KIVEXA 300mg + 600mg film tableta

Lijek KIVEXA je indikovan u antiretrovirusnoj kombinovanoj terapiji za liječenje odraslih osoba, adolescenata i djece tjelesne mase od najmanje 25 kg, od infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV) (vidjeti djelove 4.4. i 5.1).

Prije započinjanja terapije abakavirom, potrebno je sprovesti skrining svih HIV-inficiranih pacijenata i provjeriti da li su nosioci HLA-B*5701 alela, bez obzira na etničku pripadnost (vidjeti dio 4.4). Abakavir se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji su nosioci HLA-B*5701 alela.

Terapija bi trebalo da bude propisana od strane ljekara koji ima iskustva u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Odrasli, adolescenti i djeca tjelesne mase od najmanje 25 kg:

Preporučena doza lijeka KIVEXA je jedna tableta jednom dnevno.

Djeca tjelesne mase ispod 25 kg:

Lijek KIVEXA ne bi trebalo da se propisuje djeci tjelesne mase ispod 25 kg, pošto tableta sadrži fiksnu kombinaciju dva lijeka, te se doza ne može smanjivati.

Lijek KIVEXA je tableta sa fiksnom kombinacijom i ne bi trebalo da se propisuje pacijentima kod kojih je potrebno podešavanje doze. U slučajevima gdje je indikovan prekid primjene ili podešavanje doze jedne od aktivnih supstanci, na raspolaganju su posebni preparati abakavira ili lamivudina. U navedenim okolnostima ljekar bi trebalo da se koristi uputstvom sa informacijama za pojedinačne proizvode.

Posebne populacije

Starije osobe:

Trenutno nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o primjeni lijeka kod pacijenata starijih od 65. godine života. Savjetuje se poseban oprez u navedenoj starosnoj grupi zbog promjena udruženih sa starenjem, kao što su smanjenje bubrežne funkcije i promjene hematoloških parametara.

Oštećenje bubrega:

Upotreba lijeka KIVEXA se ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, izloženost lamivudinu je značajno povećana kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre:

Abakavir se primarno metaboliše putem jetre. Nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni lijeka kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, stoga se ne preporučuje upotreba lijeka KIVEXA, osim ukoliko se ne procijeni da je neophodna. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 5-6) potrebno je pažljivo praćenje, uključujući praćenje koncentracije abakavira u plazmi, ukoliko je moguće (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka KIVEXA kod djece tjelesne mase manje od 25 kg nije još potvrđena.

Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nema preporuke za doziranje.

Način primjene

Oralna primjena.

Lijek KIVEXA se može uzimati sa hranom ili nezavisno od nje.

Preosjetljivost na aktivne supstance lamivudin, abakavir ili na bilo koju pomoćnu supstancu lijeka navedenu u dijelu 6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

U ovaj dio su uključena posebna upozorenja i mjere opreza od značaja za primjenu abakavira i lamivudina. Nema dodatnih mjera predostrožnosti i upozorenja relevantnih za lijek KIVEXA.

Reakcije preosjetljivosti (vidjeti takođe dio 4.8)

Abakavir je povezan sa rizikom od razvoja preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8) koje se karakterišu visokom temperaturom i/ili osipom na koži i drugim simptomima koji ukazuju na uključenje više organa. Pri primjeni abakavira, primijećene su različite reakcije preosjetljivosti, pri čemu su neke od njih bile opasne po život pacijenta, a u rijetkim slučajevima imale su i smrtni ishod, kada nijesu bile adekvatno tretirane.

Kod pacijenata sa pozitivnim HLA-B*5701 alelom, rizik od ispoljavanja reakcija preosjetljivosti na abakavir je visok. Međutim, reakcije preosjetljivosti na abakavir javljale su se i kod pacijenata koji nijesu nosioci ovog alela, ali znatno rjeđe.

Zbog toga je neophodno pridržavati se sljedećeg:

·Status HLA-B*5701 mora se uvijek utvrditi prije započinjanja terapije.

·Liječenje lijekom KIVEXA nikada se ne smije započeti kod pacijenata sa pozitivnim HLA-B*5701 statusom, kao ni kod pacijenata sa negativnim HLA-B*5701 statusom kod kojih se sumnja da su se reakcije preosjetljivosti na abakavir javile prilikom prethodne terapije ljekovima koji sadrže abakavir (npr. Ziagen, Trizivir, Triumeq).

·Terapija lijekom KIVEXA prekida se bez odlaganja, čak i u odsustvu HLA-B*5701 alela, ako se sumnja na reakciju preosjetljivosti. Odlaganje obustavljanja primjene lijeka KIVEXA nakon ispoljavanja reakcija preosjetljivosti, može uzrokovati trenutnu i po život opasnu reakciju.

·Nakon prekida terapije lijekom KIVEXA zbog sumnje na pojavu reakcija preosjetljivosti, lijek KIVEXA ili bilo koji drugi lijek koji sadrži abakavir (npr. Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne smije se nikada više uvoditi u terapiju.

·Ponovno uvođenje u terapiju ljekova koji sadrže abakavir i za koje se sumnja da su doveli do reakcija preosjetljivosti, može dovesti do brzog povratka simptoma u toku svega nekoliko sati. Ponovna reakcija preosjetljivosti obično je još teža (mnogo ozbiljnijeg karakatera) od inicijalnih manifestacija i može uključiti po život opasnu hipotenziju i smrtni ishod.

·Da bi se izbjegla ponovna upotreba abakavira, pacijente kod kojih su se javile reakcije preosjetljivosti treba savjetovati da vrate neiskorišćene tablete lijeka KIVEXA.

·Klinički opis reakcija preosjetljivosti na abakavir

Reakcije preosjetljivosti na abakavir potpuno su okarakterisane u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom praćenju. Mada se ove reakcije mogu pojaviti u bilo kom trenutku u toku terapije abakavirom, simptomi su se obično javljali tokom prvih šest nedjelja od početka terapije (srednje vrijeme do početka ispoljavanja reakcija iznosilo je 11 dana).

Gotovo sve reakcije preosjetljivosti uključuju visoku temperaturu i/ili osip (raš). Ostali zapaženi znaci i simptomi preosjetljivosti na abakavir detaljno su opisani u dijelu 4.8. (Opis odabranih neželjenih reakcija), uključujući respiratorne i gastrointerstinalne simptome. Važno je napomenuti da ovi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze respiratornog oboljenja (pneumonija, bronhitis, faringitis) ili gastroenteritisa, umjesto dijagnoze preosjetljivosti.

Simptomi povezani sa preosjetljivošću na abakavir pogoršavaju se prilikom nastavka primjene terapije i mogu ugroziti život pacijenta. Navedeni simptomi obično se povlače nakon prekida primjene abakavira.

U rijetkim slučajevima, kod pacijenata koji su obustavili primjenu abakavira iz razloga koji nijesu povezani sa preosjetljivošću na lijek, nakon ponovnog uvođenja abakavira u terapiju, još tokom prvih časova, ispoljile su se reakcije koje ugrožavaju život (vidjeti Opis odabranih neželjenih reakcija u dijelu 4.8). Ponovna primjena abakavira kod ovih pacijenata, mora biti sprovedena u uslovima gdje je medicinska pomoć lako dostupna.

Tjelesna masa i metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne mase, kao i do povećanja nivoa lipida i glukoze u krvi. Navedene promjene dijelom mogu biti povezane sa kontrolom same bolesti i stilom života. U određenim slučajevima može se dokazati uticaj primjene lijeka na nivo lipida. Međutim, ne postoje dokazi za uticaj primjene lijeka na porast tjelesne mase. Praćenje nivoa lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim smjernicama za terapiju HIV- infekcije. Poremećaje metabolizma lipida trebalo bi liječiti u skladu sa kliničkim zahtjevima.

Pankreatitis

Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa, ali je uzročna povezanost sa primjenom lamivudina i abakavira neizvjesna.

Rizik od virološkog neuspjeha terapije

- Trostruka nukleozidna terapija: Postoje izvještaji o visokoj učestalosti virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u ranom stadijumu kada su lamivudin i abakavir kombinovani sa tenofovir dizoproksil fumaratom u režimu jednokratnog dnevnog doziranja.

- Rizik od virološkog neuspjeha prilikom primjene lijeka KIVEXA može biti viši nego prilikom primjene drugih terapijskih opcija (vidjeti dio 5.1).

Oboljenje jetre

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka KIVEXA nijesu utvrđeni kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima jetre. Primjena lijeka KIVEXA se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata sa prethodno postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, postoji povišena učestalost pojave poremećaja funkcije jetre u toku primjene kombinovane antiretrovirusne terapije, pa bi stanje navedenih pacijenata trebalo pratiti u skladu sa zahtjevima standardne prakse. Ukoliko postoji dokaz pogoršanja oboljenja jetre kod navedenih pacijenata, potrebno je razmotriti mogućnost trenutnog ili trajnog prekida primjene terapije.

Pacijenti istovremeno zaraženi virusom hepatitisa B ili C

Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C liječenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom postoji povišen rizik od pojave teških i potencijalno fatalnih hepatičkih neželjenih reakcija. U slučaju istovremene primjene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, trebalo bi razmotriti relevantne informacije o navedenim ljekovima.

Ukoliko se lamivudin istovremeno primjenjuje u terapiji HIV i hepatitis B (HBV) infekcije, dodatne informacije o primjeni lamivudina u terapiji hepatitis B infekcije se mogu naći unutar Sažetka karakteristika lijeka za ljekove koji sadrže lamivudin i koji su indikovani u terapiji HBV infekcije.

Kod pacijenata istovremeno inficiranih HBV-om, kod kojih je primjena lijeka KIVEXA prekinuta, preporučuje se periodično praćenje funkcionalnih testova jetre i markera HBV replikacije, pošto povlačenje lamivudina iz terapije može za posljedicu imati akutnu egzacerbaciju hepatitisa (vidjeti: Sažetak karakteristika lijeka za ljekove koji sadrže lamivudin i koji su indikovani u terapiji HBV infekcije).

