KERENDIA 10mg film tableta

Lijek Kerendia je indikovan za liječenje odraslih sa hroničnom bolešću bubrega (s albuminurijom) koja je udružena sa dijabetesom tipa 2.

Za rezultate ispitivanja vezana za bubrežne i kardiovaskularne događaje, vidjeti dio 5.1.

Doziranje

Preporučena ciljna doza je 20 mg finerenona jednom dnevno.

Preporučena maksimalna doza je 20 mg finerenona jednom dnevno.

Početak liječenja

Za donošenje odluke o započinjanju liječenja finerenonom i za određivanje početne doze potrebno je odrediti nivo kalijuma u serumu i procjenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR).

Ako je nivo kalijuma u serumu ≤ 4,8 mmol/l, može se započeti liječenje finerenonom. Za praćenje nivoa kalijuma u serumu, u nastavku pogledajte dio „Nastavak liječenja”.

Ako je nivo kalijuma u serumu > 4,8 do 5,0 mmol/l, započinjanje liječenja finerenonom se može razmotriti uz dodatno praćenje nivoa kalijuma u serumu tokom prve 4 nedjelje u zavisnosti od karakteristika pacijenta i nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).

Ako je nivo kalijuma u serumu > 5,0 mmol/l, ne bi trebalo započeti liječenje finerenonom (vidjeti dio 4.4).

Preporučena početna doza finerenona zasnovana je na eGFR i prikazana je u tabeli 1.

Tabela 1: Započinjanje liječenja finerenonom i preporučena doza

Nastavak liječenja

Nivo kalijuma u serumu i eGFR moraju se ponovo izmjeriti 4 nedjelje nakon prvog ili ponovnog uvođenja liječenja finerenonom ili povećanja doze (za donošenje odluke o nastavku liječenja finerenonom i prilagođavanju doze vidjeti tabelu 2).

Nakon toga, nivo kalijuma u serumu se mora periodično i po potrebi ponovo mjeriti u zavisnosti od karakteristika pacijenta i nivoa kalijuma u serumu.

Za više informacija vidjeti djelove 4.4 i 4.5.

Tabela 2: Nastavak liječenja finerenonom i prilagođavanje doze

* održavati dozu od 10 mg jednom dnevno ukoliko se eGFR smanjio za > 30% u poređenju sa prethodnim mjerenjem

Propuštena doza

Pacijent treba da uzme propuštenu dozu lijeka čim se sjeti, ali isključivo istog dana. Pacijent ne smije uzeti duplu dozu da bi nadoknadio propuštenu dozu.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Početak liječenja

Kod pacijenata sa eGFR < 25 ml/min/1,73 m2 ne treba započinjati liječenje finerenonom zbog ograničenih kliničkih podataka, (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Nastavak liječenja

Kod pacijenata sa eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2, liječenje finerenonom se može nastaviti uz prilagođavanje doze na osnovu nivoa kalijuma u serumu. eGFR treba izmjeriti 4 nedjelje nakon započinjanja liječenja kako bi se odredilo da li se početna doza može povećati na preporučenu dnevnu dozu od 20 mg (vidjeti „Doziranje, Nastavak liječenja” i tabelu 2).

Zbog ograničenih kliničkih podataka, liječenje finerenonom treba prekinuti kod pacijenata kod kojih je bubrežna bolest napredovala do stadijuma terminalne insuficijencije bubrega (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa

• teškim oštećenjem funkcije jetre:

Ne smije se započeti primjena finerenona (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Nema dostupnih podataka.

• umjerenim oštećenjem funkcije jetre:

Nije potrebno prilagođavanje početne doze. Potrebno je razmotriti dodatno praćenje nivoa kalijuma u serumu i prilagoditi praćenje karakteristikama pacijenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

• blagim oštećenjem funkcije jetre:

Nije potrebno prilagođavanje početne doze.

Istovremena primjena drugih ljekova

Kod pacijenata koji uzimaju finerenon istovrijemeno sa umjerenim ili slabim inhibitorima CYP3A4, suplementima kalijuma, trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol, treba razmotriti dodatno praćenje nivoa kalijuma u serumu i prilagoditi praćenje karakteristikama pacijenta (vidjeti dio 4.4). Odluke o liječenju finerenonom treba donijeti u skladu sa uputstvima u tabeli 2 („Doziranje, Nastavak liječenja“).

Može biti potreban privremeni prekid primjene finerenona kada pacijent mora da uzima trimetoprim ili kombinaciju trimetoprim-sulfametoksazol. Za više informacija vidjeti djelove 4.4 i 4.5.

Tjelesna težina

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost finerenona kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nijesu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena

Tablete se mogu uzimati uz čašu vode, sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).

Tablete se ne smiju uzimati sa grejpfrutom ili sa sokom od grejpfruta (vidjeti dio 4.5).

Drobljenje tableta

Za pacijente koji tablete ne mogu da progutaju cijele, film tablete lijeka Kerendia mogu da se izdrobe i pomiješaju sa vodom ili kašastom hranom, kao što je npr. pire od jabuke, neposredno prije oralne upotrebe (vidjeti dio 5.2).

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Istovrijemena primjena sa jakim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5), na primjer:
• itrakonazol
• ketokonazol
• ritonavir
• nelfinavir
• kobicistat
• klaritromicin
• telitromicin
• nefazodon
• Adisonova bolest

Hiperkalijemija

Kod pacijenata na terapiji finerenonom uočena je hiperkalijemija (vidjeti dio 4.8).

Kod nekih pacijenata postoji veći rizik od nastanka hiperkalijemije.

Faktori rizika obuhvataju nizak eGFR, povećan nivo kalijuma u serumu i ranije epizode hiperkalijemije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti češće praćenje.

Započinjanje i nastavak terapije (vidjeti dio 4.2)

Ako je nivo kalijuma u serumu > 5,0 mmol/l, ne treba započinjati liječenje finerenonom.

Ako je nivo kalijuma u serumu > 4,8 do 5,0 mmol/l, može se razmotriti započinjanje liječenja finerenonom uz dodatno praćenje nivoa kalijuma u serumu prve 4 nedjelje na osnovu karakteristika pacijenta i nivoa kalijuma u serumu.

Ako je nivo kalijuma u serumu > 5,5 mmol/l, treba prekinuti liječenje finerenonom. Moraju se poštovati lokalne smjernice za liječenje hiperkalijemije.

Kada je nivo kalijuma u serumu ≤ 5,0 mmol/l, liječenje finerenonom se može ponovo započeti u dozi od 10 mg jednom dnevno.

Praćenje

Nivo kalijuma u serumu i eGFR moraju se ponovo izmjeriti kod svih pacijenata 4 nedjelje nakon prvog ili ponovnog započinjanja liječenja ili povećanja doze finerenona. Nakon toga, nivo kalijuma u serumu mora se utvrđivati periodično i po potrebi na osnovu karakteristika pacijenta i nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena drugih ljekova

Rizik od hiperkalijemije se takođe može povećati uz istovrijemeno uzimanje drugih ljekova koji mogu da povećaju nivo kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.5.). Pogledajte i „Istovrijemena primjena supstanci koje utiču na izloženost finerenonu“.

