LEQVIO 284mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lijek Leqvio je indikovan za primjenu kod odraslih sa primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotnom porodičnom i stečenom) ili miješanom dislipidemijom, kao dodatak dijeti:

•u kombinaciji sa statinom ili zajedno sa statinom i drugim terapijama za snižavanje vrijednosti lipida kod pacijenata koji ne mogu da postignu ciljne vrijednosti LDL-holesterola uz primjenu najveće podnošljive doze statina, ili

•sam ili u kombinaciji sa drugom terapijom za snižavanje vrijednosti lipida kod pacijenata koji ne podnose statine, ili kod kojih je liječenje statinima kontraindikovano.

Doziranje

Preporučena doza je 284 mg inklisirana primijenjena u obliku jedne subkutane injekcije: na početku, ponovo nakon 3 mjeseca, a zatim na svakih 6 mjeseci.

Propuštene doze

Ako je od propuštanja planirane doze prošlo manje od 3 mjeseca, inklisiran treba primijeniti i doziranje nastaviti prema pacijentovom prvobitnom rasporedu.

Ako je od propuštanja planirane doze prošlo više od 3 mjeseca, treba započeti sa novim rasporedom doziranja – inklisiran je potrebno primijeniti kao početnu dozu, ponovo nakon 3 mjeseca, a zatim svakih 6 mjeseci.

Prelazak sa terapije monoklonskim antitelima, inhibitorima PCSK9

Inklisiran može da se primijeni odmah nakon posljednje doze monoklonskog antitela, inhibitora PCSK9. Da bi se održalo sniženje vrijednosti LDL-holesterola, preporučuje se da se inklisiran primijeni u roku od 2 nedjelje nakon posljednje doze monoklonskog antitijela, inhibitora PCSK9.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (starosti ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) ili umjerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) (vidjeti dio 5.2). Inklisiran treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (vidjeti dio 5.2). Iskustva sa inklisiranom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničena. Inklisiran treba oprezno primjenjivati kod ovih pacijenata. Vidjeti dio 4.4 za mjere opreza koje je potrebno preduzeti u slučaju hemodijalize.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost inklisirana kod djece mlađe od 18 godina još uvijek nijesu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Subkutana upotreba.

Inklisiran je namijenjen za primjenu putem subkutane injekcije date u abdomen; druga moguća mjesta primjene uključuju nadlakticu ili butinu. Injekcije se ne smiju primjenjivati u područjima sa aktivnom bolešću kože ili oštećenjem kao što su opekotine od sunca, kožni osipi, zapanjenje ili infekcije kože.

Jedna doza od 284 mg se daje primjenom jednog napunjenog injekcionog šprica. Jedan napunjen injekcioni špric je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Inklisiran treba da primjenjuje zdravstveni radnik.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Hemodijaliza

Efekat hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije ispitivan. Budući da se inklisiran eliminiše putem bubrega, hemodijalizu ne treba vršiti najmanje 72 sata nakon primjene inklisirana.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijumaˮ.

Inklisiran nije supstrat za uobičajene transportere ljekova pa se, iako in vitro ispitivanja nijesu sprovedena, ne očekuje da je supstrat citohroma P450. Inklisiran nije inhibitor ili induktor enzima citohroma P450 ili uobičajenih transportera ljekova. Zbog toga se ne očekuje da će inklisiran imati klinički značajne interakcije sa drugim ljekovima. Na osnovu ograničenih dostupnih podataka, ne očekuju se klinički relevantne interakcije sa atorvastatinom, rosuvastatinom ili drugim statinima.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni inklisirana kod trudnica ograničeni. Ispitivanja izvedena na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene inklisirana tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se inklisiran izlučuje u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se inklisiran izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.

Potrebno je odlučiti da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja inklisiranom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju inklisirana na plodnost kod ljudi. Ispitivanja izvedena na životinjama nijesu pokazala bilo kakav uticaj na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Leqvio ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Jedina neželjena dejstva povezana sa inklisiranom su bila neželjena dejstva na mjestu primjene injekcije (8,2%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa (Tabela 1). Kategorija učestalosti definisana je na sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata liječenih inklisiranom

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na mjestu primjene

Neželjene reakcije na mjestu primjene su se pojavile kod 8,2% pacijenata liječenih inklisiranom i 1,8% pacijenata koji su dobijali placebo u pivotalnim ispitivanjima. Procenat pacijenata u svakoj grupi koji su prekinuli liječenje zbog neželjenih reakcija na mjestu primjene je bio 0,2%, odnosno 0,0%. Sve neželjene reakcije su bile blage ili umjerene, prolazne i povukle su se bez posljedica. Najučestalija neželjene reakcije na mjestu primjene kod pacijenata liječenih inklisiranom su bile na mjestu primjene injekcije (3,1%), bol na mjestu primjene (2,2%), eritem na mjestu primjene (1,6%) i osip na mjestu primjene injekcije (0,7%).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Od 1833 pacijenata liječenih inklisiranom u pivotalnim ispitivanjima, 981 (54%) je imalo 65 ili više godina, dok je 239 (13%) bilo starosti 75 ili više godina. Nijesu uočene nikakve opšte razlike između tih i mlađih pacijenata.