Disfunkcija mitohondrija nakon izloženosti in utero

Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitom stepenu uticati na funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Bilo je izvještaja o disfunkciji mitohondrija kod HIV-negativne djece izložene in utero i/ili post-natalno nukleozidnim analozima: navedeno se prije svega odnosi na terapije koje sadrže zidovudin. Glavna neželjena dejstva koja se navode su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene manifestacije su često bile prolaznog karaktera. Rijetko su prijavljivani neurološki poremećaji kasnog nastanka (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Za sada nije poznato da li su takvi neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za svako dijete izloženo in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze. Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu primjene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalne transmisije HIV infekcije.

Sindrom imune reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do nastanka inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovanja ozbiljnih kliničkih stanja, ili pogoršanja simptoma. Uobičajno su navedene reakcije zapažane u intervalu od prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci nakon otpočinjanja primjene KART. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusima, generalizovane i/ili fokalne infekcije izazvane mikobakterijama, kao i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (često označena kao PCP). Svaki simptom zapaljenja bi trebalo razmotriti i kada je potrebno započeti primjenu terapije. Takođe je zabilježena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su bili prijavljeni posebno kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugoročnom izloženošću KART. Potrebno je posavjetovati pacijente da potraže savjet ljekara u slučaju pojave bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanog kretanja.

Oportunističke infekcije

Pacijentima bi trebalo objasniti da lijek KIVEXA ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija ne liječi od HIV infekcije i da se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Prema tome, pacijenti bi trebalo da ostanu pod strogim kliničkim nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju navedenih oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

Kardiovaskularni događaji

Iako dostupni podaci iz kliničkih i opservacionih studija sa abakavirom pokazuju nedosljedne rezultate, nekoliko studija ukazuje na povećan rizik od kardiovaskularnih događaja (naročito infarkta miokarda) kod pacijenata koji su liječeni abakavirom. Iz tog razloga je prilikom propisivanja lijeka KIVEXA potrebno je preduzeti mjere kako bi se minimizirali svi faktori rizika na koje se može uticati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Osim toga, kod liječenja pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja u odnosu na režim koji sadrži abakavir.

Primjena kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji primenjuju lijek Kivexa izloženost lamivudinu (AUC) može biti od 1,6 do 3,3 puta veća nego kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina ≥50 ml/min. Nema bezbjednosnih podataka iz randomizovanih, kontrolisanih studija u kojima se primjena lijeka Kivexa poredi sa primjenom pojedinačnih komponenti kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina između 30 i 49 ml/min, koji su primali prilagođenu dozu lamivudina. U inicijalnim ispitivanjima lamivudina u svrhu registracije u kombinaciji sa zidovudinom, veća izloženost lamivudinu je povezivana sa većim stopama hematološke toksičnosti (neutropenija i anemija), iako se prekid učestvovanja u ispitivanju zbog neutropenije ili anemije desio u <1% ispitanika. Mogu se javiti i drugi neželjeni događaji povezani sa upotrebom lamivudina (kao što su gastro-intestinalni poremećaji i poremećaji funkcije jetre).

Pacijente sa stalnim klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji primenjuju lijek Kivexa treba pratiti zbog pojave neželjenih događaja povezanih sa primjenom lamivudina, posebno zbog mogućnosti pojave hematološke toksičnosti. Ako se razvije nova ili se pogorša postojeća neutropenija ili anemija, dozu lamivudina treba prilagoditi kako je navedeno u informacijama o lijeku za lamivudin, a što se ne može postići lijekom Kivexa. Terapiju lijekom Kivexa treba prekinuti, a pojedinačne komponente primijeniti za uspostavljanje režima liječenja.

Interakcija sa drugim ljekovima

Lijek KIVEXA ne bi trebalo primjenjivati sa drugim ljekovima koji sadrže lamivudin ili koji sadrže emtricitabin.

Ne preporučuje se istovremena primjena lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne supstance

Lijek KIVEXA sadrži azo-boju „sunset yellow” koja može uzrokovati pojavu alergijskih reakcija.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lijek KIVEXA sadrži lamivudin i abakavir i stoga su sve interakcije identifikovane za navedene supstance pojedinačno, relevantne i za lijek KIVEXA. Klinička ispitivanja su pokazala da između lamivudina i abakavira nema interakcija od kliničkog značaja.

Abakavir se metaboliše pomoću enzima UDP-glukuronil transferaze (UGT) i alkohol dehidrogenaze; izloženost abakaviru može izmijeniti istovremena primjena induktora ili inhibitora UGT enzima ili jedinjenja koja se eliminišu pomoću alkohol dehidrogenaze. Lamivudin se izlučuje renalnim putem. Aktivna renalna sekrecija lamivudina urinom je posredovana transporterima organskih katjona (OTC); istovremena primjena lamivudina sa OTC inhibitorima može povećati izloženost lamivudinu.

Lamivudin i abakavir se ne metabolišu u značajnoj mjeri putem enzima citohroma P450 (kao što su CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6) i ne indukuju navedeni enzimski sistem. Lamivudin ne inhibira enzime citohroma P450. Abakavir pokazuje blagi potencijal da inhibira metabolizam gdje je medijator CYP3A4. Takođe je pokazano da u uslovima in vitro abakavir ne inhibira enzime CYP2C9 ili CYP2D6. In vitro studije su pokazale da abakavir ima potencijal da inhibira enzime citohroma P450 1A1 (CYP1A1). Prema tome, postoji mali potencijal za interakcije sa inhibitorima antiretrovirusnih proteaza, nenukleozidima i drugim ljekovima koji se metabolišu putem najznačajnijih P450 enzima.

Lijek KIVEXA ne bi trebalo primjenjivati sa drugim ljekovima koji sadrže lamivudin (vidjeti dio 4.4).

Listu navedenu u daljem tekstu ne treba smatrati potpunom, međutim ona je reprezentativna za ispitane grupe.

Skraćenice: ↑= povećanje; ↓= sniženje; ↔= nema značajne promjene; PIK= površina ispod krive, koncentracija u odnosu na vrijeme; Cmax= maksimum uočene koncentracije; CL/F= prividan oralni klirens

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcije su sprovedena isključivo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Generalno, prilikom donošenja odluke o primjeni antiretrovirusnog sredstva u terapiji HIV infekcije kod žena u drugom stanju i posljedičnog smanjenja rizika od vertikalne transmisije HIV infekcije na novorođenče, potrebno je uzeti u obzir podatke dobijene na ispitivanjima na životinjama kao i kliničko iskustvo primjene lijeka kod žena u drugom stanju.

Ispitivanja abakavira na životinjama pokazala su toksičnost na embrion u razvoju i fetus kod pacova, ali ne i kod kunića. Ispitivanja lamivudina na životinjama pokazala su povećanu učestalost rane smrtnosti embriona kod kunića, ali ne i kod pacova (vidjeti dio 5.3). Aktivni sastojci lijeka KIVEXA mogu inhibirati ćelijsku DNK replikaciju i pokazano je da je abakavir kancerogen na animalnim modelima (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj navedenih otkrića nije poznat. Pokazano je da abakavir i lamivudin prolaze kroz placentu kod ljudi.

Kod žena u drugom stanju koje su liječene abakavirom, više od 800 ishoda trudnoće pri izloženosti lijeku tokom prvog trimestra i više od 1000 ishoda pri izloženosti lijeku tokom drugog i trećeg trimestra ne ukazuju na malformativnu i feto/neonatalnu toksičnost. Kod žena u drugom stanju koje su liječene lamivudinom, više od 1000 ishoda trudnoće pri izloženosti lijeku tokom prvog trimestra i više od 1000 ishoda pri izloženosti lijeku tokom drugog i trećeg trimestra ne ukazuju na malformativnu i feto/neonatalnu toksičnost. Nema podataka o primjeni lijeka KIVEXA u trudnoći, ali je na osnovu ovih podataka malo vjerovatno postojanje rizika od malformativne toksičnosti kod ljudi.

Kod pacijentkinja istovremeno inficiranih hepatitisom koje su liječene ljekovima koji sadrže lamivudin, kao što je lijek KIVEXA i koje naknadno ostanu u drugom stanju, potrebno je obratiti pažnju na mogućnost ponovne pojave hepatitisa pri prekidu primjene lamivudina.

Mitohondrijalna disfunkcija

Pokazano je da nukleozidni i nukleotidni analozi u in vitro i in vivo uslovim uzrokuju različiti stepen mitohondtrijalnog oštećenja. Bilo je izvještaja o mitohondrijalnoj disfunkciji kod HIV-negativne odojčadi izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidnih analoga (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Abakavir i njegovi metaboliti se ekskretuju u mlijeko ženki pacova. Abakavir se takođe ekskretuje u humano mlijeko.

Na osnovu više od 200 parova majki i djece liječenih od HIV infekcije, koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke liječene od HIV infekcije su vrlo niske (< 4% koncentracije u serumu majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih vrijednosti nakon što odojčad navrše 24 nedjelje. Nema dostupnih podataka o bezbjednosti primjene abakavira i lamivudina kod djece mlađe od 3 mjeseca.

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju djecu kako bi se izbjegla transmisija HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su da ni lamivudin ni abakavir nemaju nikakva dejstva na fertilnost (vidjeti dio 5.3).

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na upravljanje motornim vozilom i rukovanja mašinama. Trebalo bi imati u vidu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih dejstava lijeka KIVEXA kada se razmatra sposobnost pacijenta da vozi ili rukuje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Neželjena dejstva prijavljena pri primjeni lijeka KIVEXA su bila u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilima lamivudina i abakavira, kada su primjenjivani kao odvojeni ljekovi. Za mnoge od navedenih neželjenih reakcija nije jasno da li su u vezi sa aktivnom supstancom, širokom paletom drugih ljekova koji se koriste u terapiji HIV infekcije ili su posljedica osnovnog patološkog procesa.

Mnoge od neželjenih reakcija koje su navedene u donjoj tabeli (mučnina, povraćanje, proliv, groznica, letargija, osip) javljaju se često kod bolesnika preosjetljivih na abakavir. Stoga kod bolesnika sa bilo kojim od tih simptoma treba pažljivo procijeniti eventualno prisustvo preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Veoma rijetko prijavljeni su slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnson-ovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize, kod kojih se preosjetljivost na abakavir nije mogla isključiti. U takvim se slučajevima mora trajno obustaviti primjena ljekova koji sadrže abakavir.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa primjenom lamivudina ili abakavira, navedene su po tjelesnim sistemima, klasama organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta (>1/10), česta (>1/100 do <1/10), povremena (>1/1000 to < 1/100), rijetka (>1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000).

