KOSELUGO 10mg kapsula, tvrda

Lijek Koselugo je kao monoterapija indikovan za liječenje simptomatskih, inoperabilnih pleksiformnih neurofibroma (PN) kod pedijatrijskih pacijenata sa neurofibromatozom tipa 1 (NF1) uzrasta 3 godine i starijih.

Liječenje lijekom Koselugo mora da započne ljekar sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i liječenju pacijenata sa tumorima povezanim sa NF1.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Koselugo iznosi 25 mg/m2 tjelesne površine (engl. body surface area, BSA), a uzima se peroralno dva puta dnevno (otprilike svakih 12 sati).

Doziranje je individualizovano na osnovu BSA (mg/m2) i zaokruženo na najbližu dozu koju je moguće dostići od 5 mg ili 10 mg (do maksimalne jedne doze od 50 mg). Različite jačine kapsula lijeka Koselugo mogu se kombinovati kako bi se dobila željena doza (tabela 1).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. Teško oštećenje funkcije jetre (pogledati djelove 4.2. i 5.2).

Smanjena ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF)

U pivotalnom kliničkom ispitivanju asimptomatsko smanjenje ejekcione frakcije je prijavljeno kod 26% pedijatrijskih pacijenata. Medijana vremena do prve pojave tog neželjenog dejstva iznosila je 232 dana. Mali broj ozbiljnih slučajeva smanjenja LVEF povezanog sa selumetinibom prijavljen je kod pedijatrijskih pacijenata koji su učestvovali u programu proširenog pristupa lijeku (vidjeti dio 4.8).

U ispitivanjima nijesu učestvovali pedijatrijski pacijenti sa narušenom funkcijom lijeve komore u anamnezi, kao ni oni kojima je početni LVEF bio ispod donje granice normale koju propisuje ustanova. LVEF treba ocijeniti ehokardiogramom prije početka liječenja da bi se utvrdile početne vrijednosti. Prije uvođenja liječenja selumetinibom pacijenti moraju da imaju ejekcionu frakciju iznad donje granice normale koju propisuje ustanova.

Tokom liječenja LVEF treba ocjenjivati u intervalima od približno 3 mjeseca ili češće ako je to klinički indikovano. Smanjenje LVEF može se zbrinuti privremenim prekidom primjene lijeka, smanjenjem doze ili trajnim prekidom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Okularna toksičnost

Pacijentima treba savjetovati da prijave sve nove poremećaje vida. Kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali selumetinib prijavljen je zamagljen vid. Zabilježeni su izolovani slučajevi RPED, CSR i RVO kod odraslih pacijenata sa različitim vrstama tumora koji su primali selumetinib u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim ljekovima, kao i kod jednog pedijatrijskog pacijenta sa pilocitnim astrocitomom koji je primao selumetinib u monoterapiji (vidjeti dio 4.8).

U skladu sa kliničkom praksom preporučuje se sprovođenje oftalmološke procjene prije početka liječenja i kad god pacijent prijavi nove poremećaje vida. Kod pacijenata kojima se dijagnostikuju RPED ili CSR bez smanjene oštrine vida treba sprovoditi oftalmološku procjenu svake 3 nedjelje do povlačenja neželjenog dejstva. U slučaju dijagnoze RPED ili CSR praćenih smanjenom oštrinom vida liječenje selumetinibom treba privremeno prekinuti, a pri nastavku liječenja smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2). Ako se pacijentu dijagnostikuje RVO, liječenje selumetinibom treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih parametara

Kod primjene selumetiniba mogu se javiti odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih parametara, a posebno povišene vrijednosti AST i ALT (vidjeti dio 4.8). Laboratorijske vrijednosti jetrenih parametara treba kontrolisati prije uvođenja selumetiniba i najmanje jednom mjesečno tokom prvih 6 mjeseci liječenja, a zatim u skladu sa kliničkom indikacijom. Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih parametara treba zbrinuti privremenim prekidom primjene lijeka, smanjenjem doze ili trajnim prekidom liječenja (vidjeti tabelu 2 u dijelu 4.2).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U pivotalnom kliničkom ispitivanju vrlo često su bilježeni kožni osip (uključujući makulo-papularni osip i akneiformni osip), paronihija i promjene na kosi (vidjeti dio 4.8). Suva koža, promjene boje kose, paronihija i makulo-papularni osip češće su bilježeni kod manje djece (u uzrastu od 3 do 11 godina), dok je akneiformni osip bio češći kod postpubertetske djece (u uzrastu od 12 do 16 godina).

Suplementacija vitaminom E

Pacijente treba upozoriti da ne uzimaju suplemente vitamina E. Koselugo, 10 mg kapsule sadrže 32 mg vitamina E u obliku pomoćne supstance D-alfa-tokoferil polietilenglikol 1000 sukcinata (TPGS).

Koselugo, 25 mg kapsule sadrže 36 mg vitamina E u obliku TPGS. Visoke doze vitamina E mogu da povećaju rizik od krvarenja kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antikoagulanse ili antitrombocitne ljekove (npr. varfarin ili acetilsalicilatna kiselina). Potrebno je češće sprovoditi procjenu antikoagulacije, uključujući međunarodni normalizovani odnos ili protrombinsko vrijeme, da bi se utvrdilo kada je potrebno podesiti dozu antikoagulansa ili antitrombocitnih ljekova (vidjeti dio 4.5).

Rizik od davljenja

Selumetinib dolazi u obliku kapsule koja se mora progutati cijela. Neki pacijenti, a posebno djeca mlađa od 6 godina, mogu biti izloženi riziku od gušenja kapsulom zbog razvojnih, anatomskih ili psiholoških razloga. Stoga se selumetinib ne smije primjenjivati kod pacijenata koji ne mogu ili ne žele da progutaju cijelu kapsulu (vidjeti dio 4.2).

Žene sa reproduktivnim potencijalom

Lijek Koselugo se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Studije interakcije izvršene su samo na zdravim odraslima (uzrasta ≥ 18 godina).

