijemu u studiju status gena KRAS je bio ili divljeg tipa (49%), ili mutacijski (51%). Medijana broja prethodnih linija terapije metastatske bolesti bila je 3. Svi pacijenti su prethodno dobijali hemoterapiju baziranu na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu. Svi, osim jednog pacijenta, su primali bevacizumab, i svi, osim 2 pacijenta sa KRAS divljim tipom tumora, su primali panitumumab ili cetuksimab. Dvije terapijske grupe su bile uporedive u smislu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika bolesti na početku ispitivanja.

Analiza ukupnog preživljavanja (OS) u studiji sprovedena, kako je i planirano, za 72% (N = 574) događaja, pokazala je klinički i statistički značajnu korist u smislu preživljavanja kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf sa BSC, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo sa BSC (odnos rizika: 0,68; 95% interval povjerenja [CI] [0,58 do 0,81]; p < 0,0001), uz medijanu ukupnog preživljavanja (OS) od 7,1, odnosno 5,3 mjeseca i stopom jednogodišnjeg preživljavanja od 26,6%, odnosno 17,6%. Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je značajno poboljšano kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf sa BSC (odnos rizika: 0,48; 95% interval povjerenja [CI] [0,41 do 0,57]; p < 0,0001) (vidjeti Tabelu 7, Sliku 1, i Sliku 2).

Tabela 7 – Rezultati efikasnosti iz kliničke studije faze III (RECOURSE) kod pacijenata oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma

aProcjena pomoću Kaplan-Majerove metode.

bMetode Brookmayer-a i Crowley-a.

cStratifikovani log-rank test (stratifikacija u odnosu na: status gena KRAS, vrijeme proteklo od dijagnostikovanja prve metastaze, regija).

Slika 1 – Kaplan-Majerove krive ukupnog preživljavanja kod pacijenata oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma (RECOURSE)

419735104775Mjeseci od randomizacijePlaceboOdnos rizika za smrt 0,68 (95% CI, 0,58-0,81)P<0,.0001PlaceboVjerovatnoća preživljavanja (%)LonsurfLonsurfBroj pacijenata sa rizikom00Mjeseci od randomizacijePlaceboOdnos rizika za smrt 0,68 (95% CI, 0,58-0,81)P<0,.0001PlaceboVjerovatnoća preživljavanja (%)LonsurfLonsurfBroj pacijenata sa rizikom

Slika 2 - Kaplan-Majerove krive preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma (RECOURSE)

4445250825Odnos rizika za progresiju bolesti ili smrt 0,48 (95% CI, 0,41-0,57)P<0,0001 prema log-rank testuLonsurfPlaceboMjeseci od randomizacijePlaceboLonsurfBroj pacijenata sa rizikomVjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)00Odnos rizika za progresiju bolesti ili smrt 0,48 (95% CI, 0,41-0,57)P<0,0001 prema log-rank testuLonsurfPlaceboMjeseci od randomizacijePlaceboLonsurfBroj pacijenata sa rizikomVjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)

Ažurirana analiza ukupnog preživljavanja (OS), sprovedena za 89% (N = 712) događaja, potvrdila je klinički i statistički značajnu korist za preživljavanje kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf sa BSC, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo sa BSC (odnos rizika: 0,69; 95% CI [0,59 do 0,81]; p < 0,0001), uz medijanu ukupnog preživljavanja (OS) od 7,2 mjeseca u poređenju sa 5,2 mjeseca kod placeba; sa stopom jednogodišnjeg preživljavanja od 27,1% u poređenju sa 16,6% kod placeba.

Korist u smislu OS i PFS je konzistentno zabilježena u svim relevantnim, prethodno specifikovanim, podgrupama pacijenata, uključujući rasu, geografsku regiju, starost (< 65; ≥ 65), pol, ECOG PS, status gena KRAS, vrijeme od dijagnoze prve metastaze, broj metastatskih mjesta i mjesto primarnog tumora. Korist u smislu preživljavanja uz primjenu lijeka Lonsurf je održana i nakon prilagođavanja za sve značajne prognostičke faktore, a naročito za vrijeme od dijagnoze prve metastaze, za ECOG PS i za broj metastatskih mjesta (odnos rizika: 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]).

Šezdeset jedan posto (61%, N = 485) svih randomizovanih pacijenata primili su fluoropirimidin kao dio njihovog posljednjeg režima liječenja prije randomizacije, od kojih je, 455 (94%) bilo refraktorno na terapiju fluoropirimidinom. U ovoj grupi pacijenata korist u smislu ukupnog preživljavanja uz primjenu lijeka Lonsurf je bila održana (odnos rizika: 0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]).

Osamnaest posto (18%, N = 144) svih randomizovanih pacijenata primilo je regorafenib prije randomizacije. Korist lijeka Lonsurf u smislu ukupnog preživljavanja je održana kod ovih pacijenata (odnos rizika: 0,69; 95% CI [0,45 do 1,05]). Ovaj efekat je takođe održan kod pacijenata koji nijesu prije primili regorafenib (odnos rizika: 0,69; 95% CI [0,57 do 0,83]).

Stopa kontrole bolesti (DCR) (potpun odgovor, ili djelimičan odgovor, ili stabilna bolest) bila je značajno veća kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf (44% u odnosu na 16%, p < 0,0001).

Terapija lijekom Lonsurf sa BSC dovela je do statistički značajnog produženja PS-a <2 u poređenju sa terapijom placebom sa BSC. Medijana vremena do postizanja PS ≥ 2 u grupi koja je primala lijek Lonsurf bila je 5,7 mjeseci, a u grupi koja je dobijala placebo 4,0 mjeseci, uz odnos rizika od 0,66 (95% CI: [0,56, 0,78]), p < 0,0001.

Randomizovana studija faze III u kojem se ispitvao lek Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom u odnosu na lek Lonsurf kao monoterapija

Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom, u odnosu na monoterapiju lijekom Lonsurf, procijenjeni su u međunarodnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji III faze (SUNLIGHT) kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su prethodno liječeni sa najviše dva prethodna sistemska protokola liječenja uznapredovale bolesti, uključujući fluoropirimidin, irinotekan, oksaliplatin, anti-VEGF monoklonsko antitijelo i/ili anti-EGFR monoklonsko antitijelo za pacijente sa tumorom divljeg tipa RAS. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje (OS), a ključna sekundarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).

Ukupno, 492 pacijenta su randomizovana (1:1) da primaju lijek Lonsurf sa bevacizumabom (N = 246) ili lijek Lonsurf kao monoterapiju (N = 246).

Pacijenti su primali lijek Lonsurf (početna doza od 35 mg/m2) primijenjen oralno dva puta dnevno od prvog (1.) do petog (5.) dana i od osmog (8.) do dvanaestog (12.) dana svakog 28-dnevnog ciklusa terapije sam ili u kombinaciji sa bevacizumabom (5 mg/kg) primijenjenim intravenski svake 2 nedelje (na dane 1 i 15) svakog 4-oronedeljnog ciklusa. Pacijenti su nastavili sa terapijom do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti (videti dio 4.2). Monoterapija bevacizumabom nije bila dozvoljena.

Početne karakteristike su generalno bile uravnotežene između dvije grupe. Medijana starosti je bila 63 godine (opseg: 20-90), sa 44% ≥ 65 godina starosti i 12% ≥ 75 godina starosti, 52% pacijenata su bili muškarci i 95% su bili bijele rase, 46% je imalo ECOG PS 0 i 54% je imalo ECOG PS 1. Primarno mjesto bolesti bilo je debelo crijevo (73%) ili rektum (27%). Sveukupno, 71% pacijenata je imalo RAS mutirani tumor. Medijana trajanja liječenja bila je 5 mjeseci u grupi koja je primala Lonsurf-bevacizumab i 2 mjeseca u Lonsurf grupi. Ukupno 92% pacijenata je primilo dva prethodna terapijska režima za uznapredovali KRK, 5% je primilo jedan, a 3% više od dva. Svi pacijenti su prethodno primili fluoropirimidin, irinotekan i oksaliplatin, 72% je prethodno primilo anti-VEGF monoklonsko antitijelo, 94% pacijenata sa tumorom divljeg tipa RAS je prethodno primilo anti-EGFR monoklonsko antitijelo.

Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom je doveo do statistički značajnog poboljšanja OS i PFS u poređenju sa monoterapijom lijekom Lonsurf (vidjeti tabelu 8 i slike 3 i 4).

Tabela 8 – Rezultati efikasnosti iz kliničke studije faze III (SUNLIGHT) kod pacijenata oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma

aProcjena pomoću Kaplan-Meier-ove metode.

bMetode Brookmayer-a i Crowley-a.

cStratifikovani log-rank test (stratifikacija u odnosu na: regiju, vrijeme od prve dijagnoze metastaze, RAS status).

Slika 3- Kaplan- Meier-ove krive ukupnog preživljavanja kod pacijenata oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma (SUNLIGHT)

477647064135Lonsurf+bevacizumab00Lonsurf+bevacizumab5024755203835Lonsurf00Lonsurf25584153045460OS (Mjeseci od randomizacije)00OS (Mjeseci od randomizacije)10229853190240Broj pacijenata sa rizikom00Broj pacijenata sa rizikom400053284855Lonsurf+bevacizumab00Lonsurf+bevacizumab2863853422015Lonsurf00Lonsurf-4260851323975Vjerovatnoća preživljavanja (%)00Vjerovatnoća preživljavanja (%)3303270399415Odnos rizika za smrt, 0.61 (95% CI, 0.49-0.77)P<0.001 (jednostano)00Odnos rizika za smrt, 0.61 (95% CI, 0.49-0.77)P<0.001 (jednostano)

Slika 4 - Kaplan- Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma (SUNLIGHT)

2324103469005Lonsurf00Lonsurf3238564770Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)Lonsurf+bevacizumabPFS (Mjeseci od randomizacije)Broj pacijenata sa rizikomLonsurf+bevacizumabLonsurf00Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)Lonsurf+bevacizumabPFS (Mjeseci od randomizacije)Broj pacijenata sa rizikomLonsurf+bevacizumabLonsurf2654935589280Odnos rizika za smrt, 0.44 (95% CI, 0.36-0.54)P<0.001 (jednostrano)00Odnos rizika za smrt, 0.44 (95% CI, 0.36-0.54)P<0.001 (jednostrano)

Benefit u smislu OS i PFS je konzistentno primijećen, u svim stratifikovanim randomizacijama i unaprijed određenim podgrupama, uključujući pol, starost (< 65 godina, ≥ 65 godina), lokaciju primarne bolesti (desno, lijevo), ECOG PS učinka (0, ≥1), prethodna hirurška resekcija, broj metastatskih mjesta (1-2, ≥ 3), odnos neutrofila i limfocita (engl. Neutrophils to Lymnpocytes Ratio, NLR) (NLR < 3, NLR ≥ 3), broj prethodnih protokola za liječenje metastatske bolesti (1, ≥ 2), BRAF status, status mikrosatelitske nestabilnosti (enlg. Microsatellite instability, MSI), prethodno liječenje lijekom bevacizumab i zatim lijekom regorafenib.

Metastatski karcinom želuca

Klinička efikasnost i bezbednost lijeka Lonsurf su procjenjivani u internacionalnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom-kontrolisanoj studiji faze III (TAGS) kod pacijenata sa prethodno liječenim metastatskim karcinomom želuca (uključujući adenokarcinam gastroezofagealnog spoja), koji su prethodno liječeni sa najmanje 2 sistemska terapijska režima za uznapredovalu bolest, uključujući hemoterapiju zasnovanu na fluoropirimidinima, platini i ili taksanima ili irinotekanu, uz ciljanu terapiju humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2), gdje je bila primjenjiva. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje (engl. overall survival – OS), a pomoćni parametri praćenja efikasnosti su bili preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival - PFS), ukupan odgovor na terapiju (engl. overall response rate - ORR), stepen kontrole bolesti (engl. disease control rate - DCR), vrijeme do pogoršanja ECOG performans statusa ≥2 (engl. time to deterioration of ECOG performance status ≥2) i kvalitet života (engl. Quality of Life - QoL). Procjena tumora, u skladu sa verzijom 1.1 kriterijuma za procjenu odgovora solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST), je obavljana od strane istraživača/radiologa svakih 8 nedelja.

Ukupno je 507 pacijenata randomizovano u odnosu 2 :1 na terapiju lijekom Lonsurf (N = 337) uz najbolju potpornu njegu (engl. Best Supportive Care – BSC) ili na terapiju placebom (N = 170) uz BSC. Doziranje lijeka Lonsurf je zasnovano na površini tijela pacijenta (engl. Body Surface Area - BSA) sa početnom dozom od 35 mg/m2/doza.

Ispitivana terapija primenjivana je oralno, dva puta dnevno, nakon jutarnjeg i večernjeg obroka, 5 dana nedeljno, uz 2 dana pauze od uzimanja lijeka, tokom 2 nedelje, nakon čega je slijedila pauza od 14 dana bez uzimanja lijeka, a ovakav način davanja je ponavljan na svake 4 nedelje. Pacijenti su nastavljali da primaju terapiju sve do pojave progresije bolesti, ili neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

Od 507 randomizovanih pacijenata, medijana starosti je bila 63 godine; 73% su činili pacijenti muškog pola, 70% su bili pripadnici bele rase, 16% su bili pacijenti azijske/orijentalne rase, a <1% crne/afričko-američke rase. Svi pacijenti su, na početku ispitivanja, imali 0 ili 1 ECOG) (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) performans status (PS). Primarno mjesto bolesti je bio želudac (71,0%) ili gastroezofagealna spojnica (28,6%) ili oboje (0,4%). Medijana broja prethodnih linija terapije metastatske bolesti bila je 3. Skoro svi (99,8%) pacijenti su prethodno primali fluoropirimidine, 100% ih je prethodno primalo terapiju platinom i 90,5% je primalo terapiju taksanima. Približno pola (55,4%) pacijenata je prethodno primalo irinotekan, 33,3% je prethodno primalo ramuricumab, i 16,6% je primalo prethodnu ciljnu HER2 terapiju. Dvije terapijske grupe su bile uporedive u smislu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika bolesti na početku ispitivanja.

Analiza ukupnog preživljavanja (OS) u studiji sprovedena, kako je i planirano, za 76% (N = 384) događaja, pokazala je statistički značajno preživljavanje kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf sa BSC, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo sa BSC (HR: 0,69; 95% interval pouzdanosti [CI] od 0,56 do 0,85; jednostrana i dvostrana p vrijednost je bila 0,0003, odnosno 0,006), što odgovara smanjenju rizika od smrti za 31% u grupi liječenoj lijekom Lonsurf. Medijana ukupnog preživljavanja (OS) je bila 5,7 mjeseci (95% interval pouzdanosti [CI] od 4,8 do 6,2) za grupu liječenu lijekom Lonsurf u odnosu na 3,6 mjeseci (95% interval pouzdanosti [CI] od 3,1 do 4,1) za placebo grupu, sa stopom jednogodišnjeg preživljavanja od 21,2%, odnosno 13,0%.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je značajno poboljšano kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf plus BSC u poređenju sa placebo plus BCS (HR: 0,57; 95% interval pouzdanosti [CI] [0,47 do 0,70]; p < 0,0001) (vidjeti Tabelu 9, Sliku 5, i Sliku 6).

Tabela 9 – Rezultati efikasnosti iz kliničke studije faze III (TAGS) kod pacijenata oboljelih od metastatskog karcinoma želuca

aProcjena pomoću Kaplan- Meier-ove metode.

bMetode Brookmayer-a i Crowley-a.

cStratifikovani log-rank test (stratifikacija u odnosu na: regiju, ECOG status na početku, prethodna terapija ramucirumabom).

Slika 5 – Kaplan- Meier-ove krive ukupnog preživljavanja kod pacijenata oboljelih od metastatskog karcinoma želuca (TAGS)

101790588392000

12700022225Odnost rizika za smrt 0,68 (95% CI, 0,58-0,81)P<0,.0001PlaceboVjerovatnoća preživljavanja(%)LonsurfPlaceboLonsurfBroj pacijenata sa rizikom:00Odnost rizika za smrt 0,68 (95% CI, 0,58-0,81)P<0,.0001PlaceboVjerovatnoća preživljavanja(%)LonsurfPlaceboLonsurfBroj pacijenata sa rizikom:

Slika 6 - Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja kod pacijenata oboljelih od metastatskog karcinoma želuca (TAGS)

6096001098550018923079375Odnos rizika za progresiju bolesti ili smrt 0,57 (95% CI, 0,47-0,70)P<0,0001 (jednostrano ili dvostrano) LonsurfPlaceboMjeseci od randomizacijePlaceboLonsurfBr pacijenata sa rizikom:Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)00Odnos rizika za progresiju bolesti ili smrt 0,57 (95% CI, 0,47-0,70)P<0,0001 (jednostrano ili dvostrano) LonsurfPlaceboMjeseci od randomizacijePlaceboLonsurfBr pacijenata sa rizikom:Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)

Korist u smislu OS i PFS je uočavana konzistentno, u svim randomizacijskim stratumima i kroz sve prethodno definisane podgrupe, uključujući pol, starost (< 65; ≥ 65 godina), etničko porijeklo, ECOG performans status, prethodna terapija ramucirumabom, prethodna terapija irinotekanom, broj prethodnih terapijskih režima (2; 3; ≥ 4), prethodna gastrektomija, mesto primarnog tumora (želudac, gastroezofagealna spojnica) i HER2 status.

Objektivan odgovor na terapiju (eng. overall response rate, ORR) (kompletan odgovor + djelimičan odgovor) nije bio značajno veći kod pacijenata liječenih lijekom Lonsurf (4.5% naspram 2.1 %, p-vrijednost = 0.2833) ali DCR (kompletan odgovor ili djelimičan odgovor ili stabilna bolest) jeste bio značajno veći kod pacijenata liječenih lijekom Lonsurf (44.1% vs 14.5%, p < 0.0001).

Medijana vremena do pogoršanja ECOG performans statusa na ≥2 je bila 4,3 mjeseca za grupu liječenu lijekom Lonsurf, u odnosu na 2,3 mjeseca za placebo grupu sa odnosom rizika 0,69 (95% CI: 0.562, 0.854), p vrijednost = 0.0005.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odstupila od zahtjeva za podnošenje rezultata studija sa lijekom Lonsurf u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju refraktornog metastatskog kolorektalnog karcinoma i kod refraktarnog metastatskog karcinoma želuca (vidjeti dio 4.2 za podatke o upotrebi kod djece).

Stariji pacijenti

Na raspolaganju su ograničeni podaci za pacijente liječene lijekom Lonsurf starosti 75 i više:

• 87 pacijenata (10%) u združenim podacima studija RECOURSE i TAGS, od kojih su 2 pacijenta bili starosti od 85 godina ili starijih. Uticaj lijeka Lonsurf na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata mlađih od 65 godina i onih od ≥ 65 godina starosti.
• 58 pacijenata (12%) bilo je starosti 75 godina i više, od kojih je 1 pacijent bio 85 godina ili stariji u studiji SUNLIGHT. Efekat lijeka Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata < 65 godina i ≥ 65 godina.

Resorpcija

Nakon oralne primjene lijeka Lonsurf sa radioaktivno označenim [14C]-trifluridinom, resorbuje se najmanje 57% datog trifluridina, a samo 3% unijete doze se izluči u fecesu. Nakon oralne primjene lijeka Lonsurf sa radioaktivno označenim [14C]-tipiracil hidrohloridom, resorbuje se najmanje 27% datog tipiracil-hidrohlorida, a 50% ukupne doze radioaktivnosti se izluči u fecesu, što ukazuje na umjerenu gastrointestinalnu resorpciju tipiracil-hidrohlorida.

Nakon davanja pojedinačne doze lijeka Lonsurf (35 mg/m2) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, srednje vrijeme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) za trifluridin bilo je oko 2 sata, a za tipiracil-hidrohlorid oko 3 sata.

U farmakokinetičkoj (PK) analizi nakon primjene više doza lijeka Lonsurf (35 mg/m2/doza, dva puta dnevno, 5 dana nedjeljno, uz 2 dana pauze od uzimanja lijeka, tokom 2 nedjelje, iza kojih slijedi pauza od uzimanja lijeka od 14 dana, a zatim se cijeli ovaj ciklus ponavlja svake 4 nedjelje), površina ispod krive koncentracija-vrijeme trifluridina, od početnog vremena (0) do vremena posljednje mjerljive koncentracije (PIK0-posljednje), bila je oko 3 puta veća, a maksimalna koncentracija (Cmax) bila je oko 2 puta veća nakon davanja više doza (dvanaesti dan prvog ciklusa) lijeka Lonsurf, u poređenju sa vrijednostima nakon davanja pojedinačne doze lijeka (prvi dan prvog ciklusa).

Međutim, nakon sljedećih ciklusa davanja lijeka Lonsurf (dvanaesti dan drugog i trećeg ciklusa), nije došlo do akumulacije tipiracil-hidrohlorida, niti do dalje akumulacije trifluridina. Nakon davanja višestrukih doza lijeka Lonsurf (35 mg/m2/doza, dva puta dnevno) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, srednje vrijeme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (tmax) za trifluridin bilo je oko 2 sata, a za tipiracil-hidrohlorid oko 3 sata.

Doprinos tipiracil-hidrohlorida

Primjena pojedinačne doze lijeka Lonsurf (35 mg/m2/doza) dovela je do 37-strukog povećanja srednje vrijednosti površine ispod krive (PIK0-poslednje) trifluridina, 22-strukog povećanja Cmax trifluridina, uz smanjenu varijabilnost u poređenju sa davanjem samog trifluridina (35 mg/m2/doza).

Uticaj hrane

Kada je lijek Lonsurf, u dozi od 35 mg/m2/doza, primijenjen kod 14 pacijenata sa solidnim tumorima nakon uzimanja standardizovanog obroka sa visokim sadržajem masnoće i kalorija, nije došlo do promjena u vrijednostima površine ispod krive koncentracija-vreme trifluridina (PIK), ali je uočeno smanjenje vrijednosti Cmax trifluridina i vrijednosti Cmax i PIK tipiracil-hidrohlorida za oko 40% u poređenju sa njihovim vrijednostima kada je lijek primjenjivan našte. U kliničkim ispitivanjima lijek Lonsurf je primjenjivan u vremenu od jednog sata nakon konzumiranja jutarnjeg i večernjeg obroka (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezivanje trifluridina za proteine plazme kod ljudi iznosilo je preko 96%, a trifluridin se uglavnom vezivao za albumin. Vezivanje tipiracil-hidrohlorida za proteine plazme bilo je manje od 8%. Nakon pojedinačne doze lijeka Lonsurf (35 mg/m2) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, prividni volumen distribucije (Vd/F) trifluridina bio je 21l, a tipiracil-hidrohlorida 333 l.

Biotransformacija

Trifluridin se uglavnom metaboliše preko TPaze i obrazuje neaktivni metabolit, FTY. Resorbovani trifluridin se metaboliše i izlučuje u urinu u obliku FTY i izomera trifluridin-glukuronida. Uočeni su i ostali, manje značajni metaboliti, 5-karboksiuracil i 5-karboksi-2’-deoksiuridin, ali njihove koncentracije u plazmi i urinu bile su niske, ili u tragovima.

Tipiracil-hidrohlorid se nije metabolisao u ljudskom homogenatu jetre (S9 frakcija), niti u krioprezerviranim humanim hepatocitima. Tipiracil-hidrohlorid je bio najznačajniji sastojak, a 6-hidroksimetiluracil glavni metabolit konzistentno prisutan u plazmi, urinu i fecesu kod čoveka.

Eliminacija

Nakon primjene više doza lijeka Lonsurf u preporučenim dozama i režimu doziranja, srednje poluvrijeme eliminacije (t1/2) trifluridina bilo je 1,4 sata prvog dana prvog ciklusa, a 2,1 sat dvanaestog dana prvog ciklusa. Srednje poluvrijeme eliminacije (t1/2) tipiracil hidrohlorida bilo je 2,1 sat prvog dana prvog ciklusa, a 2,4 sata dvanaestog dana prvog ciklusa.

Nakon davanja pojedinačne doze lijeka Lonsurf (35 mg/m2) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, oralni klirens (CL/F) trifluridina bio je 10,5 l/sat, a tipiracil hidrohlorida 109 l/sat. Nakon oralne primjene pojedinačne doze lijeka Lonsurf sa radioaktivno označenim [14C]-trifluridinom, ukupno kumulativno izlučivanje radioaktivnosti bilo je 60% od unijete doze. Veći dio radioaktivnosti eliminiše se preko urina (55% unijete doze) tokom 24 sata, a manje od po 3% se eliminiše preko fecesa i izdahnutog vazduha. Nakon oralne primjene pojedinačne doze lijeka Lonsurf sa radioaktivno označenim [14C]-tipiracil hidrohloridom, izlučena radioaktivnost je iznosila 77% unijete doze, od čega je 27% izlučeno urinom, a 50% fecesom.

Linearnost/nelinearnost:

U jednoj studiji određivanja doze (15 do 30 mg/m2, dva puta dnevno), PIK od 0 do 10 sati (PIK0-10) trifluridina imala je veću tendenciju porasta od one koja se očekivala na osnovu povećanja doze. Međutim, vrijednosti oralnog klirensa (CL/F) i prividnog volumena distribucije (Vd/F) trifluridina bile su uglavnom konstantne pri rasponu doza od 20 do 35 mg/m2. Kao što je to slučaj kod ostalih parametara izloženosti trifluridinu i tipiracil hidrohloridu, izgleda da su i ovi parametri bili proporcionalni primijenjenoj dozi lijeka.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Starost, pol i rasa

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije uočen klinički značajan uticaj starosti, pola ili rase na farmakokinetiku trifluridina ili tipiracil-hidrohlorida.

Oštećenje funkcije bubrega

Od 533 pacijenta koji su, u RECOURSE studiji primali lijek Lonsurf, njih 306 (57%) su imali normalnu funkciju bubrega (CrCl ≥ 90 ml/min), 178 (33%) pacijenata su imali blago (CrCl = 60 - 89 ml/min), a 47 (9%) umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl = 30 - 59 ml/min). Nedostajali su podaci za 2 pacijenta. U ovu studiju nijesu bili uključeni pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izloženost lijeku Lonsurf kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl = 60 - 89 ml/min) bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥ 90 ml/min). Povećana izloženost lijeku Lonsurf uočena je kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl = 30 - 59 ml/min). Procijenjena vrijednost klirensa kreatinina (CrCl) bila je značajna kovarijansa za CL/F u finalnim modelima i trifluridina, i tipiracil-hidrohlorida. Srednjit relativni odnos vrijednosti PIK za trifluridin kod pacijenata sa blagim (n=38) oštećenjem funkcije bubrega bio je 1,31, a 1,43 kod pacijenata sa umjerenim (n=16) oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom (n=84), a za tipiracil-hidrohlorid 1,34, odnosno 1,65.

U posebnom istraživanju procijenjena je farmakokinetika trifluridina i tipiracil-hidrohlorida kod pacijenta koji boluju od karcinoma s normalnom funkcijom bubrega (CLCR ≥ 90 ml/min, N=12), blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR = 60 do 89 ml/min, N=12) umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR = 30 do 59 ml/min, N=11) ili teško oštećenom funkcijom bubrega (CLCR = 15 do 29 ml/min, N = 8). Pacijeneti sa teškim oštećenjem fukcije bubrega primali su prilagođenu početnu dozu od 20 mg/m2 primijenjenu dva puta dnevno (smanjenu na 15 mg/m2 primijenjenu dva puta dnevno na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti). Učinak oštećenja funkcije bubrega nakon ponovljene primjene je bio 1,6 i 1,4 puta povećanje ukupne izloženosti trifluridinu kod pacijenata sa umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega; Cmax je ostao sličan. Ukupna izloženost tipiracil-hidrohloridu kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega nakon ponovljene primjene je bila 2,3 odnosno 4,1 puta veća, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega; ovo je povezano sa smanjenim klirensom sa povećanjem oštećenja funkcije bubrega.

Farmakokinetika trifluridina i tipiracil-hidrohlorida nije ispitivana sa terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega (CLCR manji od 15 ml/min ili neophodna dijaliza) (vidjeti dioe 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, parametri funkcije jetre, uključujući alkalnu fosfatazu (ALP, 36-2322 U/l), aspartat aminotransferazu (AST, 11-197 U/l), alanin-aminotransferazu (ALT, 5-182 U/l) i ukupni bilirubin (0,17-3,20 mg/dl), nijesu bili značajne kovarijanse za farmakokinetičke parametre trifluridina ili tipiracil-hidrohlorida. Uočeno je da serumski albumin ima značajan uticaj na klirens trifluridina, sa negativnom korelacijom. Za niske vrijednosti albumina u rasponu od 2,2 do 3,5 g/dl, odgovarajuće vrijednosti klirensa kreatinina kreću se u rasponu od 4,2 do 3,1 l/sat.

Izvedena je studija posvećena ispitivanju farmakokinetike trifluridina i tipiracil-hidrohlorida kod pacijenata oboljelih od raka sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (kriterijumi toksičnosti grupe B i C Nacionalnog instituta za rak [NCI]) i pacijenti sa normalnom funkcijom jetre. Na osnovu ograničenih podataka sa značajnom varijabilnošću, nijesu primijećene statistički značajne razlike u farmakokinetici kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre u odnosu na pacijente sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije primijećena korelacija za trifluridin, kao ni za tipiracil-hidrohlorid između farmakokinetičkih parametara i aspartat aminotransferaze (AST) i/ili ukupnog serumskog bilirubina. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) i odnos akumulacije trifluridina i tipiracil-hidrohlorida je sličan između pacijenata sa umjerenim i blagim oštećenjem funkcije jetre i pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Ne postoji potreba za podešavanjem početne doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Gastrektomija

Nije bilo moguće da se, u populacionim farmakokinetičkim analizama, ispita uticaj gastrektomije na farmakokinetičke parametre zato što je u ispitivanju učestvovalo samo nekoliko pacijenata kod kojih je urađena gastrektomija (1% od ukupnog broja pacijenata).

In vitro ispitivanja interakcija

Trifluridin je supstrat TPaze, ali se ne metaboliše posredstvom citohroma P450 (CYP). Tipiracil hidrohlorid se ne metaboliše u ljudskom homogenatu jetre (S9 frakcija), niti u krioprezerviranim humanim hepatocitima.

In vitro studije pokazale su da trifluridin, tipiracil hidrohlorid i FTY (neaktivni metabolit trifluridina) nijesu inhibirali ispitivane CYP izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). In vitro procjena ukazuje da trifluridin, tipiracil hidrohlorid i FTY nijesu ispoljili induktivno dejstvo na humane CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da bi trifluridin i tipiracil-hidrohlorid mogli da uzrokuju ili da budu podložni, značajnim interakcijama među ljekovima koje se odigravaju posredstvom CYP.

In vitro ispitivanje trifluridina i tipiracil-hidrohlorida je sprovedeno korišćenjem humanih transportera za preuzimanje i efluks transportera (trifluridin sa MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; tipiracil-hidrohlorid sa OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Na osnovu in vitro studija, ni trifluridin, niti tipiracil-hidrohlorid, nijesu bili inhibitori ili supstrati humanih transportera za preuzimanje i efluks transportera, osim transportera OCT2 i MATE1. Tipiracil-hidrohlorid je bio inhibitor OCT2 i MATE1 in vitro, ali u koncentracijama koje su bile značajno veće od maksimalnih koncentracija (Cmax) u plazmi čovjeka u stanju dinamičke ravnoteže. Stoga je mala vjerovatnoća da bi, kada se primjenjuje u preporučenim dozama, mogao da stupi u interakciju sa drugim ljekovima zbog inhibicije OCT2 i MATE1. Istovremena primjena lijeka Lonsurf sa inhibitorima OCT2 i MATE1 može da utiče na transport tipiracil-hidrohlorida preko OCT2 i MATE1.

Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike

Efikasnost i bezbjednost lijeka Lonsurf kod metastatskog kolorektalnog karcinoma upoređivane su između grupe pacijenata sa visokom izloženošću lijeku (> medijane) i grupe sa niskom izloženošću lijeku (≤ medijane), a na osnovu medijane vrijednosti PIK trifluridina. Izgleda da je ukupno preživljavanje bilo povoljnije u grupi pacijenata sa visokom izloženošću u poređenju sa pacijentima sa niskom izloženošću lijeku (medijana vrijednosti ukupnog preživljavanja je bila 9,3 mjeseca u poređenju sa 8,1 mjeseci). Tokom cijelog perioda praćenja nakon završetka ispitivanja, za sve vrijednosti PIK u obje grupe uočena je bolja performansa nego kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca neutropenije gradusa ≥3 bila je veća u grupi pacijenata koji su imali visoku izloženost trifluridinu (47,8%) u poređenju sa grupom sa niskom izloženošću lijeku (30,4%).

Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivanje toksičnosti trifluridina/tipiracil hidrohlorida sprovedeno je na pacovima, psima i majmunima. Utvrđeni ciljni organi toksičnosti su bili limfatički sistem, hematopoetski sistem i gastrointestinalni trakt. Sve promjene, kao što su, na primjer, leukopenija, anemija, hipoplazija kostne srži, atrofične promjene u limfatičkim i hematopoetskim tkivima i u gastrointestinalnom traktu, bile su reverzibilne u vremenu od 9 nedjelja nakon prestanka uzimanja lijeka. Na zubima pacova koji su primali trifluridin/tipiracil hidrohlorid uočeno je izbjeljivanje, lomljivost i malokluzija, ali ove pojave se smatraju specifičnim za glodare i nijesu relevantne za ljude.

Karcinogeneza i mutageneza

Nijesu sprovedene dugotrajne studije na životinjama za ispitivanje karcinogenog potencijala trifluridina/tipiracil hidrohlorida. Genotoksičnost trifluridina je dokazana testom reverznih mutacija kod bakterija, testom za detekciju hromozomskih aberacija u kultivisanim ćelijama sisara, i mikronukleusnim testom kod miševa. Stoga, lijek Lonsurf treba posmatrati kao potencijalno kancerogen.

Reproduktivna toksičnost

Rezultati dobijeni iz ispitivanja na životinjama nijesu pokazali da trifluridin i tipiracil hidrohlorid utiču na fertilnost mužjaka i ženki pacova. Povećanje korpus luteuma i povećanje broja implantiranih embriona su uočeni kod ženki pacova koje su dobijale velike doze lijeka, ali se to nije smatralo za neželjeno dejstvo (vidjeti dio 4.6). Dokazano je da lijek Lonsurf uzrokuje smrt embriona i fetusa i embriofetalnu toksičnost kod trudnih ženki pacova kada se primjenjuje u dozama koje su manje od kliničke izloženosti lijeku. Nijesu sprovedena ispitivanja perinatalne/postnatalne razvojne toksičnosti.

Jezgro tablete

Laktoza monohidrat;

Skrob, kukuruzni, preželatinizovani;

Stearinska kiselina.

Film tablete

Lonsurf, 15 mg + 6,14 mg:

Hipromeloza;

Makrogol 8000;

Titan dioksid (E171);

Magnezijum stearat.

Lonsurf, 20 mg + 8,19 mg:

Hipromeloza;

Makrogol 8000:

Titan dioksid (E171);

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

Magnezijum stearat.

Mastilo za štampu

Šelak;

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

Titan dioksid (E171);

Boja indigo karmin aluminium lake (E132);

Karnauba vosak;

Talk.

Nije primjenljivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je aluminijum/aluminijumski blister sa laminiranim desikantom (kalcijum oksid) koji sadrži 10 tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 20 film tableta) ili 6 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nakon rukovanja tabletama treba oprati ruke.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Lonsurf je vrsta hemoterapije koja se primjenjuje za liječenje raka, a pripada grupi ljekova koji se zovu „citostatski antimetabolički ljekovi“.

Lijek Lonsurf sadrži dvije različite aktivne supstance: trifluridin i tipiracil.

• Trifluridin zaustavlja rast ćelija raka.
• Tipiracil sprečava da se trifluridin razgradi u organizmu, i tako pomaže da trifluridin djeluje duže.

Lijek Lonsurf se koristi kod odraslih pacijenata za liječenje raka debelog crijeva ili završnog dijela debelog crijeva (rektuma) – koji se ponekad naziva kolorektalni karcinom, i karcinoma želuca (uključujući karcinom spojnice između jednjaka i želuca).

• Ovaj lijek se koristi kada se rak proširio na druge djelove tijela (metastaze).
• Koristi se kada drugi ljekovi ne djeluju – ili kada ti drugi ljekovi nijesu odgovarajući za Vas.

Lijek Lonsurf se može dati u kombinaciji sa bevacizumabom. Važno je da pričitate uputstvo za lijek lijeka bevacizumab. Ako imate bilo kakvih pitanja o ovom lijeku, pitajte svog ljekara.

Lijek Lonsurf ne smijete koristiti:

•Ako ste alergični na trifluridin ili tipiracil, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Nemojte uzimati lijek Lonsurf ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, molimo da se posavjetujete sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Lonsurf.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Lonsurf:

•Ako imate probleme sa bubrezima.

•Ako imate probleme sa jetrom.

Ako nijeste sigurni, posavjetujete se sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Lonsurf.

Liječenje može da dovede do sljedećih neželjenih dejstava (vidite dio 4):

• smanjen broj određenih vrsta bijelih krvnih zrnaca (neutropenija) koja su značajna za zaštitu organizma od bakterijskih ili gljivičnih infekcija. Kao posljedica neutropenije može se pojaviti povišena tjelesna temperatura (febrilna neutropenija) i infekcija krvi (septički šok).
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija).
• smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija) koje su značajne za zaustavljanje krvarenja, a djeluju tako što se grupišu i zgrušavaju krv u slučaju oštećenja krvnih sudova.
• problemi sa želucem i crijevima.

Testovi i kontrole

Prije svakog ciklusa terapije lijekom Lonsurf Vaš ljekar će uraditi testove Vaše krvi. Novi ciklus započinjete svake 4 nedjelje. Ovi testovi su neophodni zato što lijek Lonsurf ponekad može da utiče na ćelije Vaše krvi.

Djeca i adoslescenti

Lijek Lonsurf nije indikovan za primjenu kod djece i adolescenata ispod 18 godina starosti. To je zbog toga što lijek možda ne bi djelovao ili ne bi bio bezbjedan za primjenu.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta i biljne ljekove. Ovo je važno zbog toga što lijek Lonsurf može da utiče na dejstvo nekih drugih ljekova. Takođe, neki drugi ljekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka Lonsurf.

Naročito je važno da obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate:

• ljekove za liječenje HIV infekcije, kao što je to zidovudin. To je zbog toga što zidovudin neće djelovati kako treba ako se uzima istovremeno sa lijekom Lonsurf. Posavjetujte se sa svojim ljekarom o tome da li treba da pređete na terapiju nekim drugim lijekom za liječenje HIV infekcije.

Ako se gore navedeno odnosi na Vas (ili ako nijeste sigurni) molimo da se posavjetujete sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Lonsurf.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se za savjet svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete ovaj lijek. Lijek Lonsurf može da naškodi Vašem nerođenom djetetu.

Ako zatrudnite dok uzimate lijek, Vi i Vaš ljekar treba da odlučite da li je korist od primjene lijeka Lonsurf veća od potencijalnog rizika za dijete.

Ne smijete da dojite ako uzimate lijek Lonsurf zato što nije poznato da li se lijek Lonsurf izlučuje u majčino mlijeko.

Kontracepcija

Ne smijete da zatrudnite dok uzimate ovaj lijek jer može da naškodi Vašem nerođenom djetetu.

Vi i Vaš partner morate da koristite odgovarajuće metode kontracepcije tokom primjene ovog lijeka. Ove metode takođe morate da koristite i u periodu od 6 mjeseci nakon prestanka uzimanja lijeka. Ako Vi ili Vaša partnerka zatrudnite tokom ovog vremena, morate odmah da se obratite svom ljekaru ili farmaceutu.

Plodnost

Lijek Lonsurf može uticati na Vašu sposobnost da imate bebu. Razgovarajte sa svojim ljekarom za savjet prije nego što upotrebite lijek Lonsurf.

Uticaj lijeka Lonsurf na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne zna se da li bi lijek Lonsurf mogao da utiče na Vašu sposobnost da upravljate motornim vozilom ili rukujete mašinama. Nemojte da upravljate motornim vozilom i rukujete alatima ili mašinama ako dobijete simptome koji bi mogli da utiču na Vašu sposobnost koncentracije i reagovanja.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Lonsurf

Lijek Lonsurf sadrži laktozu

Ako Vam je Vaš ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, posavjetujte se sa svojim ljekarom prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka treba da uzmete

• Vaš ljekar će odrediti dozu koja je za Vas najbolja – doza lijeka zavisi od Vaše težine i visine i da li imate oštećenje funkcije bubrega.
• Lijek Lonsurf je na raspolaganju u dvije jačine doze. Vaš ljekar može da Vam propiše obje jačine da biste dobili Vašu propisanu dozu.
• Ljekar će Vam reći koliko tačno tableta treba da uzimate.
• Dozu lijeka ćete uzimati 2 puta dnevno.

Kada da uzmete lijek Lonsurf

Lijek Lonsurf treba da uzimate 10 dana tokom prve 2 nedjelje, a zatim nećete uzimati lijek tokom sljedeće 2 nedjelje. Ovaj period od 4 nedelje se naziva ciklus. Raspored doziranja je sljedeći:

• Prva nedjelja
• uzmite dozu dva (2) puta dnevno tokom 5 dana.
• zatim nemojte uzimati lijek tokom dva (2) dana (pauza).
• Druga nedjelja
• uzmite dozu dva (2) puta dnevno tokom 5 dana.
• zatim nemojte uzimati lijek tokom dva (2) dana (pauza).
• Treća nedjelja
• Bez uzimanja lijeka.
• Četvrta nedjelja
• Bez uzimanja lijeka.

Zatim ćete započeti sa sljedećim 4-nedjeljnim ciklusom na isti način kako je gore navedeno..

Kako uzeti lijek

• Uzmite lijek kroz usta.
• Tablete progutajte cijele sa čašom vode.
• Lijek treba da uzmete u vremenu od jednog (1) sata nakon jutarnjeg i večernjeg obroka. Operite ruke nakon rukovanja ovim lijekom.

Ako ste uzeli više lijeka Lonsurf nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Lonsurf nego što je trebalo, obratite se svom ljekaru ili se odmah uputite u bolnicu. Ponesite pakovanje/a lijeka sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Lonsurf

• Ako ste zaboravili da uzmete lijek, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.
• Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Lonsurf može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prilikom upotrebe ovog lijeka, kada se upotrebljava samostalno ili u kombinaciji sa bevacizumabom, mogu da se jave sljedeća neželjena dejstva:

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava (mnoga neželjena dejstva se uoče preko laboratorijskih testova – kao, na primjer, ona koja utiču na ćelije Vaše krvi):

• Neutropenija (veoma često), febrilna neutropenija (često) i septički šok (rijetko). Znaci uključuju drhtavicu, povišenu tjelesnu temperaturu, znojenje, ili druge znake bakterijske i gljivične infekcije (vidite odjeljak 2).
• Anemija (veoma često). Znaci uključuju gubitak daha, umor ili bljedilo kože (vidite dio 2).
• Povraćanje (veoma često) i proliv (veoma često) koji mogu da dovedu do dehidracije ako su ozbiljni, ili ako duže traju.
• Ozbiljni problemi u probavnom traktu: bol u trbuhu (često), ascites (rijetko), kolitis (povremeno), akutni pankreatitis (rijetko), ileus (povremeno) i subileus (rijetko). Znaci uključuju jak bol u želucu ili u stomaku koji može da bude udružen sa povraćanjem, blokiranim, ili djelimično blokiranim crijevima, povišenom tjelesnom temperaturom, ili oticanjem trbuha.
• Trombocitopenija (veoma često). Znaci uključuju neobjašnjivu pojavu modrica ili krvarenja (vidite dio 2).
• Plućna embolija (povremeno): krvni ugrušci u plućima. Znaci uključuju gubitak daha i bol u grudnom košu, ili u nogama.
• Intersticijska bolest pluća je prijavljivana kod pacijenata koji su primali ovaj lijek. Znakovi ove bolesti mogu uključivati otežano disanje, nedostatak daha, sa kašljem ili povišenom temperaturom.

Neka od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava mogu da dovedu do smrtnog ishoda.

Ostala neželjena dejstva

Obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava. Mnoga neželjena dejstva se uoče preko laboratorijskih testova – kao, na primjer, ona koja utiču na ćelije Vaše krvi. Vaš ljekar će voditi računa da, preko rezultata Vaših laboratorijskih testova, uoči neželjena dejstva.

Veoma česta neželjena dejstva: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek:

• Smanjen apetit.
• Osjećaj velikog umora.
• Osjećaj mučnine (muka).
• Smanjen broj bijelih krvnih ćelija koje se nazivaju leukociti – može da poveća rizik za pojavu infekcije.
• Oticanje mukoznih membrana u ustima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Groznica.
• Gubitak kose.
• Gubitak tjelesne težine.
• Izmijenjen osjećaj ukusa.
• Zatvor.
• Osjećaj opšteg lošeg stanja (malaksalost).
• Niska vrijednost albumina u krvi.
• Povišene vrijednosti bilirubina u krvi – mogu da izazovu žutu prebojenost kože i očiju.
• Smanjen broj bijelih krvnih ćelija koje se nazivaju limfociti – može da poveća rizik za pojavu infekcije.
• Oticanje šaka, nogu ili stopala.
• Bol ili drugi problemi u ustima.
• Oticanje sluznica – može da se pojavi na sluznicama u nosu, grlu, očima, vagini, plućima ili crijevima.
• Povišene vrijednosti enzima jetre.
• Prisustvo proteina u mokraći.
• Osip na koži, svrab ili suva koža.
• Nedostatak vazduha, infekcije disajnih puteva, pluća ili grudnog koša.
• Virusne infekcije
• Bol u zglobovima
• Osjećaj vrtoglavice, glavobolja
• Povišen krvni pritisak
• Ulceracije (čirevi) u ustima
• Bol u mišićima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Snižen krvni pritisak.
• Rezultati testova krvi koji ukazuju na probleme sa zgrušavanjem krvi, što čini da mnogo lakše krvarite.
• Izraženije lupanje srca, bol u grudima.
• Nenormalno povećanje ili smanjenje brzine otkucaja srca.
• Povećan broj bijelih krvnih ćelija
• Povećan broj bijelih krvnih ćelija koje se zovu monociti.
• Povećani nivoi laktat dehidrogenaze u Vašoj krvi.
• Sniženi nivoi fosfata, natrijuma, kalijuma ili kalcijuma u krvi.
• Smanjen broj bijelih krvnih ćelija koje se zovu monociti - može da poveća rizik za pojavu infekcije.
• Visok nivo šećera u krvi (hiperglikemija), povećane koncentracije uree, kreatinina i kalijuma u krvi.
• Rezultati testova krvi koji ukazuju na prisustvo zapaljenja (povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina).
• Osjećaj vrtoglavice (vertigo).
• Curenje ili krvarenje iz nosa, problemi sa sinusima.
• Bolno grlo, promukao glas, problemi sa glasom.
• Crvenilo i svrab očiju, infekcije očiju, vodenaste oči.
• Dehidracija.
• Nadimanje, gasovi, loša probava.
• Zapaljenje u donjem dijelu probavnog trakta.
• Oticanje ili krvarenje u crijevima.
• Zapaljenje ili povećan nivo kiseline u želucu ili jednjaku, refluks.
• Bolan jezik, nagon na povraćanje.
• Kvarenje zuba, problemi sa zubima, infekcija desni.
• Crvenilo kože.
• Bol ili osjećaj nelagodnosti u rukama ili nogama.
• Bol, uključujući bol koji potiče od karcinoma.
• Bol u kostima , slabost ili grčenje mišića.
• Osjećaj hladnoće.
• Herpes zoster – (bolni osip sa plikovima na koži duž nerva koji nastaje zbog zapaljenja nerva usljed herpes zoster virusa).
• Poremećaj u radu jetre.
• Zapaljenje ili infekcija žučnih puteva.
• Otkazivanje rada bubrega.
• Kašalj, infekcija sinusa, grla.
• Infekcija mokraćne bešike.
• Prisustvo krvi u mokraći.
• Problemi prilikom mokrenja (zadržavanje mokraće), gubitak kontrole nad radom mokraćne bešike (inkontinencija).
• Promjene u menstrualnom ciklusu.
• Anksioznost.
• Neurološke tegobe koje nijesu ozbiljne po prirodi.
• Izdignuti osip koji svrbi, koprivnjača, akne.
• Pojačano znojenje u odnosu na normalno, osjetljivost na svjetlost, problemi sa noktima.
• Problemi sa spavanjem ili teškoće pri uspavljivanju.
• Osjećaj utrnulosti ili ubadanja u rukama i
• Crvenilo, otok, bol u dlanovima i tabanima (sindrom šaka-stopalo).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Zapaljenje i infekcije u crijevima
• Atletsko stopalo – gljivična infekcija stopala, gljivične infekcije
• Smanjen broj bijelih krvnih ćelija koji se zovu granulociti – može povećati Vaš rizik od infekcije
• Otok ili bol u nožnim palčevima
• Oticanje zglobova
• Povećanje vrijednosti soli u krvi
• Osjećaj pečenja, neprijatan, pojačan osjećaj dodira ili njegov gubitak
• Nesvjestica (sinkopa)
• Problemi sa vidom kao što su zamagljeng vid, dvostruke slike, oslabljen vid, katarakta.
• Suve oči
• Bol u uhu
• Zapaljenje gornjih djelova probavnog trakta
• Bol u gornjim ili donjim djelovima sistema organa za varenje
• Nakupljanje vode u plućima
• Loš zadah, problemi sa desnima, krvarenje iz desni
• Polipi u ustima
• Zapaljenje ili krvarenje u crijevima
• Povećanje prečnika žučnih puteva
• Izdignuta crvena koža, plikovi, ljuštenje kože
• Osjetljivost na svjetlost
• Zapaljenje bešike
• Promjene u testovima mokraće
• krvni ugrušci, npr. u mozgu ili nogama
• Promjene u EKG-u (elektrokardiogram)
• Niska vrijednost ukupnih proteina u krvi

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kartonskoj kutiji i na blisteru nakon „EXP“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Lonsurf

- Aktivne supstance su trifluridin i tipiracil.

Lonsurf, 15 mg + 6,14 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 15 mg trifluridina i 6,14 mg tipiracila (u obliku tipiracil hidrohlorida).

Lonsurf, 20 mg + 8,19 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 20 mg trifluridina i 8,19 mg tipiracila (u obliku tipiracil hidrohlorida).

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza monohidrat; skrob, kukuruzni, preželatinizovani; stearinska kiselina (vidjeti dio 2, Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Lonsurf).

Film tablete:

Lonsurf, 15 mg + 6,14 mg, film tableta: hipromeloza; makrogol 8000; titan dioksid (E171); magnezijum stearat.

Lonsurf, 20 mg + 8,19 mg, film tableta: hipromeloza; makrogol 8000; titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172); magnezijum stearat.

Mastilo za štampu: šelak; gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); titan dioksid (E171); boja indigo karmin aluminium lake (E132); karnauba vosak; talk.

Kako izgleda lijek Lonsurf i sadržaj pakovanja

Lonsurf, 15 mg + 6,14 mg, film tableta

Okrugle, bikonveksne film tablete bijele boje, sa utisnutim oznakama sive boje „15“ na jednoj strani i „102“ i „15 mg“ na drugoj strani.

Lonsurf, 20 mg + 8,19 mg, film tableta

Okrugle, bikonveksne film tablete blijedo crvene boje, sa utisnutim oznakama sive boje „20“ na jednoj strani i „102“ i „20 mg“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je aluminijum/aluminijumski blister sa laminiranim desikantom (kalcijum oksid) koji sadrži 10 tableta. U svaku blister foliju ugrađen je desikant (sredstvo za sušenje).

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 20 film tableta) ili 6 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o. Podgorica

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Les Laboratoires Servier Industrie

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francuska

Servier (Ireland) Industries Limited

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Lonsurf, film tableta, 15 mg + 6,14 mg, blister, 20 (2x10) film tableta: 2030/25/2769 - 9137 od

07.08.2025. godine

Lonsurf, film tableta, 15 mg + 6,14 mg, blister, 60 (6x10) film tableta: 2030/25/2770 - 9135 od

07.08.2025. godine

Lonsurf, film tableta, 20 mg + 8,19 mg, blister, 20 (2x10) film tableta: 2030/25/2771 - 9131 od

07.08.2025. godine

Lonsurf, film tableta, 20 mg + 8,19 mg, blister, 60 (6x10) film tableta: 2030/25/2772 - 9133 od

07.08.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2025. godine