KISQALI® 200mg film tableta

Rani karcinom dojke

Lijek Kisqali je u kombinaciji sa inhibitorom aromataze indikovan za adjuvantno liječenje pacijenata sa ranim karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor (HR), negativnim na receptor za humani epidermalni faktor rasta 2 (HER2) sa visokim rizikom povratka bolesti (vidjeti dio 5.1 za kriterijume izbora).

Kod predmenopauzalnih ili perimenopauzalnih žena, ili muškaraca, inhibitor aromataze treba primjenjivati u kombinaciji sa agonistom hormona koji podstiče otpuštanje luteinizirajućeg hormona (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Uznapredovali ili metastatski karcinom dojke

Lijek Kisqali je indikovan kao terapija za liječenje žena sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim HR pozitivnim, HER2 negativnim karcinomom dojke u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili u kombinaciji sa fulvestrantom kao početnom endokrinom terapijom, odnosno u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju.

Kod predmenopauzalnih ili perimenopauzalnih žena, endokrinu terapiju treba primjenjivati u kombinaciji sa agonistom LHRH.

Liječenje lijekom Kisqali mora započeti ljekar sa iskustvom u primjeni terapija protiv raka.

HR pozitivno, HER2 negativno testiranje

Izbor pacijenata za liječenje lijekom Kisqali na osnovu ekspresije tumora HR i HER2 treba da bude procijenjen pomoću in vitro dijagnostičkog (IVD) medicinskog sredstva sa CE oznakom koji ima odgovarajuću predviđenu namjenu. Ako IVD sa CE oznakom nije dostupan, treba koristiti alternativni validirani test.

Doziranje

Rani karcinom dojke

Preporučena doza je 400 mg (dvije film tablete od po 200 mg) ribocikliba jednom dnevno tokom 21 uzastopnog dana, nakon čega slijedi 7 dana bez liječenja, čime će se dobiti kompletan ciklus od 28 dana. Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke lijek Kisqali je potrebno uzimati do završetka 3 godine liječenja ili dok ne dođe do povratka bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Kada se lijek Kisqali uzima u kombinaciji sa inhibitorom aromataze (IA), IA se mora uzimati peroralno jednom dnevno neprekidno tokom ciklusa od 28 dana. Vidjeti sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za IA za dodatne pojedinosti.

Kod predmenopauzalnih ili perimenopauzalnih žena, ili muškaraca, potrebno je primijeniti inhibitor aromataze u kombinaciji sa agonistom LHRH.

Uznapredovali ili metastatski karcinom dojke

Preporučena doza je 600 mg (tri film tablete od 200 mg) ribocikliba jednom dnevno uzastopno 21  dan, nakon čega slijedi 7 dana bez liječenja, čime se dobija potpuni ciklus od 28 dana. Kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, terapiju je potrebno nastaviti sve dok pacijent ima kliničke koristi od nje ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Kada se lijek Kisqali koristi u kombinaciji sa IA, IA treba da se uzima oralno jednom dnevno bez prekida tokom ciklusa od 28 dana. Vidjeti sažetak karakteristika lijeka (SmPC) IA za dodatne informacije.

Kada se lijek Kisqali koristi u kombinaciji sa fulvestrantom, fulvestrant se primjenjuje intramuskularno 1., 15. i 29. dana i jedanput mjesečno nakon toga. Vidjeti sažetak karakteristika lijeka za fulvestrant za dodatne informacije.

U liječenje predmenopauzalnih i perimenopauzalnih žena odobrenim kombinacijama sa lijekom Kisqali potrebno je uključiti i agonistu LHRH u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje teških ili nepodnošljivih neželjenih reakcija na lijek (NRL) može zahtijevati privremeni prekid terapije, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lijekom Kisqali. Ako je potrebno smanjiti dozu, smjernice za smanjenje preporučene doze navedene su u Tabeli 1.

Tabela 1Smjernice za prilagođavanje preporučene doze

U Tabelama 2, 3, 4, 5 i 6 naveden je sažetak preporuka za privremeni prekid terapije, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lijekom Kisqali radi zbrinjavanja specifičnih NRL. Plan zbrinjavanja za svakog pacijenta mora da se zasniva na kliničkoj procjeni ljekara koji sprovodi liječenje na osnovu procjene individualnog odnosa koristi i rizika (vidjeti dio 4.4).

Prije započinjanja liječenja lijekom Kisqali mora se uraditi kompletna krvna slika (KKS). Nakon započinjanja liječenja, KKS je potrebno pratiti svake 2 nedjelje tokom prva 2 ciklusa, na početku svakog od naredna 4 ciklusa, a nakon toga ako je klinički indikovano.

Tabela 2Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – Neutropenija

Prije započinjanja liječenja lijekom Kisqali potrebno je obaviti ispitivanje funkcije jetre. Nakon započinjanja liječenja, potrebno je sprovoditi ispitivanje funkcije jetre svake 2 nedjelje tokom prva 2 ciklusa, na početku svakog od naredna 4 ciklusa, a nakon toga ako je klinički indikovano. Ukoliko se primijete odstupanja u nalazima stepena ≥2, preporučuje se učestalije praćenje.

Tabela 3Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – hepatobilijarna toksičnost

EKG je potrebno procijeniti prije započinjanja liječenja lijekom Kisqali kod svih pacijenata.

Liječenje lijekom Kisqali se smije započinjati samo kod pacijenata čiji je QTcF interval manji od 450 ms.

Nakon započinjanja liječenja EKG bi trebalo ponoviti otprilike 14. dana prvog ciklusa i na početku drugog ciklusa, a zatim ako je klinički indikovano.

U slučaju produženja QTcF intervala tokom liječenja, preporučuje se učestalije praćenje EKGa kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke i sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke.

Tabela 4Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – produženje QT intervala

Tabela 5Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – ILD/pneumonitis

Tabela 6Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – ostale toksičnosti*

Pogledati sažetak karakteristika lijeka za istovremeno primijenjeni IA, fulvestrant ili agonistu LHRH za smernice o prilagođavanju doze i ostale relevantne bezbjednosne informacije u slučaju toksičnosti.

Prilagođavanje doze kod primjene lijeka Kisqali sa snažnim CYP3A4 inhibitorima

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih CYP3A4 inhibitora i potrebno je razmotriti alternativne ljekove sa manjim potencijalom za inhibiranje CYP3A4 koji se istovremeno primjenjuju. Ukoliko pacijent mora da uzima snažan CYP3A4 inhibitor istovremeno kad i ribociklib, dozu lijeka Kisqali potrebno je smanjiti (vidjeti dio 4.5).

Kodd pacijenata koji uzimaju 600 mg ribocikliba dnevno i kod kojih se početak istovremene primjene snažnog inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu na 400 mg.

Kod pacijenata koji uzimaju 400 mg ribocikliba dnevno i kod kojih se početak istovremene primjene snažnog CYP3A4 inhibitora ne može izbjeći, potrebno je dodatno smanjiti dozu na 200 mg.

Kod pacijenata kojima je doza bila smanjena na 200 mg ribocikliba dnevno i kod kojih se početak istovremene primjene snažnog CYP3A4 inhibitora ne može izbeći, potrebno je prekinuti terapiju lijekom Kisqali.

Zbog varijabilnosti između pacijenata, preporučena prilagođavanja doza možda nijesu optimalna kod svih pacijenata, pa se zato preporučuje pažljivo praćenje znakova toksičnosti. Ako se prekine primjena snažnog inhibitora, potrebno je promijeniti dozu lijeka Kisqali na dozu koja se primjenjivala prije početka primjene snažnog CYP3A4 inhibitora, nakon najmanje 5 poluvremena eliminacije snažnog CYP3A4 inhibitora (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Početna doza 200 mg je preporučena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Lijek Kisqali nije ispitivan kod pacijenata sa karcinomom dojke koji su imali teško oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nije potrebno prilagođavanje doze kod blagog oštećenja funkcije jetre (ChildPugh stepen A). Pacijenti sa umjerenim (ChildPugh stepen B) i teškim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh stepen C) mogu imati povećanu (manje od dva puta) izloženost ribociklibu, pa se preporučuje početna doza od 400 mg lijeka Kisqali jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Kisqali kod djece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina još nijesu

ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Lijek Kisqali se uzima oralno jednom dnevno, uz hranu ili bez nje (vidjeti dio 4.5). Pacijente treba savjetovati da uzimaju svoju dozu otprilike u isto vrijeme svakoga dana, po mogućnosti ujutro. Ako pacijent povraća nakon uzimanja doze ili propusti dozu, ne smije se uzeti dodatna doza toga dana. Sljedeću propisanu dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme. Tablete je potrebno progutati cijele i ne smiju se žvakati, drobiti ili lomiti prije gutanja. Ne smiju se uzimati tablete koje su slomljene, napukle ili na neki drugi način oštećene.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Kritična visceralna bolest

Efikasnost i bezbjednost ribocikliba nije ispitivana kod pacijenata sa kritičnom visceralnom bolešću.

Neutropenija

U zavisnosti od težine neutropenije, možda će biti potreban privremen prekid terapije lijekom Kisqali, smanjiti dozu ili trajno prekinuti terapiju kako je opisano u Tabeli 2 (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Hepatobilijarna toksičnost

Prije započinjanja liječenja lijekom Kisqali potrebno je uraditi ispitivanja funkcije jetre. Nakon započinjanja liječenja potrebno je pratiti funkciju jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

U zavisnosti od toga koliko su porasle vrijednosti transaminaza, možda će biti potrebni privremen prekid terapije lijekom Kisqali, smanjenje doze ili trajni prekid terapije kako je opisano u Tabeli 3 (vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Preporuke za pacijente koji imaju povišene početne vrijednosti ASTa/ALTa stepena ≥3 nijesu utvrđene.

Produženje QT intervala

Primjenu lijeka Kisqali treba izbjegavati kodd pacijenata koji već imaju produženje QTc intervala ili su pod značajnim rizikom od njegovog razvoja. To uključuje pacijente:

•sa sindromom dugog QT intervala;

•s nekontrolisanom ili značajnom srčanom bolešću, što uključuje nedavni infarkt miokarda, kongestivnu insuficijenciju srca, nestabilnu anginu i bradiaritmije;

•sa poremećenim vrijednostima elektrolita.

Primjenu lijeka Kisqali uz ljekove za koje je poznato da produžavaju QTc interval i/ili snažne inhibitore CYP3A4 treba izbjegavati budući da ona može dovesti do klinički značajnog produženja QTcF intervala (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 5.1). Ako se liječenje snažnim inhibitorom CYP3A4 ne može izbjeći, dozu lijeka Kisqali treba promijeniti na način kako je opisano u dijelu 4.2.

Na osnovu nalaza ispitivanja E2301 (MONALEESA 7), ne preporučuje se primjena lijeka Kisqali u kombinaciji sa tamoksifenom (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Rani kararcinom dojke

U ispitivanju O12301C (NATALEE) primijećeno je povećanje QTcF intervala za > 60 ms od početne vrijednosti kod 19 (0,8 %) pacijenata koji su primali lijek Kisqali zajedno sa IA.

Prije početka liječenja treba procijeniti EKG. Liječenje lijekom Kisqali se smije započeti samo kod pacijenata koji imaju vrijednost QTcF intervala manju od 450 ms. EKG treba ponoviti otprilike 14. dana prvog ciklusa, a zatim prema kliničkoj indikaciji (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke treba sprovesti odgovarajuće praćenje elektrolita u serumu (uključujući kalijum, kalcijum, fosfor i magnezijum) prije početka liječenja, na početku prvih 6 ciklusa, a zatim prema kliničkoj indikaciji. Sva odstupanja treba korigovati prije početka liječenja lijekom Kisqali i tokom liječenja lijekom Kisqali.

Zavisno od zapaženog produženja QT intervala tokom liječenja, možda će biti potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili trajno prekinuti terapiju lijekom Kisqali kako je opisano u Tabeli 4 (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Uznapredovali ili metastatski karcinom dojke

U ispitivanju E2301 (MONALEESA-7), povećanje QTcF intervala za >60 milisekundi u odnosu na početnu vrijednost uočeno je kod 14/87 (16,1%) pacijentkinja koje su primale lijek Kisqali plus tamoksifen i kod 18/245 (7,3%) pacijentkinja koje su primale lijek Kisqali plus nesteroidni inhibitor aromataze (engl. non-steroidal aromatase inhibitor, NSAI).

Prije započinjanja liječenja potrebno je procijeniti EKG. Liječenje lijekom Kisqali smije da se započne samo kod pacijenata koji imaju vrijednosti QTcF intervala manje od 450 milisekundi. EKG je potrebno ponoviti oko 14. dana prvog ciklusa i na početku drugog ciklusa, a zatim ako je klinički indikovano (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke treba sprovesti odgovarajuće praćenje elektrolita u serumu (uključujući kalijum, kalcijum, fosfor i magnezijum) o prije započinjanja liječenja, na početku prvih 6 ciklusa, a zatim ako je klinički indikovano. Sva odstupanja je potrebno korigovati prije započinjanja liječenja lijekom Kisqali i tokom liječenja lijekom Kisqali.