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju selumetiniba u plazmi

Istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (200 mg itrakonazola dva puta dnevno tokom 4 dana) kod zdravih odraslih ispitanika povećala je Cmax selumetiniba za 19% (90% CI: 4, 35), a njegov AUC za 49% (90% CI: 40, 59).

Istovremena primjena snažnih inhibitora CYP2C19/umerenih inhibitora CYP3A4 (200 mg flukonazola jednom dnevno tokom 4 dana) kod zdravih odraslih ispitanika povećala je Cmax selumetiniba za 26% (90% CI: 10, 43), a njegov AUC za 53% (90% CI: 44, 63).

Predviđa se da će istovremena primjena eritromicina (umjerenog inhibitora CYP3A4) ili fluoksetina (snažnog inhibitora CYP2C19/CYP2D6) povećati AUC selumetiniba za ~30-40%, a njegov Cmax za

~20%.

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu ljekova koji su snažni inhibitori CYP3A4 (npr. klaritromicin, sok od grejpfruta, ketokonazol za peroralnu primjenu) ili CYP2C19 (npr. tiklopidin). Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu ljekova koji su umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin i flukonazol) i CYP2C19 (npr. omeprazol).

Ako se njihova istovremena primjena ne može izbjeći, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava i smanjiti dozu selumetiniba (vidjeti dio 4.2 i tabelu 4).

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju selumetiniba u plazmi

Istovremena primjena snažnih induktora CYP3A4 (600 mg rifampicina dnevno tokom 8 dana) smanjila je Cmax selumetiniba za -26% (90% CI: -17, -34), a AUC za -51% (90% CI: -47, -54).

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina, kantariona) ili umjerenih induktora CYP3A4 i lijeka Koselugo.

Aktivne supstance kojima selumetinib može da promijeni koncentracije u plazmi

In vitro, selumetinib je inhibitor OAT3. Ne može se isključiti mogućnost klinički značajnog dejstva na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih supstrata OAT3 (npr. metotreksata i furosemida) (vidjeti dio 5.2).

Pošto je TPGS inhibitor P-gp in vitro, ne može se isključiti mogućnost klinički značajnih interakcija sa supstratima P-gp (npr. digoksinom ili feksofenadinom).

Dejstvo selumetiniba na izloženost oralnim kontraceptivima nije procjenjivano. Stoga ženama koje uzimaju hormonske kontraceptive treba preporučiti da dodatno koriste i mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Dejstvo ljekova za smanjenje želudačne kiseline na selumetinib

Rastvorljivost kapsula selumetiniba ne zavisi od pH vrijednosti. Koselugo se može bez ograničenja primjenjivati istovremeno sa ljekovima koji mijenjaju želudačni pH (tj. antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe), uz izuzetak omeprazola, koji je inhibitor CYP2C19.

Vitamin E

Kapsule lijeka Koselugo sadrže vitamin E u obliku pomoćne supstance TPGS. Stoga pacijenti treba da izbjegavaju uzimanje suplemenata vitamina E, a kod onih koji istovremeno uzimaju antikoagulanse ili antitrombocitne ljekove treba češće vršiti procjene antikoagulacije (vidjeti dio 4.4).

Plodnost

Nema podataka o dejstvu lijeka Koselugo na plodnost kod ljudi. Selumetinib nije uticao na plodnost ni uspješnost parenja mužjaka i ženki miševa, iako je kod ženki miševa zabilježeno smanjeno preživljavanje embriona (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni selumetiniba kod trudnica. Studije na životinjama ukazale su na reproduktivnu toksičnost, uključujući embriofetalnu smrt, strukturna oštećenja i smanjenu tjelesnu masu ploda (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Koselugo se ne preporučuje tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).

Ako pacijentkinja ili partnerka pacijenta koji uzima Koselugo zatrudne, treba ih upozoriti na mogući rizik za plod.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju lijek Koselugo. Preporučuje se da se kod svih žena u reproduktivnom periodu uradi test na trudnoću prije uvođenja terapije.

I pacijentima i pacijentkinjama (sa reproduktivnim potencijalom) treba savjetovati da koriste djelotvornu metodu kontracepcije tokom liječenja i najmanje 1 nedjelju nakon završetka liječenja lijekom Koselugo. Ne može se isključiti mogućnost da selumetinib smanji djelotvornost oralnih kontraceptiva, pa ženama koje uzimaju hormonske kontraceptive treba preporučiti da uz njih koriste i mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Dojenje

Nije poznato da li se selumetinib ili njegovi metaboliti izlučuju u ljudsko mlijeko. Selumetinib i njegov aktivni metabolit izlučuju se u mlijeko ženki miševa u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za odojče, stoga dojenje treba privremeno prekinuti tokom terapije lijekom Koselugo.

Koselugo može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja selumetinibom zabilježeni su umor, astenija i poremećaji vida, a pacijenti kod kojih se jave ovi simptomi treba da budu oprezni tokom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednosni profil selumetiniba u monoterapiji kod pedijatrijskih pacijenata sa NF1 i inoperabilnim PN utvrđen je na osnovu ocjene objedinjene populacije za ocjenu bezbjednosti, koja je uključivala 74 pedijatrijska pacijenta (koji su primali dozu od 20 do 30 mg/m2 dva puta dnevno). Tu pedijatrijsku populaciju je činilo 50 pacijenata iz grupe 1 u fazi II ispitivanja SPRINT, koji su primali selumetinib u dozi od 25 mg/m2 dva puta dnevno (podaci iz pivotalnog ispitivanja), i 24 pacijenta iz faze I ispitivanja SPRINT, koji su primali selumetinib u dozi od 20 do 30 mg/m2 dva puta dnevno (podaci iz ispitivanja radi utvrđivanja doze). Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u bezbjednosnom profilu lijeka između faze I ispitivanja SPRINT i grupe 1 u fazi II ispitivanja SPRINT. Bezbjednosni profil selumetiniba potkrepljuje i skup podataka o bezbjednosti iz 7 ispitivanja koja je sponzorisala kompanija AstraZeneca, a koja su sprovedena kod odraslih pacijenata sa različitim vrstama tumora (N = 347) koji su primali dozu od 75 do 100 mg dva puta dnevno.