Imunogenost

U pivotalnim ispitivanjima 1830 pacijenata je bilo testirano na antitijela na lijek. Pozitivan nalaz je bio potvrđen kod 1,8% (33/1830) pacijenata prije doziranja, odnosno kod 4,9% (90/1830) pacijenata tokom 18 mjeseci liječenja inklisiranom. Nijesu zapažene bilo kakve klinički značajne razlike u kliničkoj efikasnosti, bezbjednosti ili farmakodinamskim profilima inklisirana kod pacijenata koji su imali pozitivan test na antitijela na inklisiran.

Laboratorijske vrijednosti

U kliničkim ispitivanjima faze III je bilo učestalijih povećanja vrijednosti transaminaza jetre u serumu između > 1x gornje granice normale (GGN) i ≤ 3x GGN kod pacijenata na inklisiranu (ALT: 19,7% i AST: 17,2%), nego kod pacijenata na placebu (ALT: 13,6% i AST: 11,1%). Ta povećanja nijesu rasla do nivoa koji bi premašio klinički relevantan prag od 3x GGN, bila su asimptomatska i nijesu bila povezana sa neželjenim reakcijama ili drugim pokazateljima oštećenja funkcije jetre.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nijesu zabilježene klinički relevantne neželjene reakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su primali inklisiran u dozama koje su bile do tri puta veće od terapijske doze. Nema dostupnog specifičnog liječenja za predoziranje inklisiranom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i uvesti suportivne mjere prema potrebi.

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji modofikuju lipide, ostali ljekovi koji modifikuju lipide

ATC kod: C10AX16

Mehanizam dejstva

Inklisiran je dvolančana mala interferirajuća ribonukleinska kiselina (engl. small interfering ribonucleic acid, siRNK) koja snižava vrijednost holesterola, konjugovana na sense lancu triantenarnim Nacetilgalaktozaminom (GalNAc) kako bi olakšala preuzimanje u hepatocite. U hepatocitima, inklisiran koristi mehanizam RNK interferencije i usmjerava katalitičku razgradnju mRNK za proprotein konvertazu subtilizin/keksin tip 9. To povećava recikliranje i ekspresiju LDL-holesterol receptora na površini ćelije hepatocita, što povećava preuzimanje LDL-holesterola i snižava nivo LDL-holesterola u cirkulaciji.

Farmakodinamsko dejstvo

Nakon jednokratne subkutane primjene 284 mg inklisirana, smanjenje vrijednosti LDLholesterola je bilo vidljivo nakon 14 dana od doziranja. Srednja smanjenja od 4951% za LDLholesterola su bila zapažena 30 do 60 dana nakon doziranja. Vrijednosti LDL-holesterola su do 180. dana još uvijek bile snižene za otprilike 53%.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U kliničkim ispitivanjima i nekim publikacijama, doza inklisirana od 284 mg je jednaka 300 mg inklisiran natrijumove soli.

Efikasnost inklisirana je ispitivana u tri ispitivanja faze III kod pacijenata sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (ASKVB) (koronarna srčana bolest, cerebrovaskularna bolest ili bolest perifernih arterija), ekvivalentima rizika za ASKVB (dijabetes melitus tip 2, porodična hiperholesterolemija ili 10-godišnji rizik od 20% ili više za kardiovaskularni događaj procijenjeno Framinghamovom ocjenom rizika ili ekvivalentom) i/ili porodičnom hiperholesterolemijom. Pacijenti su uzimali najveću podnošljivu dozu statina sa ili bez druge terapije koja modifikuje lipide i bilo im je potrebno dodatno snižavanje vrijednosti LDL-holesterola (pacijenti koji ne mogu da postignu svoj cilj liječenja). Otprilike 17% pacijenata nije podnosilo statine. Pacijenti su primali subkutane injekcije od 284 mg inklisirana ili placeba 1. dana, 90. dana, 270. dana i 450. dana. Pacijenti su bili praćeni do 540. dana.

Efekat inklisirana na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet još uvek nije utvrđen.