Na osnovu uočenog produženja QT intervala tokom liječenja, možda će biti potreban privremen prekid, smanjenje ili trajni prekid terapije lijekom Kisqali kako je opisano u Tabeli 4 (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Toksična epidermalna nekroliza (TEN) je prijavljena tokom liječenja lijekom Kisqali. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ozbiljnu kožnu reakciju (npr. progresivan široko rasprostranjen osip kože, često sa plihovima ili mukoznim lezijama) treba odmah prestati sa primjenom lijeka Kisqali.

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis je prijavljena tokom liječenja lijekom Kisqali. Pacijente treba pratiti na plućne simptome koji ukazuju na ILD/pneumonitis koji mogu uključivati hipoksiju, kašalj i dispneju, a prilagođavanje doze i zbrinjavanje treba biti prema Tabeli 5 (vidjeti dio 4.2).

Na osnovu težine ILD/pneumonitisa, koji mogu imati smrtan ishod, lijek Kisqali može zahtijevati privremeni prekid terapije, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lijekom Kisqali kao što je navedeno u Tabeli 5 (vidjeti dio 4.2).

Povišen kreatinin u krvi

Lijek Kisqali kao inhibitor bubrežnih transportera organskih katjona tip 2 (OCT2) i transportera za izlučivanje više ljekova i toksina (MATE1), koji su uključeni u aktivno izlučivanje kreatinina iz proksimalnih tubula (vidjeti dio 4.5), može da dovede do povišenja kreatinina u krvi. U slučaju povišenja kreatinina u krvi tokom terapije, preporučuje se dalja procjena funkcije bubrega kako bi se isključilo oštećenje funkcije bubrega.

CYP3A4 supstrati

Ribociklib je snažan CYP3A4 inhibitor u dozi od 600 mg i umjereni CYP3A4 inhibitor u dozi od 400 mg. Zato ribociklib može da ostvari interakciju sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP3A4, što može dovesti do povećanih koncentracija CYP3A4 supstrata u serumu (vidjeti dio 4.5). Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primjene sa osjetljivim CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom i zato je potrebno provjeriti SKL drugih ljekova u pogledu preporuka kod istovremene primjene sa CYP3A4 inhibitorima.

Oštećenje funkcije bubrega

Procjenjuje se da preporučena početna doza od 200 mg kod pacijenata za teškim oštećenjem funkcije bubrega dovodi do oko 45% niže izloženosti lijeku u poređenju sa uobičajenom početnom dozom od 600 mg kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke i sa normalnom funkcijom bubrega. Efikasnost ove početne doze nije ispitivana. Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom liječenja lijekom Kisqali i najmanje 21 dan nakon uzimanja posljednje doze koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Sojin lecitin

Lijek Kisqali sadrži sojin lecitin. Pacijenti koji su preosjetljivi na kikiriki ili soju ne smiju da uzimaju lijek Kisqali (vidjeti dio 4.3).

Supstance koje mogu da povećaju koncentracije ribocikliba u plazmi

Ribociklib se primarno metaboliše putem CYP3A4. Zbog toga ljekovi koji mogu da utiču na aktivnost CYP3A4 enzima mogu da promijene farmakokinetiku ribocikliba. Istovremena primjena snažnog CYP3A4 inhibitora ritonavira (100 mg dva puta dnevno tokom 14 dana) sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 400 mg povećala je izloženost ribociklibu (PIKinf) 3,2 puta i maksimalnu koncentraciju (Cmax) 1,7 puta kod zdravih ispitanika u poređenju sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 400 mg koja je primijenjena sama. Cmax za LEQ803 (zastupljeni metabolit ribocikliba koji je odgovoran za manje od 10% izloženosti ribociklibu) smanjen je za 96%, a PIKlast za 98%. Fiziološki zasnovana farmakokinetička (engl. physiologically based pharmacokinetic, PBPK) simulacija sa istovremeno primijenjenim ritonavirom (100 mg dva puta dnevno) procijenjeno je da se Cmax ribocikliba (400 mg jednom dnevno) povećao 1,5 puta, a PIK0-24h 1,8 puta u stanju dinamičke ravnoteže.

Mora da se izbjegava istovremena primjena snažnih CYP3A4 inhibitora uključujući, ali i ne ograničavajući se na sljedeće: klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, verapamil i vorikonazol (vidjeti dio 4.4). Potrebno je razmotriti alternativne ljekove sa manjim potencijalom za inhibiranje CYP3A4 koji se istovremeno primjenjuju i pratiti pacijente zbog neželjenih reakcija povezanih sa ribociklibom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Ako istovremena primjena lijeka Kisqali sa snažnim CYP3A4 inhibitorom ne može da se izbjegne, potrebno je promijeniti dozu lijeka Kisqali kako je opisano u dijelu 4.2. Međutim, za ova prilagođavanja doze nema kliničkih podataka. Zbog varijabilnosti između pacijenata, preporučena prilagođavanja doza možda neće biti optimalna kod svih pacijenata, pa se zbog toga preporučuje pažljivo praćenje zbog neželjenih reakcija povezanih sa ribociklibom. U slučaju toksičnosti povezane sa ribociklibom, potrebno je prilagoditi dozu ili prekinuti liječenje dok se toksičnost ne povuče (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Ako se trajno prekine primjena snažnog CYP3A4 inhibitora i nakon najmanje 5 poluvremena eliminacije CYP3A4 inhibitora (pogledati sažetak karakteristika lijeka za određeni CYP3A4 inhibitor), primjenu lijeka Kisqali treba nastaviti pri istoj dozi koja se primjenjivala prije početka primjene snažnog CYP3A4 inhibitora.

PBPK simulacije ukazuju na to da pri dozi ribocikliba od 600 mg, umjereni CYP3A4 inhibitor (eritromicin) može da poveća Cmax ribocikliba 1,1 puta i PIK 1,1 puta u ravnotežnom stanju. PBPK simulacije ukazuju na to da umjereni inhibitor CYP3A4 može povećati Cmax ribocikliba 400 mg za 1,1 puta i PIK za 1,2 puta u stanju dinamičke ravnoteže. Predviđeno je da će efekat doze od 200 mg jednom dnevno rezultirati povećanjem Cmax i PIK u stanju dinamičke ravnoteže 1,3, odnosno 1,5 puta. Nijesu potrebna prilagođavanja doze ribocikliba na početku liječenja sa blagim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima. Međutim, preporučuje se praćenje neželjenih reakcija povezanih sa ribociklibom.

Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju grejpfrut ili sok od grejpfruta. Za njih je poznato da inhibiraju enzime citohroma CYP3A4 i da mogu da povećaju izloženost ribociklibu.

Supstance koje mogu da smanje koncentracije ribocikliba u plazmi

Istovremena primjena snažnog CYP3A4 induktora rifampicina (600 mg dnevno tokom 14 dana) sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 600 mg smanjila je PIKinf ribocikliba za 89% i Cmax za 81%, u poređenju sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 600 mg koja je primijenjena sama kod zdravih ispitanika. Cmax za LEQ803 povećala se 1,7 puta, a PIKinf se smanjio za 27%. Istovremena primjena snažnih CYP3A4 induktora mogla bi zbog toga da dovede do smanjene izloženosti i posljedično do rizika od izostanka efikasnosti. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih CYP3A4 induktora, uključujući, ali i ne ograničavajući se na fenitoin, rifampicin, karbamazepin i kantarion (Hypericum perforatum). Potrebno je razmotriti alternativne ljekove bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.

Efekat umjerenog CYP3A4 induktora na izloženost ribociklibu nije bio ispitivan. PBPK simulacije ukazuju da umjereni CYP3A4 induktor (efavirenz) može smanjiti Cmax ribocikliba za 55% i PIK za 74% u stanju dinamičke ravnoteže uz dozu ribocikliba od 400 mg, za 52 %, odnosno 71 %, uz dozu ribocikliba od 600 mg. Istovremena primjena umjerenih CYP3A4 induktora zbog toga može dovesti do smanjene izloženosti i posljedično do rizika od smanjene efikasnosti, naročito kod pacijenata liječenih ribociklibom u dozi od 400 mg ili 200 mg jednom dnevno.

Supstance kojima lijek Kisqali može da promijeni koncentracije u plazmi

Ribociklib je umjeren do snažan CYP3A4 inhibitor i može da ostvari interakciju sa ljekovima supstratima koji se metabolišu putem CYP3A4, što može da dovede do povišenih koncentracija istovremeno primijenjenog lijeka u serumu.

Istovremena primjena midazolama (CYP3A4 supstrata) sa višestrukim dozama lijeka Kisqali (400 mg) povećala je izloženost midazolamu za 280% (3,80 puta) kod zdravih ispitanika, u poređenju sa primjenom samog midazolama. PBPK simulacije ukazuju na to da se očekuje da će lijek Kisqali primijenjen u dozi od 600 mg povećati PIK midazolama 5,2 puta. Zbog toga je, uopšteno, kada se ribociklib primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima, potrebno pročitati SmPC za drugi lijek zbog preporuka kod istovremene primjene sa CYP3A4 inhibitorima. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primjene sa osjetljivim CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom (vidjeti dio 4.4). Dozu osjetljivog CYP3A4 supstrata sa uskim terapijskim indeksom, uključujući ali i ne ograničavajući se na, alfentanil, ciklosporin, everolimus, fentanil, sirolimus i takrolimus, možda će biti potrebno smanjiti budući da ribociklib može da poveća njihovu izloženost.

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu ribocikliba sa sljedećim CYP3A4 supstratima: alfuzosin, amjodaron, cisaprid, pimozid, hinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam.

Istovremena primjena kofeina (CYP1A2 supstrata) sa višestrukim dozama lijeka Kisqali (400 mg) povećala je izloženost kofeinu za 20% (1,20 puta) kod zdravih ispitanika, u poređenju sa primjenom samo kofeina. Pri klinički relevantnoj dozi od 600 mg, simulacije korišćenjem fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog modela predvidjele su samo slabe inhibitorne efekte ribocikliba na CYP1A2 supstrate (povećanje PIKa <2 puta).

Supstance koje su supstrati transporterima

In vitro procjene su ukazale da ribociklib ima potencijal da inhibira aktivnost transportera ljekova Pgp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Savjetuju se oprez i praćenje toksičnosti tokom istovremenog liječenja osetljivim supstratima tih transportera koji imaju uski terapijski indeks, uključujući između ostalih digoksin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin i metformin.

Interakcije lijeka i hrane

Lijek Kisqali može da se primjenjuje uz hranu ili bez nje (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Ljekovi koji povećavaju pH u želucu

Ribociklib ima visoku rastvorljivost pri pH 4,5 ili nižem i u biorelevantnim medijima (pri pH 5,0 i 6,5). Istovremena primjena ribocikliba sa ljekovima koji povećavaju pH u želucu nije procjenjivana u kliničkom ispitivanju, međutim, u populacionoj farmakokinetičkoj analizi i neprostornoj farmakokinetičkoj analizi (eng. non-compartmental pharmacokinetic analyses) nije bila uočena promijenjena resorpcija ribocikliba.

Interakcija između ribocikliba i letrozola

Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa karcinomom dojke i populacionih farmakokinetičkih analiza ukazali su da nema interakcija između ribocikliba i letrozola nakon istovremene primjene tih ljekova.

Interakcije između ribocikliba i anastrozola

Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa rakom dojke ukazali su da nema klinički relevantnih interakcija između ribocikliba i anastrozola nakon istovremene primjene tih lijekova.

Interakcije između ribocikliba i fulvestranta

Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa rakom dojke ukazali su da nema klinički relevantnih efekata fulvestranta na izloženost ribociklibu nakon istovremene primjene tih ljekova.

Interakcije između ribocikliba i tamoksifena

Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijentkinja sa rakom dojke ukazali su da je izloženost tamoksifenu otprilike dvostruko veća nakon istovremene primjene ribocikliba i tamoksifena.

Interakcije između ribocikliba i oralnih kontraceptiva

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija između ribocikliba i oralnih kontraceptiva (vidjeti dio 4.6).

Očekivane interakcije

Antiaritmici i drugi ljekovi koji mogu produžiti QT interval

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Kisqali sa ljekovima sa poznatim potencijalom za produžavanje QT intervala kao što su antiaritmici (uključujući, ali ne ograničavajući se na, amjodaron, dizopiramid, prokainamid, hinidin i sotalol), zatim sa drugim ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval (uključujući, ali ne ograničavajući se na, hlorokin, halofantrin, klaritromicin, ciprofloksacin, levofloksacin, azitromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin, bepridil, pimozid i intravenski ondansetron) (vidjeti dio 4.4). Lijek Kisqali se takođe ne preporučuje za primjenu u kombinaciji sa tamoksifenom (vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 5.1).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Potrebno je provjeriti da li ste trudni prije početka liječenja lijekom Kisqali.

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju lijek Kisqali moraju da koriste efikasne metode kontracepcije (npr. dvostruke barijerne metode) tokom terapije i najmanje 21 dan nakon prestanka liječenja lijekom Kisqali.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja na trudnicama. Na osnovu podataka dobijenih na životinjama, ribociklib može da naškodi fetusu kada se daje trudnici (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Kisqali se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li je ribociklib prisutan u mlijeku majke. Nema podataka o dejstvima ribocikliba na odojčad ili o efektima ribocikliba na laktaciju. Ribociklib i njegovi metaboliti lako prelaze u mlijeko ženki pacova u laktaciji. Pacijentkinje koje uzimaju lijek Kisqali ne smiju da doje najmanje 21 dan nakon uzimanja poslednje doze.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o efektima ribocikliba na plodnost. Ispitivanja na životinjama ukazuju da ribociklib može smanjiti plodnost kod muškaraca u reproduktivnom periodu (vidjeti dio 5.3).

Lijek Kisqali može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba savjetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama u slučaju da osjete umor, omaglicu ili vrtoglavicu tokom liječenja lijekom Kisqali (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Rani karcinom dojke

Najčešća neželjena dejstva lijeka (prijavljena sa učestalošću ≥20 %) u skupu podataka, za koje učestalost za lijek Kisqali zajedno s inhibitorom aromataze (IA) premašuje učestalost za sâm IA, su bile neutropenija, infekcije, mučnina, glavobolja, umor, leukopenija i odstupanja u nalazima testova funkcije jetre.

Najčešća neželjena dejstva lijeka gradusa 3/4 (prijavljena sa učestalošću ≥ 2 %) u skupu podataka, za koje učestalost za lijek Kisqali zajedno s IA premašuje učestalost za sâm IA, su bile neutropenija, odstupanja u nalazima testova funkcije jetre i leukopenija.

Do smanjenja doze zbog neželjenih dejstava, bez obzira na uzrok, došlo je kod 22,8 % pacijenata koji su primali lijek Kisqali zajedno s IA u kliničkom ispitivanju faze III. Trajni prekid liječenja je bio zabilježen kod 19,7 % pacijenata koji su primali lijek Kisqali zajedno sa IA u kliničkom ispitivanju faze III.

Uznapredovali ili metastatski karcinom dojke

Najčešće neželjene reakcije (prijavljene sa učestalošću ≥20%) u objedinjenom skupu podataka, za koje učestalost kod lijeka Kisqali u bilo kojoj kombinaciji premašuje učestalost kod placeba u bilo kojoj kombinaciji bile su neutropenija, infekcije, mučnina, umor, dijareja, leukopenija, povraćanje, glavobolja, konstipacija, alopecija, kašalj, osip, bol u leđima, anemija, i odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre.

Najčešće neželjene reakcije stepena 3/4 (prijavljene sa učestalošću ≥2%) u objedinjenom skupu podataka, za koje učestalost kod lijeka Kisqali u bilo kojoj kombinaciji premašuje učestalost kod placeba u bilo kojoj kombinaciji bile su neutropenija, leukopenija, odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre, limfopenija, infekcije, bol u leđima, anemija, umor, hipofosfatemija i povraćanje.

Do smanjenja doze usled neželjenih događaja, bez obzira na uzrok, došlo je kod 39,5% pacijenata koji su uzimali lijek Kisqali u kliničkim ispitivanjima faze III, bez obzira na kombinaciju, a trajni prekid liječenja bio je zabeležen kod 8,7% pacijenata koji su uzimali lijek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji u kliničkim ispitivanjima faze III.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Rani karcinom dojke

Ocjena ukupne bezbjednosti lijeka Kisqali zasniva se na skupu podataka od 2525 pacijenata koji su primali lijek Kisqali u kombinaciji sa IA koji su učestvovali u randomiziranom, otvorenom kliničkom ispitivanju NATALEE faze III.

Medijana trajanja izloženosti ribociklibu u cijelom ispitivanju je bila 32,0 mjeseca, pri čemu je 69,4 % pacijenata bilo izloženo > 24 mjeseca, a 42,8 % pacijenata je dovršilo režim liječenja ribociklibom od 36 mjeseci.

Uznapredovali ili metastatski karcinom dojke

Sveukupna procjena bezbjednosti lijeka Kisqali zasnovana je na objedinjenom skupu podataka kod 1065 pacijenata, koji su primali Kisqali u kombinaciji sa endokrinom terapijom (N=582 u kombinaciji sa inhibitorom aromataze i N=483 u kombinaciji sa fulvestrantom) i koji su učestvovali u randomizovanim, dvostruko slijepim, placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III MONALEESA-2, NSAI podgrupa u MONALEESA-7 i MONALEESA-3.

Medijana trajanja izloženosti lijeku u objedinjenom skupu podataka iz ispitivanja faze III iznosila je 19,2 mjeseca, a 61,7% pacijenata bilo je izloženo 12 mjeseci.

Neželjene reakcije lijeka iz kliničkih ispitivanja faze III (Tabela 7) kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke i uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa neželjene reakcije su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Unutar svake grupe po učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju zasnovana je prema sljedećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 7Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim ispitivanjima faze III i tokom postmarketinškog praćenja

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neutropenija

U ispitivanju faze III kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, neutropenija je bila najčešće zabilježena neželjena reakcija (62,5%), a smanjenje broja neutrofila gradusa 3 ili 4 (na osnovu laboratorijskih analiza) je bilo prijavljeno kod 45,1% pacijenata koji su primali lijek Kisqali zajedno sa inhibitorom aromataze (IA).

Među pacijentima sa ranim karcinomom dojke koji su imali neutropeniju gradusa 2, 3 ili 4, medijana vremena do nastupa je bila je 0,6 mjeseci za one pacijente kod kojih se pojavila neutropenija. Medijana vremena do povlačenja gradusa ≥ 3 (do normalizacije ili gradusa < 3) bila je 0,3 mjeseca u grupi koja je primala lijek Kisqali zajedno sa IA nakon privremenog prekida liječenja i/ili smanjenja doze i/ili trajnog prekida liječenja. Febrilna neutropenija je bila prijavljena kod 0,3 % pacijenata izloženih lijeku Kisqali zajedno sa IA. Procenat trajnog prekida liječenja zbog neutropenije je bio nizak (1,1 %) kod pacijenata koji su primali lijek Kisqali zajedno sa IA (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

U ispitivanjima faze III kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, neutropenija je bila najčešće prijavljena neželjena reakcija (75,4%) i smanjenje broja neutrofila stepena 3 ili 4 (na osnovu laboratorijskih nalaza) bilo je prijavljeno kod 62,0% pacijenata koji su uzimali lijek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji

Među pacijentima sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji su imali neutropeniju stepena 2, 3 ili 4, medijana vremena do pojave bila je 17 dana, za one pacijente kod kojih se pojavila neutropenija. Medijana vremena do povlačenja stepena ≥3 (do normalizacije ili stepena <3) bila je 12 dana u grupama koje su primale lijek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji nakon privremenog prekida liječenja i/ili smanjenja doze i/ili trajnog prekida liječenja. Febrilna neutropenija je bila prijavljena kod oko 1,7% pacijenata izloženih lijeku Kisqali u ispitivanjima faze III.

Prekid terapije zbog neutropenije bio je nizak (0,8%) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Sve pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave svako povećanje tjelesne temperature.

Hepatobilijarna toksičnost

U kliničkim ispitivanjima faze III kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke i sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke primijećena su povećanja transaminaza.

U ispitivanju faze III kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, događaji hepatobilijarne toksičnosti su se u većem procentu pojavili kod pacijenata u grupi koja je primala lijek Kisqali zajedno sa IA, u odnosu na grupu koja je primala samo IA (26,4% u odnosu na 11,2%), pri čemu je više neželjenih dejstava gradusa 3/4 prijavljeno kod pacijenata liječenih lijekom Kisqali zajedno sa IA (8,6 % u odnosu na 1,7 %). Istovremena povišenja ALT ili AST više od tri puta iznad gornje granice normale i ukupnog bilirubina više od dva puta iznad gornje granice normale, uz normalne nivoe alkalne fosfataze, su se pojavila kod 8 pacijenata liječenih lijekom Kisqali zajedno sa IA (kod 6 pacijenata nivoi ALT ili AST su se vratili na normalu unutar 65 do 303 dana nakon prekida liječenja lijekom Kisqali).

Prekidi doziranja zbog hepatobilijarne toksičnosti su prijavljeni kod 12,4% pacijenata sa ranim karcinomom dojke liječenih lijekom Kisqali zajedno sa IA, prvenstveno zbog povećanja ALT (10,1%) i/ili povećanja AST (6,8%). Prilagođavanje doze zbog događaja hepatobilijarne toksičnosti prijavljeno je kod 2,6 % pacijenata liječenih lijekom Kisqali zajedno sa IA, prvenstveno zbog povećanja ALT (1,9%) i/ili povećanja AST (0,6%). Prekid liječenja lijekom Kisqali zbog odstupanja u nalazima testova funkcije jetre ili hepatotoksičnosti je nastupio kod 8,9 %, odnosno 0,1 %, pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, 80,9 % (165/204) događaja povišenja ALT ili AST gradusa 3 ili 4 se dogodilo unutar prvih 6 mjeseci liječenja. Među pacijentima koji su imali povišenje ALT/AST gradusa 3 ili 4, medijana vremena do nastupa je iznosila 2,8 mjeseci za grupu koja je primala lijek Kisqali zajedno sa IA. Medijana vremena do povlačenja (do normalizacije ili gradusa ≤ 2) iznosila je 0,7 mjeseci u grupi koja je primala lijek Kisqali zajedno sa IA.

U kliničkim ispitivanjima faze III kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, događaji hepatobilijarne toksičnosti su se javili u većem procentu kod pacijenata u grupama koje su primale lijek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji u odnosu na grupe koje su primale placebo u bilo kojoj kombinaciji (27,3% u odnosu na 19,6%), pri čemu je više neželjenih događaja stepena 3/4 bilo prijavljeno kod pacijenata koji su bili liječeni lijekom Kisqali u bilo kojoj kombinaciji (13,2% u odnosu na 6,1%). Povećanja vrijednosti ALTa (11,2% u odnosu na 1,7%), odnosno ASTa (7,8% u odnosu na 2,1%) stepena 3 ili 4, bila su prijavljena u grupama koje su primale ribociklib, odnosno placebo. Istovremena povećanja ALTa ili ASTa tri puta veća u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti i ukupni bilirubin dva puta veći u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti, uz normalan nivo alkalne fosfataze i u odsustvu holestaze, javila su se kod 6 pacijenata (4 pacijenta u ispitivanju A2301 [MONALEESA-2], koji su se vratili na normalne vrijednosti kroz 154 dana i 2 pacijenta u ispitivanju F2301 [MONALEESA-3], koji su se vratili na normalne vrijednosti kroz 121 odnosno 532 dana od prestanka liječenja lijekom Kisqali). Nijesu prijavljeni slični slučajevi u ispitivanju E2301 (MONALEESA-7).

Prekidi liječenja i/ili prilagođavanja doze zbog hepatobilijarne toksičnosti bili su prijavljeni kod 12,3% pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji su primali lijek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji, primarno zbog povećanja vrijednosti ALTa (7,9%) i/ili ASTa (7,3%). Do prekida liječenja lijekom Kisqali u bilo kojoj kombinaciji zbog odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre došlo je kod 2,4%, a zbog hepatotoksičnosti kod 0,3% pacijenata (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

U kliničkim ispitivanjima faze III kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, 70,9% (90/127) događaja povećanja vrijednosti ALTa ili ASTa stepena 3 ili 4 nastalo je tokom prvih 6 mjeseci liječenja. Među pacijentima koji su imali povećanja vrijednosti ALTa/ASTa stepena 3 ili 4, medijana vremena do pojave bila je 92 dana za grupe koje su primale lijek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji. Medijana vremena do povlačenja (do normalizacije ili stepena ≤2) bila je 21 dana u grupama koje su primale lijek Kisqali u bilo kojoj kombinaciji.

Produženje QT intervala

U ispitivanju faze III kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, 5,3% pacijenata u grupi liječenoj lijekom Kisqali zajedno sa IA i 1,4 % pacijenata u grupi koja je primala samo IA prijavilo je događaje produženja QT intervala. Događaji produženja QT intervala u grupi koja je primala lijek Kisqali zajedno sa IA su prvenstveno bili produženje QT intervala na EKG u (4,3%), što je bilo jedino potvrđeno neželjeno dejstvo lijeka Kisqali. Prekidi doziranja zbog produženja QT intervala na EKG u i sinkope prijavljeni su kod 1,1% pacijenata liječenih lijekom Kisqali. Prilagođavanja doze zbog produženja QT intervala na EKG u su prijavljena kod 0,1 % pacijenata liječenih lijekom Kisqali.

Centralna analiza podataka sa EKG a pokazala je 10 pacijenata (0,4%) sa najmanje jednim QTcF intervalom nakon početne vrijednosti > 480 ms za grupu koja je primala lijek Kisqali zajedno sa IA i 4 pacijenta (0,2%) za grupu koja je primala samo IA. Među pacijentima koji su imali produženje QTcF intervala > 480 ms u grupi koja je primala lijek Kisqali zajedno sa IA, medijana vremena do nastupa je bila 15 dana, a te promjene su bile reverzibilne sa prekidom doziranja i/ili prilagođavanjem doze. Promena QTcF intervala > 60 ms od početne vrijednosti primijećena je kod 19 pacijenata (0,8%) u grupi koja je primala lijek Kisqali zajedno sa IA, a promjena QTcF intervala nakon početne vrijednosti > 500 ms je zapažena kod 3 pacijenta (0,1%) u grupi koja je primala lijek Kisqali zajedno sa IA.

U ispitivanju E2301 (MONALEESA-7) kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, zapažena srednja vrijednost produženja QTcF intervala u odnosu na početnu vrijednost bila je otprilike 10 milisekundi veća u podgrupi koja je primala tamoksifen u kombinaciji sa placebom u poređenju sa podgrupom koja je primala NSAI u kombinaciji sa placebom, što ukazuje na to da je sam tamoksifen imao efekat na produženje QTcF intervala koji može doprineti vrijednostima QTcFa zapaženim u grupi koja je primala lijek Kisqali u kombinaciji sa tamoksifenom. U grupi koja je primala placebo došlo je do produženja QTcF intervala >60 milisekundi u odnosu na početnu vrijednost kod 6/90 (6,7%) pacijenata koji su primali tamoksifen i ni kod jednog pacijenta koji je primao NSAI (vidjeti dio 5.2). Produženje QTcF intervala >60 milisekundi u odnosu na početnu vrijednost zapaženo je kod 14/87 (16,1%) pacijenata koji su primali lijek Kisqali u kombinaciji sa tamoksifenom i kod 18/245 (7,3%) pacijenata koji su primali lijek Kisqali u kombinaciji sa NSAI. Lijek Kisqali se ne preporučuje za primjenu u kombinaciji sa tamoksifenom (vidjeti dio 5.1).

U kliničkim ispitivanjima faze III, 9,3% pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke u grupama koje su primale lijek Kisqali u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom i 3,5% onih u grupama koje su primale placebo u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom imalo je barem jedan događaj produženja QT intervala (uključujući produžen QT na EKGu i sinkopu). Pregledom podataka sa EKGa pokazano je da je 15 pacijenata (1,4%) imalo vrijednost QTcF intervala >500 milisekundi nakon početnog, a 61 pacijent (5,8%) imao je povećanje >60 milisekundi u odnosu na početnu vrijednost QTcF intervala. Nije bilo prijavljenih slučajeva torsade de pointes. Privremeni prekidi liječenja/smanjenja doze bili su prijavljeni kod 2,9% pacijenata liječenih lijekom Kisqali u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom zbog produženog QT intervala na elektrokardiogramu i sinkope.

Analiza EKG podataka pokazala je da je 55 pacijenata (5,2%) imalo barem jedan QTcF >480 milisekundi nakon početnog u grupama koje su primale lijek Kisqali sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom u odnosu na 12 pacijenata (1,5%) u grupama koje su primale placebo u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom. Među pacijentima koji su imali produženje QTcF intervala >480 milisekundi, medijana vremena do početka bila je 15 dana nezavisno od kombinacije i te promjene su bile reverzibilne sa privremenim prekidom doziranja i/ili smanjenjem doze (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, 983 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i 71 pacijent sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega liječeno je ribociklibom. Nijedan pacijent sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nije bio uključen (vidjeti dio 5.1).

U tri pivotalne studije 341 pacijent sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke i sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i 97 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega liječeni su ribociklibom. Nijedan pacijent sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nije bio uključen u studije (vidjeti dio 5.1). Postoji korelacija između stepena oštećenja funkcije bubrega na početku i vrijednosti kreatinina u krvi tokom liječenja. Blagi porast nivoa produženja QT i trombocitopenija primijećeni su kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Za praćenje i smjernice za prilagođavanje doze usljed ovih toksičnosti vidjeti djelove 4.2 i 4.4.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Postoji samo ograničeno iskustvo sa prijavljenim slučajevima predoziranja lijekom Kisqali. U slučaju predoziranja mogu se pojaviti simptomi kao što su mučnina i povraćanje. Dodatno, može doći do hematološke (npr. neutropenija, trombocitopenija) toksičnosti i mogućeg produženja QTc intervala. Potrebno je započeti opšte suportivno liječenje u svim slučajevima predoziranja prema potrebi.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze.

ATC kod: L01EF02

Mehanizam dejstva

Ribociklib je selektivni inhibitor ciklin-zavisne kinaze (CZK) 4 i 6, rezultujući 50% inhibicijom (IC50) vrijednosti 0,01 (4,3 nanograma/ml), odnosno 0,039 mikromola (16,9 nanograma/ml), u biohemijskim testovima. Ove kinaze se aktiviraju nakon vezivanja za D-cikline i igraju ključnu ulogu u signalnim putevima koji dovode do progresije ćelijskog ciklusa i ćelijske proliferacije. Kompleks ciklin D-CDK4/6 reguliše progresiju ćelijskog ciklusa preko fosforilacije retinoblastoma proteina (pRb).

In vitro, ribociklib je smanjio fosforilaciju pRb, što je rezultiralo zastojem u G1 fazi ćelijskog ciklusa, smanjilo proliferaciju i senescentni fenotip u modelima izvedenim iz karcinoma dojke. In vivo, liječenje ribociklibom, kao monoterapijom, dovelo je do regresija tumora koje su u korelaciji sa inhibicijom fosforilacije pRb.

U in vivo ispitivanjima u kojima se koristio model ksenografta pacijenata sa karcinomom dojke pozitivnim na estrogenski receptor, kombinacije ribocikliba i antiestrogena (odnosno letrozola) rezultirale su superiornom inhibicijom rasta tumora sa održanom regresijom tumora i odloženim ponovnim rastom tumora nakon prekida primjene u poređenju sa svakim od ljekova kao monoterapijom. Kada se primjenjuje pacijentima, ribociklib može djelovati imunomodulaciono i smanjivati regulišuće T ćelije i relativne nivoe CD3+ T ćelija. Nadalje, in vivo antitumorska aktivnost ribocikliba u kombinaciji sa fulvestrantom ocijenjena je kod imunodeficijentnih miševa sa ZR751 ER+ ksenograftima humanog raka dojke te je kombinacija sa fulvestrantom rezultirala potpunom inhibicijom rasta tumora.

Kada je bio testiran u panelu ćelijskih linija karcinoma dojke sa poznatim ER statusom, ribociklib se pokazao efikasnijim u ER+ linijama ćelija karcinoma dojke nego u onima koje su bile ER negativne. U do sada testiranim nekliničkim modelima, za aktivnost ribocikliba bio je potreban intaktni pRb.

Elektrofiziologija srca

Serijski, trostruki EKG nalazi prikupljani su nakon pojedinačne doze i u ravnotežnom stanju kako bi se procijenio efekat ribocikliba na QTc interval kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom. Farmakokinetičko-farmakodinamska analiza uključivala je ukupno 997 pacijenata liječenih ribociklibom u dozama od 50 do 1200 mg. Analiza je ukazala na to da ribociklib uzrokuje povećanja QTc intervala zavisna od koncentracije.

Kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcnomom dojke, procijenjena srednja promjena za QTcF u odnosu na početnu vrijednost za Kisqali 600 mg u kombinaciji sa NSAI iznosila je 22,0 milisekundi (90% CI: 20,56; 23,44), a u kombinaciji sa fulvestrantom 23,7 milisekundi (90% CI: 22,31; 25,08), pri geometrijskom srednjem Cmax u ravnotežnom stanju u poređenju sa 34,7 milisekundi (90% CI: 31,64; 37,78) u kombinaciji sa tamoksifenom (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke postoji slično povećanje QTc intervala zavisno od koncentracije. Procjenjuje se da je procijenjena srednja vrijednost promjene QTcF intervala od početne vrijednosti niža kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke liječenih dozom od 400 mg lijeka Kisqali u poređenju sa pacijentima sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke liječenim dozom od 600 mg lijeka Kisqali.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Rani karcinom dojke

Ispitivanje CLEE011O12301C (NATALEE)

Lijek Kisqali je procjenjivan u randomizovanom, otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III u liječenju predmenopauzalnih / postmenopauzalnih žena, i muškaraca, s HR pozitivnim, HER2 negativnim ranim karcinomom dojke anatomskog staduma II ili III bez obzira na status čvorova, sa visokim rizikom povratka bolesti, u kombinaciji sa inhibitorom aromataze (IA, letrozolom ili anastrozolom) u odnosu na samo IA, koji je bio:

•anatomskog stadijuma IIB III, ili

•anatomskog stadijuma IIA koji je:

oimao pozitivne čvorove ili

oimao negativne čvorove s:

-histološkim gradusom 3, ili

-histološkim gradusom 2, sa bilo kojim od sljedećih kriterijuma:

-Ki67 ≥ 20 %

-visoki rizik utvrđen testiranjem genskog potpisa.

Predmenopauzalne žene i muškarci primali su i goserelin. Primjenjujući TNM kriterije, ispitivanje NATALEE je uključivalo pacijente sa zahvaćenim bilo kojim limfnim čvorom ili, ako nije bilo zahvaćenih čvorova, sa veličinom tumora > 5 cm, ili veličinom tumora 2-5 cm bilo stupnja 2 (i visokim genomskim rizikom ili Ki67 ≥ 20 %) ili stupnja 3.

Ukupno je 5101 pacijent, uključujući 20 muških, randomizovano u odnosu 1:1 da prima ili lijek Kisqali u dozi od 400 mg i IA (n = 2549) ili samo IA (n = 2552). Randomizacija liječenja je bila stratifikovana prema anatomskom stadijumu (grupa sa stadijumom II [n = 2154 (42,2 %)] u odnosu na grupu sa stadijumom III [n = 2947 (57,8 %)]), prethodnom liječenju (neoadjuvantna / adjuvantna hemoterapija Da [n = 4432 (86,9 %)] u odnosu na Ne [n = 669 (13,1 %)]), menopauzalni status (predmenopauzalne žene i muškarci [n = 2253 (44,2 %)] u odnosu na postmenopauzalne žene [n = 2848 (55,8 %)]) i regiji (Sjeverna Amerika / Zapadna Evropa / Australija [n = 3128 (61,3 %)] u odnosu na ostatak svijeta [n = 1973 (38,7 %)]). Lijek Kisqali se davao peroralno u dozi od 400 mg jednom dnevno tokom 21 uzastopnog dana, nakon čega je slijedilo 7 dana bez liječenja, u kombinaciji sa letrozolom 2,5 mg ili anastrozolom 1 mg peroralno jednom dnevno tokom 28 dana. Goserelin se primjenjivao u dozi od 3,6 mg kao injektabilni potkožni implantat koji se primjenjuje 1. dana svakog ciklusa od 28 dana. Terapija lijekom Kisqali se nastavila do završetka trogodišnjeg liječenja od datuma randomizacije (otprilike 39 ciklusa).

Pacijenti uključeni u ovo ispitivanje su imali medijanu starosti od 52 godine (raspon 24 do 90). 15,2% pacijenata je bilo starosti od 65 godina ili starije, uključujući 123 pacijenta (2,4%) starosti od 75 i više godina. Uključeni pacijenti su bili bijelci (73,4%), Azijati (13,2 %) i crnci ili Afroamerikanci (1,7%). Svi pacijenti su imali ECOG funkcionalno stanje 0 ili 1. Ukupno 88,2% pacijenta je primalo hemoterapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju, a 71,6% je primalo endokrinu terapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju unutar 12 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje.

Mjera primarnog ishoda za ispitivanje je bila preživljavanje bez invazivne bolesti (engl. invasive disease-free survival, iDFS) definisano kao vrijeme od randomizacije do prve pojave: lokalnog recidiva invazivnog karcinoma dojke, regionalnog invazivnog recidiva, udaljenog recidiva, smrti (bilo kog uzroka), kontralateralnog invazivnog karcinoma dojke ili drugog primarnog invazivnog karcinoma koji nije rak dojke (isključujući karcinom bazalnih ili pločastih ćelija kože).

Mjera primarnog ishoda u ispitivanju je ostvarena kod primarne analize (isključni datum 11. januara 2023.). Statistički značajno poboljšanje iDFS a (HR: 0,748, 95 % CI: 0,618; 0,906; jednostrana p vrijednost stratifikovanog log rang testa 0,0014) dokazano je kod pacijenata koji su primali lijek Kisqali zajedno sa IA u odnosu na samo IA. Zabiljeeženi su dosljedni rezultati u svim podgrupama anatomskog stadijuma, menopauzalnog statusa, regije, statusa limfnih čvorova, starosti, rase i prethodnog adjuvantnog / neoadjuvantnog hemoterapijskog ili hormonalnog liječenja.

Podaci iz dalje analize (isključni datum 21. jula 2023.) sažeti su u Tabeli 8., a Kaplan Meierova kriva za iDFS je prikazana na Slici 1. Medijana trajanja liječenja u vrijeme konačne analize iDFS a je bila približno 30 mjeseci, a medijana vremena praćenja za iDFS 33,3 mjeseca u obije ispitivane grupe. Podaci o ukupnom preživljenju (OS) i dalje nijesu dovoljno zreli. Umrla su ukupno 172 pacijenta (3,5 %) (83/2525 u grupi koja je primala ribociklib u odnosu na 89/2442 u grupi koja je primala samo IA, HR 0,892, 95 % CI: 0,661; 1,203).

Tabela 8NATALEE – Rezultati u pogledu efikasnosti (iDFS) na osnovu procjene ispitivača (FAS) (zaključno sa datumom 21. jula 2023.)

Slika 1NATALEE – KaplanMeierov dijagram iDFSa na osnovu procjene ispitivača (zaključni datum 21. jula 2023.)

– -- IA = inhibitor aromataze (letrozol ili anastrozol) P-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa je jednostrana. 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 10 30 50 70 90 100 Vrijeme (mjeseci) Vjerojatnost izostanka doga?aja, % 2549 2350 2273 2204 2100 1694 1111 368 21 0 2552 2241 2169 2080 1975 1597 1067 354 26 0 IA + ribociklib Samo IA Liječenje IA + ribociklib Samo IA Stratificirani log-rank Događaji/Ukupno 226/2549 283/2552 P-vr.: 0,0006 HR (95 % CI) 0,749 (0,628; 0,892) Referenca + Cenzor 80 60 20 0 40 Vjerovatnoća izostanka događaja(%)– -- IA = inhibitor aromataze (letrozol ili anastrozol) P-vrijednost iz stratificiranog log-rank testa je jednostrana. 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 10 30 50 70 90 100 Vrijeme (mjeseci) Vjerojatnost izostanka doga?aja, % 2549 2350 2273 2204 2100 1694 1111 368 21 0 2552 2241 2169 2080 1975 1597 1067 354 26 0 IA + ribociklib Samo IA Liječenje IA + ribociklib Samo IA Stratificirani log-rank Događaji/Ukupno 226/2549 283/2552 P-vr.: 0,0006 HR (95 % CI) 0,749 (0,628; 0,892) Referenca + Cenzor 80 60 20 0 40 Vjerovatnoća izostanka događaja(%)

Bilo je 204 (8,0 %) događaja preživljavanja bez udaljene bolesti (engl. distant disease-free survival, DDFS) u grupi koja je primala lijek Kisqali zajedno sa IA u poređenju sa 256 (10 %) događaja u grupi koja je primala samo IA (HR: 0,749, 95 % CI: 0,623; 0,900).

Uznapredovali karcinom dojke

Ispitivanje CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Lijek Kisqali je procijenjivan u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III u kojem se ispitivalo liječenje postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim HER2negativnim karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor, koje prethodno nijesu primale terapiju za uznapredovalu bolest, u kombinaciji sa letrozolom, u odnosu na liječenje samim letrozolom.

Ukupno je 668 pacijenata bilo randomizovano u odnosu 1:1 da primaju ili lijek Kisqali 600 mg i letrozol (n=334) ili placebo i letrozol (n=334), stratifikovano prema prisutnosti metastaza u jetri i/ili plućima (Da [n=292 (44%)]) u odnosu na Ne [n=376 (56%)]). Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih grupa. Lijek Kisqali je davan oralno u dozi od 600 mg dnevno uzastopno 21 dan, nakon čega je slijedilo 7 dana bez liječenja u kombinaciji sa letrozolom 2,5 mg jednom dnevno tokom 28 dana. Pacijenti nijesu smjeli da pređu sa placeba na lijek Kisqali tokom ispitivanja ili nakon progresije bolesti.

Medijana broja godina pacijenata uključenih u ovo ispitivanje bila je 62 godine (raspon 23 do 91). 44,2% pacijenata bilo je starosti 65 godina i više, uključujući i 69 pacijenata koji su bili stariji od 75 godina. Uključeni pacijenti bili su bijele rase (82,2%), Azijati (7,6%) i crne rase (2,5%). Svi pacijenti su imali ECOG funkcionalni status 0 ili 1. U grupi koja je primala lijek Kisqali, 46,6% pacijenata prethodno je primalo hemoterapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju, a 51,3% primalo je antihormonsku terapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju prije uključivanja u ispitivanje. 34,1% pacijenata bilo je de novo. 22,0% pacijenata imalo je bolest koja je zahvatala samo kosti, a 58,8% pacijenata je imalo visceralnu bolest. Pacijenti sa prethodnom (neo)adjuvantnom terapijom anastrozolom ili letrozolom morali su da završe tu terapiju najmanje 12 mjeseci prije randomizacije u ispitivanju.

Primarna analiza

Mjera primarnog ishoda ispitivanja ostvarena je u planiranoj interim analizi sprovedenoj nakon uočavanja 80% ciljanih događaja preživljavanja bez progresije (PFS, engl. progression-free survival) koristeći Kriterijume za ocjenjivanje tumora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), na osnovu procjene ispitivača u cjelokupnoj populaciji (svih randomizovanih pacijenata) i potvrđeno maskiranom nezavisnom centralnom radiološkom procjenom.

Rezultati efikasnosti pokazali su statistički značajno poboljšanje PFSa kod pacijenata koji su primali lijek Kisqali sa letrozolom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo sa letrozolom u kompletnom setu podataka za analizu (stopa rizika od 0,556, 95% CI: 0,429; 0,720, pvrijednost jednostranog stratifikovanog log-rank testa 0,00000329) sa klinički važnim terapijskim efektom.

Podaci o opštem zdravstvenom stanju/kvalitetu života pokazali su da nema značajne razlike između grupe koja je primala lijek Kisqali sa letrozolom i one koja je primala placebo sa letrozolom.

Kasniji ažurirani podaci o efikasnosti (datum presjeka 2. januar 2017) navedeni su u Tabelama 9 i 10.

Medijana PFSa bila je 25,3 mjeseca (95% CI; 23,0; 30,3) za pacijente liječene ribociklibom sa letrozolom i 16,0 mjeseci (95% CI: 13,4; 18,2) za pacijente koji su primali placebo sa letrozolom. Kod 54,7% pacijenata koji su primali ribociklib sa letrozolom procijenjeno je da nije bilo progresije nakon 24 mjeseca u poređenju sa 35,9% u grupi koja je primala placebo sa letrozolom.

Farmakokinetika ribocikliba ispitivana je kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom nakon oralnih svakodnevnih doza od 50 mg do 1200 mg. Zdravi ispitanici primali su pojedinačne oralne doze u rasponu od 400 mg do 600 mg ili ponovljene dnevne doze (8 dana) od 400 mg.

Resorpcija

Geometrijska srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti ribocikliba nakon pojedinačne oralne doze od 600 mg je iznosila 65,8% kod zdravih ispitanika.

Vrijeme do postizanja Cmax (Tmax) nakon oralne primjene ribocikliba bilo je između 1 i 4 sata. Ribociklib je pokazao povećanja izloženosti (Cmax i PIK) neznatno veća od proporcionalnih u ispitivanom rasponu doza (50 do 1200 mg). Nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno, ravnotežno stanje uopšteno je bilo postignuto nakon 8 dana, a ribociklib se akumulirao uz geometrijsku srednju vrijednost stope akumulacije od 2,51 (raspon: 0,97 do 6,40).

Efekat hrane

U poređenju sa stanjem natašte, oralna primjena pojedinačne doze film tableta od 600 mg ribocikliba uz obrok sa visokim udjelom masti i visokom kalorijskom vrijednošću nije uticala na brzinu i obim resorpcije ribocikliba.

Distribucija

Vezivanje ribocikliba za proteine ljudske plazme in vitro iznosilo je oko 70% i bilo je nezavisno od koncentracije (10 do 10 000 nanograma/ml). Ribociklib je bio jednako raspodijeljen između crvenih krvnih ćelija i plazme uz srednji in vivo odnos krv-plazma od 1,04. Prividni volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss/F) bio je 1090 l na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Biotransformacija

In vitro i in vivo ispitivanja ukazala su na to da se ribociklib kod ljudi eliminiše primarno putem hepatičkog metabolizma uglavnom putem CYP3A4. Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 600 mg [14C] ribocikliba kod ljudi, primarni metabolički putevi za ribociklib uključivali su oksidaciju (dealkilaciju, C i/ili Noksigenaciju, oksidaciju (-2H)) i njihove kombinacije. Konjugati faze II metabolita ribocikliba faze I uključivali su Nacetilovanje, sulfonovanje, konjugaciju cisteina, glikozilaciju i glukuronidaciju. Ribociklib je bio glavno cirkulišuće jedinjenje u plazmi nastalo iz lijeka. Glavni cirkulišući metaboliti uključivali su metabolit M13 (CCI284, Nhidroksilacija), M4 (LEQ803, Ndemetilacija) i M1 (sekundarni glukuronid). Klinička aktivnost (farmakološka i bezbjednosna) ribocikliba je primarno od osnovnog lijeka, uz zanemarljiv doprinos cirkulišućih metabolita.

Ribociklib se ekstenzivno metabolisao, pri čemu je nepromijenjeni lijek predstavljao 17,3% doze u fecesu, odnosno 12,1% doze u urinu. Metabolit LEQ803 bio je značajan metabolit u ekskretima i predstavljao je oko 13,9% primijenjene doze u fecesu, odnosno 3,74% primijenjene doze u urinu. Brojni drugi metaboliti bili su detektovani i u fecesu i u urinu u manjim količinama (≤2,78% primijenjene doze).

Eliminacija

Geometrijska srednja vrijednost efektivnog poluvremena eliminacije u plazmi (zasnovanu na stopi akumulacije) bila je 32,0 sata (63% CV), a geometrijska srednja vrijednost prividnog oralnog klirensa (CL/F) bila je 25,5 l/h (66% CV) u ravnotežnom stanju uz 600 mg kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, očekuje se da će izloženost ribociklibu kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke biti nešto niža nego kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom dojke liječenih istom dozom. Geometrijska srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvremena eliminacije (T1/2) ribocikliba u plazmi kretala se u rasponu od 29,7 do 54,7 sati, a geometrijska srednja vrijednost CL/F ribocikliba bila je u rasponu od 39,9 do 77,5 l/h uz 600 mg u svim ispitivanjima zdravih ispitanika.

Ribociklib i njegovi metaboliti se eliminišu uglavnom fecesom, a malim dijelom putem bubrega. Kod 6 zdravih muških ispitanika, nakon pojedinačne oralne doze [14C] ribocikliba, 91,7% ukupne primijenjene radioaktivne doze izlučilo se tokom 22 dana; feces je bio glavni put eliminacije (69,1%), a 22,6% doze eliminisalo se urinom.

Linearnost/nelinearnost

Ribociklib je pokazao neznatno veća povećanja izloženosti (Cmax i PIK) od proporcionalnih u rasponu doze od 50 mg do 1200 mg i nakon pojedinačne doze i nakon ponovljenih doza. Ova analiza je ograničena malom veličinom uzorka za većinu kohorti prema dozama, pri čemu većina podataka dolazi iz kohorte koja je primala dozu od 600 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Efekti oštećenja funkcije bubrega na famakokinetiku ribocikliba procjenjivano je u ispitivanju oštećenja funkcije bubrega u koje je bilo uključeno 14 zdravih subjekata sa normalnom bubrežnom funkcijom (apsolutni engl. Glomerular Filtration Rate [aGFR] ≥90 ml/min), 8 subjekata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (aGFR 60 do <90 ml/min), 6 subjekata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (aGFR 30 do <60 ml/min), 7 subjekata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (aGFR 15 do <30 ml/min) i 3 subjekta u terminalnom stadijumu oboljenja bubrega (engl. endstage renal disease ESRD) (aGFR <15 ml/min) koji su primili jednu dozu ribocikliba od 400 mg.

PIKinf je povećan 1,6 puta, 1,9 puta i 2,7 puta, a Cmax je povećan 1,8 puta, 1,8 puta i 2,3 puta kod subjekata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa zdravim subjektima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Obzirom da studije efikasnosti i bezbjednosti ribocikliba uključuju veliki udio pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.1), podaci subjekata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u studiji oštećene funkcije bubrega su poređeni sa objedinjenim podacima subjekata sa normalnom bubrežnom funkcijom i blagim oštećenjem funkcije bubrega. Poređenjem podataka subjekata sa normalnom bubrežnom funkcijom i blagim oštećenjem funkcije bubrega PIKinf je povećan 1,6 puta i 2,2 puta, a Cmax je povećan 1,5 puta i 1,9 puta kod subjekata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Razlika u povećanjima kod subjekata sa ESDR nije računata zbog malog broja subjekata, ali rezultati ukazuju na sličan ili u nekoj mjeri veći porast izloženosti ribociklibu u poređenju sa subjektima koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega.

Uticaj bubrežne funkcije na farmakokinetiku ribocikliba procjenjivan je kod pacijenata sa sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke uključenih u studije efikasnosti i bezbjednosti kojima je davana početna doza od 600 mg (vidjeti dio 5.1). U analizi farmakokinetskih podataka podgrupa iz studija pacijenata sa karcinomom koji su uzimali 600 mg ribocikliba oralno u pojedinačnoj dozi ili ponovljenim dozama, PIKinf i Cmax ribocikliba kod pacijenata sa blagim (n=57) ili umjerenim (n=14) oštećenjem funkcije bubrega bili su uporedivi sa PIKinf i Cmax kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (n=86), ukazujući da blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega nema klinički značajan uticaj na izloženost ribociklibu.

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu farmakokinetičkog ispitivanja kod subjekata bez karcinoma sa oštećenjem funkcije jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije imalo efekta na izloženost ribociklibu (vidjeti dio 4.2). Srednja vrijednost izloženosti ribociklibu bila je povišena manje nego dvostruko kod pacijenata sa umjerenim (odnos geometrijskih srednjih vrijednosti [GMR]: 1,44 za Cmax; 1,28 za PIKinf) i teškim (GMR: 1,32 za Cmax; 1,29 za PIKinf) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 160 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke sa normalnom funkcijom jetre i 47 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, blago oštećenje jetre nije imalo efekat na izloženost ribociklibu, što dodatno podržava rezultate iz specifičnih ispitivanja oštećenja funkcije jetre. Ribociklib još nije ispitivan kod pacijenata sa karcinomom dojke i umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Efekat godina, tjelesne mase, pola i rase

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nema klinički značajnih efekata godina, tjelesne mase ili pola na sistemsku izloženost ribociklibu zbog kojih bi bilo potrebno prilagođavanje doze. Ograničeni su podaci o razlici u farmakokinetici koja je uzrokovana rasom kako bi se mogli izvesti zaključci.

Podaci o in vitro interakcijama

Efekat ribocikliba na citohrom P450 enzime

In vitro, pri klinički značajnim koncentracijama ribociklib je reverzibilni CYP1A2, CYP2E1 i CYP3A4/5 inhibitor i vremenski zavisan CYP3A4/5 inhibitor. In vitro procjene su ukazale da ribociklib nema potencijal inhibiranja aktivnosti CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 u klinički značajnim koncentracijama. Ribociklib nema potencijal za vremenski zavisnu inhibiciju CYP1A2, CYP2C9 i CYP2D6.

In vitro podaci ukazuju na to da ribociklib nema potencijal indukovanja UGT enzima ili CYP enzima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 putem PXR receptora. Zato je malo vjerovatno da će lijek Kisqali imati uticaj na supstrate tih enzima. In vitro podaci nijesu dovoljni da bi se isključio potencijal ribocikliba za indukovanje CYP2B6 putem CAR receptora.

Efekat transportera na ribociklib

Ribociklib je supstrat za Pgp in vitro, ali na osnovu podataka o ravnoteži mase malo je vjerovatno da će inhibicija Pgp ili BCRP imati uticaj na izloženost ribociklibu pri terapijskim dozama. Ribociklib nije supstrat za transportere preuzimanja u jetri OATP1B1, OATP1B3 ili OCT1 in vitro.

Efekat ribocikliba na transportere

In vitro procjene su ukazale da ribociklib ima potencijal da inhibira aktivnosti transportera lijeka Pgp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Ribociklib nije inhibirao OAT1, OAT3 ili MRP2 u klinički relevantnim koncentracijama in vitro.

Bezbjednosna farmakologija

In vivo ispitivanja bezbjednosti primjene za srce sprovedena na psima pokazala su produženje QTc intervala koje je povezano sa dozom i koncentracijom sa izloženošću za koje bi se očekivalo da će se postići kod pacijenata nakon preporučene doze od 600 mg. Takođe, postoji potencijal indukovanja učestalosti preuranjenih ventrikularnih kontrakcija (PVC) pri povišenim izloženostima (otprilike 5 puta većim od predviđenog kliničkog Cmax).

Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza (raspored liječenja od 3 nedjelje uzimanja lijeka/1 nedjelja bez lijeka) u trajanju do 27 nedjelja kod pacova i u trajanju do 39 nedjelja kod pasa, otkriveno je da je primarni ciljni organ toksičnosti ribocikliba hepatobilijarni sistem (proliferativne promjene, holestaza, žučni kamenci koji liče na pijesak i zgusnuta žuč). Ciljni organi povezani sa farmakološkom aktivnošću ribocikliba u ispitivanjima ponovljenih doza uključuju koštanu srž (hipocelularnost), limfni sistem (limfoidna deplecija), intestinalnu mukozu (atrofija), kožu (atrofija), kosti (smanjeno stvaranje kostiju), bubreg (istovremena degeneracija i regeneracija tubularnih epitelnih ćelija) i testise (atrofija). Pored atrofijskih promjena uočenih u testisima, koje su pokazivale trend ka reverzibilnosti, sve druge promjene bile su u potpunosti reverzibilne nakon 4 nedjelje bez liječenja. Izloženost ribociklibu kod životinja u ispitivanjima toksičnosti bila je uopšteno manja ili jednaka onoj uočenoj kod pacijenata koji su primili ponovljene doze od 600 mg/dan (na osnovu PIKa).

Reproduktivna toksičnost/plodnost

Ribociklib je pokazao fetotoksičnost i teratogenost pri dozama koje nijesu pokazale toksičnost za majku kod pacova i kunića. Nakon prenatalne izloženosti, kod pacova je uočeno povećanje incidencije postimplantacijskog gubitka i smanjenje težine ploda, dok je kod kunića ribociklib bio teratogen pri izloženostima manjim ili jednakim 1,5ostrukoj vrijednosti izloženosti kod ljudi pri najvećoj preporučenoj dozi od 600 mg/dan kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke na osnovu PIKa.

Kod pacova je uočena smanjena fetalna težina praćena promjenama skeleta za koje se smatralo da su prolazne i/ili povezane sa nižim fetalnim težinama. Kod kunića je bilo neželjenih efekata na embriofetalni razvoj, što je bilo vidljivo iz povećanih incidenci fetalnih abnormalnosti (anomalija i spoljašnjih, visceralnih i skeletnih varijacija) i fetalnog rasta (nižih fetalnih težina). Ovi nalazi su uključivali smanjene/male plućne režnjeve i dodatni krvni sud na aortnom luku i dijafragmalnu herniju, izostanak dopunskog režnja ili (djelimično) spojene plućne režnjeve i smanjeni/mali dopunski plućni režanj (30 i 60 mg/kg), dodatna/rudimentarna trinaesta rebra i deformisanu podjezičnu kost i smanjeni broj falangi u nožnom palcu. Nije bilo dokaza o embriofetalnom mortalitetu.

U jednom ispitivanju plodnosti kod ženki pacova, ribociklib nije uticao na reproduktivnu funkciju, plodnost ili rani embrionalni razvoj pri bilo kojoj dozi do 300 mg/kg/dan (što verovatno odgovara izloženosti nižoj ili jednakoj kliničkoj izloženosti pacijenata pri najvećoj preporučenoj dozi od 600 mg/dan na osnovu PIK a).

Ribociklib se nije procjenjivao u ispitivanjima plodnosti mužjaka. Međutim, ispitivanja hronične toksičnosti kod pacova i pasa otkrila su atrofijske promene testisa pri dozama koje su bile manje od ili jednake izloženosti kod ljudi pri najvećoj preporučenoj dnevnoj dozi za ljude od 600 mg/dan na osnovu PIK. Ovi efekti mogu da se povežu sa direktnim antiproliferativnim efektima na germinativnim ćelijama testisa koji dovode do atrofije semenih kanalića.

Ribociklib i njegovi metaboliti lako prelaze u mlijeko pacova. Izloženost ribociklibu bila je veća u mlijeku nego u plazmi.

Genotoksičnost

Ispitivanja genotoksičnosti u bakterijskim in vitro sistemima i u in vitro i in vivo sistemima sisara sa i bez metaboličke aktivacije nijesu otkrila nikakve dokaze o genotoksičnom potencijalu ribocikliba.

Karcinogenost

Karcinogenost ribocikliba je procjenjivana u dvogodišnjem ispitivanju kod pacova.

Oralna primjena ribocikliba u toku 2 godine dovela je do povećane incidence tumora endometrijalnog epitela, kao i do žljezdane i skvamozne hiperplazije uterusa/cerviksa ženki pacova pri dozama ≥300 mg/kg/dan, a i do povećane incidence folikularnih tumora tireoidne žlijezde kod mužjaka pri dozama od 50 mg/kg/dan. Srednja izloženost u ravnotežnom stanju (PIK0-24h) kod ženki i mužjaka pacova kod kojih su primijećene neoplastične promjene bile su 1.2- i 1.4-puta veća od postignutih kod pacijenata koji su uzimali preporučene doze od 600 mg/dan. Srednja izloženost u ravnotežnom stanju (PIK0-24h) kod ženki i mužjaka pacova kod kojih su primijećene neoplastične promjene bile su 2.2- i 2.5-puta veće od postignutih kod pacijenata koji su uzimali doze od 400 mg/dan.

Dodatne ne-neoplastične proliferativne izmjene sastojale su se od povećanja žarišta izmijenjene jetre (bazofilne i jasne ćelije) i hiperplazije ćelija testikularnog intersticijuma (Leydig-ove ćelije) kod mužjaka pacova pri dozama od ≥5 mg/kg/dan i 50 mg/kg/dan.

Mehanizam koji se nalazi u osnovi nalaza štitne žlijezde mužjaka pacova, vjerovatno uključuje indukciju mikrozomalnih enzima u jetri specifičnu za glodare, što se smatra da nema značaj za ljude. Efekti na uterus/cerviks i ćelije testikularnog intersticijuma (Leydig-ove ćelije) su povezani sa produženom hipoprolaktinemijom uzrokovanom CDK4 inhibicijom funkcije laktotroforičnih ćelija u hipofizi, mijenjajući spregu hipotalamus-hipofiza-polna žlijezda.

Svako potencijalno povećanje odnosa estrogen/progesteron kod ljudi ovim mehanizmom bio bi kompenzovan inhibicionim dejstvom istovremene primjene antiestrogene terapije za sintezu estrogena jer je kod ljudi lijek Kisqali indikovan u kombinaciji sa ljekovima koji smanjuju nivo estrogena.

Uzimajući u obzir razlike između glodara i ljudi u sintezi i ulozi prolaktina, ne očekuje se da ovakav način djelovanja ima posljedice na ljude.

Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna

- krospovidon, tip A

- hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana

- magnezijum stearat

- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Film obloga:

- gvožđe (III) oksid, crni (E172)

- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

- soja lecitin (E322)

- polivinil alkohol (djelimično hidrolizovan)

- talk

- titan dioksid (E171)

- ksantan guma

Nije primjenljivo.

1 godina.

Čuvanje u apoteci: Čuvati u frižideru (2ºC – 8ºC) do 10 mjeseci.

Pacijent: Čuvati na temperaturi ispod 25ºC do 2 mjeseca. Čuvati u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE (polivinilhlorid/polihlorotrifluoroetilen) ili PA/Al/PVC (poliamid/aluminijum/polivinilhlorid) blister koji sadrži 14 ili 21 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan, dva ili tri blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 21 ili 63 film tablete) ili tri blistera sa po 14 film tableta (ukupno 42 film tablete) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Kisqali

Lijek Kisqali sadrži aktivnu supstancu ribociklib, koja pripada grupi ljekova koji se nazivaju inhibitori ciklin-zavisne kinaze 4 i 6 (engl. Cyclin-dependent kinase (CDK)).

Za šta se koristi lijek Kisqali

Lijek Kisqali se koristi kod pacijenata sa tipom raka dojke koji se naziva hormon receptor (HR) pozitivan i HER2 negativan rak dojke koji je:

• lokalizovan u dojci ili se mogao proširiti u limfne čvorove u regiji dojke, bez primjetnog širenja u druge djelove tijela, hirurški je uklonjen i ima određene karakteristike koje povećavaju rizik od povratka raka. Primjenjuje se u kombinaciji sa inhibitorom aromataze, koji se koristi kao hormonska terapija protiv raka (ranog raka dojke). Žene koje još nijesu u menopauzi, i muškarci, uz to će se liječiti i lijekom koji se naziva agonista hormona koji podstiče otpuštanje luteinizirajućeg hormona (engl. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH) koji blokira stvaranje određenih hormona, ili
• se proširio na druge djelove tijela (metastatski). To znači da je rak izrastao izvan dojke i proširio se na limfne čvorove dojke (lokalno uznapredovao) ili se proširio na druge dijelove tijela (metastatski). Koristi se u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom, koji se koriste kao hormonske terapije protiv raka.
• Žene koje nijesu još u menopauzi takođe će se liječiti lijekom koji se naziva agonista hormona koji stimuliše lučenje luteinizirajućeg hormona (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH).

Kako lijek Kisqali djeluje

Lijek Kisqali djeluje tako što blokira proteine koji se zovu ciklin-zavisne kinaze 4 i 6, koji su važni za rast i diobu ćelija. Kod ranog raka dojke može spriječiti povratak raka nakon operacije (liječenje nakon operacije se naziva se adjuvantna terapija). Blokiranje ovih proteina može da uspori rast ćelija raka i da odloži napredovanje Vaše bolesti.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lijek Kisqali djeluje ili zašto Vam je ovaj lijek propisan, pitajte svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Pažljivo se pridržavajte svih uputstava koje ste dobili od svog ljekara. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija navedenih u ovom uputstvu za lijek.

Lijek Kisqali ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na ribociklib, kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Ako mislite da biste mogli da budete alergični, pitajte svog ljekara za savjet.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Kisqali.

Ako se bilo šta od sljedećeg odnosi na Vas, prije nego što uzmete lijek Kisqali obavijestite svog ljekara ili farmaceuta:

• Ako imate povišenu tjelesnu temperaturu, bol u grlu ili ranice u ustima zbog infekcije (znakovi smanjenog broja bijelih krvnih ćelija).
• Ako imate bilo kakve probleme sa jetrom ili ste nekada imali bilo koje oboljenje jetre.
• Ako imate ili ste imali srčane poremećaje ili poremećaje srčanog ritma, kao što je nepravilan srčani ritam, uključujući stanje koje se zove sindrom produženog QT intervala (produženje QT intervala) ili niske koncentracije kalijuma, magnezijuma, kalcijuma ili fosfora u Vašoj krvi.

Ako se bilo šta od sljedećeg odnosi na Vas u toku liječenja lijekom Kisqali, obavijestite svog ljekara ili farmaceuta:

• Ako imate kombinaciju bilo kog od sljedećih simptoma: osip, crvenilo kože, plihove na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, visoku temperaturu, simptome slične gripu i uvećane limfne čvorove (to mogu biti znaci teške kožne reakcije).

U slučaju teške kožne reakcije, Vaš ljekar će vam reći da odmah prestanete sa liječenjem lijekom Kisqali.

• Teškoće sa disanjem, kašalj i kratak dah (mogu biti znaci problema sa plućima i disanjem). Ako je potrebno, Vaš ljekar može privremeno da prekine liječenje ili da vam smanji dozu lijeka Kisqali, ili da trajno prekine liječenje lekom Kisqali.

Praćenje tokom liječenja lijekom Kisqali

Prije i tokom liječenja lijekom Kisqali imaćete redovne analize krvi kako bi se provjeravala funkcija Vaše jetre i broj krvnih ćelija (bijelih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica) i elektrolita (soli u krvi, uključujući kalijum, kalcijum, magnezijum i fosfat) u Vašem tijelu. Takođe će se pratiti aktivnost Vašeg srca, prije i tokom liječenja lijekom Kisqali, pomoću ispitivanja koji se zove elektrokardiogram (EKG). Ako je potrebno, biće rađeni dodatni testovi za procjenu bubrežne funkcije tokom liječenja lijekom Kisqali. Ako je potrebno, Vaš ljekar može da smanji Vašu dozu lijeka Kisqali ili da je privremeno obustavi kako bi omogućio Vašoj jetri, bubrezima, krvnim ćelijama, koncentracijama elektrolita i srčanoj aktivnosti da se oporave. Vaš ljekar takođe može da odluči da trajno obustavi Vaše liječenje lijekom Kisqali.

Djeca i adolescenti

Lijek Kisqali se ne primjenjuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući ljekove koji se izdaju na recept ili bez recepta, biljne ljekove ili dodatke ishrani (suplemente) koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta, jer oni mogu uticati na efekat lijeka Kisqali. Uvijek recite svom ljekaru ako Vam je propisan bilo koji novi lijek nakon što ste započeli liječenje lijekom Kisqali.

Ovo se naročito odnosi na:

• Tamoksifen, drugi lijek za liječenje raka dojke.
• Neke ljekove koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija, kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ili posakonazol.
• Neke ljekove koji se koriste za liječenje HIVa/AIDSa, kao što su ritonavir, sakvinavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, telaprevir i efavirenz.
• Neke ljekove koji se koriste za liječenje epileptičkih i drugih napada (antiepileptici), kao što su karbamazepin i fenitoin.
• Kantarion (poznat i kao Hypericum perforatum) - biljni lijek koji se koristi za liječenje depresije i drugih bolesti.
• Neke ljekove koji se koriste za liječenje problema sa srčanim ritmom ili visokog krvnog pritiska, kao što su amjodaron, dizopiramid, prokainamid, hinidin, sotalol i verapamil.
• Antimalarike kao što je hlorohin.
• Antibiotike kao što su klaritromicin, telitromicin, moksifloksacin, rifampicin, ciprofloksacin, levofloksacin i azitromicin.
• Neke ljekove koji se koriste za sedaciju ili anesteziju, kao što je midazolam.
• Neke ljekove koji se koriste kao antipsihotici, kao što je haloperidol.
• Ljekove koji se koriste za liječenje angine, kao što je bepridil.
• Metadon, koji se koristi za liječenje bola ili zavisnosti od opioida.
• Ljekove kao što je ondansetron koji se primjenjuje intravenski, koji se koristi za sprječavanje mučnine i povraćanja uzrokovanih hemoterapijom (ljekovi za liječenje raka).

Lijek Kisqali može da poveća ili smanji koncentraciju nekih drugih ljekova u Vašoj krvi. Ovo se naročito odnosi na:

• Ljekove koji se koriste za liječenje simptoma benigne hiperplazije prostate, kao što je alfuzosin.
• Tamoksifen, drugi lijek za liječenje raka dojke.
• Antiaritmike, kao što su amjodaron ili hinidin.
• Antipsihotike, kao što su pimozid ili kvetiapin.
• Ljekove koji se koriste za smanjenje nivoa masnoća u krvi, kao što su simvastatin ili lovastatin, pitavastatin, pravastatin ili rosuvastatin.
• Ljekove koji se koriste za liječenje visokih koncentracija šećera u krvi (npr. šećerne bolesti) kao što je metformin.
• Ljekove koji se koriste za liječenje srčanih poremećaja kao što je digoksin.
• Ljekove koji se koriste za liječenje plućne arterijske hipertenzije i erektilne disfunkcije, kao što je sildenafil.
• Ljekove koji se koriste za liječenje niskog krvnog pritiska ili migrene kao što su ergotamin ili dihidroergotamin.
• Neke ljekove koji se koriste za liječenje epileptičkih napada ili koji se koriste za sedaciju ili anesteziju, kao što je midazolam.
• Ljekove koji se koriste za liječenje poremećaja spavanja kao što je triazolam.
• Analgetike kao što su alfentanil i fentanil.
• Ljekove koji se koriste za liječenje poremećaja gastrointestinalnog sistema kao što je cisaprid.
• Ljekove koji se koriste za sprečavanje odbacivanja presađenog organa, kao što su takrolimus, sirolimus i ciklosporin (takođe se koriste za liječenje zapaljenja kod reumatoidnog artritisa i psorijaze).
• Everolimus, koji se koristi za terapiju nekoliko vrsta raka i tuberozne skleroze (takođe se koristi i za sprečavanje odbacivanja presađenog organa).

Pitajte svog ljekara ili farmaceuta ukoliko nijeste sigurni da li je Vaš lijek jedan od gore navedenih ljekova.

Uzimanje lijeka Kisqali sa hranom ili pićem

Nemojte jesti grejpfrut ili hranu koja sadrži grejpfrut, niti piti sokove koji sadrže grejpfrut tokom liječenja lijekom Kisqali. Oni mogu da promijene način na koji se lijek Kisqali obrađuje u Vašem tijelu i da povećaju količinu lijeka Kisqali u Vašem krvotoku.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ljekar će razgovarati s Vama o mogućim rizicima uzimanja lijeka Kisqali tokom trudnoće.

Trudnoća i žene u reproduktivnom periodu

Lijek Kisqali se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, jer može naškoditi Vašem nerođenom djetetu. Ako ste žena u reproduktivnom periodu, morate imati negativan test na trudnoću prije početka liječenja lijekom Kisqali. Morate koristiti efikasnu kontracepciju (npr. dvostruka barijerna metoda, kao što je prezervativ i dijafragma) dok uzimate lijek Kisqali i najmanje 21 dan nakon posljednje doze. Pitajte svog ljekara o mogućnostima efikasne kontracepcije.

Dojenje

Ne smijete dojiti tokom uzimanja lijeka Kisqali i najmanje 21 dan nakon uzimanja posljednje doze.

Uticaj lijeka Kisqali na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Liječenje lijekom Kisqali može da dovede do umora, omaglice ili vrtoglavice. Zato bi trebalo da budete oprezni prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama tokom liječenja lijekom Kisqali.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Kisqali

Ako ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte uzimati ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra će Vam reći koliko tačno tableta treba da uzmete i u kojim danima treba da ih uzimate. Ukoliko nijeste sigurni provjerite sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Nemojte da mijenjate dozu lijeka Kisqali ili raspored uzimanja, a da se prethodno nijeste posavjetovali sa svojim ljekarom.

Nemojte da prekoračite preporučenu dozu koju Vam je propisao Vaš ljekar.

Koliko lijeka Kisqali da uzmete

• Spoljašnje pakovanje lijeka Kisqali uključuje „pomoćni kalendar“ koji Vam omogućava da pratite uzimanje svoje dnevne doze lijeka Kisqali označavanjem kruga za svaku tabletu koju uzmete tokom 28dnevnog ciklusa.
• Vaš ljekar će Vam reći koliko tačno tableta lijeka Kisqali treba da uzmete. U određenim situacijama (npr. u slučaju problema sa jetrom ili bubrezima) ljekar Vas može uputiti da uzmete nižu dozu lijeka Kisqali.

Veoma je važno da pratite uputstva svog ljekara. Ukoliko Vam se jave određena neželjena dejstva, Vaš ljekar može od Vas da zatraži da uzmete manju dozu, privremeno prestanete da uzimate lijek Kisqali ili da trajno prekinete liječenje lijekom Kisqali.

Kada da uzimate lijek Kisqali

Uzimajte lijek Kisqali jednom dnevno, u isto vrijeme svakoga dana, po mogućnosti ujutru. To će Vam pomoći da se sjetite da uzimate svoj lijek i da uočite sva neželjena dejstva koja se mogu javiti, kako biste se odmah obratili svom ljekaru.

Kako da uzimate lijek Kisqali

Tablete lijeka Kisqali treba da progutate cijele (tablete ne smijete da žvaćete, drobite ili lomite prije gutanja). Nemojte da uzimate tabletu koja je slomljena, napukla ili na drugi način oštećena.

Lijek Kisqali sa hranom i pićem

Lijek Kisqali bi trebalo da uzimate jednom dnevno svakog dana u isto vrijeme, po mogućnosti ujutru. Možete ga uzimati sa hranom ili bez nje.

Koliko dugo treba da uzimate lijek Kisqali

Uzimajte lijek Kisqali jednom dnevno od 1. do 21. dana 28dnevnog ciklusa. Nastavite liječenje lijekom Kisqali onoliko dugo koliko Vam to kaže Vaš ljekar.

Kod ranog raka dojke, preporučuje se da trajanje liječenja bude do najviše 3 godine. Kod uznapredovalog ili metastatskog raka ovo je dugoročno liječenje, koje može potrajati mjesecima ili godinama. Vaš ljekar će redovno da prati Vaše stanje kako bi provjeravao da li terapija ima željeni efekat.

Ako ste uzeli više lijeka Kisqali nego što je trebalo

Ako uzmete previše tableta ili ako neko drugi uzme Vaš lijek, odmah se obratite za savjet ljekaru ili idite u bolnicu. Pokažite im pakovanje lijeka Kisqali. Možda će biti neophodno liječenje.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Kisqali

Ako povraćate nakon što ste uzeli dozu ili ako zaboravite dozu, preskočite propuštenu dozu za taj dan. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Umjesto toga, sačekajte dok ne dođe vrijeme za Vašu sljedeću dozu i zatim uzmite svoju uobičajenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Kisqali

Ako mislite da je Vaša doza previsoka ili preniska, obratite se svom ljekaru. Nemojte da prestanete sa uzimanjem lijeka Kisqali, osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar. Prestanak Vašeg liječenja lijekom Kisqali može da dovede do pogoršanja bolesti.

Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Kisqali može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Pažljivo pročitajte ovaj dio. Neželjena dejstva koja mogu biti ozbiljna prikazana su prva (pod naslovom „Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna“), a zatim slijede sva ostala neželjena dejstva („Druga moguća neželjena dejstva“) koja su poređana opadajućim redosljedom po učestalosti.

Rani rak dojke

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna.

Ljekar će Vam možda reći da uzmete nižu dozu, privremeno prekinete liječenje lijekom Kisqali ili da ga trajno obustavite. Odmah obavijestite svog ljekara ako Vam se javi bilo koji od sljedećih simptoma tokom liječenja lijekom Kisqali:

•Povišena tjelesna temperatura, znojenje ili groznica, kašalj, simptomi nalik gripu, gubitak tjelesne težine, nedostatak daha, krv u Vašoj sluzi, ranice na Vašem tijelu, topla ili bolna područja na Vašem tijelu, proliv ili bol u želucu, ili jak osjećaj umora (znaci ili simptomi infekcija). Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).

•Groznica, drhtavica, slabost i učestale infekcije sa simptomima kao što su gušobolja ili ranice u ustima. To mogu biti znaci ili niskog nivoa bijelih krvnih stanica (veoma često - mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) ili niskog nivoa limfocita, posebne vrste bijelih krvnih ćelija (često, mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).

•Odstupanja u nalazima analiza krvi koje daju informaciju o zdravlju jetre (odstupanja u testovima funkcije jetre). Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).

•Spontano krvarenje ili nastajanje modrica (znaci niskog nivoa trombocita). Često (mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).

•Sniženje nivoa kalijuma u krvi, što bi moglo dovesti do poremećaja srčanog ritma. Često (mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).

•Bol ili nelagoda u grudnom košu, promjene u otkucajima srca (ubrzani ili usporeni), osjećaj lupanja srca, ošamućenost, nesvjestica, omaglica, plava boja usana, nedostatak daha, oticanje (edem) donjih udova ili kože (to bi mogli biti znaci problema sa srcem). Često (mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).

•Umor, svrab i žuta prebojenost kože ili žutilo beonjača, mučnina ili povraćanje, gubitak apetita, bol u gornjem desnom dijelu trbuha (abdomena), tamna ili smeđa boja mokraće, krvarenje ili stvaranje modrica lakše nego što je to uobičajeno (to bi mogli biti znaci problema s jetrom). Često (mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).

•Upala pluća, koja može izazvati suvi kašalj, bol u grudima, groznicu, nedostatak daha i otežano disanje (to mogu biti znaci intersticijalne plućne bolesti / pneumonitisa, koji, ako su teški, mogu biti opasni po život). Često (mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).

•Grlobolja ili ranice u ustima s jednom epizodom groznice od najmanje 38,3 °C ili groznica iznad 38 °C tokom najmanje jednog sata i/ili istovremena infekcija (febrilna neutropenija). Povremeno (mogu se javiti kod do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Druga moguća neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva uključuju dolje navedena neželjena dejstva. Ako ova neželjena dejstva postanu teška, obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

•Grlobolja, curenje nosa, groznica (znakovi infekcije disajnog sistema)

•Bolno i učestalo mokrenje (znakovi infekcije mokraćnog sistema)

•Mučnina

•Glavobolja

•Umor

•Astenija (slabost)

•Alopecija (gubitak kose ili prorijeđena kosa)

•Proliv

•Zatvor

•Kašalj

•Bol u stomaku (abdomenu)

•Pireksija (groznica)

Često (mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

•Osip

•Omaglica ili ošamućenost

•Umor, blijeda koža (potencijalni znaci niskog nivoa crvenih krvnih ćelija, anemije)

•Povraćanje

•Pruritus (svrab)

•Periferni edem (otok šaka, zglobova ili stopala)

•Dispneja (nedostatak daha, teškoće sa disanjem)

•Stomatitis (ranice u ustima sa upalom desni)

•Bol u usnoj šupljini i ždrelu (gušobolja)

•Snižen nivo kalcijuma u krvi, koji ponekad može dovesti do grčeva

•Smanjen apetit

•Odstupanja u rezultatima krvnih pretraga funkcije bubrega (visok nivo kreatinina u krvi)

Uznapredovali ili metastatski rak dojke

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna

Ljekar će Vam možda reći da uzmete nižu dozu, privremeno prekinete liječenje lijekom Kisqali ili ga trajno obustavite.

Odmah recite svom ljekaru ukoliko dobijete bilo koji od sledećih simptoma tokom liječenja lijekom Kisqali:

• Povišena tjelesna temperatura, znojenje ili drhtavica, kašalj, simptomi slični gripu, gubitak tjelesne mase, nedostatak vazduha, krv u sluzi, rane na tijelu, topla i bolna područja na tijelu, dijareja i bol u stomaku ili osjećaj jakog umora (znaci ili simptomi infekcije). Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Povišena tjelesna temperatura, drhtavica, slabost i učestale infekcije sa simptomima kao što su bol u grlu ili ranice u ustima (znaci smanjenog broja leukocita ili limfocita, koji su vrsta bijelih krvnih ćelija). Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Odstupanja u rezultatima krvnih testova koji daju informaciju o stanju jetre (odstupanja u testovima funkcija jetre). Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Spontano krvarenje ili modrice (znaci niskog nivoa krvnih pločica). Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Bol u grlu ili ranice u ustima uz jedno povišenje tjelesne temperature od najmanje 38.3°C ili povišenje tjelesne temperature iznad 38°C duže od jednog sata i/ili sa infekcijom (febrilna neutropenija). Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Umor, svrab i žuta prebojenost kože ili žuta prebojenost beonjača, mučnina ili povraćanje, gubitak apetita, bol u gornjem desnom dijelu trbuha (abdomen), tamna ili smeđa mokraća, krvarenje ili stvaranje modrica lakše nego što je to uobičajeno (ovo bi mogli da budu znaci problema sa jetrom). Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Smanjena koncentracija kalijuma u krvi, koji može dovesti do poremećaja srčanog ritma. Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Bol ili nelagodnost u grudima, promjene u otkucajima srca (ubrzani ili usporeni), osjećaj lupanja srca, ošamućenost, nesvjestica, vrtoglavica, plava prebojenost usana, nedostatak vazduha, oticanje (edem) nogu ili kože (ovo bi mogli da budu znakovi problema sa srcem). Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Zapaljenje pluća koje može da izazove suv kašalj, bol u grudima, groznicu (povišenu temperaturu), nedostatak daha i otežano disanje (ovo bi mogli da budu znaci intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisa koja, ako je ozbiljna, može biti opasna po život). Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Ozbiljna infekcija uz ubrzani puls, nedostatak vazduha ili ubrzano disanje, povišena temperatura i drhtavica (to mogu biti znaci sepse, infekcije krvnog sistema koja može biti opasna po život). Povremeno (mogu da se jave kod više od 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).
• Teška kožna reakcija koja može da uključi kombinaciju bilo kog od sljedećih simptoma: osip, crvenilo kože, plihove na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, visoku tjelesnu temperaturu, simptome slične gripu, uvećane limfne čvorove (toksična epidermalna nekroliza, TEN). Učestalost nije poznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Druga moguća neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva uključuju ona koja su navedena u nastavku teksta. Ako ova neželjena dejstva postanu teška, recite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Umor, blijeda koža (potencijalni znakovi smanjenog broja crvenih krvnih ćelija, anemije)
• Bol u grlu, curenje nosa, povišena temperatura (znaci infekcije respiratornog sistema)
• Bolno i učestalo mokrenje (znaci infekcije mokraćnih puteva)
• Smanjeni apetit
• Glavobolja
• Vrtoglavica ili omaglica
• Dispneja (nedostatak vazduha, otežano disanje)
• Kašalj
• Mučnina
• Proliv
• Povraćanje
• Zatvor
• Bol u trbuhu (abdomenu)
• Ranice u ustima sa zapaljenjem desni (stomatitis)
• Nervozan želudac, tegobe sa varenjem, gorušica (dispepsija)
• Gubitak kose ili proređivanje kose (alopecija)
• Osip
• Svrab (pruritus)
• Bol u leđima
• Umor
• Otoci na rukama, člancima ili stopalima (periferni edem)
• Povišena tjelesna temperatura (pireksija)
• Slabost (astenija)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• Bol u stomaku, mučnina, povraćanje i proliv (znaci gastroenteritisa, infekcije sistema za varenje)
• Smanjena koncentracija kalcijuma u krvi, koji ponekad može dovesti do grčeva
• Smanjena koncentracija fosfata u krvi
• Osjećaj okretanja (vrtoglavica)
• Suzenje očiju
• Suvoća očiju
• Smanjena koncentracija kalijuma u krvi, koji može dovesti do poremećaja srčanog ritma
• Čudan ukus u ustima (disgeuzija)
• Suvoća kože
• Crvenilo kože (eritem)
• Gubitak boje na nekim djelovima kože (depigmentacija, vitiligo)
• Bol u grlu (bol u usnoj duplji i ždrijelu)
• Suvoća usta
• Odstupanja u rezultatima krvnih testova funkcije bubrega (povećana koncentracija kreatinina u krvi)

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)

•Kožna reakcija koja izaziva pojavu crvenih tačkica ili mrlja na koži koje mogu izgledati kao meta sa tamnocrvenim središtem okruženim prstenovima svjetlije crvene boje (multiformni eritem).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ne smijete koristiti lijek Kisqali poslije isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i blisteru („Važi do‟). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje u apoteci: Čuvati u frižideru (2ºC – 8ºC) do 10 mjeseci.

Pacijent: Čuvati na temperaturi ispod 25ºC do 2 mjeseca. Čuvati u originalnom pakovanju.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite bilo kakvo oštećenje na pakovanju ili ako postoje znaci nasilnog otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Kisqali

Aktivna supstanca je ribociklib.

Jedna film tableta sadrži 200 mg ribocikliba, u obliku ribociklib sukcinata.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna

- krospovidon, tip A

- hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana

- magnezijum stearat

- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Film obloga:

- gvožđe (III) oksid, crni (E172)

- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

- soja lecitin (E322)

- polivinil alkohol (djelimično hidrolizovan)

- talk

- titan dioksid (E171)

- ksantan guma.

Kako izgleda lijek Kisqali i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Svijetlo sivkasto-ljubičaste boje, bez podione crte, okrugle, sa zaobljenim ivicama (prečnika oko 11,1 mm), sa utisnutom oznakom „RIC“ sa jedne strane i „NVR“ sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE (polivinilhlorid/polihlorotrifluoroetilen) ili PA/Al/PVC (poliamid/aluminijum/polivinilhlorid) blister koji sadrži 14 ili 21 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan ili tri blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 21 ili 63 film tablete) ili tri blistera sa po 14 film tableta (ukupno 42 film tablete) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Novartis Pharma Produktions GmbH

Öflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Njemačka

Novartis Pharma Stein AG

Schaffhauserstrasse, 4332, Stein, Švajcarska

Lek farmacevtska družba d.d. (Lek Pharmaceuticals d.d.)

Verovškova Ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenija

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC,

Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Kisqali, film tableta, 200 mg, blister, 21 (1 x 21) film tableta: 2030/24/6752 – 8378 od 18.12.2024. godine

Kisqali, film tableta, 200 mg, blister, 42 (3 x 14) film tableta: 2030/24/6753 – 8328 od 18.12.2024. godine

Kisqali, film tableta, 200 mg, blister, 63 (3 x 21) film tableta: 2030/24/2264-8167 od 18.04.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2025. godine