Opis odabranih nuspojava

Reakcije preosjetljivosti na abakavir

Znaci i simptomi reakcija preosjetljivosti na abakavir navedeni su u daljem tekstu, a utvrđeni su bilo u kliničkim ispitivanjima ili tokom postmarketinškog praćenja. Znaci i simptomi koji su prijavljeni kod najmanje 10% pacijenata sa reakcijom preosjetljivosti na abakavir, navedeni su podebljanim slovima.

Gotovo svi pacijenti kod kojih se razviju reakcije preosjetljivosti, imaće visoku temperaturu i/ili osip na koži (obično makulopapularni ili urtikarijalni) kao dio ovog sindroma. Međutim, bilo je i reakcija preosjetljivosti koje su se javljale bez pojave raša ili visoke temperature. Ostali ključni simptomi uključuju gastrointestinalne, respiratorne ili opšte simptome kao što su letargija ili malaksalost.

Koža Osip (najčešće makulopapularni ili urtikarijalni)

Gastrointestinalni trakt Mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, ulceracije u ustima

Respiratorni trakt Dispneja, kašalj, zapaljenje ždrijela, respiratorni distres sindrom kod

odraslih, respiratorna insuficijencija

Ostali simptomi Groznica, letargija, malaksalost, edem, limfadenopatija, hipotenzija,

konjuktivitis, anafilaksija

Neurološki i Glavobolja, parestezije

psihijatrijski simptomi

Hematološki simptomi Limfopenija

Jetra/pankreas Porast vrijednosti hepatičkih enzima, hepatitis,

hepatična insuficijencija

Mišićno-skeletni sistem Mijalgija, rijetko mioliza, artralgija, povišenje kreatin fosfokinaze

Bubrezi i urinarni trakt Porast kreatinina, bubrežna insuficijencija

Simptomi povezani sa reakcijama preosjetljivosti na abakavir, pogoršavaju se tokom kontinuirane primjene i mogu ugroziti život pacijenta i, rijetko, mogu biti fatalni.

Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosjetljivosti na abakavir, dovodi do brzog povratka simptoma u toku nekoliko sati. Navedena ponovna reakcija preosjetljivosti obično je mnogo ozbiljnijeg karaktera od inicijalnih manifestacija i može uključiti po život opasnu hipotenziju i smrtni ishod. Slične reakcije javljale su se rijetko, nakon ponovnog otpočinjanja primjene abakavira kod pacijenata koji su prije prekida njegove primjene imali samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti (naveden u prethodnom tekstu), a u veoma rijetkim slučajevima zabilježene su i kod pacijenata koji su ponovo otpočeli terapiju bez prethodnih simptoma reakcija preosjetljivosti (npr. pacijenti koji su prethodno okarakterisani kao tolerantni na primjenu abakavira).

Metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do porasta tjelesne mase i nivoa lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod HIV-inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme otpočinjanja primjene kombinovane antiretrovirusne terapije, može doći do pojave zapaljenjske reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je zabilježena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon započinjanja primjene terapije (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa potvrđenim opštim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću KART. Učestalost pojave navedenih slučajeva je nepoznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Baza sa podacima o bezbjednosti koja podržava doziranje jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata dolazi iz kliničkog ispitivanja ARROW (COL105677) u kojem je 669 pedijatrijskih ispitanika inficiranih HIV-1 virusom (uzrasta od 12 mjeseci do ≤17 godina) primalo abakavir i lamivudin bilo jednom ili dva puta na dan (vidjeti dio 5.1). Unutar te populacije, 104 pedijatrijska ispitanika inficirana HIV-1 virusom, tjelesne mase od najmanje 25 kg, primalo je abakavir i lamivudin kao lijek KIVEXA jednom dnevno. Nijesu identifikovani dodatni podaci o bezbjednosti kod pedijatrijskih ispitanika koji su primali dozu jednom dnevno ili dva puta dnevno u poređnju sa odraslim osobama.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nakon akutnog predoziranja lamivudinom ili abakavirom, nijesu identifikovani specifični simptomi ili znaci, izuzev onih navedenih kao neželjena dejstva.

Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je pratiti stanje pacijenta radi prepoznavanja pokazatelja toksičnost (vidjeti dio 4.8) i ukoliko je potrebno, primijeniti standardne suportivne mjere. S obzirom na to da se lamivudin može ukloniti dijalizom, u liječenju predoziranja bi se mogla primijeniti kontinuirana hemodijaliza, iako navedeni postupak nije ispitivan. Nije poznato da li se abakavir može eliminisati peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC kod: J05AR02

Mehanizam dejstva: Lamivudin i abakavir su nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI) i snažni su selektivni inhibitori replikacije HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). I lamivudin i abakavir se sekvencijalno metabolišu dejstvom intracelularnih kinaza do svojih aktivnih metabolita 5' - trifosfata (TP). Lamivudin-TP i karbovir-TP (aktivni trifosfatni oblik abakavira) su supstrati za i kompetitivni inhibitori reverzne transkriptaze HIV (RT). Međutim, njihova glavna antivirusna aktivnost se ogleda u inkorporiranju monofosfatnog oblika u lanac DNK virusa, što za posljedicu ima prekidanje lanca. Lamivudin i abakavir trifosfati ispoljavaju značajno manji afinitet za DNK polimeraze ćelija domaćina.

Nije zapažen antagonistički efekat u in-vitro uslovima između lamivudina i ostalih antiretrovirusnih ljekova (ispitivane supstance: didanozin, nevirapin i zidovudin). Antivirusna aktivnost abakavira u ćelijskoj kulturi nije bila antagonizovana prilikom kombinovanja sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) – didanozinom, emtricitabinom, stavudinom, tenofovirom ili zidovudinom; nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) - nevirapinom; ili sa inhibitorom proteaze (PI) – amprenavirom.

Antivirusna aktivnost u uslovima in vitro

Pokazano je da i lamivudin i abakavir inhibiraju replikaciju laboratorijskih uzoraka i kliničkih izolata HIV-a u brojnim ćelijskim tipovima, uključujući transformisane T ćelijske linije, linije porijekla monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih limfocita periferne krvi (PBL) i monocita/makrofaga. Koncentracija lijeka neophodna za ispoljavanje dejstva na virusnu replikaciju do 50% (EC50) ili 50% inhibitorne koncentracije (IC50) varira u zavisnosti od virusa i tipa ćelije domaćina.

Prosječna vrijednost EC50 za abakavir u laboratoriskim uzorcima HIV-1 IIIB i HIV-1 HXB2 nalazila se u opsegu od 1,4 do 5,8 µM. Srednje ili prosječne vrijednosti EC50 za lamivudin u lamoratorijskim uzorcima HIV-1, nalazile su se u opsegu od 0,007 do 2,3 µM. Prosječna vrijednost EC50 u laboratorijskim uzrocima HIV-2 (LAV2 i EHO) nalazila se u opsegu od 1,57 do 7,5 µM za abakavir i od 0,16 do 0,51µ M za lamivudin.

Vrijednosti EC50 abakavira za HIV-1 grupu M subtipove (A-G) nalazile su se u opsegu od 0,002 do 1,179 µM, za grupu O od 0,022 do 1,21 µM i za HIV-2 izolate, od 0,024 do 0,49 µM. Za lamivudin, EC50 vrijednosti za HIV-1 subtipive (A-G) su se nalazile u opsegu od 0,001 do 0,170 µM, za grupu O od 0,030 do 0,160 µM i za HIV-2 izolate od 0,002 do 0,120 µM u mononuklearnim ćelijama periferne krvi.

Osnovni uzorci HIV-1 dobijeni od ispitanika kojima prethodno nije primijenjena terapija, bez aminokiselinskih supstitucija udruženih sa rezistencijom, bili su procijenjeni primjenom kako multicentričnog testa Virco Antivirogram™ (n=92 iz COL40263) ili monocikličnog testa Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 iz ESS30009). Navedeno je rezultovalo u vrijednostima prosječne EC50 od 0,912 µM (opsega: 0,493 do 5,017 µM) i 1,26 µM (opsega 0,72 do 1,91 µM) respektivno za abakavir, vrijednostima prosječne EC50 od 0,429 µM (opsega: 0,200 do 2,007 µM) i 2,38 µM (1,37 do 3,68 µM) respektivno za lamivudin.

Analize fenotipske osjetljivosti kliničkih izolata dobijenih od pacijenata kojima prethodno nije primijenjena antiretrovirusna terapija sa HIV-1 grupom M non-B serotipova u okviru tri kliničke studije pokazale su da su svi virusi bili potpuno osjetljivi i na abakavir i lamivudin; jedna klinička studija je ispitivala 104 izolata koja su uključivali subtipove A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) i cirkulišuće rekombinantne forme (CRF) AD (n=9), CD (n=1) i kompleksnu intersubtipnu rekombinovanu_cpx (n=1), druga studija je ispitivala 18 izolata uključujući subtip G (n=14) i CRF_AG (n=4) iz Nigerije i treća studija od šest izolata (n=4 CRF_AG, n=1 A i n=1, nedeterminisano) iz Abidjana (Obala Slonovače).

HIV-1 izolati (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i subtip C ili CRF_AC, n=13) od 37 neliječenih pacijenata u Africi i Aziji su bili osjetljivi na abakavir (IC50 višestruke izmjene <2,5) i lamivudin (IC50višestruke izmjene <3,0), izuzev za dva CRF02_AG izolata sa višestrukim izmjenama od 2,9 i 3,4 za abakavir. Grupa O izolata dobijenih od pacijenata kojima prethodno nije primijenjena antivirusna terapija, kod kojih je ispitana aktivnost lamivudina je bila visoko senzitivna.

Kombinacija lamivudina i abakavira je pokazala antivirusnu aktivnost u ćelijskoj kulturi prema izolatina non-B subtipa i HIV-2 izolatima sa ekvivalentnom antivirusnom aktivnošću, kao za izolate subtipa B.

Rezistencija

In vivo rezistencija:

Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir su bili selektovani u uslovima in vitro u uzorku HIV-1 (HXB2) wild tipa i njihova pojava je bila udružena sa specifičnim promjenama genotipa u RT regionu kodona (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115). Selekcija mutacije M184V se javila prva i rezultovala je u dvostrukom povećanju u IC50.