Finerenon ne treba uzimati istovremeno sa

• diureticima koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren) i
• drugim antagonistima mineralokortikoidnih receptora (MRA), poput eplerenona, esakserenona, spironolaktona ili kanrenona.

Finerenon treba primjenjivati uz oprez, i treba pratiti nivo kalijuma u serumu kada se lijek uzima istovrijemeno sa

• suplementima kalijuma,
• trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim/sulfametoksazol. Možda će biti neophodan privremeni prekid primjene finerenona.

Oštećenje funkcije bubrega

Rizik od hiperkalijemije se povećava sa smanjenjem funkcije bubrega. Praćenje funkcije bubrega treba vršiti po potrebi u skladu sa standardnom praksom (vidjeti dio 4.2).

Započinjanje liječenja

Liječenje finerenonom ne treba započinjati kod pacijenata sa eGFR < 25 ml/min/1,73m2, pošto su klinički podaci ograničeni (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Nastavak liječenja

Zbog ograničenih kliničkih podataka, terapiju finerenonom treba prekinuti kod pacijenata kod kojih je bolest bubrega napredovala do stadijuma terminalne bubrežne insuficijencije (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).

Oštećenje funkcije jetre

Liječenje finerenonom ne treba započinjati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). Primjena kod ovih pacijenata nije proučavana (vidjeti dio 5.2), ali očekuje se značajno povećanje izloženosti finerenonu.

Primjena finerenona kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre može zahtjevati dodatno praćenje zbog povećanja izloženosti finerenonu. Potrebno je razmotriti dodatno praćenje nivoa kalijuma u serumu i prilagoditi praćenje karakteristikama pacijenta (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Srčana insuficijencija

Pacijenti sa dijagnostikovanom srčanom insuficijencijom sa smanjenom ejekcionom frakcijom i oni klasifikovani u grupu II-IV prema Njujorškoj asocijaciji za srce (eng. New York Heart Association) nijesu bili obuhvaćeni kliničkim studijama faze III (vidjeti dio 5.1).

Istovremena primjena supstanci koje utiču na izloženost finerenonu

Umjereni i slabi inhibitori CYP3A4

Tokom istovremene upotrebe finerenona i umjerenih ili slabih inhibitora CYP3A4 treba pratiti nivo kalijuma u serumu (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Jaki i umjereni induktori CYP3A4

Finerenon ne treba primjenjivati istovremeno sa jakim ili umjerenim induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Grejpfrut

Tokom liječenja finerenonom ne treba konzumirati grejpfrut ili sok od grejpfruta (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Embriofetalna toksičnost

Finerenon ne bi trebalo primjenjivati tokom trudnoće, osim ako nijesu pažljivo razmotreni korist po majku i rizik po fetus. Ako žena zatrudni dok uzima finerenon, treba da bude upoznata sa potencijalnim rizicima po fetus.

Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja finerenonom.

Žene ne bi trebalo da doje tokom liječenja finerenonom. Za više informacija vidjeti djelove 4.6 i 5.3.

Informacije o pomoćnim supstancama

Lijek Kerendia sadrži laktozu

Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Lijek Kerendia sadrži natrijum

Jedna tableta ovog lijeka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj. može se reći da je suštinski "bez natrijuma".

Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih.

Finerenon se eliminiše gotovo isključivo putem oksidativnog metabolizma posredovanog citohromom P450 (CYP) (uglavnom putem CYP3A4 [90%] uz mali doprinos CYP2C8 [10%]).

Istovremena primjena drugih ljekova koja je kontraindikovana

Jaki inhibitori CYP3A4

Istovremena upotreba lijeka Kerendia sa itrakonazolom, klaritromicinom i drugim jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, ritonavirom, nelfinavirom, kobicistatom, telitromicinom ili nefazodonom) je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), jer se očekuje značajno povećanje izloženosti finerenonu.

Istovremena primjena drugih ljekova koja se ne preporučuje

Jaki i umjereni induktori CYP3A4

Lijek Kerendia ne treba koristiti istovremeno sa rifampicinom i drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitonom, kantarionom) ili sa efavirenzom i drugim umjerenim induktorima CYP3A4. Smatra se da ovi induktori CYP3A4 značajno smanjuju koncentraciju finerenona u plazmi i dovode do smanjenog terapijskog efekta (vidjeti dio 4.4).

Određeni ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma u serumu

Lijek Kerendia ne treba koristiti istovremeno sa diureticima koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren) i drugim antagonistima mineralokortikoidnih receptora (npr. eplerenon, esakserenon, spironolakton, kanrenon). Smatra se da ovi ljekovi povećavaju rizik od hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4).

Grejpfrut

Tokom terapije finerenonom ne treba konzumirati grejpfrut ili sok od grejpfruta, jer se očekuje da će povećati koncentraciju finerenona u plazmi usljed inhibicije CYP3A4 (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Istovremena primjena drugih ljekova uz oprez

Umjereni inhibitori CYP3A4

U kliničkoj studiji, istovremena primjena eritromicina (500 mg tri puta dnevno) dovela je do 3,5 puta veće vrijednosti PIK-a finerenona i 1,9 puta više vrijednosti njegovog Cₘₐₓ. U drugoj kliničkoj studiji, verapamil (tableta sa kontrolisanim oslobađanjem od 240 mg jednom dnevno) je doveo do 2,7, odnosno 2,2 puta više vrijednosti PIK-a i Cₘₐₓ finerenona.

Nivo kalijuma u serumu se može povećati i stoga se preporučuje njegovo praćenje, posebno prilikom započinjanja liječenja ili promjene doze finerenona ili inhibitora CYP3A4 (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Slabi inhibitori CYP3A4

Fiziološki zasnovano farmakokinetičko modelovanje (engl. physiologically based pharmacokineticmodelling and simulation, PBPK) ukazuje na to da fluvoksamin (100 mg dva puta dnevno) povećava PIK (1,6 puta) i Cₘₐₓ (1,4 puta) finerenona.

Nivo kalijuma u serumu se može povećati i stoga se preporučuje njegovo praćenje, posebno prilikom započinjanja liječenja ili promjene doze finerenona ili inhibitora CYP3A4 (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Određeni ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4)

Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Kerendia sa suplementima kalijuma i trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim/sulfametoksazol povećati rizik od hiperkalijemije. Neophodno je praćenje nivoa kalijuma u serumu.

Možda će biti neophodan privremeni prekid primjene lijeka Kerendia tokom terapije trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim/sulfametoksazol.

Antihipertenzivni ljekovi

Rizik od hipotenzije se povećava uz istovremenu primjenu više drugih antihipertenzivnih ljekova. Kod ovih pacijenata preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom liječenja finerenonom (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi finerenona kod trudnica.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Kerendia ne smije se koristiti tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje finerenonom. Ako žena zatrudni dok uzima finerenon, treba da bude upoznata sa potencijalnim rizicima po fetus (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se finerenon/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazuju da se finerenon i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko. Mladunci pacova izloženi ovim putem imali su neželjene reakcije (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.