U pedijatrijskoj populaciji pacijenata sa NF1 i PN, medijana ukupnog trajanja liječenja selumetinibom iznosila je 55 mjeseci (raspon: < 1 do 97 mjeseci), 61% pacijenata bilo je izloženo terapiji selumetinibom > 48 mjeseci, a 16% tokom > 72 mjeseca. Pacijenti uzrasta od ≥ 2 do 11 godina (N = 45) imali su višu incidencu sljedećih neželjenih dejstava na lijek u odnosu na one u uzrastu od 12 do 18 godina (N = 29): hipoalbuminemija, suva koža, pireksija, promjena boje kose, makulo-papilarni osip i paronihija.

Kod pedijatrijskih pacijenata (N = 74; uključujući 50 pacijenata iz pivotalnog skupa podataka prikupljenih u grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT i 24 pacijenta iz potpornog skupa podataka prikupljenih tokom faze I ispitivanja SPRINT) najčešća neželjena dejstva bilo kog gradusa (incidenca ≥ 45%) bila su povraćanje (86%), dijareja (81%), povišen nivo kreatin fosfokinaze u krvi (77%), mučnina (77%), suva koža (65%), pireksija (61%), akneiformni dermatitis (61%), astenijski događaji (59%), paronhija (57%), stomatitis (55%), snižen nivo hemoglobina (54%), neakneiformni osipi (53%), hipoalbuminemija (51%) i povišen nivo aspartat aminotransferaze (51%). Neželjeni događaji su doveli do privremenog prekida i smanjenja doze kod 82% odnosno 39% pacijenata. Najčešće zabilježena neželjena dejstva koja su dovela do podešavanja doze (privremeni prekid ili smanjenje doze) selumetiniba bila su povraćanje (32%), paronihija (23%), mučnina (19%), dijareja (15%) i pireksija (11%). Trajni prekid liječenja zbog neželjenih događaja zabilježen je kod 12% pacijenata. Prijavljena su sljedeća ozbiljna neželjena dejstva: dijareja (3%), anemija (3%), pireksija (3%), povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi (3%), povišene vrijednosti kreatinina u krvi (1%), periferni edem (1%) i povraćanje (1%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U tabeli 5 navedena su neželjena dejstva utvrđena u pedijatrijskoj populaciji sa NF1 i inoperabilnim PN, kao i kod odraslih pacijenata (vidjeti napomenu ispod tabele 5). Učestalost je utvrđena na osnovu skupa podataka o pedijatrijskim pacijentima (N = 74), koji uključuje 50 pacijenata iz pivotalnog skupa podataka prikupljenih u grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT i 24 pacijenta iz pratećeg skupa podataka prikupljenih tokom faze I ispitivanja SPRINT. Neželjena dejstva ljekova navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svake klase sistema organa, preferirani termini su uređeni po opadanju učestalosti, a onda po opadanju ozbiljnosti. Učestalost pojave neželjenih dejstava definisana je kao: veoma često ( ≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka), uključujući izolovane prijave.

Ne postoji specifična terapija za predoziranje. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znaka i simptoma neželjenih dejstava i suportivno liječiti uz odgovarajuće praćenje, po potrebi. Dijaliza nije djelotvorna u liječenju predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitor proteinske kinaze

ATC kod: L01EE04

Mehanizam dejstva

Selumetinib je selektivan inhibitor kinaza 1 i 2 mitogenom aktivirane proteinske kinaze (MEK 1/2). Selumetinib blokira aktivnost MEK i putanju RAF-MEK-ERK. Zato inhibicija MEK može onemogućiti proliferaciju i preživljavanje tumorskih ćelija kod kojih je aktivirana putanja RAF-MEK-ERK.

Klinička efikasnost

Efikasnost lijeka Koselugo ocjenjivana je u otvorenoj, multicentričnoj studiji sa jednom grupom (SPRINT), u kojoj je grupa 1 u fazi II uključivala 50 pedijatrijskih pacijenata sa NF1 i inoperabilnim PN koji je doveo do značajnog morbiditeta. Neoperabilni PN definisan je kao PN koji nije mogao biti potpuno hirurški odstranjen bez rizika od značajnog morbiditeta zbog zahvaćenosti ili neposredne blizine vitalnih struktura, invazivnosti ili velike vaskularnosti PN. Pacijenti nijesu mogli da učestvuju u ispitivanju ako su imali sljedeće okularne toksičnosti: trenutni CSR ili CSR u anamnezi, trenutni RVO ili RVO u anamnezi, potvrđen intraokularni pritisak > 21 mmHg (ili iznad gornje granice normale prilagođene za uzrast) ili nekontrolisani glaukom. Pacijenti su primali dozu od 25 mg/m2 tjelesne površine dva puta dnevno toko 28 dana (1 ciklus liječenja) prema rasporedu kontinuirane primjene. Liječenje se prekidalo ako pacijent više nije ostvarivao kliničku korist ili ako je došlo do neprihvatljive toksičnosti ili progresije PN, ili prema odluci ispitivača.

Stopa odgovora ciljnog PN, tj. PN koji je uzrokovao značajne kliničke simptome ili komplikacije (tegobe koje uzrokuje PN), ocjenjivana je volumetrijskom analizom centralno očitanih nalaza snimanja magnetnom rezonancom na osnovu Kriterijuma za ocjenu odgovora kod neurofibromatoze i švanomatoze (engl. Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS). Tumorski odgovor procjenjivan je na početku ispitivanja i tokom liječenja, i to nakon svaka 4 ciklusa tokom prve 2 godine, a zatim nakon svakih 6 ciklusa.

Kod pacijenata su sprovođene ciljne volumetrijske ocjene nalaza MR snimanja ciljnog PN i procjene kliničkog ishoda, koje su obuhvatale funkcionalne procjene i ishode koje prijavljuju pacijenti.

U trenutku uključivanja u studiju, medijana uzrasta pacijenata bila je 10,2 godine (raspon: 3,5 – 17,4 godine), 60% je bilo muškog pola, a 84% bijelci.

Medijana ciljnog volumena PN na početku bila je 487,5 ml (raspon: 5,6 – 3820 ml). Morbiditeti povezani sa PN koji su bili prisutni kod ≥ 20% pacijenata obuhvatili su izobličenje, motornu disfunkciju, bol, disfunkciju disajnih puteva, oštećenje vida i disfunkciju bešike/crijeva.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), definisana kao procenat pacijenata sa potpunim odgovorom (definisanim kao nestanak ciljnog PN) ili potvrđenim djelimičnim odgovorom (definisanim kao smanjenje zapremine PN za ≥ 20%, potvrđeno na sljedećoj procjeni tumora u roku od 3 do 6 mjeseci), na osnovu centralizovanog pregleda Nacionalnog instituta za karcinom (engl. National Cancer Institute, NCI). Procjenjivano je i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR).

Rezultati efikasnosti navedeni su na osnovu presjeka podataka u martu 2021, osim ako nije drugačije navedeno.

Kod primjene preporučene doze od 25 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (u uzrastu od 3 do ≤ 18 godina), geometrijska srednja vrijednost (koeficijent varijacije [CV%]) maksimalne koncentracije (Cmax) lijeka u plazmi iznosila je 731 (62%) ng/ml, dok je geometrijska srednja vrijednost (CV%) površine ispod krive koncentracije lijeka u plazmi (AUC0-12) nakon primjene prve doze iznosila 2009 (35%) ng·h/ml. Nakon primjene dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže zabilježena je minimalna akumulacija od ~1,1 puta.

Kod pedijatrijskih pacijenata pri nivou doze od 25 mg/m2, prividni klirens selumetiniba nakon peroralne primjene iznosi 8,8 l/h, srednja vrijednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže 78 l, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije ~6,2 sata.

Resorpcija

Kod zdravih odraslih pacijenata srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti selumetiniba nakon peroralne primjene iznosila je 62%. Nakon peroralne primjene selumetinib se brzo resorbuje i doseže vršne koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (tmax) 1 – 1,5 sati nakon primjene doze.

Dejstvo hrane

U posebnim kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod zdravih odraslih ispitanika i odraslih pacijenata sa uznapredovalim solidnim malignitetima koji su primali dozu od 75 mg, primjena selumetiniba uz obrok sa visokim udjelom masti dovela je do srednje vrijednosti smanjenja Cmax za 50% odnosno 62% u poređenju sa primjenom natašte. Srednja vrijednost AUC selumetiniba smanjila se za 16% odnosno 19%, dok se vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) produžilo za približno 1,5 – 3 sata (vidjeti dio 4.2).

Kod zdravih odraslih ispitanika koji su primali dozu od 50 mg, primjena selumetiniba uz obrok sa niskim udjelom masti dovela je do 60% niže Cmax u poređenju sa primjenom natašte. Srednja vrijednost AUC selumetiniba smanjila se za 38%, dok se vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) produžilo za približno 0,9 sati (vidjeti dio 4.2).

Kod adolescenata sa NF1 i neoperabilnim PN liječenih višestrukim dozama od 25 mg/m2 dva puta dnevno, primjena selumetiniba uz obrok sa niskim udjelom masti dovela je do 24% niže Cmax u poređenju sa primjenom natašte. AUC selumetiniba smanjila se za 8%, a tmax se produžilo za približno 0,57 sati (vidjeti dio 4.2).

Populaciona farmakokinetička analiza, uključujući djecu i adolescente sa NF1 i neoperabilnim PN, odrasle pacijente sa uznapredovalim solidnim malignitetima i zdrave odrasle osobe uzete iz 15 studija, pokazala je da je istovremena primjena uz obrok sa niskim ili visokim sadržajem masti dovela do srednjeg smanjenja izloženosti (AUC) selumetiniba u poređenju sa primjenom natašte za 23,1% odnosno 20,7%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Distribucija

Kod pedijatrijskih pacijenata se srednja vrijednost prividnog volumena distribucije selumetiniba u stanju dinamičke ravnoteže pri primjeni doza od 20 do 30 mg/m2 kretala u rasponu od 78 do 171 l, što ukazuje na umjerenu distribuciju u tkiva.

In vitro vezivanje za proteine u plazmi je 98,4% kod ljudi. Selumetinib se prvenstveno vezuje za albumin u serumu (96,1%), a u manjoj mjeri za alfa-1-kiseli glikoprotein (< 35%).

Biotransformacija

Selumetinib in vitro podliježe metaboličkim reakcijama faze 1, uključujući oksidaciju bočnog lanca, N-demetilaciju i gubitak bočnog lanca, pri čemu nastaju amidni i kiselinski metaboliti. Za oksidacioni metabolizam selumetiniba prvenstveno je odgovoran izooblik CYP3A4, dok CYP2C19, CYP2C9,

CYP2E1 i CYP3A5 u njemu učestvuju u manjoj mjeri. Ispitivanja in vitro pokazuju da selumetinib takođe podliježe direktnim metaboličkim reakcijama faze 2 kojima nastaju glukuronidni konjugati, a koje prvenstveno uključuju enzime UGT1A1 i UGT1A3. Glukuronidacija je značajan put eliminacije metabolita selumetiniba faze 1 u kojem učestvuje nekoliko izooblika enzima UGT.

Nakon peroralne primjene 14C-selumetiniba na zdravim ispitanicima muškog pola, većinu cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi ljudi činili su selumetinib u nepromijenjenom obliku (~40% radioaktivnosti) i drugi metaboliti, uključujući glukuronid imidazoindazolnog metabolita (M2; 22%), glukuronid selumetiniba (M4; 7%), N-dezmetil selumetinib (M8; 3%) i N-dezmetil karboksilnu kiselinu (M11; 4%). N-dezmetil selumetinib čini manje od 10% koncentracije selumetiniba u plazmi ljudi, ali približno je 3 – 5 puta potentniji od početnog jedinjenja, pa čini približno 21 – 35% ukupne farmakološke aktivnosti.

Interakcije

In vitro selumetinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i CYP2E1. In vitro selumetinib nije induktor CYP1A2 i CYP2B6. Selumetinib je induktor CYP3A4 in vitro, ali ne očekuje se da će to biti klinički značajno.

In vitro, selumetinib inhibiše UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 i UGT1A, ali se ne očekuje da će ti efekti biti klinički značajni.

Interakcija sa proteinima transporterima

Prema podacima iz ispitivanja in vitro, selumetinib je supstrat transportera BCRP i P-gp, ali nije vjerovatno da će ući u klinički značajne interakcije sa drugim ljekovima. Ispitivanja in vitro pokazuju da selumetinib primijenjen u preporučenoj dozi za pedijatrijske pacijente ne inhibiše protein koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), P-glikoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 i MATE2K. Ne može se isključiti klinički značajan efekat na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih supstrata OAT3.

Eliminacija

Nakon primjene jedne peroralne doze od 75 mg radioaktivno označenog selumetiniba zdravim odraslim ispitanicima, 59% doze pronađeno je u fecesu (19% u nepromijenjenom obliku), dok je 33% primjenjene doze (< 1% u obliku početnog jedinjenja) pronađeno u mokraći u uzorku uzetom nakon 9 dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost selumetinibu nakon peroralne primjene doze od 50 mg ispitivana je kod odraslih ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom (n = 11) i ispitanika u završnom stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) (n = 12). U ESRD grupi utvrđen je 16% manji Cmax i 28% manji AUC, dok je frakcija nevezanog selumetiniba bila 35% veća kod ispitanika sa ESRD. Zato su u toj grupi pacijenata odnosi Cmax i AUC nevezanog lijeka iznosili 0,97 odnosno 1,13 u poređenju sa grupom sa normalnom bubrežnom funkcijom. Kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne bolesti utvrđeno je malo povećanje odnosa AUC N-dezmetilnog metabolita i početnog jedinjenja, za približno 20%, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Izloženost lijeku kod ispitanika u završnom stadijumu bubrežne bolesti bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, dok kod onih sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije ispitivana. Ne očekuje se da će oštećenje bubrežne funkcije u značajnoj mjeri uticati na izloženost selumetinibu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli ispitanici sa normalnom funkcijom jetre (n = 8) i oni sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A, n = 8) primili su dozu od 50 mg selumetiniba, ispitanici sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B, n = 8) dozu od 50 ili 25 mg, a ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C, n = 8) dozu od 20 mg. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre normalizovana AUC ukupne doze selumetiniba iznosila je 86%, a AUC nevezanog selumetiniba 69% u odnosu na vrijednosti AUC kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Izloženost selumetinibu (AUC) bila je veća kod pacijenata sa umjerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim (Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre; ukupan AUC i AUC nevezanog lijeka iznosili su 159% odnosno 141% (Child-Pugh stadijum B) i 157% odnosno 317% (Child-Pugh stadijum C) u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2). Zabilježen je trend smanjenog vezivanja za proteine kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre, iako se ono održalo iznad 99% (vidjeti dio 4.3).

Etničko porijeklo

Nakon primjene jedne doze, izloženost selumetinibu naizgled je veća kod zdravih odraslih ispitanika japanskog porijekla, drugih Azijaca i Indijaca nego kod odraslih ispitanika iz zapadnih zemalja. Međutim, postoji značajna podudarnost sa ispitanicima iz zapadnih zemalja nakon korekcije za tjelesnu masu ili tjelesnu površinu (vidjeti dio 4.2).

Odrasli pacijenti (stariji od 18 godina)

Farmakokinetički parametri kod zdravih odraslih ispitanika i odraslih pacijenata sa uznapredovalim solidnim malignitetima slični su onima zabilježenim kod pedijatrijskih pacijenata (u uzrastu od 3 do ≤ 18 godina) sa NF1.

Kod odraslih pacijenata, Cmax i AUC povećale su se proporcionalno dozi u rasponu doza od 25 mg do 100 mg.

Genotoksičnost

U mikronukleus testu na miševima selumetinib je aneugenim mehanizmom ostvario genotoksične efekte. Srednja vrijednost izloženosti slobodnom selumetinibu (Cmax) pri nivou izloženosti pri kojem nijesu zabilježeni efekti (engl. no observed effect level, NOEL) bila je približno 27 puta veća od nivoa kliničke izloženosti slobodnom lijeku koja se postiže primjenom maksimalne preporučene doze kod ljudi od 25 mg/m2.

Kancerogenost

Selumetinib nije bio kancerogen kod pacova ni transgeničnih miševa.

Toksičnost nakon primjene ponovljenih doza

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na miševima, pacovima i majmunima glavna dejstva zabilježena nakon izlaganja selumetinibu bila su dejstva na kožu, gastrointestinalni sistem i kosti. Kod pacova su zabilježene kraste praćene mikroskopskim erozijama i ulceracijama pri nivou izloženosti slobodnom lijeku sličnom kliničkom nivou izloženosti (AUC slobodnog lijeka) koji se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi. Kod miševa su zabilježeni upalni i ulcerozni nalazi u gastrointestinalnom sistemu praćeni sekundarnim promjenama u jetri i limforetikularnom sistemu pri nivoima izloženosti slobodnom lijeku približno 28 puta većim od kliničkog nivoa izloženosti slobodnom lijeku koji se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi. Kod mužjaka pacova koji su primali selumetinib tokom perioda do 3 mjeseca zabilježena je displazija epifizne ploče (fize) pri nivoima izloženosti slobodnom lijeku 11 puta većim od kliničkog nivoa izloženosti slobodnom lijeku pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi.

Gastrointestinalni nalazi pokazali su dokaze o reverzibilnosti nakon perioda oporavka. Reverzibilnost toksičnih dejstava na kožu i displazije fize nije procijenjena. U 26-nedjeljnom ispitivanju na mužjacima miševa kojima je davana doza od 40 mg/kg dnevno (izloženost 28 puta veća od AUC slobodnog lijeka koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi) zabilježen je povećan protok krvi kroz žile kavernoznog tijela u bulbokavernoznom mišiću, koji je uzrokovao značajnu opstrukciju mokraćnih puteva i upalu i krvarenje lumena uretre, što je dovelo do prijevremene smrti mužjaka miševa.

Reproduktivna toksikologija

Sprovedena su ispitivanja razvojne i reproduktivne toksičnosti na miševima. Kod mužjaka miševa nijesu zabilježena dejstva na plodnost pri dozama do 40 mg/kg dnevno (kojima se postiže izloženost 22 puta veća od AUC slobodnog lijeka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi). Kod ženki nije zabilježen uticaj na uspješnost parenja i plodnost pri dozama do 75 mg/kg dnevno, ali je došlo do reverzibilnog smanjenja broja živih plodova pri tom nivou doze; nivo izloženosti pri kojem nijesu zabilježeni štetni efekti (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) u smislu reproduktivne sposobnosti iznosila je 5 mg/kg dnevno (izloženost približno 3,5 puta veća od AUC slobodnog lijeka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi). U ispitivanjima embriofetalnog razvoja pri dozi od > 5 mg/kg na dan i u ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja pri dozi od ≥ 1 mg/kg na dan (kojom se postiže koncentracija koja odgovara 40% vrijednosti Cmax slobodnog lijeka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi) prijavljeno je povećanje incidence eksternih malformacija povezano sa liječenjem (otvoreno oko, rascep nepca), bez toksičnih efekata na majku. Druga dejstva povezana sa liječenjem koja su zabilježena u tim ispitivanjima pri nivoima doze koji nijesu bili toksični za majku uključivali su smrt embriona i smanjenu tjelesnu masu ploda pri dozi od ≥ 25 mg/kg dnevno (kojom se postiže izloženost 22 puta veća od AUC slobodnog lijeka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi), smanjen postnatalni rast mladunčadi i manji broj mladunaca koji su pri prestanku sisanja ispunjavali kriterijume za suženje zenica pri dozi od 15 mg/kg dnevno (kojom se postiže koncentracija 3,6 puta veća od Cmax slobodnog lijeka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi).

Selumetinib i njegov aktivni metabolit izlučivali su se u mlijeko ženki miševa u laktaciji u koncentracijama približno jednakim onima u plazmi.

Sadržaj kapsule

Tokofersolan (Vitamin E polietilen glikol sukcinat / D α-tokoferil polietilen glikol sukcinat).

Omotač kapsule

Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde

Hipromeloza (E464),

karaginan (E407),

kalijum hlorid (E508),

titan dioksid (E171),

karnauba vosak (E903).

Koselugo, 25 mg, kapsule, tvrde

Hipromeloza (E464),

karaginan (E407),

kalijum hlorid (E508),

titan dioksid (E171),

boja Indigo carmine aluminium lake (E132),

gvožđe oksid, žuti (E172),

karnauba vosak (E903),

skrob, kukuruzni.

Mastilo za štampu

Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde

Šelak glazura, standardna (E904),

gvožđe oksid, crni (E172),

propilen glikol (E1520),

amonijum hidroksid (E527).

Koselugo 25 mg kapsule, tvrde

Gvožđe oksid, crveni (E172),

gvožđe oksid, žuti (E172),

boja Indigo carmine aluminium lake (E132),

karnauba vosak (E903),

šelak, standardni (E904),

gliceril monooleat.

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od vlage i svjetlosti. Bočicu čuvati dobro zatvorenu.

Koselugo, 10 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je plastična bočica napravljena od polietilena velike gustine (HDPE) sa bijelim polipropilenskim zatvaračem koji je dobro zaštićen kako ga djeca ne bi mogla otvoriti koja sadrži 60 kapsula, tvrdih i silika gel kao sredstvo za sušenje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica (ukupno 60 kapsula, tvdih) i Uputstvo za lijek.

Koselugo, 25 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je plastična bočica napravljena od polietilena velike gustine (HDPE) sa plavim polipropilenskim zatvaračem koji je dobro zaštićen kako ga djeca ne bi mogla otvoriti koja sadrži 60 kapsula, tvrdih i silika gel kao sredstvo za sušenje.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica (ukupno 60 kapsula, tvdih) i Uputstvo za lijek.

Pacijente treba napomenuti da ne uklanjaju sredstvo za sušenje iz bočice.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Koselugo i kako djeluje

Lijek Koselugo sadrži aktivnu supstancu selumetinib.

Selumetinib je vrsta lijeka koji se zove MEK inhibitor. Djeluje tako što blokira određene proteine uključene u rast tumorskih ćelija.

Očekuje se da Koselugo smanji tumore koji rastu duž nerava, i koji se nazivaju pleksiformni neurofibromi. Ove tumore izaziva genetsko stanje koje se zove neurofibromatoza tip 1 (NF1).

Za šta se koristi lijek Koselugo

Koselugo se koristi za liječenje djece uzrasta 3 godine i starije sa pleksiformnim neurofibromima koji se ne mogu u potpunosti ukloniti hirurškim putem.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome kako Koselugo djeluje ili zašto Vam je propisan taj lijek, obratite se svom ljekaru.

Lijek Koselugo ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na selumetinib ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (navedeni u dijelu 6)
• ako imate tešku bolest jetre.

Ukoliko nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Koselugo.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije i tokom liječenja lijekom Koselugo:

• ako imate problema sa očima
• ako imate problema sa srcem
• ako imate problema sa jetrom
• ako uzimate suplemente koji sadrže vitamin E
• ako ne možete da progutate cijelu kapsulu.

Ukoliko se bilo šta od prethodno pomenutog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete ovaj lijek.

Problemi sa očima

Koselugo može da izazove probleme sa očima (pogledajte dio 4. „Moguća neželjena dejstva”). Odmah recite svom ljekaru ako kod Vas dođe do zamućenja vida ili bilo koje druge promjene vida tokom liječenja. Vaš ljekar bi trebalo da Vam pregleda oči ako kod Vas dođe do bilo kakvih novih ili pogoršanja postojećih problema sa vidom dok uzimate ovaj lijek.

Problemi sa srcem

Koselugo može smanjiti količinu krvi koju pumpa Vaše srce (pogledajte dio 4. „Moguća neželjena dejstva”). Vaš ljekar će provjeriti rad Vašeg srca prije i tokom liječenja lijekom Koselugo.

Problemi sa jetrom

Koselugo može povećati količinu nekih enzima jetre u krvi (pogledajte dio 4. „Moguća neželjena dejstva”). Vaš ljekar će Vam uraditi testove krvi prije i tokom liječenja kako bi provjerio rad Vaše jetre.

Suplementi sa vitaminom E

Kapsule lijeka Koselugo sadrže vitamin E koji može povećati rizik od krvarenja. To znači da treba da kažete svom ljekaru ako uzimate druge ljekove koji povećavaju rizik od krvarenja, kao što su:

• acetilsalicilna kiselina (poznata i kao aspirin) za bol i upalu
• antikoagulansi (ljekovi za razrjeđivanje krvi) kao što su varfarin ili drugi ljekovi koji se koriste za sprečavanje krvnih ugrušaka
• suplementi koji mogu povećati rizik od krvarenja, kao što je vitamin E

Otežano gutanje kapsula

Porazgovarajte sa svojim ljekarom ako mislite da ćete imati poteškoća sa gutanjem cijelih kapsula (pogledajte dio 3. „Kako se upotrebljava lijek Koselugo”).

Problemi sa kožom, noktima i kosom

Koselugo može da izazove osip na koži, infekciju noktiju ili proređivanje kose ili promjene u boji kose (vidjeti dio 4. „Moguća neželjena dejstva”). Obavijestite svog ljekara ako Vam bilo koji od ovih simptoma izaziva probleme tokom liječenja.

Djeca mlađa od 3 godine

Nemojte davati Koselugo djeci mlađoj od 3 godine. To je zbog toga što ovaj lijek nije ispitivan u ovoj starosnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili medicinskoj sestri ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove. To uključuje biljne ljekove, suplemente i ljekove koji se izdaju bez ljekarskog recepta.

Koselugo može uticati na način na koji djeluju neki drugi ljekovi. Takođe, neki drugi ljekovi mogu uticati na to kako djeluje lijek Koselugo. Obavijestite svog ljekara ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova:

• klaritromicin ili eritromicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija)
• karbamazepin ili fenitoin (koristi se za liječenje napada i epilepsije)
• digoksin (koristi se za liječenje srčane insuficijencije)
• feksofenadin (koristi se za liječenje simptoma alergije)
• flukonazol ili itrakonazol (koriste se za liječenje gljivičnih infekcija)
• ketokonazol (koristi se za liječenje Kušingovog sindroma)
• furosemid (koristi se za liječenje zadržavanja tečnosti povećanjem količine urina koju izlučujete)
• metotreksat (koristi se za liječenje nekih vrsta raka, psorijaze ili reumatoidnog artritisa)
• omeprazol (koristi se za liječenje refluksa kiseline ili čira na želucu)
• rifampicin (koristi se za liječenje tuberkuloze (TB) i nekih drugih bakterijskih infekcija)
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni lijek (koristi se za liječenje blage depresije i drugih stanja)
• tiklopidin (koristi se za sprečavanje krvnih ugrušaka).

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koji od gore navedenih ljekova ili bilo koje druge ljekove, čak i one koji nijesu propisani.

Uzimanje lijeka Koselugo sa hranom ili pićem

Nemojte piti sok od grejpfruta dok uzimate Koselugo jer može uticati na način na koji lijek djeluje.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća – informacije za žene

Koselugo se ne preporučuje tokom trudnoće. Može naškoditi nerođenoj bebi.

Obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek ukoliko mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju. Vaš ljekar Vas može zamoliti da uradite test na trudnoću prije otpočinjanja liječenja.

Ne smijete da ostanete u drugom stanju dok uzimate ovaj lijek. Ako ste u mogućnosti da zatrudnite, morate koristiti efikasnu kontracepciju. Pogledajte „Kontracepcija – informacije za žene i muškarce” u nastavku.

Ako zatrudnite tokom liječenja, odmah obavijestite svog ljekara.

Trudnoća – informacije za muškarce

Ako Vaša partnerka zatrudni dok uzimate ovaj lijek, odmah obavijestite svog ljekara.

Kontracepcija – informacije za žene i muškarce

Ako ste seksualno aktivni, trebalo bi da koristite efikasnu kontracepciju dok uzimate ovaj lijek i najmanje 1 nedjelju nakon posljednje doze. Nije poznato da li Koselugo može da utiče na dejstvo hormonskih kontraceptiva. Obavijestite svog ljekara ako uzimate hormonsku kontracepciju, jer Vam ljekar može preporučiti dodatak nehormonske metode kontracepcije.

Dojenje

Ne smijete dojiti ukoliko uzimate lijek Koselugo. Nije poznato da li lijek Koselugo prelazi u mlijeko dojilja.

Uticaj lijeka Koselugo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Koselugo može da izazove neželjena dejstva koja utiču na Vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Nemojte voziti niti rukovati mašinama ako se osjećate umorno ili ako imate problema sa vidom (kao što je zamućen vid).

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka treba uzeti

Vaš ljekar će odrediti tačnu dozu za Vas na osnovu Vaše visine i tjelesne mase. Ljekar će Vam reći koliko kapsula lijeka Koselugo treba da uzmete.

Vaš ljekar može da Vam propiše nižu dozu ako imate problema sa jetrom (oštećenje jetre).

Vaš lijekar može da Vam smanji dozu ako imate određena neželjena dejstva dok uzimate Koselugo (pogledajte dio 4. „Moguća neželjena dejstva”) ili može da privremeno ili trajno prekine liječenje.

Kako se uzima

• Uzimajte lijek Koselugo dva puta dnevno, u razmaku od oko 12 sati, sa hranom ili bez hrane.
• Kapsule progutajte cijele sa vodom.
• Nemojte žvakati, rastvarati ili otvarati kapsule.
• Ako imate ili mislite da biste mogli imati poteškoća sa gutanjem cijelih kapsula, porazgovarajte o tome sa svojim ljekarom prije početka liječenja.

Ako povratite

Ako povratite u bilo kom trenutku nakon uzimanja lijeka Koselugo, nemojte uzimati dodatnu dozu. Sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Ako ste uzeli više lijeka Koselugo nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Koselugo nego što bi trebalo, odmah se obratite ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Koselugo

Šta treba uraditi ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu lijeka Koselugo, zavisi od toga koliko vremena je preostalo do Vaše sljedeće doze.

• Ukoliko je preostalo više od 6 sati do Vaše sljedeće doze, uzmite propuštenu dozu. Zatim sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.
• Ukoliko je preostalo manje od 6 sati do Vaše sljedeće doze, preskočite propuštenu dozu. Zatim sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Nemojte uzimati duplu dozu (dvije doze istovremeno) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Koselugo

Nemojte da prestajete sa uzimanjem lijeka Koselugo osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Koselugo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

Problemi sa očima (vidom)

Koselugo može da izazove probleme sa očima. Odmah recite svom ljekaru ako kod Vas dođe do zamućenja vida (veoma često neželjeno dejstvo koje se javlja kod više od 1 na 10 osoba) ili bilo koje druge promjene vida tokom liječenja. Vaš ljekar može od Vas zatražiti da prestanete da uzimate ovaj lijek ili Vas može uputiti specijalisti ako kod Vas dođe do pojave simptoma koji uključuju:

• zamućen vid
• gubitak vida
• tamne (plutajuće) mrlje u vašem vidu
• druge promjene u Vašem vidu (kao što je oslabljen vid).

Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko primijetite bilo koje od navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava.

Ostala neželjena dejstva

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko primijetite neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 osoba)

• povraćanje, mučnina
• dijareja
• zapaljenje sluzokože usta (stomatitis)
• problemi sa kožom i noktima – znaci mogu uključivati suvu kožu, osip, crvenilo oko noktiju na prstima ruku
• proređivanje kose (alopecija), promjena boje kose
• osjećaj umora, slabosti ili nedostatka energije
• povišena temperatura (pireksija)
• oticanje šaka ili stopala (periferni edem)
• blago smanjenje količine krvi koju srce pumpa (smanjenje frakcije izbacivanja) – znaci mogu uključivati nedostatak vazduha ili oticanje nogu, članaka ili stopala
• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• smanjen nivo albumina, esencijalnog proteina u krvi (na osnovu analiza krvi)
• smanjen nivo hemoglobina, proteina koji nosi kiseonik u crvenim krvnim zrncima (na osnovu analiza krvi)
• povećanje enzima (na osnovu analiza krvi), što ukazuje na opterećenje jetre, oštećenje bubrega ili razgradnju mišića.

Česta (mogu da se jave kod manje od 1 na 10 osoba)

• suva usta
• oticanje lica (edem lica)
• nedostatak vazduha (dispneja).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na bočici ili kartonskoj kutiji iza oznake EXP (Važi do). Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od vlage i svjetlosti. Bočicu čuvati dobro zatvorenu.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Koselugo

- Aktivna supstanca je selumetinib.

Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde

Svaka kapsula, tvrda sadrži 10 mg selumetiniba (u obliku hidrogen sulfata).

Koselugo, 25 mg, kapsule, tvrde

Svaka kapsula, tvrda sadrži 25 mg selumetiniba (u obliku hidrogen sulfata).

- Pomoćne supstance su:

Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: vitamin E polietilen glikol sukcinat (Vitamin E polietilen glikol sukcinat / D α-tokoferil polietilen glikol sukcinat).

Omotač kapsule: hipromeloza (E464); karaginan (E407); kalijum hlorid (E508); titan dioksid (E171); karnauba vosak (E903).

Mastilo za štampu: šelak glazura; standardna (E904); gvožđe oksid, crni (E172); propilen glikol (E1520); amonijum hidroksid (E527).

Koselugo, 25 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: vitamin E polietilen glikol sukcinat (Vitamin E polietilen glikol sukcinat / D α-tokoferil polietilen glikol sukcinat).

Omotač kapsule: hipromeloza (E464); karaginan (E407); kalijum hlorid (E508); titan dioksid (E171); boja Indigo carmine aluminium lake (E132); gvožđe oksid, žuti (E172); karnauba vosak (E903); skrob, kukuruzni.

Mastilo za štampu: gvožđe oksid, crveni (E172); gvožđe oksid, žuti (E172); boja Indigo carmine aluminium lake (E132); karnauba vosak (E903); šelak, standardni (E904); gliceril monooleat.

Kako izgleda lijek Koselugo i sadržaj pakovanja

Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde

Bijela do gotovo bijela, neprozirna, tvrda kapsula veličine 4 (približno 14 mm x 5 mm) koja ima središnju traku i oznaku „SEL 10” ispisanu crnim mastilom.

Koselugo, 25 mg, kapsule, tvrde

Plava, neprozirna, tvrda kapsula veličine 4 (približno 14 mm x 5 mm) koja ima središnju traku i oznaku „SEL 25” ispisanu crnim mastilom.

Koselugo se isporučuje u bijelim plastičnim bočicama, zatvorenim bijelim (10 mg) ili plavim (25 mg) zatvaračem koji je dobro zaštićen kako ga djeca ne bi mogla otvoriti, koje sadrži 60 tvrdih kapsula i sredstvo za sušenje od silika gela. Ne uklanjajte sredstvo za sušenje iz bočice i nemojte ga gutati.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o. Podgorica

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AstraZeneca AB

Karlebyhusentren, Astraallen

Sodertalje, 152 57

Švedska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Koselugo, kapsula, tvrda, 10 mg, bočica, 60 kapsula, tvrdih: 2030/25/1604 - 6128 od 08.04.2025. godine

Koselugo, kapsula, tvrda, 25 mg, bočica, 60 kapsula, tvrdih: 2030/25/1605 - 6129 od 08.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine