LITAK® 2mg/ml rastvor za injekciju

Litak je indikovan za liječenje leukemije vlasastih ćelija.

Terapiju lijekom LITAK trebalo bi da započne kvalifikovani ljekar s iskustvom u hemoterapiji.

Doziranje

Preporučena doza za leukemiju vlasastih ćelija je jedna doza lijeka LITAK primjenjena subkutanom bolus injekcijom u dnevnoj dozi od 0,14 mg/kg tjelesne težine tokom 5 uzastopnih dana.

Odstupanja od gore navedenog doziranja se ne preporučuje.

Stariji pacijenti

Iskustva sa pacijentima starijim od 65 godina su ograničena.Starije pacijente treba liječiti prema individualnom stanju i pažljivom praćenju krvne slike i funkcije bubrega i jetre. Procjena rizika mora se izvršiti za svakog pacijenta pojedinačno.(vidi prilog 4.4.)

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema podataka o primjeni lijeka i LITAK kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre. LITAK je kontaraindikovan kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≤50 ml./min) ili sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.(Child-Pugh skor >6) (vidi prilog 4.3.4.4.i 5.2.)

Upotreba u pedijatriji

LITAK je kontarindikovan kod pacijenata mladjih od 18 godina(vidi poglavlje 4.3 )

Način primjene

LITAK se isporučuje kao pripremljen rastvor za injekcije. Preporučena doza direktno se izvuče špricom i ubrizga kao subkutana bolus injekcija bez razređivanja. Prije upotrebe LITAK treba uvijek vizuelno ispitati zbog mogućnosti pojave nerastvorenih čestica ili promjene boje rastvora. LITAK treba zagrijati na sobnoj temperaturi prije svake primjene.

Samostalna primjena od strane pacijenta

Pacijent samostalno može primjeniti LITAK. Pacijent treba da bude prikladno informisan i obučen. Detaljna uputstva nalaze se u Uputstvu za lijek. .

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji od ekscipijenasa.

Trudnoća i dojenje.

Pacijenti mlađi od 18 godina.

Umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) ili umjereno do teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh skore > 6). (Takodje vidjeti poglalje 4.4).

Istovremena primjena drugih mijelosupresivnih ljekova.

Kladribin (Cladribine) je antineoplastička i imunosupresivna supstanca koja može prouzrokovati znatna toksična neželjena dejstva, kao što su mijelo- i imunosupresija, dugotrajnelimfocitopenije i oportunističke infekcije. Pacijente koji podliježu tretmanu kladribinom treba brižljivo pratiti zbog pojave znakova hematološke i nehematološke toksičnosti.

Savjetuje se poseban oprez, a odnos rizik/korist treba pažljivo procijeniti, ukoliko se razmatra primjena kladribina kod pacijenata sa povišenim rizikom od infekcije, manifestnom infiltracijom ili insuficijencijom kostne srži, ranijim mijelosupresivnim tretmanom, kao i kod pacijenata kod kojih se sumnja na manifestnu bubrežnu i jetrinu insuficijenciju. Pacijenti sa aktivnom infekcijom moraju se liječiti zbog navedenog stanja, prije nego započnu terapiju sa kladribinom. Iako se anti-infektivna profilaksa prije terapije kladribinom u principu ne preporučuje, može biti od koristi imunokompromitovanim pacijentima ili onima sa već prisutnom agranulocitozom.

Ukoliko se registruje teška toksičnost, ljekar mora razmotriti odlaganje ili prekid terapije ovim lijekom, dok se ozbiljne komplikacije ne riješe. U slučaju infekcija, treba započeti odgovarajuće liječenje antibioticima.

Preporučuje se da pacijent koji dobija kladribin dobija i ozračene derivate krvnih ćelija, da bi se prevenirala transfuzijom izazvana bolest “kalem-protiv-domaćina”(Ta-GVHD).

Sekundarni maligniteti

Kao i kod drugih analoga nukleozida, terapija kladribinom udružena je sa mijelosupresijom i ozbiljnom i produženom imunosupresijom. Terapija ovim ljekovima može dovesti do pojave sekundarnih maligniteta. Pojava sekundarnih maligniteta očekuje se kod pacijenata sa leukemijom vlasastih ćelija. Njihova učestalost veoma varira, od 2% do 21%. Najviši rizik registruje se 2 godine poslije postavljanja dijagnoze sa medijanom između 40 i 66 mjeseci. Kumulativne učestalosti sekundarnih maligniteta su 5%, 10-12% i 13-14% poslije 5, 10, odnosno 15 godina od postavljanja dijagnoze leukemije vlasastih ćelija. Poslije kladribina, učestalost sekundarnih maligniteta se kreće od 0% do 9.5%, a poslije srednjeg perioda opservacije od 2,8 do 8,5 godina. Učestalost pojave sekundarnih maligniteta poslije terapije lijekom LITAK-bila je 3,4% kod svih 232 pacijenta, liječena od leukemije vlasastih ćelija, tokom perioda od 10 godina. Najviša incidenca sekundarnih maligniteta sa lijekom LITAK bila je 6,5% poslije srednjeg perioda praćenja od 8,4 godine. Stoga je potrebno redovno praćenje pacijenata liječenih kladribinom.

Hematološki aspekt toksičnosti

Tokom prvih mjeseci nakon terapije, mijelosupresija je najuočljivija, a mogu biti potrebne i transfuzije eritrocita ili trombocita. Pacijenti sa simptomima depresije kostne srži moraju se liječiti sa oprezom, pošto bi trebalo predvidjeti težu supresiju funkcije kostne srži. Terapijski rizici i korist se moraju pažljivo procjeniti kod pacijenata sa aktivnom ili suspektnom infekcijom. Rizik od teške mijelotoksičnosti i dugotrajne mijelosupresije je povećan kod pacijenata sa infiltracijom kostne srži povezanom sa bolesti ili prethodnim mijelosupresivnim tretmanom. U takvim slučajevima, neophodno je redovno praćenje pacijenata. Pancitopenija je obično reverzibilna, a intenzitet aplazije kostne srži zavisi od primjenjene doze. Povišena incidenca oportunističkih infekcija očekuje se u toku i 6 mjeseci poslije terapije kladribinom. Pažljivo i redovno praćenje periferne krvne slike je od suštinske važnosti tokom, a i 2-4 mjeseca poslije terapije kladribinom, kako bi se registrovala potencijalna neželjena dejstva i posljedične komplikacije (anemija, neutropenija, trombocitopenija, infekcije, hemoliza ili krvarenja) i da bi

se pratio hematološki oporavak. Groznice nepoznatog porijekla često se pojavljuju kod pacijenata sa leukemijom vlasastih ćelija, a manifestuju se prvenstveno tokom prve 4 nedjelje

terapije. Uzrok groznice treba istražiti prikladnim laboratorijskim testovima i radiološkim ispitivanjima. Manje od trećine slučajeva groznice udruženo je sa dokumentovanom infekcijom. U slučaju groznice povezane sa infekcijom ili agranulocitozom indikovana je terapija antibioticima.

Oštećenje bubrega i jetre

Ne postoje podaci o korišćenju LITAK-a kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Kliničko iskustvo je veoma ograničeno i bezbjednost primjene lijeka LITAK kod ovih pacijenata nije precizno ustanovljena (vidi prilog 4.3 i 5.2).Pacijenata sa poznatom ili suspektnom bolesti bubrega ili jetre treba pažljivo liječiti.. Za sve pacijente liječene lijekom LITAK, savjetuje se periodično ispitivanje funkcije bubrega i jetre u skladu s kliničkim indikacijama..

Starije osobe

Starije pacijente treba liječiti prema procjeni svakog zasebnog slučaja uz oprezno praćenje krvne slike i funkcije bubrega i jetre. Rizik se procjenjuje od slučaja do slučaja. (Vidi prilog 4.2).

Prevencija sindroma tumorske lize

Kod pacijenata sa visokim tumorskim opterećenjem, 24 časa prije započinjanja hemoterapije, mora se početi sa profilaktičnom alopurinolskom terapijom, za kontrolu nivoa mokraćne kisjeline u serumu zajedno sa adekvatnom ili povećanom hidracijom. Dnevna doza od 100mg alopurinola per os preporučuje se u periodu od 2 nedjelje. U slučaju nakupljanja mokraćne kiseline u serumu iznad normalnih vrednosti, može se povećati doza alopurinola do 300mg/dan.

Plodnost

Muškarci liječeni kladribinom ne bi smjeli začeti dijete do 6 mjeseci poslije terapije i mogu potražiti savjet o kriokonzervaciji sperme prije liječenja, budući da liječenje kladribinom može uzrokovati neplodnost (vidi prilog 4.6 i 5.3).

Zbog potencijalnog povećanja hematološke toksičnosti i supresije kostne srži, kladribin se ne smije koristiti istovremeno sa drugim mijelosupresivnim ljekovima. Uticaj kladribina na aktivnost drugih antineoplastičkih ljekova nije zapažena in vitro (npr. doksorubicin, vinkristine, citarabine, ciklofosfamid) i in vivo. Ipak, jedna in vitro studija otkrila je ukrštenu rezistenciju između kladribina i klometina; za citarabine, jedan autor je opisao in vivo ukrštenu reakciju bez gubitka aktivnosti.

Zbog sličnog intraćelijskog metabolizma, može se razviti ukrštena rezistencija sa drugim analozima nukleozida, kao što su fludarabine ili 2’-deoksikoformicin. Stoga se ne savjetuje istovremena primjena analoga nukleozida sa kladribinom.

Pokazalo se da kortikosteroidi povećavaju rizik za nastajanje teške infekcije, kada se koriste u kombinaciji sa kladribinom i ne treba ih davati istovremeno sa kladribinom.

Kako se mogu očekivati interakcije sa ljekovima koji podliježu intraćelijskoj fosforilaciji, kao što su antivirusni ljekovi ili sa inhibitorima unosa adenozina, njihovo istovremeno korišćenje sa kladribinom se ne preporučuje.

Trudnoća

Kladribin uzrokuje teške defekte ploda kada se primjenjuje tokom trudnoće. Studije na životinjama i in vitro studije na a humanim ćelijskim linijama dokazale su teratogenost i mutagenost kladribina. Kladribin je kontraindikovan u trudnoći.

Žene u reproduktivnoj dobi e moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije kladribinom i tokom 6 mjeseci od posljednje doze kladribina. U slučaju trudnoće tokom terapije kladribinom, žena mora biti informisana o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se kladribin izlučuje u majčino mlijeko.. Zbog potencijala za ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi, dojenje je kontraindikovano tokom terapije kladribinom i tokom 6 meseci od posljednje doze kladribina.

Plodnost

Uticaj kladribina na plodnost nije ispitivan kod životinja. Ipak, studije toksičnosti sprovedene na cynomolgus majmunima pokazale su da kladribin suprimira sazrijevanje ćelija koje se brzo dijele , uključujući i ćelije testisa. Uticaj na plodnost kod ljudi je nepoznat. Može se očekivati od antineoplastičkih ljekova, kao što je kladribin, koji ometaju sintezu DNK, RNK i proteina, da imaju neželjena dejstva na gametogenezu kod ljudi(vidi prilog 5.3).

Muškarci koji se liječe kladribinom ne bi smjeli začeti dijete do 6 mjeseci poslije terapije i mogu potražiti savjet o kriokonzervaciji sperme, prije liječenja, zbog mogućnosti da postanu neplodni poslije terapije kladribinom (vidi prilog 4.4).

LITAK ima veliki uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilima i mašinama. U slučaju pojave izvjesnih neželjenih dejstava sa potencijalnim uticajem na sposobnosti (npr. vrtoglavica, ili pospanost, koji se mogu pojaviti zbog anemije, koja su veoma česta neželjena dejstva), pacijente treba savjetovati da ne upravljaju motornim vozilima i da ne koriste mašine.

Veoma česta neželjena dejstva, uočena tokom tri najvažnije kliničke studije sa kladribinom sa 279 pacijenata, liječenih zbog različitih indikacija i kod 62 pacijenta sa leukemijom vlasastih ćelija (HCL) bili su mijelosupresija, naročito teška neutropenija (41% (113/279), HCL 98% (61/62)), teška trombocitopenija (21% (58/279), HCL 50% (31/62)) i teška anemija (14% (21/150), HCL 55% (34/62)), a takodje i teška imunosupresija/limfopenija (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), infekcije (39% (110/279), HCL 58% (36/62)) i groznica (do 64%).

Groznicakoja nije povezana s infekcijom javlja se se poslije terapije kladribinom kod 10-40% pacijenata sa HCL, a rijetko su uočavane kod pacijenata sa drugim neoplastičkim bolestima.Kožna ospa (2-31%) najviše se opisuje kod pacijenata kod kojih su simultano primjenjeni ljekovi za koje je poznato da izazivaju ospu (antibiotici i/ili alopurinol). O gastrointestinalnim neželjenim dejstvima , kao što su mučnina, (5-28%), povraćanje (1-13%) i dijareja (3-12%), kao i umor (2-48%), glavobolja (1-23%) i smanjen apetit (1-22%), prijavljeno je tokom terapije kladribinom. Malo je vjerovatno da će kladribin prouzrokovati alopeciju; blaga i prolazna alopecija u trajanju od nekoliko dana registrovana je kod 4/523 pacijenta tokom terapije, ali se nije mogla jasno dovesti u vezu sa kladribinom.

Neželjena dejstva koja su prijavljena navedena su u donjoj tabeli, po kategoriji učestalosti i klasifikaciji organskih sistema. Učestalosti se definišu na sljedeći način: Veoma česte (>1/10), česte (>1/100 to <1/10), povremene (>1/1.000 do <1/100), rijetke (>1/10.000 to <1/1.00), veoma rijetke (<1/10.000), nepoznate (ne mogu se proceniti iz dostupnih podataka). Za težinu komplikacija, molimo pogledajte tekst ispod tabele.

* Vidi opisni prilog dolje.

Nehematološke neželjene reakcije

Po ozbiljnosti, nehematološke neželjene reakcije uopšteno su blage do umjerene. Terapija mučnine antiemeticima obično nije potrebna. Neželjene reakcije povezane sa kožom i potkožnim tkivom najčešće su blage ili umjerene i prolazne, obično prolaze u cikličnom intervalu od 30 dana.

Krvna slika

Kako pacijenti sa aktivnom leukemijom vlasastih ćelija najčešće imaju nisku krvnu sliku, naročito nizak broj neutrofila, više od 90% slučajeva ima prolazne teške neutropenije (< 1,0 x 109/1). Upotreba hematopoetskog faktora rasta niti poboljšava oporavak broja neutrofila niti smanjuje incidencu groznice. Teške trombocitopenije (< 50 x 109/1) primjećene su kod oko 20% do 30% od ukupnog broja pacijenata. Očekuju se limfocitopenija u trajanju od nekoliko mjeseci i imunosupresija sa povišenim rizikom od infekcija. Oporavak citotoksičnih T-limfocita i prirodnih ćelija ubica, javlja se u periodu od 3 do 12 mjeseci. Kompletan oporavak T-helper ćelija i B-limfocita traje i do 2 godine. Kladribin indukuje tešku i dugotrajnu redukciju broja CD4 i CD8 T limfocita. Trenutno ne postoji iskustvo o mogućim dugotrajnim posljedicama ovakve imunosupresije.

Infekcije

Rijetko su registrovane teške dugotrajne limfocitopenije, koje ipak ne mogu biti povezane sa komplikacijama kasnih infekcija. Veoma česte teške komplikacije, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom, jesu oportunističke infekcije (npr. Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, listeria, kandida, herpes virusi, citomegalovirus i atipična mikobakterija). Četrdeset procenata pacijenata koji su liječeni lijekom LITAK sa dozom od 0,7 mg/kg tjelesne težine po ciklusu razvili su infekcije. Prosječno su bile mnogo teže nego infekcije koje su se razvile kod 27% pacijenata koji su dobili redukovanu dozu od 0,5 mg/kg tjelesne težine po ciklusu. Četrdeset tri procenta pacijenata sa leukemojom vlasastih ćelija iskusili su komplikacije infekcija poslije režima standardnih doza. Jedna trećina ovih infekcija trebaju se smatrati teškim (npr. septikemija, pneumonija). Registrovano je bar 10 slučajeva akutne hemolitičke anemije. Svi pacijentu su uspješno tretirani kortikosteroidima.

Rijetka ozbiljna neželjena dejstva

Rijetka su ozbiljna neželjena dejstva kao što su ileus, teška insuficijencija jetrei bubrega, srčana insuficijencija, srčane dekompenzacije, atrijalna fibrilacija, apopleksija, neurološki poremećaji govora i gutanja, sindrom tumorske lize sa akutnom bubrežnom insuficijencijom, transfuzijom izazvane bolesti” kalem-protiv-domaćina”, Stevens-Johnson sindrom/Lyell sindrom (toksična epidermalna nekroliza), hemolitička anemija, hipereozinofilija (sa eritematoznom kožnom ospom , pruritusom, i edemom lica).

Fatalni ishod

Većina smrtnih ishoda koji se dovode u vezu sa ovim lijekom prouzrokovana jeinfekcijskim komplikacijama.. Drugi rijetki slučajevi fatalnog ishoda registrovani kod LITAK hemoterapije, bili su sekundarni maligniteti, moždani i kardiovaskularni infarkti, bolest kalem-protiv-domaćina uzrokovana višestrukim transfuzijama neozračene krvi, kao i sindrom tumorske lize sa hiperurikemijom, metaboličkom acidozom i akutnom bubrežnom insuficijencijom.

Česti simptomi prekomjerne doze su mučnina, povraćanje, proliv, teška depresija kostne srži (uključujući anemiju, trombocitopeniju, leukopeniju i agranulocitozu), akutna bubrežna insuficijencija i nereverzibilna neurološka toksičnost (parapareza/kvadripareza), Guillan-Barré sindrom i Brown-Séquard sindrom. Kod individualnih pacijenata kojima je ordinirana doza koja je bila 4 puta viša od preporučene opisane su neurološke i nefrotoksične komplikacije.

Ne postoji specifična terapija u vidu antidota. Kod prekomjerne doze LITAK-a preporučuje se da se smjesta prekine terapija i da se započne preduzimanje odgovarajućih mjera podrške (transfuzije krvi, dijaliza, hemofiltracija, antiinfektivna terapija itd.). Pacijenti koji su bili izloženi prekomjernoj dozi treba da budu pod stalnom hematološkom kontrolom najmanje četiri nedjelje.

Farmakoterapijska grupa: Analozi purina,

ATC kod: L01BB04

Kladribin je purinski analog nukleozida koji djeluje kao antimetabolit. Zamjena jednog vodonika za hlor na poziciji 2 razlikuje kladribin od njegovog prirodnog duplikata 2'-deoksiadenozina i čini molekul rezistentnim na dezaminaciju adenozin deaminazom.

Mehanizam dejstva

Kladribin je prekursor lijeka koji se rapidno unosi u ćelije poslije parenteralne primjene, potom se u ćeliji fosforilira do aktivnog nukleotida 2-hlorodeoksiadenozina-5'-trifosfate (CdATP) dejstvom deoksicitidin kinaze (dCK). Akumulacija aktivnog CdATP primjećena je prvenstveno u ćelijama sa visokom aktivnosti dCK i niskom aktivnosti deoksinukleotidaze, naročito u limfocitima i drugim hematopoetskim ćelijama. Citotoksičnost kladribina je dozno zavisna. Izgleda da ne utiče na nehematološka tkiva, što objašnjava nisku incidencu nehematopoteske toksičnosti kladribina.

Suprotno drugim analozima nukleozida, kladribin je toksičan u rapidno proliferušućim ćelijama, a takodje i u ćelijama u mirovanju. Nije registrovan citotoksični efekt kladribina u ćelijskim linijama solidnih tumora. Mehanizam dejstva kladribina pripisuje se inkorporiranju CdATP u DNK lance: sinteza novih DNK u ćelijama u diobi je blokirana, a DNK mehanizam popravke je inhibiran, što dovodi do akumulacije prekida DNK lanaca i smanjenja koncentracije NAD-a (nikotinamid adenin dinukleotid) i ATP-a , čak i u ćelijama u mirovanju. Štaviše, CdATP inhibira ribonukleotidnu reduktazu, enzim odgovoran za konverziju ribonukleotida u deoksiribonukleotide. Ćelijska smrt dešava se zbog nedostatka energije i apoptoze.

Klinička efikasnost

U kliničkim studijama, sa primjenom LITAK-a subkutano, liječena su 63 pacijenta sa leukemijom vlasastih ćelija (33 novo dijagnostikovana pacijenta i 30 pacijenata sa relapsnom ili progresivnom bolesti). Opšta stopa odgovora je kod 97% pacijenata bila dugotrajna remisija, sa 73% pacijenata u kompletnoj remisiji poslije perioda praćenja od 4 godine.

Resorpcija

Kladribin pokazuje kompletnu bioraspoloživost poslije parenteralne primjene; prosječna površina ispod koncentracije plazme u odnosu na vremensku krivu je uporediva i poslije kontinualne ili intermitentne 2-časovne intravenske infuzije i poslije subkutane injekcije.

Distribucija

Poslije subkutane bolus injekcije od 0,14 mg/kg doze kladribina, C max od 91 ng/ml se postiže poslije samo 20 minuta. U drugoj studiji, koja je koristila doze od 0,10 mg/kg tjelesne težine/dan, maksimalna koncentracija lijeka u plazmi Cmax poslije kontinuirane intravenske infuzije je bila 5,1 ng/ml (tmax: 12 časova), u poređenju sa 51 ng/ml poslije subkutane bolus injekcije (tmax: 25 minuta).Intraćelijska koncentracija kladribina nadmašuje koncentraciju u

plazmi od 128 do 375 putaSrednja zapremina distribucije kladribina je 9,2 1/kg.Vezivanje za proteine plazme kladribina je 25% u prosjeku, sa širokom varijacijom među pacijentima (5-50%).

Metabolizam

Prekursor kladribina metaboliše se intracelularno, prvenstveno dejstvom deoksicitidin kinaze, do 2-chlorodeoksiadenozina-5'-monofosfata, koji se dalje fosforilira do difosfata dejstvom nukleozid monofosfat kinaze do aktivnog metabolita 2-hlorodeoksiadenozin-5'-trifosfata (CdATP) dejstvom nukleozid difosfat kinaze.

Eliminacija

Farmakokinetske studije na ljudima pokazale su da se kriva koncentracije kladribina u plazmi odgovara modelu s 2 ili 3 odjeljka s poluvremenom eliminacije ά u prosjeku 35 minuta I poluvremenom eliminacije β- 6,7 časova. Bioeksponencijalnoopadanje serumske koncentracije kladribina poslije subkutane bolus injekcije uporedivo je sa parametrima eliminacije posle 2-časovne intravenske infuzije sa početnim i terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 2, odnosno 11 časova. Intracelularno vrijeme retencije kladribin nukleotida in vivo je jasno produženo u poređenju sa vremenom retencije u plazmi: poluvrijeme eliminacije t1/2 od na početku 15 sati, a nakon toga više od 30 sati je izmjeren u leukemijskim ćelijama.

Kladribin se najviše eliminiše putem bubrega. Bubrežna ekskrecija nemetabolisanog kladribina odvija se tokomu 24 časa i iznosi 15% i 18% od doze poslije 2-časovne intravenske, odnosno subkutane primjene. Sudbina ostale količine lijeka je nepoznata. Prosječni klirens plazme iznosi 794 ml/min poslije intravenske infuzije I 814 ml/min poslije subkutane bolus injekcije u dozi od 0,10 mg/kg tjelesne težine/dan.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Ne postoje raspoložive studije o korišćenju kladribina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidi takodje prilog 4.2 i 4.4). Klinička iskustva su veoma ograničena i bezbjednost primjene lijeka LITAK ovih pacijenata nije dovoljno dokumentovana. LITAK je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim do teškim poremećajem rada bubrega ili jetre (vidi prilog 4.3).

Upotreba u pedijatriji

Korišćenje LITAK-a kod djece nije istraživano (vidi poglavlje 4.2).

Stariji pacijenti

Iskustvo sa pacijentima starijim od 65 godina je ograničeno. Stariji pacijenti trebalo bi da se liječe individualnom procjenom i pažljivim praćenjem krvne slike i funkcije bubrega i jetre.

Kladribin je umjereno akutno toksičan za miševe, sa LD50 od 150 mg/kg kod intraperitonealne primjene.

U toku 7- dnevnih do 14-dnevnih studija kontinualne intravenske primjene na cynomolgus majmunima, ciljni organi bili su imuni sistem (> 0,3 mg/kg/dan), kostna srž, koža, mukozne membrane, nervni sistem, testisi (> 0,6 mg/kg/dan) i bubrezi (> 1 mg/kg/dan). Ako nijesu izazvali smrt, pokazalo se da je većina ovih efekata bila reverzibilna nakon prestanka izlaganja lijeku.

Kladribin je teratogen kod miševa (u dozama od 1,5-3,0 mg/kg/dan, primjenjen od 6. do 15. gestacijskog dana). Uticaj na sternalnu osifikaciju primjećeni su kod doza od 1,5 i 3,0 mg/kg/dan. Povećana resorpcija, smanjena veličina živog okota,, smanjena težina fetusa i povećanje fetalnih malformacija glave, trupa i ekstremiteta primjećeni su kod doze od 3,0 mg/kg/dan. Kod zečeva, kladribin je teratogen u dozama od 3,0 mg/kg/dan (primjenjenim između 7. i 19. gestacijskog dana). Kod ovih doza primjećene su teške anomalije udova, a takođe i značajno smanjenje ukupne težine fetusa. Redukovana osifikacija primjećena je kod doze od 1,0 mg/kg/dan.

Karcinogeneza/mutageneza

Dugotrajne studije na životinjama da bi se procijenio karcinogeni potencijal kladribina nijesu izvodjene. Na osnovu raspoloživih podataka, ne može se napraviti procjena karcinogenog rizika kladribina za ljude.

Kladribin je citotoksičan lijek, mutagen za kulture ćelija sisara. Kladribin se ugrađuje u lance DNK i inhibira DNK sintezu i popravku. Izlaganje kladribinu indukuje fragmentaciju DNK i ćelijsku smrt u različitim normalnim i leukemijskim ćelijama i ćelijskim linijama u koncentracijama od 5 nM do 20 pM.

Plodnost

Efekti kladribina na plodnost nijesu izučavani na životinjama. Ipak, studije toksičnosti sprovedene na cynomolgus majmunima pokazale su da kladribin suprimira sazrijevanje rapidno

generišućih ćelija, uključujući i ćelije testisa. Efekti na plodnost kod ljudi su nepoznati. Može se očekivati da antineoplastični ljekovi, kao što je kladribin, koji ometaju sintezu

DNK, RNK i proteina, mogu imati neželjeno dejstvo i na gametogenezu kod ljudi (vidi prilog 4.4 i 4.6).

Natrijum hlorid

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

Lijek LITAK se ne smije miješati sa drugim medicinskim proizvodima.

4 godine

Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod se mora upotrijebiti odmah, osim ukoliko otvaranje isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ukoliko se odmah ne upotrijebi, trajanje i uslovi čuvanja tokom korišćenja su isključiva odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (2°C-8°C).

Ne zamrzavati.

Staklena bočica od 10 ml, tip I, sa gumenom zatvaračem (bromobutil) i aluminijumskom kapicom koja se skida.

Pakovanje sadrži 1 bočicu sa 5 ml rastvora.

Poštovati procedure za pravilno rukovanje i uklanjanje antineoplastičkih ljekova. Citotoksičnim ljekovima treba rukovati sa oprezom. Trudnice treba da izbjegavaju svaki kontakt.

Korišćenje jednokratnih rukavica i zaštitne odjeće preporučuje se kada se rukuje i primjenjuje lijek LITAK. Ako lijek LITAK dospije u kontakt sa kožom ili sluzokožom, isprati mjesto kontakta obilnom količinom vode.

Prije upotrebe parenteralne ljekove treba uvjek vizuelno pregledati, zbog mogućnosti pojave nerastvorenih čestica ili promjene boje rastvora.

Bočice su namijenjene samo za jednu upotrebu. Neiskorišćeni proizvod ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek LITAK

-Aktivna supstanca je kladribin (cladribine). Svaki ml rastvora sadrži 2 mg kladribina.Svaka bočica sadrži 10 mg kladribina u 5 ml rastvora.

-Ostali sastojci su natrijum hlorid, natrijum hidroksid (za podešavanje pH ), hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek LITAK i sadržaj pakovanja

Lijek LITAK je dostupan u staklenoj bočici koja sadrži 5 ml bistrog, bezbojnog rastvora za injekciju.

Pakovanje sadrži 1 bočicu

Nosilac dozvole i proizvodjač

Proizvođač:

Lipomed AG

Fabrikmattenweg 4

Ch-4144 Arlesheim

Švajcarska

Nosilac dozvole :

Glosarij d.o.o.

Vojisavljevića 76

81000 Podgorica, Crna Gora

Ovo uputstvo je poslednji put je odobreno

Jun, 2013. godine

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Broj i datum dozvole

LITAK® rastvor za injekciju, 2mg/ml, 1x5ml: 2030/13/223 – 4927 od 27.06.2013 god.

UPUTSTVO ZA DAVANJE INJEKCIJE

U ovom odjeljku sadržane su informacije o tome kako ubrizgati lijek LITAK u vidu injekcije. Važno je da nikako ne probate da sami sebi date injekciju ukoliko prethodno nijeste obučeni od svoga ljekara ili medicinske sestre. Vaš ljekar će vam reći koliko vam je tačno lijeka LITAK potrebno i koliko često i kada treba da se ubrziga. LITAK treba ubrizgati u tkivo neposredno ispod kože (subkutana injekcija). Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi sa načinom davanja injekcije, svakako se obratite za pomoć svome ljekaru ili medicinskoj sestri.

LITAK je citotoksičan i zato njime treba oprezno rukovati. Kada pacijent sam sebi ne daje LITAK, preporučuje se da lice koje ga ubrizgava nosi rukavice za jednokratnu upotrebu i zaštitnu opremu. Ako LITAK dođe u kontakt sa kožom ili očima, smjesta, bez odlaganja, treba isprati tu površinu obilnom količinama vode. Trudnice nikako ne smiju doći u kontakt sa lijekom LITAK.

Šta mi je potrebno da bih sebi dao injekciju?

Da biste sami sebi dali potkožnu injekciju, potrebno vam je sledeće:

-jedna bočica lijeka LITAK (ili dvije bočice, ako treba da ubrizgate više od 5 ml).

Nemojte koristiti bočice koje su oštećene, ili bočice u kojima se nalazi rastvor koji nije bistar ili pak sadrži bilo kakve čestice.

-jedan sterilni špric (npr. 10 ml LUER špric),

-jedna sterilna igla za injekciju (npr. 0.5 x 19 mm, 25 G x ¾’’),

-tuferi natopljeni alkoholom,

-kontejner (kutijica) otporan na udare i proboje za bezbjedno odlaganje upotrijebljenog šprica.

Šta treba da uradim prije no što sam sebi dam potkožnu injekciju lijeka LITAK?

• Prije no što ubrizgate LITAK, dozvolite da se ugrije na sobnoj temperaturi.
• Temeljno operite ruke.
• Smjestite se na udobno, dobro osvetljeno mjesto, a sve što vam je potrebno postavite tako da vam bude na dohvat ruke.

Kako pripremiti injekciju?

Prije ubrizgavanja lijeka LITAK, morate uraditi sljedeće:

• Uklonite zaštitni omotač sa bočice lijeka LITAK. Nemojte uklanjati gumeni poklopac koji se nalazi na bočici. Očistite vrh gumenog poklopca na bočici tuferom natopljenim alkoholom. Izvadite špric iz omotača ne dodirujući pritom vrh šprica. Izvadite iglu za

injekciju iz omotača i pričvrstite je čvrsto na vrh šprica. Uklonite zaštitnu kapicu igle ne dodirujući pritom samu iglu.

• Probijte iglom gumeni poklopac bočice i okrenite bočicu i špric odozgo na dolje. Provjerite da li je vrh igle uronjen u rastvor.
• Povucite tačnu dozu lijeka LITAK u špric pomoću klipa koji ćete povući ka sebi (vaš ljekar će vam objasniti koliko tačno ml Litaka treba da ubrizgate).
• Izvucite iglu iz bočice.
• Pažljivo uklonite vazduh iz šprica: usmjerite iglu naviše i izbacite sav vazduh.
• Još jednom provjerite da li ste povukli tačnu količinu lijeka.
• Odmah, , ubrizgajte injekciju.

Gdje treba da ubrizgam injekciju?

2808605314960Ovdje su prikazana najpogodnija mjesta gdje se može dati potkožna injekcija: bedra i stomak, sa izuzetkom područja oko pupka. Ako vam neko drugi daje injekciju, on može da koristi i spoljnu površinu mišica i zadnjice.00Ovdje su prikazana najpogodnija mjesta gdje se može dati potkožna injekcija: bedra i stomak, sa izuzetkom područja oko pupka. Ako vam neko drugi daje injekciju, on može da koristi i spoljnu površinu mišica i zadnjice.

Kako da sebi dam injekciju?

28086053638551.Dezinfikujte kožu pomoću tufera natopljenog alkoholom, sačekajte da se to područje osuši i povucite bez stezanja dio kože uhvativši ga između palca i kažiprsta.2. Ubodite iglu u kožu pod uglom od oko 45°,, kako je prikazano na crtežu.001.Dezinfikujte kožu pomoću tufera natopljenog alkoholom, sačekajte da se to područje osuši i povucite bez stezanja dio kože uhvativši ga između palca i kažiprsta.2. Ubodite iglu u kožu pod uglom od oko 45°,, kako je prikazano na crtežu.

3.Blago povucite klip šprica, kako biste provjerili da nijeste probili nijedan krvni sud. Ako u špricu ugledate kapljicu krvi, izvucite iglu i ponovo je ubodite na nekom drugom mjestu.

4.Polako i ravno ubrizgavajte tečnost otprilike oko jednog minuta, sve vrijeme držeći kožu malo odignutu.

5.Pošto ste ubrizgali tečnost, izvucite iglu.

6.Odložite upotrebljeni špric u kontejner (kutijicu) otporan na udar i proboj. Kod svakog ubrizgavanja injekcija upotrijebite novi špric i novu iglu. Bočice su namijenjene isključivo za jednokratnu upotrebu. Ako vam nešto sadržaja ostane u bočici, to vratite svom ljekaru ili farmaceutu, kako bi oni propisno uklonili taj medicinski otpad.

Odlaganje upotrebljenih špriceva

Stavite upotrebljene špriceve u kontejner (kutijicu) otporan na udare i proboj i čuvajte ih daleko od dohvata i pogleda djece.

Kutijicu (kontejner) otpornu na udare i proboje odložite prema uputstvima koje dobijete od svog ljekara, medicinske sestre ili farmaceuta.

Ne bacajte upotrijebljene špriceve u korpu za otpatke koju inače koristite u svom domaćinstvu.

Lijek LITAK ne smijete koristiti:

• ako ste alergični ( preosjetljivi) na kladribin (cladribine) ili bilo koji drugi sastojak lijeka LITAK
• ako ste u drugom stanju ili ako dojite
• ako imate manje od 18 godina
• ako imate umjereno ili teško oboljenje bubrega ili jetre
• ako koristite druge ljekove koji utiču na stvaranje krvnih ćelija u koštanoj srži (mijelosupresija).

Kada uzimate lijek LITAK, posebno vodite računa:

Obavjestite svoga ljekara ako imate ili ste imali:

-probleme sa jetrom ili bubrezima

-infekcije

• ako imate neku infekciju, ona mora biti liječena prije nego što počnete da koristite LITAK.
• ako primijetite bilo kakave znake infekcije (kao što su simptomi nalik na prehladu ili temperaturu) tokom ili nakon liječenja lijekom LITAK , odmah o tome obavjestite svog ljekara.
• temperaturu

Prije i tokom liječenja lijekom LITAK redovno će vam biti analizirana krv da bi se vidjelo da li je bezbjedno da nastavite liječenje. Vaš ljekar može da odluči da li treba da dobijete transfuziju krvi kako bi se poboljšao broj krvnih ćelija. Pored toga, redovno će biti provjeravano da li vam je funkcija jetre i bubrega dobra.

Ako želite da postanete otac, obavezno o tome obavjestite svog ljekara prije nego što započnete liječenje lijekom LITAK. Ne smijete začeti dijete tokom liječenja lijekom LITAK i u periodu do šest mjeseci po završetku liječenja lijekom LITAK. Vaš ljekar će vas obavjestiti o mogućnosti da zamrznete svoju spermu (kriokonzervacija).

Primjena drugih ljekova

Molimo vas da obavjestite svog ljekara ako uzimate, ili ste donedavno uzimali, neki drugi lijek, uključujući tu i ljekove koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta. Posebno je važno da obavjestite svoga ljekara ako koristite bilo koji lijek koji sadrži:

-kortikosteroide, koji se obično koriste za liječenje zapaljenja

-antivirusne ljekove, koji se koriste za liječenje virusnih infekcija

Nikako ne smijete koristiti LITAK u kombinaciji sa ostalim ljekovima koji utiču na proizvodnju krvnih ćelija u koštanoj srži (mijelosupresija).

Primjena lijeka Litak u periodu trudnoće i dojenja

Nikako ne smijete koristiti LITAK ako ste u drugom stanju. Morate primjeniti odgovarajuće mjere kontracepcije za vrijeme liječenja i još najmanje šest mjeseci poslije uzimanja poslednje doze lijeka LITAK. Ako se trudnoća ipak dogodi tokom liječenja, odmah obavjestiti svog ljekara.

Ne smijete dojiti dijete dok se liječite lijekom LITAK i još najmanje šest mjeseci poslije uzimanja poslednje doze lijeka LITAK.

Uticaj lijeka Litak na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

LITAK bitno utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom i mašinama. Ako se osjetite pospanim, što se može dogoditi usljed manjeg broja crvenih krvnih zrnaca prouzrokovanog liječenjem lijekom LITAK-, ili osjetite vrtoglavicu, ne biste smjeli da upravljate motornim vozilom niti da rukujete mašinama.

Uvijek koristite LITAK tačno onako kako vam je vaš ljekar propisao. Provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutomako nijeste sasvim sigurni.

Vaš ljekar će izračunati tačnu dozu za vas u zavisnosti od vaše tjelesne težine i detaljno će vam objasniti plan i program liječenja.

Preporučena dnevna doza za leukemiju vlasastih ćelija iznosi 0,14 mg na kilogram tjelesne težine tokom pet uzastopnih dana (jedan terapijski ciklus).

LITAK se mora ubrizgati pod kožu (subkutana injekcija) u približno isto vrijeme svakog dana. Ako sami sebi ubrizgavate LITAK , o tome vas prvo moraju na odgovarajući način obučiti vaš ljekar ili medicinska sestra. Na kraju ovog uputstva naći ćete detaljne instrukcije o tome kako da sami sebi ubrizgate injekciju.

Možete dobiti i dodatni lijek koji sadrži aktivnu supstancu alopurinol kako bi se smanjila prekomjerna količina mokraćne kisjeline.

Primjena kod djece

LITAK je kontarindikovan kod pacijenata mladjih od 18 godina.

Ako ste uzeli vise lijeka LITAK nego što je trebalo

Ako ste sebi ubrizgali netačnu dozu, o tome odmah, bez odlaganja, obavijestite svoga ljekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek LITAK

Nikako nemojte ubrizgavati dvostruku dozu da biste nadoknadili onu prethodnu, zaboravljenu. Ako propustite da ubrizgate jednu dozu, o tome odmah, bez odlaganja, obavijestite svog ljekara.

Ako imate bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi sa načinom korišćenja ovog proizvoda, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i kod svih drugih ljekova, i kod lijeka LITAK-se mogu pojaviti neželjene reakcije, ali se one ne moraju nužno javiti kod svakoga ko koristi ovaj lijek.

Odmah, bez odlaganja, obavijestite svog ljekara ako za vrijeme ili nakon liječenja lijekom LITAK- imate bilo koji od sljedećih simptoma:

-bilo kakav znak infekcije (kao što su simptomi koji liče na prehladu)

-temperatura

Ne može se u potpunosti isključiti mogućnost ponovne pojave malignog (kanceroznog) oboljenja. To znači da je rizik da u budućnosti obolite od nekog malignog oboljenja nešto veći nego u potpuno zdravih ljudi. Taj blago uvećani rizik može biti prouzrokovan leukemijom

vlasastih ćelija ili terapijama koje su primjenjene da bi se to oboljenje izliječilo, uključujući tu i terapiju lijekom LITAK.

Neželjena djstva mogu se događati sa određenom učestalošću, koja se definiše na sledeći način:

-veoma česta: javljaju se kod više od 1 na 10 korisnika

-česta : javljaju se kod 1 do 10 na 100 korisnika

-povremena : javljaju se kod 1 do 10 na 1.000 korisnika

-rijetka: javljaju se kod 1 do 10 na 10.000 korisnika

-veoma rijetka: javljaju se kod manje od 1 korisnika na 10.000 korisnika

-nepoznata: nije mogućno procijeniti učestalost na osnovu raspoloživih podataka.

Veoma česta neželjena dejstva

• Infekcije.
• Temperatura.
• Snižen broj određenih bijelih krvnih zrnaca (neutrofila i limfocita) i trombocita u rezultatima analiza krvi.
• Snižen broj crvenih krvnih zrnaca, što može dovest do anemije, sa simptomima kao što su osjećaj zamora i pospanost.
• Smanjena funkcija imunološkog sistema..
• Glavobolja, vrtoglavica.
• Nenormalni zvuci prilikom disanja, abnormalni šumovi koji dopiru iz grudi, kašalj.
• Osjećaj mučnine, povraćanje, zatvor i proliv.
• Kožni osip (raš), otok, crvenilo i pojačana osjetljivost oko mjesta ubrizgavanja injekcije, znojenje. Reakcije na koži se uglavnom kreću od blagih do umjerenih i obično se svi ti problemi otklanjaju u roku od nekoliko dana.
• Zamor, osjećaj hladnoće, smanjenjen apetit..
• Osjećaj slabosti.

Česta neželjena dejstva

• Ponovljena pojava malignog (kanceroznog) oboljenja.
• Snižen broj trombocita, što može prouzrokovati neuobičajeno krvarenje (na primjer, krvarenje iz nosa ili krvarenje na koži).
• Nesanica, uznemirenost.
• Ubrzani puls, abnormalni srčani zvuk,sniženi krvni pritisak, smanjena prokrvljenost srčanog mišića.
• Kratak dah, otok plućnog tkiva prouzrokovan infekcijom, upale sluzokože usta i jezika.
• Bol u želucu i prisustvo prekomjerne količine gasova u želucu ili crijevima, mahom blaga povećanja vrijednosti rezultata laboratorijskih analiza jetre (bilirubin, transaminaze), koji će se sve vratiti na normalne vrijednosti kada liječenje bude završeno.
• Svrab, iznenadni kožni osip sa koprivnjačom (urtikarija), crvenilo kože i bolna i osjetljiva koža.
• Otoci tkiva (edemi), loš subjektivni osjećaj, bolovi (bolovi u mišićima, bolovi u zglobovima, bolovi u kostima).

Povremena neželjena dejstva

• Anemija prouzrokovana razaranjem crvenih krvnih zrnaca.
• Pospanost, ukočenost, osećaj peckanja i bockanja na koži, malaksalost, tromost i nepokretnost, poremećaj perifernih nerava, zbunjenost i pometenost, poremećaj koordinacije pokreta.
• Upala oka.

Upala grla.

• Upala vene.
• Veliki gubitak težine.

Rijetka neželjena dejstva

• Smanjena funkcija jetre.
• Smanjena funkcija bubrega.
• Komplikacije prouzrokovane liječenjem raka usjled raspada kanceroznih ćelija.
• Reakcija odbacivanja kod transfuzije krvi.
• Povećani broj određenih vrsta bijelih krvnih zrnaca (eozinofila).
• Moždani udar.
• Poremećaj govora i gutanja.
• Srčani napad.
• Nenormalni srčani ritam.
• Nemogućnost srca da održi odgovarajuću cirkulaciju krvi.
• Opstrukcija crijeva.
• Otbiljne alergijske reakcije na koži (Stevens-Johnsonov sindrom ili Lyellov sindrom).

Veoma rijetka neželjena dejstva

• Depresija, epileptični napad.
• Otoci očnih kapaka.
• Ugrušak krvi u plućima.
• Zapaljenje žučne kese.
• Smanjena funkcija organa prouzrokovana visokim nivoima određene supstance koju organizam proizvodi ( glikoproteina).

Ako primijetite bilo koje neželjeno dejstvo , ili ako primjetite bilo kakvo neželjeno dejstvo koje nije pobrojano u ovom uputstvu, o tome odmah, bez odlaganja, obavijestite svoga ljekara ili farmaceuta.

Čuvati lijek van domašaja i vidokruga djece!

Čuvati u frižideru (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Nemojte koristiti lijek LITAK poslije isteka roka upotrebe; taj datum je naveden na etiketi bočice i na spoljnoj ambalaži, označen sa "EXP". Datum isteka roka odnosi se na poslednji dan tog kalendarskog mjeseca.

Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod se mora upotrijebiti odmah, osim ukoliko otvaranje isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ukoliko se odmah ne upotrijebi, trajanje i uslovi čuvanja tokom korišćenja su isključiva odgovornost korisnika.

Nemojte koristiti lijek LITAK ako primjetite da je bočica oštećena ili da rastvor nije bistar ili sadrži bilo kakve čestice.

Neiskorišteni lijek ili medicinski otpad uklanja se u skladu sa važećim lokalnim propisima.