Mora se donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od liječenja lijekom Kerendia, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu (vidjeti dio 4.4).

Plodnost

Nema podataka o uticaju finerenona na plodnost kod ljudi.

Studije na životinjama pokazale su smanjenu plodnost kod ženki pri izloženosti koja se smatra većom od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na mali klinički značaj (vidjeti dio 5.3).

Lijek Kerendia nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena reakcija tokom terapije finerenonom bila je hiperkalijemija (14,3%). Vidjeti „Opis neželjenih reakcija, Hiperkalijemija“ u nastavku i dio 4.4.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Bezbjednost primjene finerenona kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (HBB) i dijabetesom tipa 2 (T2D) procijenjena je u 2 pivotalne studije faze III FIDELIO-DKD (dijebetesna bolest bubrega) i FIGARO -DKD. U FIDELIO-DKD studiji, 2827 pacijenata je uzimalo finerenon (10 ili 20 mg jednom dnevno) sa srednjom vrijednošću trajanja terapije od 2,2 godine. U studiji FIGARO-DKD, 3683 pacijenta uzimalo je finerenon (10 mg ili 20 mg jednom dnevno) sa srednjom vrijednošću trajanja terapije od 2,9 godina.

Uočena neželjena dejstva navedena su u tabeli 3. Klasifikovane su prema MedDRA konvenciji - klase sistema organa i učestalosti.

Neželjene reakcije su grupisane prema učestalosti i prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sljedeći način:

Veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hiperkalijemija

U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, događaji hiperkalijemije prijavljeni su kod 14,3% pacijenata koji su uzimali finerenon u poređenju sa 6,9% pacijenata koji su uzimali placebo. U prvih mjesec dana liječenja finerenonom uočeno je povećanje srednje vrijednosti kalijuma u serumu od 0,17 mmol/ml u odnosu na početnu vrijednost u poređenju sa vrijednostima u grupi pacijenata koja je dobijala placebo, nakon toga je razlika u nivou kalijuma u serumu između finerenona i placeba ostala stabilna. Kod pacijenata liječenih finerenonom, većina događaja hiperkalijemije bili su blagi do umjereni i prolazni.

Ozbiljni događaji hiperkalijemije češće su prijavljivani za finerenon (1,1%) nego za placebo (0,24%). Koncentracije kalijuma u serumu > 5,5 mmol/l i > 6,0 mmol/l prijavljene su kod 16,8%, odnosno 3,3% pacijenata liječenih finerenonom i kod 7,4%, odnosno 1,2% pacijenata koji su primali placebo.

Hiperkalijemija koja je dovela do trajnog prekida liječenja kod pacijenata koji su primali finerenon bila je 1,7% u odnosu na 0,6% u grupi koja je primala placebo. Hospitalizacija zbog hiperkalijemije u grupi koja je primala finerenon bila je 0,9% u odnosu na 0,2% u grupi koja je primala placebo.

Za konkretne preporuke, vidjeti djelove 4.2 i 4.4.

Hipotenzija

U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, događaji hipotenzije prijavljeni su kod 4,6% pacijenata koji su liječeni finerenonom u poređenju sa 3,0% pacijenata koji su liječeni placebom. Kod 3 pacijenta (< 0,1%) liječenje finerenonom je trajno prekinuto zbog hipotenzije. Hospitalizacija zbog hipotenzije bila je ista u grupi pacijenata koja je primala finerenon i u placebo grupi (< 0,1%)

Kod pacijenata liječenih finerenonom, većina događaja hipotenzije bili su blagi do umjereni i prolazni.

Srednja vrijednost sistolnog krvnog pritiska se smanjila za 2 - 4 mm Hg i srednja vrijednost dijastolnog krvnog pritiska se smanjila za 1 - 2 mm Hg u prvom mjesecu liječenja, nakon čega su vrijednosti pritiska ostale stabilne.

Hiperurikemija

U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, događaji hiperurikemije su prijavljeni kod 5,1% pacijenata liječenih finerenonom u odnosu na 3,9% pacijenata koji su primali placebo. Ti događaji nijesu bili ozbiljni i nijesu rezultirali trajnim prekidom liječenja kod pacijenata koji su primali finerenon. Do 16. mjeseca uočeno je povećanje srednje vrijednosti mokraćne kiseline u serumu od 0,3 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je primala finerenon u poređenju sa grupom koja je primala placebo, pri čemu se vrijednost smanjivala tokom vremena. Nije uočena razlika u prijavljenim događajima gihta (3,0%) između grupa pacijenata, one koja je primala finerenon i one koja je primala placebo.

Smanjena brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR)

U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, događaji smanjenja GFR prijavljeni su kod 6,3% pacijenata koji su liječeni finerenonom u poređenju sa 4,2% pacijenta koji su liječeni placebom. Događaji smanjenja brzine GFR koji su doveli do trajnog prekida liječenja javili su se u istom procentu kod pacijenata koji su uzimali finerenon i onih koji su uzimali placebo (0,2%). Hospitalizacija zbog smanjene brzine filtracije GFR prijavljena je u istom procentu kod pacijenata koji su uzimali finerenon ili placebo ( 0,1%). Kod pacijenata liječenih finerenonom, većina događaja smanjenja GFR bili su blagi do umjereni i prolazni.

Kod pacijenata koji su uzimali finerenon došlo je do početnog smanjenja eGFR (srednja vrijednost 2 ml/min/1,73m2), koje je vremenom slabilo u poređenju sa placebom. Čini se da je ovo smanjenje reverzibilno tokom kontinuiranog liječenja.

Smanjen nivo hemoglobina

U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, finerenon je bio povezan sa placebo korigovanim apsolutnim smanjenjem srednje vrijednosti hemoglobina od 0,154 g/dl i srednje vrijednosti hematokrita od 0,45%. Pojava anemije je bila blago povećana kod pacijenata koji su liječeni finerenonom (6,5%) u poređenju sa pacijentima koji su liječeni placebom (6,1%). Učestalost ozbiljnih događaja anemije bila je niska i kod pacijenata koji su liječeni finerenonom i od pacijenata koji su primali placebo (0,5%). Promjene u nivou hemoglobina i hematokrita bile su prolazne i nakon približno 24 mjeseca dostigle su uporedive nivoe sa onima primjećenim u grupi koja je uzimala placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Očekuje se da je hiperkalijemija najvjerovatnija manifestacija predoziranja. Ako se razvije hiperkalijemija, treba započeti standardno liječenje.

Malo je vjerovatno da će se finerenon efikasno ukloniti hemodijalizom s obzirom na to da je frakcija finerenona vezanog za proteine plazme oko 90%.

Farmakoterapijska grupa: diuretici, antagonisti aldosterona

ATC kod: C03DA05

Mehanizam djelovanja

Finerenon je nesteroidni, selektivni antagonist mineralokortikoidnog receptora (MR) koji se aktivira aldosteronom i kortizolom i reguliše transkripciju gena. Njegovo vezivanje za MR dovodi do stvaranja specifičnog kompleksa receptor-ligand koji blokira regrutovanje transkripcionih koaktivatora koji su uključeni u ekspresiju pro-inflamatornih i pro-fibrotskih medijatora.

Farmakodinamički efekti

U randomizovanim, dvostruko slijepim, placebom kontrolisanim, multicentričnim kliničkim studijama faze III, FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, na odraslim pacijentima sa HBB i T2D, placebom-korigovano relativno smanjenje odnosa albumina i kreatinina u urinu (engl. urinary albumin/creatinine ratio, UACR) kod pacijenata randomizovanih na liječenje finerenonom iznosilo je 31%, odnosno 32% u 4. mjesecu liječenja, a UCAR je ostao snižen tokom oba ispitivanja.

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj, multicentričnoj ARTS-DN studiji faze IIb na odraslim pacijentima sa HBB i T2D, placebom-korigovano relativno smanjenje UACR 90. dana iznosilo je 25% i 38% kod pacijenata liječenih finerenonom u dozi od 10 mg, odnosno 20 mg jednom dnevno.

Elektrofiziologija srca

Posebna studija QT intervala kod 57 zdravih ispitanika pokazala je da finerenon nema efekta na repolarizaciju srca. Nije bilo indikacija efekta finerenona na produženje QT/QTc intervala nakon pojedinačnih doza od 20 mg (terapijska doza) niti od 80 mg (supraterapijska doza).

Klinička efikasnost i bezbjednost

U kliničkim studijama FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD ispitan je uticaj finerenona na bubrežne i kardiovaskularne (KV) ishode kod odraslih pacijenata sa HBB i T2D u poređenju sa placebom. Pacijenti su morali da uzimaju standardnu terapiju, uključujući indikovanu maksimalnu podnošljivu dozu inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (engl. angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) ili blokatora angiotenzinskih receptora (eng. angiotensin receptor blocker, ARB). Pacijenti sa dijagnostikovanom srčanom insuficijencijom sa smanjenom ejekcionom frakcijom klasifikovani u klasu II-IV prema New York Heart Association (NYHA), isključeni su zbog preporuke klase 1A za MRA terapiju.

U kliničku studiju FIDELIO-DKD, pacijenti su uključivani u ispitivanje na osnovu dokaza o perzistentnoj albuminuriji (> 30 mg/g do 5000 mg/g), eGFR od 25 do 75 ml/min/1,73 m2, serumskom kalijumu ≤ 4,8 mmol/l pri mjerenju.

Primarni ishod bio je kompozit/zbir sljedećih ishoda: vrijeme do prve pojave insuficijencije bubrega (definisana kao hronična dijaliza ili transplantacija bubrega, ili kontinuirano smanjenje eGFR na < 15 ml/min/1,73 m2 tokom najmanje 4 nedjelje), kontinuirano smanjenje eGFR za 40% ili više u poređenju sa početnom vrijednošću, tokom najmanje 4 nedjelje, ili smrt uzrokovana bolešću bubrega. Glavni sekundarni ishod bio je kompozit/zbir sljedećih ishoda: vrijeme do prve pojave KV smrti, nefatalni infarkt miokarda (IM), nefatalni moždani udar ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije.

Ukupno 5674 pacijenata je randomizovano da prima ili finerenon (N = 2833) ili placebo (N = 2841) i uključeni su u analizu. Medijana praćenja bila je 2,6 godina. Doza finerenona ili placeba se tokom studije prilagođavala na dozu 10 mg ili 20 mg jednom dnevno, uglavnom na osnovu koncentracije kalijuma u serumu. U 24. mjesecu, od ispitanika liječenih finerenonom 67% je liječeno dozom od 20 mg jednom dnevno, 30% dozom od 10 mg jednom dnevno, a 3% je prekinulo liječenje.

Nakon završetka studije prikupljeni su podaci o vitalnom statusu za 99,7% pacijenata. Ispitivana populacija sastojala se od 63% bijele rase, 25% Azijata i 5% Afroamerikanaca. Prosječna starost pri uključivanju u studiju bila je 66 godina, a 70% pacijenata su bili muškarci. Na početku studije srednja vrijednost eGFR je bila 44,3 ml/min/1,73 m2, pri čemu je 55% pacijenata imalo eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, srednji UACR je bio 852 mg/g, a srednja vrijednost HbA1c je bila 7,7%. 46% pacijenata je imalo istoriju aterosklerotske KV bolesti, 30% istoriju koronarne arterijske bolesti, 8% istoriju srčane insuficijencije, a srednja vrijednost krvnog pritiska iznosila je 138/76 mm Hg. Prosječno trajanje T2D na početku studije bilo je 16,6 godina, a istorija dijabetesne retinopatije i dijabetesne neuropatije prijavljena je kod 47%, odnosno 26% pacijenata. Na početku studije, skoro svi pacijenti dobijali su ACEi (34%) ili ARB (66%), a 97% pacijenata koristilo je jedan ili više antidijabetika (insulin [64%], bigvanide [44%], agoniste receptora za glukagonu sličan peptid-1 [engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1] [7%], inhibitore kotransportera natrijum-glukoze 2 [engl. sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2] [5%]). Ostali ljekovi koji su najčešće primjenjivani na početku studije bili su statini (74%) i blokatori kalcijumovih kanala (63%).

Statistički značajna razlika u korist finerenona prikazana je za primarni kompozitni ishod i glavni sekundarni kompozitni ishod (vidjeti sliku 1/tabelu 4 u nastavku). Efekat liječenja za primarni i glavni sekundarni ishod je uopšteno bio konzistentan u svim podgrupama pacijenata, uključujući podgrupe prema regiji, eGFR-u, UACR-u, sistolnom krvnom pritisku (KP) i vrijednostima HbA1c na početku ispitivanja.

U kliničkoj studiji FIGARO-DKD, pacijenti su uključivani u ispitivanje na osnovu dokaza o perzistentnoj albuminuriji, sa vrijednostima UACR ≥ 30 mg/g i eGFR od 25 do 90 ml/min/1,73 m2, , ili vrijednostima UACR ≥ 300 mg/g i eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, pri procesu selekcije. Pacijenti su morali da imaju koncentraciju kalijuma u serumu ≤ 4.8 mmol/l pri selekciji.

Primarni kompozitni ishod sastojao se od prve pojave KV smrti, IM-a bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Sekundarni kompozitni ishod sastojao se od vremena do pojave insuficijencije bubrega, kontinuiranog smanjenja eGFR za 40% ili više od početne vrijednosti tokom najmanje 4 nedjelje ili smrti uzrokovane bolešću bubrega.

Ukupno 7352 pacijenta je randomizovano da prima ili finerenon (N=3686), ili placebo (N=3666) i zatim uključeno u analize. Medijana praćenja bila je 3,4 godine. Doza finerenona ili placeba se tokom ispitivanja mogla prilagođavati na 10 mg ili 20 mg jednom dnevno, na osnovu koncentracije kalijuma u serumu. U 24. mjesecu, od ispitanika liječenih finerenonom, 82% je liječeno sa dozom od 20 mg finerenona jednom dnevno, 15% dozom od 10 mg jednom dnevno , a 3% je prekinulo liječenje. Nakon završetka studije, prikupljeni su podaci o vitalnom statusu kod 99,8% pacijenata. Ispitivana populacija sastojala se od 72% pacijenata bijele rase, 20% pacijenata azijskog porekla i 4% pacijenata crne rase. Srednja vrijednost starosnog doba pacijenata koji su bili uključeni u ispitivanje bila je 64 godine, a 69% pacijenata bili su muškarci. Na početku ispitivanja, srednja vrijednost eGFR bila je 67,8 ml/min/1,73 m2, pri čemu je 62% pacijenata imalo eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, medijana vrijednosti UACR iznosila je 308 mg/g, a srednja vrijednst HbA1c bila je 7,7%; 45% pacijenata imalo je u anamnezi aterosklerotsku KV bolest, 8% njih imalo je u anamnezi insuficijenciju srca, dok je srednja vrijednost krvnog pritiska iznosila 136/77 mm Hg. Srednja vrijednost trajanja DT2 na početku ispitivanja bila je 14,5 godina, a dijabetička retinopatija u istoriji bolesti i dijabetička neuropatija prijavljene su kod 31% odnosno 28% pacijenata. Na početku ispitivanja gotovo su svi pacijenti dobijali ACEi (43%) ili ARB (57%), a 98% pacijenata uzimalo je jedan ili više antidijabetika (insulin [ 54%], bigvanidine [ 69%], agoniste GLP-1 receptora [ 7%], inhibitore SGLT2 [ 8%]). Ostali najčešće primjenjivani ljekovi na početku ispitivanja bili su statini (71%).

Statistički značajna razlika u korist finerenona pokazala se za kardiovaskularni primarni kompozitni ishod (vidjeti sliku 2/ tabelu 5 u nastavku). Efekat liječenja prema primarnom ishodu bio je sličan u svim podgrupama, uključujući podgrupe prema regiji, vrijednosti eGFR, vrijednosti UACR, vrijednosti SKP i vrijednostima HbA1c na početku ispitivanja.

Niža stopa incidencije kompozitnog sekundarnog ishoda koja je obuhvatala insuficijenciju bubrega, kontinuirano smanjenje eGFR od 40% ili više ili smrt uzrokovanu bolešću bubrega zabilježena je u grupi koja je primala finerenon, u poređenju sa grupom koja je primala placebo, međutim ta razlika nije postigla statističku značajnost (vidjeti tabelu u nastavku). Efekat liječenja na renalni sekundarni kompozitni ishod bio je konzistentan u svim podgrupama eGFR na počeku liječenja, ali je kod podgrupe pacijenata sa vrijednošću UACR < 300 mg/g HR bio 1,16 (95% CI 0,91; 1,47), a kod podgrupe pacijenata sa vrijednošću UACR ≥ 300 mg/g HR bio je 0,74 (95% CI 0,62; 0,90). Prethodno određeno vrijeme do događaja kao dodatna sekundarna mjera ishoda uključeno je u tabelu 5.

Tabela 4: Analiza primarnih i sekundarnih „vrijeme do događaja“ ishoda (i njihovih pojedinačnih komponenti) u fazi III studije FIDELIO-DKD

*Liječenje dozom od 10 ili 20 mg jednom dnevno uz maksimalne podnošljive indikovane doze ACEi ili ARB.

**p = nije statistički značajno nakon prilagođavanja za višestrukost

CI:Interval pouzdanosti

HR: Odnos opasnosti

p-g: pacijent-godine

Slika 1: Vrijeme do prve pojave insuficijencije bubrega, održivog smanjenja eGFR ≥ 40% u odnosu na početnu vrijednost ili smrti uzrokovane bolešću bubrega u studiji FIDELIO-DKD

center3391364Vrijeme do prvog događaja (mjeseci)00Vrijeme do prvog događaja (mjeseci)-10602751427849Vjerovatnoća kumulativne incidence00Vjerovatnoća kumulativne incidence0,500,45Planirano liječenje1: Finerenon (N=2833)2: Placebo (N=2841)0,400,350,300,250,200,150,100,050,00Broj ispitanika u riziku1283327052607239718081274787441832284127242586237917591248792453820,500,45Planirano liječenje1: Finerenon (N=2833)2: Placebo (N=2841)0,400,350,300,250,200,150,100,050,00Broj ispitanika u riziku128332705260723971808127478744183228412724258623791759124879245382

Tabela 5: Analiza primarnih i sekundarnih „vrijeme do događaja“ ishoda (i njihovih pojedinačnih komponenti) u FIGARO-DKD studiji faze III

*Liječenje dozom od 10 ili 20 mg jednom dnevno uz maksimalne podnošljive indikovane doze ACEi ili ARB.

**p = nije statistički značajno nakon prilagođavanja za višestrukost

CI:Interval pouzdanosti

HR: Odnos rizika (eng. hazard ratio)

p-g: pacijent-godine

Slika 2: Vrijeme do prve pojave KV smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije u ispitivanju FIGARO-DKD

-2322154036440

right1262342Vjerovatnoća kumulativne incidence00Vjerovatnoća kumulativne incidence4302273087634Vrijeme do prvog događaja (mjeseci)00Vrijeme do prvog događaja (mjeseci)3850242797810 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 54 00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 54 -128270-269207 0,200,180,160,14 0,120,100,08 0,060,040,02 0,00 0000,000000 0,200,180,160,14 0,120,100,08 0,060,040,02 0,00 0000,00001147445360045Planirano liječenje1: Finerenon (N=3686)2: Placebo (N=3666)00Planirano liječenje1: Finerenon (N=3686)2: Placebo (N=3666)44259537890450

Broj ispitanika u riziku

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja lijeka Kerendia u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju hronične bolesti bubrega (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Finerenon se gotovo u potpunosti resorbuje nakon oralne primjene. Resorpcija je brza sa maksimalnim koncentracijama u plazmi (Cₘₐₓ) koje se postižu između 0,5 i 1,25 sati nakon uzimanja tablete natašte. Apsolutna bioraspoloživost finerenona iznosi 43,5% zbog metabolizma prvog prolaza kroz probavni sistem i jetru. Finerenon je supstrat efluksnog transportera P-glikoproteina in vitro, što se ipak ne smatra relevantnim za njegovu in vivo resorpciju zbog visoke permeabilnosti finerenona.

Uticaj hrane

Unos hrane sa visokim sadržajem masti i kalorija povećao je PIK finerenona za 21%, smanjio Cₘₐₓ za 19% i produžio vrijeme do postizanja Cₘₐₓ na 2,5 sata. Pošto se ovo ne smatra klinički značajnim, finerenon se može uzimati sa ili bez hrane.

Distribucija

Volumen distribucije finerenona u stanju dinamičke ravnoteže (Vₛₛ) je 52,6 l. In vitro vezivanje finerenona za proteine u ljudskoj plazmi iznosi 91,7%, pri čemu je albumin u serumu glavni protein za koji se veže.

Biotransformacija

Približno 90% metabolizma finerenona je posredovano enzimom CYP3A4, a 10% enzimom CYP2C8. U plazmi su pronađena četiri glavna metabolita. Svi metaboliti su farmakološki neaktivni.

Eliminacija

Eliminacija finerenona iz plazme je brza sa poluvremenom eliminacije (t½) od oko 2 do 3 sata. Sistemski klirens finerenona iz krvi je oko 25 l/h. Oko 80% primjenjene doze izlučeno je putem urina, a oko 20% doze izlučeno je putem fecesa. Izlučivanje je gotovo isključivo u obliku metabolita, dok izlučivanje nepromijenjenog finerenona predstavlja neznatan put (< 1% doze u urinu zbog glomerularne filtracije, < 0,2% u fecesu).

Linearnost

Farmakokinetika finerenona je linearna u ispitivanom opsegu doza od 1,25 do 80 mg primjenjenih u obliku tableta u jednoj dozi.

Posebne populacije

Starije osobe

Od 2827 pacijenata koji su primali finerenon u studiji FIDELIO-DKD, 58% pacijenata je imalo 65 i više godina, a 15% je imalo 75 i više godina. Od 3683 pacijenta koja su primala finerenon u studiji FIGARO-DKD, 52% pacijenata je imalo 65 i više godina, a 13% je imalo 75 i više godina. U obje studije, nijesu primijećene sveukupne razlike u bezbjednosti i efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata.

U studiji faze I (N = 48), koncentracije finerenona u plazmi starijih pacijenata (≥ 65 godina) bile su veće od onih kod mlađih pacijenata (≤ 45 godina), pri čemu su srednje vrijednosti PIK i Cₘₐₓ bile 34% i 51% veće kod starijih osoba (vidjeti dio 4.2). Analizama populacione farmakokinetike nije ustanovljeno da je starost kovarijata za PIK ili Cₘₐₓ finerenona.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLCR] 60 do < 90 ml/min) nije uticalo na PIK i Cₘₐₓ finerenona.

U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CLCR ≥ 90 ml/min), efekat umjerenog (CLCR 30 do < 60 ml/min) i teškog (CLCR < 30 ml/min) oštećenja funkcije bubrega na PIK finerenona bio je sličan uz povećanja od 34 do 36%. Umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega nije imalo uticaja na Cₘₐₓ (vidjeti dio 4.2).

Zbog visokog nivoa vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da se finerenon može ukloniti dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Nije bilo promjene u izloženosti finerenonu kod pacijenata sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, PIK ukupnog i nevezanog finerenona bio je povećan za 38%, odnosno 55%, dok promjena Cₘₐₓ nije uočena u poređenju sa zdravim ispitanicima u kotroli (vidjeti dio 4.2).

Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Tjelesna masa

Analizama populacione farmakokinetike ustanovljeno je da je tjelesna masa kovarijata za Cₘₐₓ finerenona. Procijenjeno je da je Cₘₐₓ ispitanika tjelesne mase od 50 kg 38% do 51% veći nego kod ispitanika tjelesne mase od 100 kg. Prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase nije opravdano (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Odnos koncentracije i efekta na UACR tokom vremena opisan je modelom maksimalnog efekta, koji ukazuje na saturaciju pri visokim izloženostima. Modelom predviđeno vrijeme do postizanja punog efekta lijeka (99%) na UACR u stanju dinamičke ravnoteže iznosilo je 138 dana. Farmakokinetičko (PK) poluvrijeme eliminacije iznosilo je 2-3 sata, a PK u stanju dinamičke ravnoteže postignut je nakon 2 dana, što ukazuje na indirektan i odloženi efekat na farmakodinamičke odgovore.

Kliničke studije interakcije ljekova koje nijesu od značaja

Istovremena primjena gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno), jakog inhibitora CYP2C8, povećala je srednju vrijednost PIK i Cₘₐₓ finerenona 1,1 puta, odnosno 1,2 puta. To se ne smatra klinički značajnim.

Prethodno i istovremeno liječenje inhibitorom protonske pumpe omeprazolom (40 mg jednom dnevno) nije imalo uticaja na srednju vrijednost PIK i srednju vrijednost Cₘₐₓ finerenona.

Istovremena primjena antacida aluminijum hidroksida i magnezijum hidroksida (70 mVal) nije imala uticaja na srednju vrijednost PIK finerenona i smanjila je njegovu srednju vrijednost Cₘₐₓ za 19%. To se ne smatra klinički značajnim.

Režim višestrukih in vivo doza finerenona od 20 mg primjenjivanih jednom dnevno tokom 10 dana nije imao značajan efekat na PIK ispitivanog supstrata CYP3A4 midazolama. Stoga se može isključiti klinički značajna inhibicija ili indukcija CYP3A4 firenonom.

Jedna doza od 20 mg finerenona takođe nije imala klinički značajan uticaj na PIK i Cₘₐₓ ispitivanog supstrata CYP2C8 repaglinida. Dakle, finerenon ne inhibira CYP2C8.

Izostanak međusobnih farmakokinetičkih interakcija dokazan je za finerenon i supstrat enzima CYP2C9 varfarin, kao i za finerenon i supstrat P-gp-a digoksin.

Višestruke doze od 40 mg finerenona primjenjenog jednom dnevno nisu imale klinički značaj efekat na PIK i Cmax rosuvastatina, koji je suptrat proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance proteine, BCRP) i polipeptidnih transportera organskih anjona (engl. organic anion transporting polypeptides, OATP).

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, fototoksičnosti, karcinogenog potencijala i fertiliteta mužjaka i ženki.

Toksičnost ponovljenih doza

Kod pasa je uočena smanjena masa i veličina prostate uz PIKnevezani oko 10 do 60 puta veći od onog kod ljudi. Doza pri kojoj nijesu pronađene promjene pruža bezbjednosnu granicu od oko 2.

Karcinogeni potencijal

U dvogodišnjim studijama karcinogenosti, finerenon nije pokazao karcinogeni potencijal kod mužjaka i ženki pacova ili ženki miševa. Kod mužjaka miševa, finerenon je doveo do povećanja adenoma Lajdigovih ćelija pri dozama koje predstavljaju 26 puta veći PIKnevezanog lijeka od onog kod ljudi. Doza koja predstavlja 17 puta veći PIKnevezani finerenon kod ljudi nije izazvala tumore. Na osnovu poznate osjetljivosti glodara da razviju ove tumore i farmakološkog mehanizma pri supraterapijskim dozama, kao i adekvatnih bezbjednosnih granica, povećana učestalost tumora Lajdigovih ćelija kod mužjaka miševa nije klinički značajna.

Razvojna toksičnost

U studiji embrio-fetalne toksičnosti kod pacova, finerenon je doveo do smanjene težine placente i znakova fetalne toksičnosti, uključujući smanjenu težinu fetusa i usporeno okoštavanje pri dozi toksičnoj za ženku od 10 mg/kg po danu, koja odgovara vrijednosti PIKnevezanog lijeka 19 puta većoj od one kod ljudi. Pri dozi od 30 mg/kg po danu, povećana je incidencija visceralnih i skeletnih varijacija (blagi edem, skraćena pupčana vrpca, blago uvećana fontanela), a jedan fetus je imao složene deformacije uključujući rijetku deformaciju (dvostruki luk aorte) pri vrijednosti PIKnevezanog lijeka približno 25 puta većoj od one kod ljudi. Doze pri kojima nijesu zabilježene nikakve promjene (niske doze kod pacova, visoke doze kod kunića) daju bezbjednosne granice od 10 do 13 puta za PIKnevezani. Stoga, nalazi kod pacova ne ukazuju na povećani rizik od oštećenja fetusa.

Kada su u ispitivanju prenatalne i postnatalne toksičnosti pacovi tokom trudnoće i laktacije bili izloženi dozi koja je rezultirala oko 4 puta većom vrijednosti PIKnevezanog lijeka od one očekivane kod ljudi, uočeni su povećana smrtnost mladunčadi i drugi neželjeni efekti (manja težina mladunčadi, usporen razvoj ušne školjke). Pored toga, potomstvo je pokazalo blago povećanu lokomotornu aktivnost, ali nije bilo drugih neurobihevioralnih promjena počevši od oko 4 puta veće vrijednosti PIKnevezanog lijeka od one očekivane kod ljudi. Doze pri kojima nijesu zabilježene promjene daju bezbjednosnu granicu od oko 2 puta za vrijednost PIKnevezanog lijeka. Povećana lokomotorna aktivnost kod potomstva može ukazivati na potencijalni rizik za fetus. Pored toga, zbog saznanja dobijenih kod mladunčadi, ne može se isključiti rizik za dojenu novorođenčad/odojčad.

Fertilitet ženki

Finerenon je uzrokovao smanjen fertilitet kod ženki (smanjen broj žutih tijela i mjesta implantacije), kao i znakove rane embrionalne toksičnosti (povećani postimplantacioni gubitak) pri vrijednosti PIKnevezanog lijeka oko 21 puta većoj od one kod ljudi. Osim toga, uočena je smanjena težina jajnika pri vrijednosti PIKnevezanog lijeka 17 puta većoj od one kod ljudi. Pri vrijednosti PIKnevezanog lijeka 10 puta većoj od one kod ljudi nijesu pronađeni efekti na fertilitet ženki i rani embrionalni razvoj. Stoga, saznanja dobijena na ženkama pacova imaju mali klinički značaj (vidjeti dio 4.6).

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna

Kroskarmeloza natrijum

Hipromeloza 2910

Laktoza, monohidrat

Magnezijum stearat

Natrijum laurilsulfat

Film tablete

Hipromeloza 2910

Titanijum dioksid

Talk

Kerendia, 10 mg, film tablete

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Kerendia, 20 mg, film tablete

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je providni PVC/PVDC/aluminijumski blister sa označenim danima sa 14 film tableta. Spoljnje pakovanje lijeka je kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili ostatak lijeka treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Kerendia sadrži aktivnu supstancu finerenon. Finerenon djeluje tako što blokira djelovanje određenih hormona (mineralokortikoida) koji mogu da oštete bubrege i srce.

Lijek Kerendia se koristi za liječenje odraslih osoba sa hroničnom bolešću bubrega (sa prisustvom proteina albumina u urinu u količinama koje su izvan normalnih vrijednosti) koja je povezana sa dijabetesom (šećernom bolesti) tipa 2.

Hronična bolest bubrega je dugotrajna bolest. Vaši bubrezi sve slabije uklanjaju štetne materije i višak tečnosti iz krvi.

Dijabetes (šećerna bolest) tipa 2 se javlja kada Vaš organizam ne može da održava normalan nivo šećera u krvi. Vaš organizam ne proizvodi dovoljno hormona insulina ili ne može pravilno da koristi insulin. Ovo dovodi do visokog nivoa šećera u krvi.

Lijek Kerendia ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na finerenon ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)
• ako uzimate druge ljekove koji pripadaju grupi "jakih inhibitora CYP3A4", kao što su
• itrakonazol ili ketokonazol (za liječenje gljivičnih infekcija)
• ritonavir, nelfinavir ili kobicistat (za liječenje HIV infekcije)
• klaritromicin, telitromicin (za liječenje bakterijskih infekcija)
• nefazodon (za liječenje depresije).
• ako imate Adisonovu bolest (kada Vaše tijelo ne proizvodi dovoljno hormona kortizola i aldosterona).

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Kerendia, ako:

• Vam je ikad rečeno da imate visok nivo kalijuma u krvi.
• imate ozbiljan gubitak funkcije bubrega ili oni otkazuju.
• imate umjerene do ozbiljne probleme sa jetrom.
• imate blagu, umjerenu ili tešku slabost srca. Vaše srce ne pumpa krv onako kako bi trebalo. Ne ispumpava dovoljno krvi iz Vašeg srca u jednom otkucaju.

Analize krvi

Ovim analizama provjerava se nivo kalijuma u krvi i funkcija/rad Vaših bubrega.

Na osnovu rezultata analiza krvi, Vaš ljekar će odlučiti da li možete da uzimate lijek Kerendia. Nakon 4 nedjelje od početka uzimanja lijeka Kerendia, uradićete dodatne analize krvi.

Vaš ljekar može da zatraži da uradite analize krvi i u drugim situacijama, na primjer kada koristite određene ljekove.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne smije davati djeci i adolescentima mlađim od 18 godina jer bezbjednost i efektivnost primjene kod ove starosne grupe nije poznata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Vaš ljekar će Vam reći koje ljekove možete da uzimate. Kako bi to ustanovio, Vaš ljekar će možda tražiti da uradite analizu krvi.

Ne smijete da uzimate ljekove koji pripadaju grupi "jakih inhibitora CYP3A4" tokom liječenja ljiekom Kerendia (vidjeti dio 2. „Lijek Kerendia ne smijete koristiti”)

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate druge ljekove tokom uzimanja lijeka Kerendia, a posebno ako uzimate, na primjer:

• amilorid ili triamteren (za izbacivanje viška tečnosti iz Vašeg organizma putem urina)
• eplerenon, esakserenon, spironolakton, ili kanrenon (ljekovi slični finerenonu)
• trimetoprim ili kombinaciju trimetoprima i sulfametoksazola (za liječenje bakterijskih infekcija)
• suplemente kalijuma, uključujući neke zamjene soli

ili ako uzimate druge ljekove koji mogu da povećaju nivo kalijuma u Vašoj krvi. Upotreba ovih ljekova možda nije bezbjedna za Vas;

• ako uzimate, na primjer:
• eritromicin (za liječenje bakterijskih infekcija)
• verapamil (za liječenje visokog krvnog pritiska, bola u grudima i ubrzanog rada srca)
• fluvoksamin (za liječenje depresije i opsesivno-kompulsivnog poremećaja)
• rifampicin (za liječenje bakterijskih infekcija)
• karbamazepin, fenitoin ili fenobarbiton (za liječenje epilepsije)
• kantarion (Hypericum perforatum) (biljni lijek za liječenje depresije)
• efavirenz (za liječenje HIV infekcije)

ili ako uzimate druge ljekove koji pripadaju istoj grupi ljekova kao i prethodno navedeni ljekovi (određene inhibitore i induktore CYP3A4). Možete imati više od jednog neželjenog dejstva ili lijek Kerendia možda neće djelovati na očekivani način;

• ako uzimate nekoliko drugih ljekova za snižavanje krvnog pritiska. Može biti potrebno da Vaš ljekar prati Vaš krvni pritisak.

Uzimanje lijeka Kerendia sa hranom ili pićem

Ne uzimajte grejpfrut ili sok od grejpfruta tokom liječenja lijekom Kerendia.

U suprotnom, prevelika količina finerenona može dospeti u Vašu krv. Može doći do pojave više neželjenih dejstava (moguća neželjena dejstva su navedena u dijelu 4).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, sumnjate da ste trudni ili planirate trudnoću, potražite savjet od svog ljekara ili farmaceuta prije uzimanja ovog lijeka.

Trudnoća

Ne smijete da uzimate ovaj lijek tokom trudnoće osim ukoliko Vaš ljekar ne kaže da je to neophodno. Može postojati rizik po Vašu bebu. Vaš ljekar će porazgovarati o tome sa Vama.

Morate da koristite pouzdane kontracepcijske metode, ako ste u mogućnosti da zatrudnite. Vaš ljekar će Vam objasniti koju vrstu kontracepcijske metode možete koristiti.

Dojenje

Ne smijete da dojite tokom korišćenja ovog lijeka. To može naškoditi Vašoj bebi.

Uticaj lijeka Kerendia na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Kerendia ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Kerendia

Lijek Kerendia sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se svom ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Kerendia sadrži natrijum

Jedna tableta ovog lijeka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj. suštinski je "bez natrijuma".

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka uzeti

Preporučena i maksimalna dnevna doza ovog lijeka je 1 tableta od 20 mg.

• Uvijek uzimajte 1 tabletu dnevno. Jedna tableta sadrži 10 mg ili 20 mg finerenona.
• Početna doza zavisi od toga koliko dobro rade Vaši bubrezi. Vaš ljekar će uraditi analizu krvi kako bi to utvrdio. Dobijeni rezultati pomoći će Vašem ljekaru da odluči da li će početna doza biti 1 tableta od 20 mg ili 10 mg jednom dnevno.
• Poslije 4 nedjelje Vaš ljekar će ponovo uraditi analize Vaše krvi. Ljekar će odlučiti o dozi koja je odgovarajuća za Vas. To može biti 1 tableta od 20 mg ili 10 mg jednom dnevno.Vaš ljekar Vam takođe može reći da prekinete ili prestanete da uzimate lijek Kerendia.

Vaš ljekar može da odluči da promijeni terapiju nakon urađene analize Vaše krvi. Za više informacija vidjeti „Analize krvi” u dijelu 2.

Kako se uzima ovaj lijek

Lijek Kerendia se uzima oralnim putem. Uzimajte lijek Kerendia svakog dana u isto vrijeme. Na taj način ćete se lakše sjetiti da ga uzmete.

Progutajte cijelu tabletu.

• Možete je uzeti uz čašu vode.
• Možete je uzeti sa hranom ili bez nje.
• Ne uzimajte tabletu sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta. Za više informacija vidjeti „Uzimanje lijeka Kerendia sa hranom ili pićem” u dijelu 2.

Ako ne možete da progutate cijelu tabletu, možete je izmrviti.

• Rastvorite je u vodi ili je uzmite sa kašastom hranom, kao što je pire od jabuke.
• Uzmite je odmah.

Ako ste uzeli više lijeka Kerendia nego što je trebalo

Ukoliko mislite da ste uzeli previše lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Kerendia

Ukoliko ste zaboravili da uzmete lijek u uobičajeno vrijeme tog dana

►uzmite ga isti dan čim to primijetite.

Ukoliko ste propustili jedan dan

►sljedeću tabletu uzmite sljedećeg dana u uobičajeno vrijeme.

Nemojte uzeti 2 tablete da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek Kerendia

Nemojte prestajati sa uzimanjem lijeka Kerendia osim ako Vam to nije rekao Vaš ljekar. Vaš ljekar može o tome odlučiti nakon urađene analize krvi.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Kerendia može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neželjena dejstva koja se mogu javiti u rezultatima analize krvi:

veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata)

• visok nivo kalijuma (hiperkalijemija)

Mogući znaci visokog nivoa kalijuma u krvi mogu uključivati osjećaj slabosti ili umor, mučninu, trnjenje ruku i usana, grčeve u mišićima, usporen rad srca.

česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata)

• nizak nivo natrijuma (hiponatrijemija)

Mogući znaci niskog nivoa natrijuma u krvi mogu uključivati osećaj mučnine, umor, glavobolju, zbunjenost; slabost mišića ili grčeve u mišićima.

• smanjenje sposobnosti bubrega da filtriraju krv (smanjenje brzine glomerularne filtracije)
• povećane vrijednosti mokraćne kilseline (hiperurikemija)

povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata)

• smanjenje nivoa proteina (hemoglobina) koji se nalazi u crvenim krvnim ćelijama.

Ostala neželjea dejstva

česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata)

• nizak krvni pritisak (hipotenzija)

Mogući znaci niskog krvnog pritiska mogu uključivati ošamućenost, vrtoglavicu, nesvjesticu.

• svrab (pruritus)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji iza oznake EXP. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Kerendia

• Aktivna supstanca je finerenon.
• Svaka film tableta lijeka Kerendia od 10 mg sadrži 10 mg finerenona.
• Svaka film tableta lijeka Kerendia od 20 mg sadrži 20 mg finerenona.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza natrijum, hipromeloza 2910, laktoza, monohidrat, magnezijum stearat, natrijum laurilsulfat. Za više informacija vidjeti „Lijek Kerendia sadrži laktozu” i „Lijek Kerendia sadrži natrijum” u dijelu 2.

Film tablete: hipromeloza 2910, titanijum dioksid, talk, gvožđe (III) oksid, crveni (E 172), samo u film tabletama lijeka Kerendia od 10 mg), gvožđe (III) oksid, žuti (E 172), samo u film tabletama lijeka Kerendia od 20 mg).

Kako izgleda lijek Kerendia i sadržaj pakovanja

Film tablete lijeka Kerendia od 10 mg su ružičaste boje, ovalnog oblika, dužine 10 mm i širine 5 mm, sa oznakom „10” na jednoj strani i „FI” na drugoj strani film tablete.

Film tablete lijeka Kerendia od 20 mg su ružičaste boje, ovalnog oblika, dužine 10 mm i širine 5 mm, sa oznakom „20” na jednoj strani i „FI” na drugoj strani film tablete.

Unutrašnje pakovanje lijeka Kerendia je providni blister označen danima u nedelji sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Njemačka

Bayer farmacevtska družba d.o.o.

Bravničarjeva ulica 13, 1000 Ljubljana, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Kerendia, 10 mg, film tableta: 2030/23/855-3936 od 24.02.2023.

Kerendia, 20 mg, film tableta: 2030/23/856-3937 od 24.02.2023.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2023. godine