U objedinjenoj analizi faze III, subkutano dat inklisiran je snizio vrijednost LDLholesterola između 50% i 55% već 90. dana (Slika 1), što se održalo tokom dugotrajne terapije. Najveće sniženje vrijednosti LDL-holesterola je postignuto 150. dana nakon druge primjene. Mala, ali statistički značajna povećanja sniženja vrijednosti LDL-holesterola do 65% bila su povezana sa nižim početnim vrijednostima LDL-holesterola (otprilike < 2 mmol/l [77 mg/dl]), višim početnim vrijednostima PCSK9 i višim dozama statina i intenzitetom terapije statinima.

Slika 1Srednja procentualna promjena od početnog LDL-holesterola kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom liječenih inklisiranom u poređenju sa placebom (objedinjena analiza)

410210020955Placebo00Placebo349186131765174752041910229679536830Inklisiran00Inklisiran

695325108585

-459740194945Srednji procenat promena od početka00Srednji procenat promena od početka

29946608890Mjeseci00Mjeseci

2413012065Br. pacijenataPlaceboInklisiran00Br. pacijenataPlaceboInklisiran

ASKVB i ekvivalenti rizika za ASKVB

Dva ispitivanja su sprovedena kod pacijenata sa ASKVB-om i ekvivalentima rizika za ASKVB (ORION10 i ORION11). Pacijenti su uzimali najveću podnošljivu dozu statina sa ili bez druge terapije koja modifikuje lipide, kao što je ezetimib, i bilo im je potrebno dodatno snižavanje vrijednosti LDLholesterola. Budući da se očekuje da će snižavanje LDL-holesterola poboljšati kardiovaskularne ishode, mere koprimarnih parametara praćenja u svakom ispitivanju su bile procentualna promjena LDL-holesterola od početne vrijednosti do 510. dana u poređenju sa placebom i vremenski prilagođena procentualna promjena LDLholesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana do 540. dana da bi se procijenio integrisani uticaj na LDL-holesterol tokom vremena.

ORION10 je bilo multicentrično, dvostruko slijepo, randomizovano, placebom kontrolisano 18-mesečno ispitivanje, sprovedeno na 1561 pacijentu sa ASKVB-om.

Srednja starost na početku je bila 66 godina (raspon: 35 do 90 godina), 60% je imalo ≥65 godina, 31% su bile žene, 86% su bili belci, 13% crnci, 1% Azijati, a 14% hispano ili latino porekla. Srednja početna vrijednost LDL-holesterola bila je 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Šezdeset devet posto (69%) je uzimalo terapiju statinima visokog intenziteta, 19% uzimalo je terapiju statinima srednjeg intenziteta, 1% terapiju statinima niskog intenziteta, a 11% nije bilo na statinu. Najčešće primjenjivani statini bili su atorvastatin i rosuvastatin.

Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promjenu vrijednosti LDLholesterola od početne vrijednosti do 510. dana u poređenju sa placebom za 52% (95% CI: 56%, 49%; p < 0,0001) (Tabela 2).

Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu promjenu LDLholesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana do 540. dana za 54% u poređenju sa placebom (95% CI: 56%, 51%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, vidjeti Tabelu 2.

Tabela 2Srednja procentualna promjena od početne vrijednosti i razlika u odnosu na placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju ORION10

Do 510. dana ciljana vrijednost LDL-holesterola od < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) je postignuta kod 84% pacijenta na inklisiranu sa ASKVB-om u poređenju sa 18% pacijenta na placebu.

Konzistentna i statistički značajna (p < 0,0001) smanjenja procentualne promene vrijednosti LDLholesterola od početne vrijednosti do 510. dana i vremenski prilagođena procentualna promena LDL-holesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana do 540. dana su bile primijećene u svim podgrupama, bez obzira na početne demografske pokazatelje, početna obilježja bolesti (uključujući pol, starost, indeks tjelesne mjase, rasu i primjenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.

ORION11 je bio međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizovano, placebom kontrolisano 18-mjesečno ispitivanje u kojem je ispitivano 1617 pacijenata sa ASKVB-om ili ekvivalentima rizika za ASKVB. Više od 75% pacijenata primalo je osnovnu terapiju statinima visokog intenziteta, 87% pacijenata je imalo ASKVB, a 13% je imalo ekvivalent rizika za ASKVB.

Srednja starost na početku je bila 65 godina (raspon: 20 do 88 godina), 55% je imalo ≥ 65 godina, 28% su bile žene, 98% su bili bijelci, 1% crnci, 1% Azijati, a 1% hispano ili latino porijekla. Srednja početna vrijednost LDLholesterola je bila 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Sedamdest osam posto (78%) je bilo na terapiji statinima visokog intenziteta, 16% je uzimalo terapiju statinima srednjeg intenziteta, 0,4% uzimalo je terapiju statinima niskog intenziteta, a 5% nije bilo na statinu. Najčešće primjenjivani statini su bili atorvastatin i rosuvastatin.

Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promjenu vrijednosti LDLholesterola od početka do 510. dana u poređenju sa placebom za 50% (95% CI: 53%, 47%; p < 0,0001) (Tabela 3).

Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu promjenu vrijednosti LDLholesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana do 540. dana za 49% u poređenju sa placebom (95% CI: 52%, 47%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, pogledati Tabelu 3.

Tabela 3Srednja procentualna promjena od početne vrijednosti i razlika u odnosu na placebo u lipidnim parametrima do 510. dana u ispitivanju ORION11

Do 510. dana ciljana vrijednost LDLholesterola od < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) je postignuta kod 82% pacijenata na inklisiranu sa ASKVB-om u poređenju sa 16% pacijenata na placebu. Kod pacijenata sa ekvivalentom rizika za ASKVB, ciljanu vrijednost LDLholesterola od < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) postiglo je 78% pacijenata na inklisiranu u poređenju sa 31% pacijenata na placebu.

Konzistentna i statistički značajna (p < 0,05) procentualna promjena vrijednosti LDLholesterola od početne vrijednosti do 510. dana i vremenski prilagođena procentualna promena vrijednosti LDLholesterola od početne vrijednosti, nakon 90. dana, i do 540. dana je bila zapažena u svim podgrupama bez obzira na početne demografske pokazatelje, početne znake bolesti (uključujući pol, starost, indeks telesne mase, rasu i primjenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.

Heterozigotna familijarna/porodična hiperholesterolemija

ORION9 je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo, randomizovano, placebom kontrolisano 18-mjesečno ispitivanje na 482 pacijenta sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (engl. heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH). Svi pacijenti su uzimali maksimalne podnošljive doze statina sa ili bez drugih terapija koje modifikuju lipide, kao što je ezetimib pa im je bilo potrebno dodatno sniženje LDLholesterola. Dijagnoza HeFH-a je utvrđena ili genotipizacijom ili prema kliničkim kriterijumima („definitivni FH“ koristeći ili kriterijume Simon Broome ili kriterijume SZO-a/Holandske mreže za lipide).

Mjere koprimarnih parametara praćenja su bile procentualna promjena vrijednosti LDL-holesterola od početne vrijednosti do 510. dana u odnosu na placebo, i vremenski prilagođena procentualna promjena vrijednosti LDL-holesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana da bi se procijenio integrisani uticaj na LDL-holesterol tokom vremena. Ključni sekundarni parametri praćenja su bili apsolutna promjena vrijednosti LDL-holesterola od početne vrijednosti do 510. dana, vremenski prilagođena apsolutna promjena vrijednosti LDL-holesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana i procentualna promjena od početne vrijednosti do 510. dana u PCSK9, ukupnom holesterolu, ApoB i neHDLholesterolu. Dodatne mjeresekundarnih parametara su uključivale individualni nivo odgovora na inklisiran i udio pacijenata koji su postigli opšte ciljeve za lipide za svoj nivo rizika od ASKVB-a.

Srednja starost na početku je bila 55 godina (raspon: 21 do 80 godina), 22% je imalo ≥ 65 godina, 53% su bile žene, 94% su bili bijelci, 3% crnci, 3% Azijati, a 3% hispano ili latino porijekla. Srednja početna vrijednost LDL-holesterola je bila 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Sedamdeset četiri posto (74%) je bilo na terapiji statinima visokog intenziteta, 15% uzimalo je terapiju statinima srednjeg intenziteta, a 10% nije bilo na statinu. Pedeset dva posto (52%) pacijenata je bilo liječeno ezetimibom. Najčešće primjenjivani statini su bili atorvastatin i rosuvastatin.

Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promjenu LDLholesterola od početne vrijednosti do 510. dana u poređenju sa placebom za 48% (95% CI: 54%, 42%; p < 0,0001) (Tabela 4).

Inklisiran je takođe značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu promjenu LDL-holesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana za 44% u poređenju sa placebom (95% CI: 48%, 40%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, vidjeti Tabelu 4.

Tabela 4Srednja procentualna promjena od početne vrijednosti i razlika u odnosu na placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju ORION9

Na 510. dan, 52,5% pacijenata na inklisiranu sa ASKVB-om je postiglo svoju ciljanu vrijednost LDLholesterola od < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) u poređenju sa 1,4% pacijenata na placebu sa ASKVB-om, dok je grupi sa ekvivalentima rizika za ASKVB 66,9% pacijenata na inklisiranu postiglo svoju ciljanu vrijednost LDL-holesterola od < 2,6 mmol/l (100 mg/dl), u poređenju sa 8,9% pacijenata na placebu.