Kontinuirano povećanje koncentracija lijeka imalo je za posljedicu selekciju dvostrukih RT mutacija 65R/184V i 74V/184V ili trostruke RT mutacije 74V/115Y/184V. Dvije mutacije su omogućile 7-struke do 8-struke promjene u osjetljivosti na abakavir i bila su potrebne kombinacije tri mutacije, kako bi obezbijedile veću promjenu osjetljivosti od 8-struke. Za mutaciju 184V je takođe selektovana sekvenca sa kliničkim izolatom rezistentnim na zidovudin RTMC.

Rezistencija HIV-1 na lamivudin obuhvata nastanak promjene amino-kiseline M184I ili češće M184V, u blizini aktivnog mjesta virusne RT. Sekvenca HIV-1 (HXB2) u prisustvu povišenih koncentracija 3TC ima za posljedicu pojavu visokog nivoa (>100 do >500-strukog) virusa rezistentnih na lamivudin i rapidnog selektovanja RT M184I ili V mutacija. IC50 za wild tip HXB2 je 0,24 do 0,6 µM, dok je IC50 za M184V koji sadrži HXB2 iznosi >100 do 500 µM.

Antivirusna terapija prema genotipskoj/fenotipskoj rezistenciji

In vivo rezistencija (pacijenti kojima nije prethodno primijenjena terapija)

M184I ili M184V mutanti se javljaju kod HIV-1 inficiranih pacijenata liječenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin.

Izolati većine pacijenata sa virološkim neuspjehom terapije, pri primjeni terapijskog režima koji je obuhvatao abakavir, u okviru pivotalnih kliničkih ispitivanja, nijesu pokazali izmjene udružene sa primjenom NRTI, u odnosu na osnovne (45%) ili samo M184V ili M184I selekciju (45%). Ukupna učestalost selekcije za M184V ili M184I je bila visoka (54%) i manje česta bila je selekcija L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%) (vidjeti tabelu). Pokazalo se da uključenje zidovudina u terapijski režim smanjuje učestalost L74V i K65R selekcije u prisustvu abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).

1. Lijek Combivir predstavlja fiksnu dozu kombinacije lamivudina i zidovudina

2. Uključuje tri nevirološka neuspjeha i četiti nepotvrđena virološka neuspjeha

3. Broj ispitanika sa ≥1 timidinu analognih mutacija (TAMs)

TAM mogu biti selektovane kada su analozi timidina primijenjeni istovremeno sa abakavirom. U okviru meta analize šest kliničkih ispitivanja, TAM nijesu bile selektovane pri terapijskim režimima koji sadrže abakavir, bez zidovudina (0/127), ali su selektovane primjenom terapijskih režima koji sadrže abakavir i timidinski analog zidovudin (22/86, 26%).

In vivo rezistencija (prethodno liječeni pacijenti)

Mutanti M184V ili M184I se javljaju kod pacijenata inficiranih HIV-1, liječenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin i uzrokuju rezistenciju visokog stepena na lamivudin. Podaci dobijeni u uslovima in vitro ukazuju da nastavak primjene lamivudina u okviru antiretrovirusnog terapijskog režima, uprkos razvoju M184V može dovesti do rezidualne antiretrovirusne aktivnosti (vjerovatno usljed oštećenja virusne aktivnosti). Nije utvrđen klinički značaj navedenih otkrića. Svakako, dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i onemogućavaju donošenje pouzdanog zaključka u praksi. U svakom slučaju, započinjanje primjene NRTI treba uvijek preferirati u odnosu na održavanje terapije lamivudinom. Stoga, održavanje terapije lamivudinom, uprkos nastanku M184V mutacije, treba razmatrati isključivo u slučajevima kada nijesu dostupni drugi aktivni NRTI.

Klinički značajno smanjenje osjetljivosti na abakavir je pokazano u kliničkim izolatima pacijenata sa nekontrolisanom virusnom replikacijom, koji su prethodno liječeni ostalim nukleozidnim inhibitorima i koji su na njih rezistentni. U okviru meta analize pet kliničkih ispitivanja, gdje je ABC dodat u cilju intenziviranja terapije, od 166 ispitanika, 123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo T215Y/F, 45 (27%) je imalo M41L, 30 (18%) je imalo K70R i 25 (15%) je imalo D67N. K65R nije bila prisutna i L74V i Y115F su bile povremene (≤3%). Modelovanjem logaritamskom regresijom prediktivne vrijednosti za genotip (prilagođenim osnovnim vrijednostima HIV-1RNK [vRNK] u plazmi, broju CD4+ ćelija, broju i trajanju terapija primijenjenih prije antiretrovirusne), pokazano je prisustvo 3 ili više NRTI mutacija, udruženih sa rezistencijom, koje su bile u vezi sa smanjenim odgovorm na terapiju u 4. nedjelji (p=0,015) ili 4 ili više mutacija u središnjoj 24. nedjelji (p≤0,012). Dodatno, 69 insercionih kompleksa ili Q151M mutacija, obično pronađenih u kombinaciji sa A62V, V75I, F77L i F116Y, uzrokuju visok nivo rezistencije na abakavir.

Fenotipska rezistencija i ukrštena rezistencija

Fenotipska rezistencija na abakavir zahtijeva M184V sa najmanje jednom abakavir-selektovanom mutacijom, ili M184V sa multiplim TAM. Fenotipska ukrštena rezistencija na druge NRTI sa isključivo M184V ili M184I mutacijom je ograničena. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir zadržavaju antiretrovirusne aktivnosti protiv navedenih HIV-1 mutacija. Prisustvo M184V sa K65R poboljšava ukrštenu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina i M184V sa L74V poboljšava ukrštenu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V sa Y115F poboljšava ukrštenu rezistenciju između abakavira i lamivudina. Lako dostupne algoritamske interpretacije genotipske rezistencije na lijek i komercijalno dostupni testovi osjetljivosti su odredili kliničke prekide primjene usljed smanjene aktivnosti lamivudina i abakavira, kao odvojenih terapijskih entiteta, čime je predviđena osjetljivost, parcijalna osjetljivost ili rezistencija, zasnovana ili na direktnoj procjeni osjetljivosti ili izračunavanjem HIV-1 fenotipske rezistencije na osnovu virusnog genotipa. Odgovarajuća upotreba lamivudina i abakavira može biti rukovođena primjenom navedenih, trenutno preporučenih algoritama rezistencije.

Malo je vjerovatna ukrštena rezistencija između lamivudina i abakavira i antiretrovirusnih ljekova iz ostalih klasa, npr. PI ili NNRTI.

Kliničko iskustvo

Kliničko iskustvo sa primjenom kombinovane terapije lamivudinom i abakavirom, u terapijskom režimu jednom dnevno, se uglavnom zasniva na četiri kliničke studije kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni, CNA30021, EPZ104057 (HEAT klinička studija), ACTG5202 i CAN 109586 (ASSERT klinička studija) i dvije kliničke studije kod pacijenata koji su prethodno liječeni, CAL30001 i ESS3008.

Prethodno neliječeni pacijenti

Kombinacija lamivudina i abakavira pri režimu doziranja lijeka jednom dnevno podržana je multicentričnom, dvostruko slijepom, kontrolisanom studijom na 770 odraslih prethodno neliječenih odraslih osoba inficiranih HIV-om, u trajanju od 48 nedjelja (CNA30021). Radilo se o prvenstveno asimptomatskim, inficiranim pacijentima (CDC stadijum A). Metodom slučajnog izbora pacijenti su podijeljeni tako da dobijaju bilo abakavir (ABC) 600 mg jednom dnevno ili 300 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa lamivudinom 300 mg jednom dnevno i efavirenzom u dozi od 600 mg jednom dnevno. Rezultati su zbirno prikazani u navedenoj tabeli:

Ishod efikasnosti u 48. nedjelji u okviru CNA30021 u odnosu na osnovne vrijednosti HIV-1 RNK i kategorije CD4 (ITTe populacija pacijenta koji prethodno nijesu liječeni TLOVR ART)

Sličan klinički uspjeh (tačka procjene razlike u liječenju: -1,7; 95% CI - 8,4;4,9) zapažen je kod oba terapijska režima. Na osnovu ovih rezultata se može zaključiti sa 95% sigurnosti da prava razlika nije veća od 8,4% u korist režima primjene dva puta dnevno. Navedena potencijalna razlika je dovoljno mala da bi se izvukao opšti zaključak u smislu da abakavir primijenjen jednom dnevno nije inferioran u odnosu na abakavir dva puta dnevno.

Registrovana je mala, slična ukupna incidenca virološkog neuspjeha terapije (broj virusa > 50 kopija/ml) u obije terapijske grupe sa terpijskim režimom jednom ili dva puta dnevno (10% i 8%, respektivno). U malom uzorku za genotipsku analizu postojala je tendencija ka većoj stopi mutacija povezanih sa NRTI kod režima doziranja abakavira jednom dnevno u odnosu na režim doziranja dva puta dnevno. Usljed ograničenosti dobijenih podataka iz navedene kliničke studije, nije moguće donijeti čvrsti zaključak.

Postoje kontradiktorni podaci pojedinih komparativnih studija primjene lijeka KIVEXA, npr. HEAT, ACTG5202 i ASSERT:

EPZ104057 (HEAT studija) je bila randomizovana, dvostruko slijepa, placebo podudarna, multicentrična studija u trajanju od 96 nedjelja, sa primarnim ciljem procjene relativne efikasnosti primjene lamivudina/abakavira (3TC/ ABC, 300 mg/600 mg) i tenofovira/emtricitabina (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), primijenjenih jednom dnevno, u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom (LPV/r, 800 mg/200 mg) kod HIV inficiranih, prethodno neliječenih odraslih osoba. Analiza primarne efikasnosti je realizovana 48. nedjelje sa nastavkom kliničke studije do 96. nedjelje i nije pokazala postojanje terapijske inferiornosti. Zbirni rezultati su navedeni u tekstu niže:

Virološki odgovor zasnovan na nivou HIV-1 RNK u plazmi < 50 kopija/ml

Populacija izložena ITT M=F uključen prelaz

Sličan virološki odgovor je uočen za oba terapijska režima (tačka procjene terapijske razlike u nedjelji 48. 0,39%, 95% CI: -6,63; 7,40).

Studija ACTG 5202 je bila multicentrična, komparativna, randomizovana studija dvostruko slijepe primjene lamivudina/abakavira ili emtricitabina/tenofovira u kombinaciji sa otvorenom primjenom efavirenza ili atazanavira/ritonavira u terpiji prethodno neliječenih HIV inficiranih pacijenata. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu skriningom utvrđenih vrijednosti HIV-1 RNK u plazmi <100 000 i ≥ 100 000 kopija/ml.

Interim analiza ACTG 5202 pokazala je da je primjena lamivudina/abakavira udružena sa statistički značajno višim rizikom od virološkog neuspjeha terapije, u poređenju sa primjenom emtricitabina/tenofovira (definisano na broj virusa >1000 kopija/ml u ili nakon 16. nedjelje i prije 24. nedjelje ili nivo HIV RNK >200 kopija/ml u ili nakon 24. nedjelje) kod ispitanika sa skriningom utvrđenim brojem virusa ≥100 000 kopija/ml (procijenjeni odnos rizika; 2,33; 95% CI: 1,46, 3,72; p=0,0003). The Data Safety Monitoring Board (DSMB) preporučio je da je potrebno razmotriti mogućnost promjene u terapijskom pristupu kod svih ispitanika grupe sa visokim brojem virusa, zbog uočenih razlika u efikasnosti. Ispitanici iz grupe sa niskim brojem virusa ostali su uključeni u slijepu studiju.

Analize podataka dobijenih od ispitanika iz grupe sa niskim brojem virusa, nijesu pokazale demonstrativnu razliku između nukleozidnih osnova terapije u proporciji pacijenata bez virološkog neuspjeha terapije u 96. nedjelji. Rezultati su prikazani u daljem tekstu:

- 88,3% sa ABC/3TC naspram 90,3% sa TDF/FTC, prilikom istovremene primjene sa atazanovirom/ritonavirom kao trećim lijekom, terapijska razlika -2,0% (95% CI -7,5%, 3,4%),

- 87,4% sa ABC/3TC naspram 89,2% sa TDF/FTC, prilikom istovremene primjene sa efavirenzom kao trećim lijekom, terapijska razlika -1,8% (95% CI -7,5%, 3,9%),

CNA 109586 (ASSERT studija), multicentrična, otvorena, randomizovana studija primjene kombinacije lamivudina/abakavira (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) i tenofovira/emtricitabina (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), svake primijenjene jednom dnevno sa efavirenzom (EFV, 600 mg) kod prethodno neliječenih ART, HLA-B*5701 negativnih, HIV-1 inficiranih odraslih osoba. Virološki rezultati su zbirno prikazani u niženavedenoj tabeli:

Virološki odgovor u 48. nedjelji kod ITT izložene populacije <50 kopija/ml TLOVR

U 48. nedjelji, uočen je niži procenat virološkog odgovora za terapiju ABC/3TC u poređenju sa TDF/FTC (tačka procjene terapijske razlike: 11,6%, 95% CI: 2,2; 21,1).

Prethodno liječeni pacijenti

Podaci dobijeni iz dvije kliničke studije, CAL30001 i ESS30008 pokazali su da primjena lijeka KIVEXA jednom dnevno ima sličnu terapijsku efikasnost kao primjena lamivudina 300 mg jedom dnevno plus abakavira 300 mg dva puta dnevno ili 150 mg dva puta dnevo kod prethodno liječenih pacijenata.

U studiji CAL30001, 182 prethodno liječena pacijenta sa virološkim neuspjehom terapije bila su podijeljena i primili su ili lijek KIVEXA jednom dnevno, ili lamivudin 300 mg jedom dnevno plus abakavir 300 mg dva puta dnevno, oba lijeka u kombinaciji sa tenofovirom i PI ili nekim NNRTI tokom 48 nedjelja. Rezultati pokazuju da grupa koja je primala lijek KIVEXA nije bila inferiorna u odnosu na grupu sa primjenom lamivudina plus abakavira dva puta dnevno, na osnovu sličnih smanjenja u HIV-1 RNK, mjereno putem prosječne površine ispod krive minus osnovne vrijednosti (APIKMB, -1,65 log10 kopija/ml u odnosu na -1,83 log10 kopije/ml; 95% IC -0,13; 0,38). Procenti sa HIV-1 RNK <50 kopija/ml (50% prema 47%) i <400 kopija/ml (54% prema 57%) bili su takođe slični u svakoj grupi u 48. nedjelji (ITT populacija). Međutim, kako su u ispitivanje bili uključeni samo pacijenti prethodno liječeni u umjerenom stepenu, neujednačeni po grupama u pogledu inicijalne viremije, navedene rezultate bi trebalo obazrivo tumačiti.

U studiji ESS30008, 260 pacijenata sa virološkom supresijom pri primjeni terapije prve linije, koja je sadržala lamivudina 150 mg plus abakavira 300 mg, oba primjenjivana dva puta dnevno, i PI ili NNRTI, bilo je randomizovano da nastavi navedeni terapijski režim, ili da pređe na primjenu lijeka KIVEXA plus PI ili NNRTI tokom 48 nedjelja. Rezultati u 48. nedjelji pokazuju da je grupa kojoj je primijenjen lijek KIVEXA bila povezana sa sličnim virološkim ishodom (nije bila inferiorna), u poređenju sa grupom kojoj je primijenjen lamivudin plus abakavir, na osnovu procenta osoba sa HIV-1 RNK <50 kopija/ml (90% i 85%, respektivno, 95% IC -2,7; 13,5).

Rezultat genotipske senzitivnosti (genotypic sensitivity score (GSS)) nije utvrđen od strane MAH za primjenu kombinovane terapije lamivudinom/abakavirom. Tabelarno je prikazana proporcija prethodno liječenih pacijenata u studiji CAL30001 sa HIV-RNK <50 kopija/ml u 48. nedjelji sa rezultatom genotipske senzitivnosti, pri optimalnoj terapijskoj primjeni (OBT). Takođe je procijenjen uticaj velikih mutacija, definisanih IAS-USA na abakavir ili lamivudin i mutacija udruženih sa multi-NRTI rezistencijom, na broj osnovnih mutacija u odgovoru. GSS je dobijen na osnovu Monogram izvještaja sa vrijednostima od ‘1-4’ pripisanim osjetljivom virusu, na osnovu broja ljekova u terapijskom režimu i sa vrijednošću ‘0’ pripisanom virusu sa smanjenom osjetljivošću. Rezultati genotipske senzitivnosti nijesu dobijeni za sve pacijente na početku studije. Sličan udio pacijenata u terapijskim granama studije CAL30001, koji su jednom dnevno i dva puta dnevno primali abakavir, imali su GSS <2 ili ≥2 i uspješnu supresiju do <50 kopija/ml do 48. nedjelje.

Udio pacijenata u studiji CAL30001 sa <50 kopija/ml u 48. nedjelji dobijen rezultatom genotipske senzitivnosti pri OBT i broj osnovnih mutacija

1 Velike mutacije, definisane IAS-USA na abakavir ili lamivudin i mutacije udružene sa multi-NRTI rezistencijom

Za studije CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 sa prethodno neliječenim pacijentima, genotipski podaci su dobijeni za isključivo podgrupu pacijenata na skriningu ili sa osnovnim vrijednostima, kao i kod onih pacijenata koji zadovoljavaju kriterijum virološkog neuspjeha terapije. Dostupni podaci za parcijalnu podgrupu pacijenata studije CNA30021 su prikazani tabelarno u daljem tekstu, ali je neophodno da se interpretiraju uz oprez. Rezultati osjetljivosti na lijek su podijeljeni prema svakom virusnom genotipu kod pacijenata, korišćenjem ANRS 2009 HIV-1 algoritma genotipske rezistencije na lijek. Svakom lijeku za koji postoji osjetljivost u terapijskom režimu dodijeljena je vrijednost 1, a ljekovima za koje ANRS algoritam predviđa postojanje rezistentnosti, pripisana je vrijednost’0’.

Udio pacijenata u studiji CNA30021 sa <50 kopija/ml u 48. nedjelji dobijen rezultatom genotipske senzitivnosti pri OBT i broj osnovnih mutacija

1 Velike mutacije, definisane IAS-USA na abakavir ili lamivudin i mutacije

Pedijatrijska populacija

Poređenje režima primjene abakavira i lamivudina jednom dnevno u odnosu na primjenu dva puta dnevno sprovedeno je u sklopu randomizovanog, multicentričnog, kontrolisanog ispitivanja pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om. U kliničko ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je uključeno 1206 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 17 godina, kojima su se ljekovi dozirali u skladu sa preporukama za doziranje prema tjelesnoj masi, objavljenim u smjernicama za liječenje Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija HIV infekcije kod odojčadi i djece, 2006.). Nakon 36 nedjelja liječenja režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dva puta dnevno, 669 ispitanika podobnih za dalje ispitivanje, bilo je randomizovano ili za nastavak liječenja uz doziranje dva puta dnevno ili za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jednom dnevno tokom najmanje 96 nedjelja. Unutar te populacije 104 pacijenta, tjelesne mase od najmanje 25 kg, primilo je 600 mg abakavira i 300 mg lamivudina jednom dnevno kao lijek KIVEXA, sa medijanom trajanja izloženosti lijeku od 596 dana.

Od 669 ispitanika randomizovanih u tom ispitivanju (uzrasta od 12 mjeseci do ≤ 17 godina), grupa koja je primala abakavir/lamivudin jednom dnevno bila je neinferiorna u odnosu na grupu koja je primala ove ljekove dva puta dnevno, prema unaprijed određenoj granici neinferiornosti od -12% kao primarni parametar praćenja od <80 kopija/ml u 48. nedjelji, kao i u 96. nedjelji (sekundarni parmetar praćenja), i za sve ostale ispitivane granične vrijednosti (<200 kopija/ml, <400 kopija/ml, <1000 kopija/ml), koje su se sve nalazile značajno unutar pomenute granice neinferiornosti. Analize podgrupa u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jednom dnevno, naspram doziranja dva puta na dan, nijesu pokazale značajan uticaj pola, uzrasta ni broja virusnih kopija pri randomizaciji. Zaključci su donesni na osnovu neinferiornosti nezavisno od metoda analize.