Konzistentna i statistički značajna (p < 0,05) procentualna promjena LDL-holesterola od početne vrijednosti do 510. dana i vremenski prilagođena procentualna promjena vrijednosti LDLholesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana su bile zabilježene u svim podgrupama bez obzira na početne demografske faktore, početne pokazatelje bolesti (uključujući pol, starost, indeks tjelesne mase, rasu i primjenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja inklisirana u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju povišene vrijednosti holesterola (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon pojedinačne subkutane primjene, sistemska izloženost inklisiranu se povećala otprilike proporcionalno dozi u rasponu od 24 mg do 756 mg. Pri preporučenom režimu doziranja od 284 mg, koncentracije u plazmi postigle su gornju vrijednost za otprilike 4 sata nakon doze, uz srednju vrijednost Cmax od 509 ng/ml. Koncentracije su dostigle nemjerljive nivoe 48 sati nakon doziranja. Srednja vrijednost površine ispod krive, koncentracija u plazmi-vreme od doziranja do ekstrapolacije u beskonačnost je bila 7980 ng*h/ml. Farmakokinetički nalazi nakon višestrukih subkutanih primjena inklisirana bili su slični pojedinačnoj primjeni doze.

Distribucija

Inklisiran se 87% vezuje za proteine in vitro u relevantnim kliničkim koncentracijama u plazmi. Nakon pojedinačne subkutane doze 284 mg inklisirana zdravim odraslim osobama, prividni volumen distribucije je približno 500 litara. Na osnovu pretkliničkih podataka, pokazalo se da inklisiran ima visok unos i selektivnost za jetru, ciljani organ za snižavanje holesterola.

Biotransformacija

Inklisiran se prvenstveno metaboliše nukleazama na kraće inaktivne nukleotide različitih dužina. Inklisiran nije supstrat za uobičajene transportere ljekova pa se, iako in vitro ispitivanja nijesu sprovedena, ne očekuje da je supstrat za citohrom P450.

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije inklisirana je otprilike 9 sati i ne dolazi do akumulacije uz ponovljeno doziranje. Šesnaest procenata (16%) inklisirana se eliminiše se preko bubrega.

Linearnost/nelinearnost

U kliničkom ispitivanju faze I, približno dozno proporcionalno povećanje u izloženosti inklisiranu je bilo zapaženo nakon primjene subkutanih doza inklisirana u rasponu od 24 mg do 756 mg. Nijesu bile zapažene akumulacija i promjene u zavisnosti od vremena nakon višestrukih subkutanih doza inklisirana.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)

U kliničkom ispitivanju faze I primijećena je disocijacija između farmakokinetičkih parametara inklisirana i farmakodinamskih dejstava LDL-holesterola. Selektivna isporuka inklisirana u hepatocite, gde se inkorporira u kompleks za stišavanje gena indukovanim molekulom RNK (engl. RNA induced silencing complex, RISC), rezultuje dugim trajanjem djelovanja, dužim od predviđenog na osnovu poluvremena eliminacije iz plazme od 9 sati. Maksimalni efekti sniženja LDL-holesterola su bili primijećeni uz dozu od 284 mg, pri čemu veće doze nijesu ostvarile veći efekat.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetička analiza podataka iz posebnog ispitivanja oštećenja funkcije bubrega je zabilježila povećanje Cmax inklisirana za otprilike 2,3, 2,0 odnosno 3,3 puta, kao i povećanje PIK za inklisiran za otprilike 1,6, 1,8 odnosno 2,3 puta kod blagog (klirens kreatinina [CrCL] od 60 ml/min do 89 ml/min), umjerenog (CrCL od 30 ml/min do 59 ml/min) i teškog (CrCL od 15 ml/min do 29 ml/min) oštećenja bubrega, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Uprkos višim prolaznim izloženostima u plazmi tokom 48 sati, smanjenje vrijednosti LDL-holesterola je bilo slično u svim grupama prema bubrežnoj funkciji. Na osnovu populacionog farmakodinamskog modelovanja, ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega. Na osnovu farmakokinetičkih, farmakodinamskih i bezbjednosnih procjena, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Efekat hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije bio ispitivan. S obzirom na to da se inklisiran eliminiše putem bubrega, hemodijaliza ne smije da se izvodi najmanje 72 sata nakon primjene doze lijeka Leqvio.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetička analiza podataka iz posebnog ispitivanja oštećenja funkcije jetre zabilježila je povećanje Cmax inklisirana za otprilike 1,1 odnosno 2,1 puta te povećanje PIK inklisirana za otprilike 1,3 odnosno 2,0 puta kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) i umjerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre. Uprkos visokim prolaznim izloženostima inklisiranu u plazmi, smanjenja vrijednosti LDL-holesterola kod primjene inklisirana su bila slična među grupama pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i blagim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, početni nivoi PCSK9 su bili izraženo niži, a sniženja LDL-holesterola manja od onih zabilježenih kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (ChildPugh stadijum A i B). Lijek Leqvio nije bio ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh stadijum C).

Druge posebne populacije

Populacijska farmakodinamska analiza je bila sprovedena na podacima od 4328 pacijenata. Nije otkriveno da starost, tjelesna masa, pol, rasa i klirens kreatinina značajno utiču na farmakodinamiku inklisirana. Ne preporučuju se nikakva prilagođavanja doze za pacijente sa tim demografskim pokazateljima.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim na pacovima i majmunima, nivoi bez zapaženih štetnih efekata (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) su utvrđeni kao najviše doze primijenjene subkutano koje su dovele do izloženosti znatno veće od maksimalne izloženosti kod ljudi. Mikroskopska opažanja iz toksikoloških ispitivanja su uključivala vakuolizaciju u hepatocitima pacova i makrofagima limfnih čvorova majmuna, kao i prisutnost bazofilnih granula u hepatocitima majmuna i bubrezima pacova i majmuna. Ta zapažanja nijesu bila povezana sa promjenama u kliničkim laboratorijskim parametrima i ne smatraju se štetnim.

Inklisiran nije bio karcinogen kod SpragueDawley pacova ili kod TgRasH2 miševa na kojima je bio primjenjivan inklisiran u znatno većim dozama od kliničkih doza.

Nije pronađen mutageni ili klastogeni potencijal inklisirana u bateriji testova, uključujući test bakterijske mutagenosti, in vitro test hromozomske aberacije u limfocitima periferne ljudske krvi i in vivo mikronukleusni test na kostnoj srži pacova.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti izvedena na pacovima i kunićima, nijesu otkrila nikakav dokaz štetnih uticaja na fetus uzrokovanih inklisiranom pri najvećim primijenjenim dozama, koje su proizvele izloženost znatno veću od maksimalne izloženosti kod ljudi.

Inklisiran nije uticao na plodnost ili reproduktivnu sposobnost mužjaka pacova izloženih inklisiranu prije i tokom gestacije. Doze su bile povezane sa sistemskim izloženostima koje su bile puno puta veće od ljudske izloženosti pri kliničkim dozama.

Inklisiran je bio zapažen u mlijeku pacova u laktaciji; međutim, nema dokaza sistemske resorpcije kod novorođenih pacova koji sisaju.

voda za injekcije

natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

fosforna kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek ne smije da se miješa sa drugim ljekovima.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Ne zamrzavati.

Napunjeni injekcioni špric

1,5 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa I) sa čepom klipa (bromobutilna guma obložena fluorotekom), sa iglom i čvrstim poklopcem igle.

Pakovanje sadrži jedan napunjen injekcioni špric i Uputstvo za lijek.

Napunjeni injekcioni špric sa štitnikom za iglu

1,5 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa I) sa čepom klipa (bromobutilna guma obložena fluorotekom), sa iglom i čvrstim poklopcem igle i štitnikom za iglu.

Pakovanje sadrži jedan napunjen injekcioni špric i Uputstvo za lijek.

Prije primjene, lijek Leqvio je potrebno vizuelno pregledati. Rastvor treba da bude bistar, bezbojan do blijedožut i bez vidljivih čestica. Ukoliko rastvor sadrži vidljive čestice, ne smije da se koristi.

Lijek Leqvio sadrži aktivnu supstancu inklisiran. Inklisiran snižava vrijednost LDL-holesterola („lošeg“ holesterola), koji može da prouzrokuje probleme sa srcem i krvotokom kad je njegova vrijednost povišena.

Inklisiran djeluje tako što ometa RNK (genetski materijal u tjelesnim ćelijama) kako bi ograničio proizvodnju proteina koji se naziva PCSK9. Ovaj protein može da poveća vrijednost LDL-holesterola, pa sprečavanje njegove proizvodnje pomaže u snižavanju vrijednosti Vašeg LDL-holesterola.

Za šta se lijek Leqvio koristi

Lijek Leqvio se koristi dodatno uz dijetu za snižavanje vrijednosti holesterola ako ste odrasla osoba sa visokim vrijednostima holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija, uključujući heterozigotnu porodičnu i stečenu, ili miješanu dislipidemiju).

Lijek Leqvio se daje:

• zajedno sa statinom (vrstom lijeka koji liječi povišenu vrijednost holesterola), ponekad u kombinaciji sa drugim lijekom za snižavanje vrijednosti holesterola, ako najviša doza statina ne djeluje dovoljno dobro, ili
• sam ili zajedno sa drugim ljekovima za snižavanje vrijednosti holesterola kada statini ne djeluju dobro ili se ne mogu koristiti.

Lijek Leqvio ne smijete koristiti:

ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na inklisiran ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Leqvio:

-ako ste na dijalizi

-ako imate teško oboljenje jetre

-ako imate teško oboljenje bubrega

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci i adolescentima mlađim od 18 godina, jer nema iskustva sa primjenom lijeka u ovoj uzrasnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Potrebno je izbjegavati primjenu lijeka Leqvio tokom trudnoće.

Nije još poznato da li lijek Leqvio prelazi u majčino mlijeko. Ljekar će Vam pomoći da odlučite da li da nastavite sa dojenjem ili započnete terapiju lijekom Leqvio. Ljekar će razmotriti moguće koristi od liječenja za Vas, u poređenju sa koristima i rizicima dojenja za Vaše dijete.

Uticaj lijeka Leqvio na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će lijek Leqvio uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Leqvio

Lijek Leqvio sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijumaˮ.

Uvijek primjenjujte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom.

Preporučena doza lijeka Leqvio je 284 mg koja se daje injekcijom pod kožu (subkutanom injekcijom). Sljedeća doza se daje poslijee 3 mjeseca, a naredne doze na svakih 6 mjeseci.

Prije nego što počnete da primate lijek Leqvio morate biti na dijeti za snižavanje vrijednosti holesterola, a vjerovatno je da ćete uzimati i lijek iz grupe statina. Treba da ostanete na dijeti za snižavanje vrijednosti holesterola i nastavite da uzimate lijek iz grupe statina sve vrijeme dok primate lijek Leqvio.

Lijek Leqvio je namijenjen za injekciju pod kožu u dijelu stomaka; druga moguća mjesta primjene uključuju nadlakticu ili butinu. Lijek Leqvio će Vam dati ljekar ili medicinska sestra (zdravstveni radnik).

Ako ste uzeli više lijeka Leqvio nego što je trebalo

Ovaj lijek će Vam dati Vaš ljekar ili medicinska sestra (zdravstveni radnik). U slučaju veoma male vjerovatnoće da primite previše lijeka (predoziranje), ljekar ili drugi zdravstveni radnik će provjeriti da li imate neželjena dejstva.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Leqvio

Ako propustite svoj termin za injekciju lijeka Leqvio, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri što prije kako biste mogli da zakažete svoju sljedeću injekciju.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Čvrsto povucite pravo da uklonite poklopac igle sa napunjenog injekcionog šprica. Možda ćete vidjeti kap tečnosti na kraju igle. To je normalno.

Nemojte vraćati poklopac igle. Bacite ga.

Napomena: Nemojte skidati poklopac igle dok niste spremni za ubrizgavanje. Prevremeno uklanjanje poklopca igle prije ubrizgavanja može dovesti do isušivanja lijeka unutar igle, što može dovesti do začepljenja.

402590012001500

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ne smijete primjenjivati ovaj lijek nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju iza oznake ,,Važi doˮ. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Ne zamrzavati.

Ljekar, farmaceut ili medicinska sestra će provjeriti ovaj lijek i baciti ga ako sadrži vidljive čestice.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek LEQVIO

• Aktivna supstanca je inklisiran. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži inklisiran natrijum u količini koja odgovara 284 mg inklisirana u 1,5 ml rastvora. Jedan ml sadrži inklisiran natrijum u količini koja odgovara 189 mg inklisirana.
• Pomoćne supstance su voda za injekcije, natrijum hidroksid (vidjeti dio 2 „Lijek Leqvio sadrži natrijum“) i fosforna kiselina, koncentrovana.

Kako izgleda lijek Leqvio i sadržaj pakovanja

Lijek Leqvio je bistar, bezbojan do blijedožut rastvor, koji ne sadrži vidljive čestice.

Jedno pakovanje sadrži jedan napunjeni injekcioni špric namijenjen za jednokratnu upotrebu i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8-10

90429 Nurnberg

Njemačka

Sandoz GmbH Schaftenau

Biochemiestrasse 10

6336 Langkampfen

Austrija

Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH

Biochemiestrasse 10

6336 Langkampfen

Austrija

Novartis Pharma GmbH

Sophie-Germain-Strasse 10

Nuremberg 90443

Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2361 - 4874 od 27.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2025. godine

Sljedeće informacije namijenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Lijek Leqvio 284 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

inklisiran

Zdravstveni radnici treba da se vode informacijama iz Sažetka karakteristika lijeka za kompletne informacije o propisivanju lijeka.

Indikacija (vidjeti dio 4.1 Sažetka karakteristika lijeka)

Lijek Leqvio je indikovan za primjenu kod odraslih sa primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotnom porodičnom i stečenom) ili miješanom dislipidemijom, kao dodatak dijeti:

• u kombinaciji sa statinom ili zajedno sa statinom i drugim terapijama za snižavanje vrijednosti lipida kod pacijenata koji ne mogu da postignu ciljne vrijednosti LDL-holesterola uz primjenu najveće podnošljive doze statina, ili
• sam ili u kombinaciji sa drugom terapijom za snižavanje vrijednosti lipida kod pacijenata koji ne podnose statine, ili kod kojih je liječenje statinima kontraindikovano.

Doziranje (vidjeti dio 4.2 Sažetka karakteristika lijeka)

Preporučena doza je 284 mg inklisirana primijenjena u obliku jedne subkutane injekcije: na početku,

ponovo nakon 3 mjeseca, a zatim na svakih 6 mjeseci.

Propuštene doze

Ako je od propuštanja planirane doze prošlo manje od 3 mjeseca, inklisiran treba primijeniti i

doziranje nastaviti prema pacijentovom prvobitnom rasporedu.

Ako je od propuštanja planirane doze prošlo više od 3 mjeseca, treba započeti sa novim rasporedom doziranja – inklisiran je potrebno primijeniti kao početnu dozu, ponovo nakon 3 mjeseca, a zatim na svakih 6 mjeseci.

Prelazak sa terapije monoklonskim antitijelima, inhibitorima PCSK9

Inklisiran može da se primijeni odmah nakon posljednje doze monoklonskog antitijela, inhibitora PCSK9. Da bi se održalo sniženje vrijednosti LDL-holesterola, preporučuje se da se inklisiran primijeni u roku od 2 nedjelje nakon posljednje doze monoklonskog antitijela, inhibitora PCSK9.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (starosti ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) ili umjerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C). Inklisiran treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega. Iskustva s inklisiranom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničena. Inklisiran treba oprezno primjenjivati kod ovih pacijenata. Vidjeti dio 4.4 Sažetka karakteristika lijeka za mjere opreza koje je potrebno preduzeti u slučaju hemodijalize.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost inklisirana kod djece mlađe od 18 godina još uvijek nijesu ustanovljeni. Nema

dostupnih podataka.

Način primjene (vidjeti dio 4.2 Sažetka karakteristika lijeka)

Subkutana upotreba.

Inklisiran je namijenjen za primjenu putem subkutane injekcije date u abdomen; druga moguća mjesta primjene uključuju nadlakticu ili butinu. Injekcije se ne smiju primjenjivati u područjima sa aktivnom bolešću kože ili oštećenjem kao što su opekotine od sunca, kožni osipi, zapaljenje ili infekcije kože.

Jedna doza od 284 mg se daje primjenom jednog napunjenog injekcionog šprica. Jedan napunjen injekcioni špric je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Inklisiran treba da primjenjuje zdravstveni radnik.

Kontraindikacije (vidjeti dio 4.3 Sažetka karakteristika lijeka)

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi (vidjeti dio 4.4 Sažetka karakteristika lijeka)

Hemodijaliza

Efekat hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije ispitivan. Budući da se inklisiran eliminiše putem bubrega, hemodijalizu ne treba vršiti najmanje 72 sata nakon primjene inklisirana.

Čuvanje lijeka (vidjeti dio 6.4 Sažetka karakteristika lijeka)

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Ne zamrzavati.

Uputstvo za upotrebu lijeka Leqvio, napunjenog injekcionog šprica

Ovaj dio sadrži informaciju kako primijeniti lijek Leqvio.

KlipRok važnosti važnostiPoklopac igleKlipRok važnosti važnostiPoklopac igle

Važne informacije koje treba da znate prije upotrebe lijeka Leqvio

•Nemojte koristiti napunjeni špric ako je oštećeno spoljašnje pakovanje ili plastična posuda.

•Ne skidajte poklopac igle dok nijeste spremni za ubrizgavanje.

•Nemojte koristiti ako Vam je napunjeni injekcioni špric ispao nakon uklanjanja poklopca igle.

•Ne pokušavajte da ponovo koristite ili rastavite napunjeni injekcioni špric.