Među 104 pacijenta koja su primila lijek KIVEXA, uključujući one tjelesne mase između 40 i 25 kg, supresija virusne replikacije je bila slična.

Pokazano je da je fiksna kombinacija lamivudina i abakavira (FDC) bioekvivalentna sa abakavirom i lamivudinom primijenjenim odvojeno. Navedeno je pokazano jednom studijom bioekvivalentnosti, 3-struko ukrštenog dizajna, jedne doze FDC (na prazan stomak), u odnosu na primjenu 2 x 150 mg lamivudin tableta plus 2 x 300 mg abakavir tableta (na prazan stomak), u odnosu na FDC primijenjenu uz obrok sa visokim sadržajem masti, kod zdravih dobrovoljaca (n=30). Na prazan stomak nije bilo značajne razlike u obimu resorpcije, što je za svaku komponentu određivano pomoću površine ispod krive (PIK) i maksimalne koncentracije (Cmax). Takođe nijesu zapažena klinički značajna dejstva hrane između primjene FDC na prazan stomak ili pri sitosti. Navedeni rezultati ukazuju da se FDC može primijeniti sa hranom ili nezavisno od nje. Farmakokinetička svojstva lamivudina i abakavira su opisana u daljem tekstu.

Resorpcija

Lamivudin i abakavir se nakon oralne primjene brzo i dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta. Apsolutna bioraspoloživost oralno primijenjenog abakavira i lamivudina kod odraslih osoba iznosi oko 83% i 80-85%, respektivno. Srednje vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u serumu (tmax) je oko 1,5 čas i 1,0 čas za abakavir i lamivudin, respektivno. Nakon primjene jedne doze abakavira od 600 mg, srednje (CV) Cmax iznosi 4,26 µg/ml (28%) i srednja (CV) PIK∞ iznosi 11,95µg.h/ml (21%). Nakon oralne primjene lamivudina 300 mg jednom dnevno u toku sedam dana, srednja vrijednost (CV) Cmax u ravnotežnom stanju iznosi 2,04 µg/ml (26%), a srednja (CV) PIK24 iznosi 8,87µg.h/ml (21%).

Distribucija

Ispitivanja intravenske primjene abakavira i lamivudina su pokazala da je volumen distribucije 0,8 i 1,3 l/kg, respektivno. Ispitivanja vezivanja za proteine plazme in vitro ukazuju da se abakavir, u terapijskim koncentracijama, vezuje malo do umjereno (oko 49%) za proteine humane plazme. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i ispoljava ograničeno vezivanje za proteine plazme in vitro (< 36%). Navedeno ukazuje na malu vjerovatnoću za pojavu interakcija sa drugim ljekovima mehanizmom kompeticije za vezivanje za proteine plazme.

Podaci pokazuju da abakavir i lamivudin prodiru u centralni nervni sistem (CNS) i dospijevaju u cerebrospinalnu tečnost (CST). Ispitivanja abakavira pokazuju da je količnik PIK u CST i PIK u plazmi između 30 i 44%. Izmjerene vrijednosti maksimalnih koncentracija su 9 puta veće od IC50 za abakavir od 0,08 µg/ml ili 0,26 µM kada je abakavir primjenjivan u dozi od 600 mg dva puta dnevno. Srednji količnik koncentracija lamivudina u CST i serumu 2-4 sata nakon oralne primjene bio je približno 12%. Prave razmjere penetracije lamivudina u CNS i njen uticaj sa bilo kakvom kliničkom efikasnošću nijesu poznati.

Biotransformacija

Abakavir se primarno metaboliše u jetri, a približno 2% primijenjene doze se izlučuje putem bubrega kao nepromijenjeno jedinjenje. Primarne metaboličke putanje kod čovjeka su preko alkoholne dehidrogenaze i glukuronidacije, uz stvaranje 5'-karboksilne kiseline i 5'-glukuronida na koje otpada oko 66% od primijenjene doze. Navedeni metaboliti se izlučuju mokraćom.

Metabolizam lamivudina je manje značajan put njegove eliminacije. Lamivudin se pretežno eliminiše bubrežnom ekskrecijom nepromijenjen. Vjerovatnoća za javljanje metaboličke interakcije ljekova sa lamivudinom je mala zbog malog obima hepatičkog metabolizma (5-10%).

Eliminacija

Srednja vrijednost poluvremena eliminacije abakavira je oko 1,5 časova. Nakon primjene ponovljenih oralnih doza od 300 mg abakavira dva puta dnevno, nema signifikantne akumulacije abakavira. Eliminacija abakavira se odvija metabolizmom u jetri, sa posljedičnom, prvenstveno urinarnom ekskrecijom metabolita. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine otprilike 83% primijenjene doze abakavira koja se izlučuje urinom. Ostatak se eliminiše putem fecesa.

Poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 18 do 19 sati. Srednji sistemski klirens lamivudina je približno 0,32l/h/kg, prevashodno renalnim klirensom (>70%), mehanizmom transporta organskih katjona. Ispitivanja na pacijentima sa oštećenjem bubrega pokazuju da renalna disfunkcija utiče na eliminaciju lamivudina. Upotreba lijeka KIVEXA se ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens kreatinina 30 ml/min jer nije moguće izvršiti neophodno podešavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Intracelularna farmakokinetika

U studiji na 20 HIV-inficiranih pacijenata kojima je primijenjen abakavir u dozi od 300 mg dva puta dnevno, pri čemu je samo jedna doza od 300 mg uzeta prije 24-časovnog perioda uzorkovanja, geometrijsko srednje intracelularno poluvrijeme eliminacije karbovira-TP u stanju ravnoteže iznosilo je 20,6 časova, u poređenju sa geometrijskim srednjim poluvremenom eliminacije abakavira u plazmi u ovoj studiji od 2,6 časa. U unakrsnoj studiji na 27 HIV-inficiranih pacijenata intacelularna izloženost karboviru-TP-u je bila veća pri terapijskom režimu primjene 600 mg abakavira, jednom dnevno (PIK24,SS + 32% Cmax24,SS + 99% i Ctrough + 18%) u poređenju sa terapijskim režimom primjene 300 mg dva puta dnevno. Za pacijente kojima je primijenjen lamivudin 300 mg jednom dnevno, intracelularno poluvrijeme eliminacije lamivudina-TP-a i poluvrijeme eliminacije lamivudina u plazmi bili su slični (16-19 sati i 18-19 sati). U okviru unakrsne studije na 60 zdravih dobrovoljaca, intracelularni farmakokinetički parametri lamivudina-TP-a su bili slični (PIK24,SS i Cmax24,SS) ili niži (Ctrough – 24%) za terapijski režim primjene lamivudina, 300 mg jednom dnevno u poređenju sa terapijskim režimom primjene lamivudina 150 mg dva puta dnevno. Generalno, navedeni podaci podržavaju primjenu 300 mg lamivudina i 600 mg abakavira jednom dnevno u liječenju HIV-inficiranih pacijenata. Dodatno, efikasnost i bezbjednost primjene navedene kombinacije jednom dnevno pokazana je u okviru pivotalne kliničke studije (CNA30021 - vidjeti "Klinička iskustva").

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Farmakokinetički podaci su dobijeni zasebno za abakavir i lamivudin.

Abakavir se primarno metaboliše u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 5-6) kojima je primijenjena pojedinačna doza od 600 mg: srednja vrijednost (opseg) PIK-a je bila 24,1 (10,4 do 54,8) ug.h/ml. Rezultati su pokazali srednje (90%CI) povećanje od 1,89 puta [1,32; 2,70] PIK-a abakavira i 1,58 [1,22; 2,04] puta u poluvremenu eliminacije. Nije moguće dati konačne preporuke u pogledu smanjenja doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre, zbog značajne varijabilnosti ekspozicije abakaviru.

Podaci dobijeni kod pacijenata sa umjerenom do teškom insuficijencijom jetre pokazuju da hepatička disfunkcija nema značajnog uticaja na farmakokinetiku lamivudina.

Lijek KIVEXA se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, na osnovu podataka dobijenih za abakavir.

Oštećenje bubrega

Farmakokinetički podaci su prikupljeni posebno za lamivudin i abakavir. Abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2% abakavira u nepromijenjenom obliku izlučuje urinom. Farmakokinetika abakavira kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije je slična kao kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi (PIK) povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega zbog smanjenog klirensa. Upotreba lijeka KIVEXA se ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens kreatinina <30ml/min jer nije moguće izvršiti neophodno podešavanje doze.

Starije osobe

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za osobe starije od 65. godine života.

Djeca

Abakavir se brzo i dobro apsorbuje kod djece iz farmaceutskih oblika za oralnu primjenu. Pedijatrijske farmakokinetičke studije pokazale su da doziranje jednom dnevno daje AUC24 ekvivalentan doziranju dva puta dnevno pri istoj ukupnoj dnevnoj dozi i za oralne rastvore i za tablete.

Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (oko 58 do 66%) bila je niža i varijabilnija kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina. Međutim, pedijatrijske farmakokinetičke studije gdje su korišćene tablete kao farmaceutski oblik, pokazale su da doziranje jednom dnevno daje AUC24 ekvivalentan doziranju dva puta dnevno za istu ukupnu dnevnu dozu.

Sa izuzetkom negativnog mikronukleusnog testa kod pacova in vivo, nema raspoloživih podataka o dejstvima kombinacije lamivudina i abakavira kod životinja.

Mutagenost i karcinogenost

U testovima na bakterijama, ni abakavir ni lamivudin nijesu bili mutageni, ali, kao i mnogi nukleozidni analozi, inhibiraju ćelijsku DNK replikaciju u testovima na sisarima in vitro, kao što je test mišjeg limfoma. Rezultati mikronukleusnog testa kod pacova in vivo sa lamivudinom i abakavirom u kombinaciji bili su negativni.

Lamivudin nije ispoljio genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo u dozama koje su davale 40-50 puta veće plazmatske koncentracije od kliničkih koncentracija u plazmi. Abakavir posjeduje slab potencijal da, u visokim koncentracijama, prouzrokuje oštećenje hromozoma i in vitro i in vivo.

Karcinogeni potencijal kombinacije lamivudina i abakavira nije ispitivan. U dugotrajnim ispitivanjima oralne karcinogenosti kod miševa i pacova, lamivudin nije ispoljio karcinogeni potencijal. Studije karcinogenosti sa oralno primijenjenim abakavirom kod miševa i pacova pokazale su povećanje incidence malignih i nemalignih tumora. Maligni tumori su se javljali u prepucijalnoj žlijezdi mužjaka i klitorisnoj žlijezdi ženki obje vrste, a kod pacova u tireoidnoj žlijezdi mužjaka i jetri, mokraćnoj bešici, limfnim žlijezdama i potkožnom tkivu ženki.

Većina navedenih tumora se javljala pri primjeni najveće doze abakavira od 330 mg/kg/dnevno kod miševa i 600 mg/kg/dnevno kod pacova. Izuzetak je predstavljao tumor prepucijalne žlijezde koji se javio pri dozi od 110 mg/kg kod miševa. Sistemska ekspozicija na nivou "bez efekta" kod miševa i pacova odgovarala je dozama koje su bile 3 i 7 puta veće od sistemske ekspozicije ljudi tokom terapije. Dok klinički značaj navedenih otkrića nije poznat, ovi podaci ukazuju da potencijalne kliničke koristi nadmašuju karcinogeni rizik za ljude.

Toksičnost pri ponavljanom doziranju

U toksikološkim ispitivanjima je pokazano da abakavir povećava težinu jetre kod pacova i majmuna. Klinički značaj navedenog nije poznat. Klinička ispitivanja nijesu pokazala hepatotoksičnost abakavira. Dodatno, kod ljudi nije zapažena autoindukcija metabolizma abakavira ili indukcija metabolizma drugih ljekova koji se metabolišu u jetri.

Nakon primjene abakavira tokom perioda od dvije godine, zapažena je blaga degeneracija miokarda pacova i miševa. Sistemske ekspozicije su bile ekvivalentne 7 do 24 puta većoj od očekivane sistemske ekspozicije kod čovjeka. Nije utvrđen klinički značaj navedenih otkrića.

Reproduktivna toksikologija

U okviru ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, pokazano je da abakavir i lamivudin prolaze kroz placentu.

Lamivudin nije bio teratogen u eksperimentima na životinjama, ali su postojale indikacije da se javlja povećanje učestalosti rane smrtnosti embriona kod kunića, pri relativno niskoj sistemskoj ekspoziciji, koja se mogla porediti sa ekspozicijom koja se postiže kod ljudi. Slično dejstvo nije zapaženo kod pacova, čak i pri veoma visokoj sistemskoj ekspoziciji.

Abakavir je ispoljio toksičnost na embrion u razvoju i fetus kod pacova, ali ne i kod kunića. Navedeni nalazi su obuhvatali smanjenu tjelesnu masu fetusa, edem fetusa, kao i povećanje varijacija/malformacija skeleta, ranu intrauterinu smrt i mrtvorođenost. Nije moguće donijeti zaključke o teratogenom potencijalu abakavira na osnovu navedene embrio-fetalne toksičnosti.

Ispitivanje fertiliteta kod pacova je pokazalo da abakavir i lamivudin nemaju dejstva na fertilitet mužjaka ili ženki.

Jezgro tablete:

Magnezijum stearat

Celuloza, mikrokristalna

Natrijum skrob glikolat (tip A)

Film obloga tablete: Opadry Orange YS-1-13065-A

Sastav obloge:

Hipromeloza

Titan dioksid (E171)

Makrogol 400

Polisorbat 80

Boja: Sunset yellow aluminium lake (E110)

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je neprovidni PVC/PVDC/aluminijum/papir blister sa zaštitom za djecu, bijele boje koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

- groznica

- skraćenje daha, bolno osjetljivo grlo ili kašalj

- mučnina ili povraćanje, proliv ili bol u trbuhu

- izraziti zamor ili bolovi ili opšti osjećaj slabosti.

Ljekar Vas može posavjetovati da prekinete sa primjenom lijeka KIVEXA.

Ukoliko prekinete primjenu lijeka KIVEXA

-ukoliko prekinete primjenu lijeka KIVEXA zbog pojave reakcije preosjetljivosti, NIKADA VIŠE ne smijete primijeniti lijek KIVEXA ili bilo koji drugi lijek koji sadrži abakavir (npr. lijek Triumeq, Trizivir ili Ziagen). Ukoliko to učinite, u toku perioda od nekoliko sati Vaš krvni pritisak može pasti na ozbiljno niske vrijednosti, što može dovesti do smrtnog ishoda.

- ukoliko prekinete primjenu lijeka KIVEXA iz bilo kog drugog razloga, posebno ukoliko smatrate da je došlo do pojave neželjenog dejstva ili zato što imate drugo oboljenje:

Posavjetujte se sa svojim ljekarom prije nego što ponovo počnete sa primjenom lijeka. Vaš ljekar će provjeriti da li su simptomi koji su se javili bili u vezi sa reakcijom preosjetljivosti. Ukoliko Vaš ljekar smatra da je to moguće, reći će Vam da nikada više ne koristite lijek KIVEXA ili bilo koji drugi lijek koji sadrži abakavir (npr. lijek Triumeq, Trizivir ili Ziagen). Važno je da se pridržavate navedenog savjeta.

Povremeno se dešava da se ponovo razviju reakcije preosjetljivosti kod osoba koje su ponovo počele sa primjenom lijeka koji sadrži abakavir, ali koji su imali zabilježen samo jedan simptom u Kartici upozorenja prije prekida primjene lijeka.

Veoma rijetko se dešava da se ponovo razviju reakcije preosjetljivosti kod pacijenata koji su ponovo počeli sa primjenom lijeka koji sadrži abakavir, ali kod kojih se nije ispoljio nijedan simptom prije prekida primjene lijeka.

Ukoliko Vas ljekar posavjetuje da ponovo možete da počnete sa primjenom lijeka KIVEXA, možete biti zamoljeni da prve doze lijeka upotrijebite u zdravstvenoj ustanovi u kojoj će Vam biti na raspolaganju medicinska pomoć, ukoliko bude potrebno.

Ukoliko ste preosjetljivi na lijek KIVEXA, vratite sve neiskorišćene tablete ovog lijeka radi bezbjednog uklanjanja. Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom u vezi sa navedenim.

Pakovanje lijeka KIVEXA sadrži Karticu upozorenja da podsjeti i Vas i medicinsko osoblje na reakcije preosjetljivosti. Odvojite ovu Karticu upozorenja i uvijek je nosite sa sobom.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) su:

• reakcija preosjetljivosti
• glavobolja
• povraćanje
• mučnina
• proliv
• stomačni bolovi
• gubitak apetita
• malaksalost, gubitak energije
• groznica (povišena temperatura)
• opšti osjećaj slabosti ili slabost
• otežano zaspivanje (nesanica)
• bolovi u mišićima ili nelagoda
• bolovi u zglobovima
• kašalj
• iritacija ili curenje iz nosa
• osip na koži
• gubitak kose

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek i mogu se ispoljiti u rezultatima analiza krvi) su:

• nizak broj crvenih krvnih ćelija (anemija) ili smanjeni broj bijelih krvnih ćelija (neutropenija)
• povećanje vrijednosti enzima jetre
• smanjenje broja ćelija uključenih u proces zgrušavanja krvi (trombocitopenija).

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji koriste ovaj lijek)

• poremećaji funkcije jetre, kao što su žutica, uvećana ili masna jetra, upala jetre (hepatitis)
• upala pankreasa (pankreatitis)
• propadanje mišićnog tkiva

Rijetka neželjena dejstva koja se mogu ispoljiti u rezultatima analiza krvi su:

• povišenje nivoa enzima koji se naziva amilaza

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji koriste ovaj lijek)

• utrnulost, osjećaj bockanja po koži
• osjećaj slabosti u udovima
• osip po koži, koji može formirati plikove i izgledati kao male mete (centralno postavljene tamne mrlje okružene svjetlijom površinom, sa tamnim prstenom oko ivice) (erythema multiforme)
• rasprostranjeni osip sa plikovima i ljuštenjem kože, posebno oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom) i ozbiljniji oblik koji uzrokuje ljuštenje kože na više od 30% površine tijela (toksična epidermalna nekroliza)
• laktatna acidoza (povišenje nivoa mliječne kiseline u krvi).

Hitno se obratite ljekaru ukoliko primijetite pojavu bilo kog od navedenih simptoma.

Veoma rijetka neželjena dejstva koja se mogu ispoljiti u rezultatima analiza krvi su:

• nemogućnost koštane srži da proizvodi crvene krvne ćelije (čista aplazija ćelija crvene loze)

Ukoliko se javi neželjeno dejstvo:

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili uznemiravajuće, ili ukoliko primijetite pojavu neželjenog dejstva koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Ostala moguća neželjena dejstva primjene kombinovane terapije protiv HIV infekcije

Primjena kombinovane terapije kao što je lijek KIVEXA može uzrokovati razvoj drugih stanja tokom primjene terapije HIV infekcije.

Simptomi infekcije i zapaljenja

Prethodne infekcije mogu se ponovo javiti

Osobe sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) imaju oslabljen imuni sistem i podložniji su razvoju ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija). Takve infekcije su možda bile „tihe“ pa ih oslabljen imuni sistem nije prepoznao prije početka primjene terapije. Nakon početka primjene terapije, imuni sistem jača i može se boriti sa infekcijom, što može uzrokovati simptome infekcije ili zapaljenja. Simptomi najčešće uključuju porast tjelesne temperature (groznicu), uz neki od sljedećih simptoma:

• glavobolja
• bol u stomaku
• otežano disanje

U rijetkim slučajevima, kako postaje jači imuni sistem može napasti zdrava tkiva organizma (autoimuni poremećaji). Simptomi ovih poremećaja mogu se razviti nakon mnogo mjeseci od početka primjene lijeka za terapiju HIV infekcije. Simptomi mogu uključiti:

• lupanje srca (ubrzan ili nepravilan rad srca) ili drhtanje mišića
• hiperaktivnost (pretjerana pokretljivost i nemir)
• slabost koja započinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu.

Ukoliko Vam se jave simptomi infekcije i zapaljenja ili ukoliko primijetite neki od gorenavedenih simptoma:

Odmah obavijestite Vašeg ljekara. Ne primjenjujte druge ljekove za liječenje infekcije bez odgovarajućeg savjeta Vašeg ljekara.

Možete imati problem sa kostima

Kod pojedinih osoba koje primjenjuju kombinovanu terapiju protiv HIV infekcije, dolazi do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. U navedenom stanju, djelovi koštanog tkiva odumiru zbog smanjenog snabdijevanja kostiju krvlju. Navedeno stanje će se javiti sa većom vjerovatnoćom u slučaju:

• primjene kombinovane terapije tokom dužeg vremenskog perioda
• istovremene primjene antiinflamatornih ljekova, koji se nazivaju kortikosteroidi
• konzumiranja alkohola
• veoma oslabljenog imunog sistema
• izrazito povećane tjelesne mase.

Znaci osteonekroze uključuju:

• ukočenost zglobova
• grčeve i bolove (posebno u kuku, koljenu ili ramenu)
• otežano kretanje.

Ukoliko primijetite neki od navedenih simptoma:

Obavijestite Vašeg ljekara.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza lijeka KIVEXA kod odraslih osoba, adolescenata i djece tjelesne mase 25 kg ili više je jedna tableta jednom dnevno.

Progutajte tablete cijele, sa malo vode. Lijek KIVEXA se može primjeniti uz hranu ili nezavisno od nje.

Ostanite u stalnom kontaktu sa Vašim ljekarom

Lijek KIVEXA pomaže u uspostavljanju kontrole nad Vašim zdravstvenim stanjem. Potrebno je da nastavite sa svakodnevnom primjenom, u cilju sprečavanja pogoršanja Vaše bolesti. Moguće je da će i dalje dolaziti do razvoja drugih infekcija i oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

Ostanite u kontaktu sa Vašim ljekarom i ne prekidajte sa primjenom lijeka KIVEXA bez odgovarajućeg savjeta Vašeg ljekara.

Ako ste uzeli više lijeka KIVEXA nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli više lijeka KIVEXA nego što bi trebalo, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu ili kontaktirajte hitnu službu najbliže bolnice za dalji savjet.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek KIVEXA

Ukoliko zaboravite da primijenite dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Potom nastavite sa prethodno utvrđenim režimom primjene terapije. Ne primjenjujte dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu lijeka.

Važno je da redovno primjenjujete lijek KIVEXA, zbog veće vjerovatnoće javljanja reakcije preosjetljivosti u slučaju neredovne primjene terapije.

Ako prestanete da uzimate lijek KIVEXA

Ukoliko iz bilo kog razloga prekinete sa primjenom lijeka KIVEXA – posebno zbog toga što smatrate da imate neželjena dejstva ili zbog toga što imate druga oboljenja:

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije ponovne primjene lijeka. Vaš ljekar će provjeriti da li su simptomi u vezi sa reakcijom preosjetljivosti. Ukoliko ljekar smatra da mogu biti u vezi, može Vam biti savjetovano da nikada više ne upotrijebite lijek KIVEXA ili bilo koji drugi lijek koji sadrži abakavir (npr. lijek Ziagen, Trizivir ili Triumeq). Važno je da postupite u skladu sa navedenim savjetom.

Ukoliko Vas ljekar posavjetuje da možete početi sa ponovnom primjenom lijeka KIVEXA, možete biti zamoljeni da prvih nekoliko doza lijeka primijenite u okolnostima gdje će Vam biti lako dostupna medicinska pomoć, u slučaju potrebe.

Tokom liječenja HIV infekcije može doći do povećanja tjelesne mase, kao i do povećanja nivoa masti i šećera u krvi. Navedeno je djelimično povezano sa oporavljenim zdravljem i stilom života, a do povećanja nivoa masti u krvi može doći i usljed primjene ljekova za terapiju HIV infekcije. Vaš ljekar će pratiti da li je došlo do navedenih promjena.

Kao i svi ljekovi i lijek KIVEXA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prilikom liječenja HIV infekcije može biti teško odrediti da li je simptom neželjeno dejstvo primjene lijeka KIVEXA ili drugih ljekova koje primjenjujete, ili posljedica same HIV infekcije. Zato je veoma važno da se posavjetujete sa ljekarom o svim promjenama Vašeg zdravlja.

Čak i kod pacijenata koji nemaju HLA-B*5701 gen, može doći do razvoja reakcije preosjetljivosti (ozbiljne alergijske reakcije) koja je opisana u ovom Uputstvu za lijek pod naslovom ,,Reakcije preosjetljivosti“.

Veoma je važno da pročitate i razumijete informacije o ovim ozbiljnim reakcijama.

Tokom primjene kombinovane terapije HIV infekcije, pored neželjenih dejstava primjene lijeka KIVEXA navedenih u daljem tekstu, može doći i do razvoja drugih stanja.

Važno je da pročitate dalje informacije u ovom dijelu pod „Druga moguća neželjena dejstva primjene kombinovane terapije protiv HIV infekcije”.

Reakcije preosjetljivosti

Lijek KIVEXA sadrži abakavir (koji takođe predstavlja aktivnu supstancu ljekova Ziagen, Trizivir i Triumeq). Abakavir može dovesti do ozbiljne alergijske reakcije, koja se naziva reakcija preosjetljivosti.

Ove reakcije preosjetljivosti na abakavir, mnogo su češće kod pacijenata na terapiji ljekovima koji sadrže abakavir.

Kod koga se javljaju ove reakcije?

Kod svake osobe koja upotrebljava lijek KIVEXA, može doći do razvoja reakcije preosjetljivosti na abakavir, koja može ugroziti život ukoliko se nastavi sa njegovom upotrebom.

Veća je vjerovatnoća da će doći do razvoja reakcije preosjetljivosti ukoliko ste nosilac HLA-B*5701 gena (ali je moguće da dođe do razvoja ove reakcije, čak i ukoliko nijeste nosilac navedenog gena). Postojanje navedenog gena treba da bude ispitano prije nego što Vam se propiše lijek KIVEXA. Ukoliko Vam je poznato da ste nosilac navedenog gena, obavijestite Vašeg ljekara, prije nego što počnete da primjenjujete lijek KIVEXA.

Kod približno 3 do 4 pacijenta na njih 100 liječenih abakavirom u toku kliničnih ispitivanja, koji nijesu bili nosioci gena HLA-B*5701, došlo je do razvoja reakcije preosjetljivosti.

Koji se simptomi javljaju?

Najčešći simptomi koji se javljaju su:

• groznica (visoka temperatura) i kožni osip.

Česti simptomi koji se javljaju su:

• mučnina, povraćanje, proliv, bol u stomaku, teška premorenost.

Ostali simptomi uključuju:

Bolove u zglobovima ili mišićima, otok vrata, nedostatak daha, upaljeno grlo, kašalj, povremene glavobolje, upalu sluzokože oka (konjuktivitis), ulceracije sluzokože usta, nizak krvni pritisak, peckanje ili utrnulost šaka ili stopala.

Kada dolazi do pojave navedenih reakcija?

Reakcije preosjetljivosti mogu se javiti u bilo kom trenutku tokom primjene lijeka KIVEXA, ali je vjerovatnije da će se javiti tokom prvih 6 nedjelja terapije.

Odmah se obratite svom ljekaru:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek KIVEXA

• Aktivne supstance lijeka su lamivudin i abakavir. Jedna film tableta sadrži 600 mg abakavira (u obliku abakavir sulfata) i 300 mg lamivudina.
• Pomoćne supstance su: jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; natrijum skrobglikolat (tip A); magnezijum stearat; film obloga: Opadry Orange YS-1-13065-A, (sastav obloge: hipromeloza, titan dioksid (E171), makrogol 400, polisorbat 80, boja: Sunset yellow aluminium lake (E110))

Kako izgleda lijek KIVEXA i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Narandžaste, film tablete, oblika kapsule, koje sa jedne strane imaju oznaku GS FC2.

Unutrašnje pakovanje je neprovidni PVC/PVDC/aluminijum/papir blister sa zaštitom za djecu sa po 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 30 film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Glaxo Wellcome S.A.

Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Španija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/6527 – 662 od 05.12.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine

……………………………………………………………………………………………………………

LIJEK KIVEXA KARTICA UPOZORENJA

STRANA 1

S obzirom da lijek KIVEXA sadrži abakavir, kod pojedinih pacijenata koji primjenjuju lijek KIVEXA može doći do razvoja reakcije preosjetljivosti (alergijske reakcije ozbiljnog karaktera), koja može da ugrozi život ukoliko se nastavi sa primjenom terapije lijekom KIVEXA.

ODMAH POTRAŽITE SAVJET VAŠEG LJEKARA da li da prekinete sa primjenom lijeka KIVEXA ukoliko:

• se javi osip na koži ILI
• se javi jedan ili više simptoma iz najmanje DVIJE ispod navedene grupe simptoma

-  povišena temperatura

• kratak dah, bol u grlu ili kašalj
• mučnina ili povraćanje ili proliv ili bol u stomaku
• teška malaksalost ili bolovi ili opšti osjećaj slabosti.

Ukoliko prekinete sa primjenom lijeka KIVEXA zbog navedene reakcije, NIKADA VIŠE NE SMIJETE UZETI lijek KIVEXA, ili bilo koji drugi lijek koji sadrži abakavir (npr. lijek Trizivir, Triumeq ili Ziagen), jer unutar nekoliko sati može doći do sniženja krvnog pritiska koje može ugroziti život ili smrtnog ishoda.

(vidjeti drugu stranu kartice)

STRANA 2

Potrebno je da odmah kontaktirate Vašeg ljekara ukoliko smatrate da je došlo do pojave reakcije preosjetljivosti na lijek KIVEXA. Napišite kontakt Vašeg ljekara:

Ljekar:.......................…………………… Tel:...................…………

Ukoliko Vaš ljekar nije dostupan, neophodno je da hitno potražite savjet ljekara na drugom mjestu (npr. odjeljenje za hitna stanja u najbližoj bolnici).

Sumnju na neželjene reakcije na lijek Kivexa možete prijaviti i nosiocu Rješenja za stavljanje lijeka u promet, Evropa Lek Pharma d.o.o. na e-mail adresu [email protected]

Za opšte informacije o lijeku KIVEXA obratite se nosiocu Rješenja za stavljanje lijeka u promet, Evropa Lek Pharma d.o.o. Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica.