KANUMA 2mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek KANUMA je indikovan za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju (engl. enzyme replacement therapy, ERT) kod pacijenata svih starosnih grupa sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze (LAL).

Liječenje lijekom KANUMA treba da nadgleda zdravstveni radnik sa iskustvom u liječenju pacijenata sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze, drugim metaboličkim poremećajima, ili hroničnim oboljenjima jetre. Lijek KANUMA treba da primijeni obučeni zdravstveni radnik koji može da upravlja hitnim medicinskim slučajevima.

Doziranje

Važno je započeti liječenje što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze deficijencije lizozomalne kisele lipaze.

Za uputstva o preventivnim mjerama i praćenju reakcija preosjetljivosti, vidjeti dio 4.4. Nakon pojave reakcije preosjetljivosti treba razmotriti odgovarajuću premedikaciju u skladu sa standardom njege (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa kliničkom slikom brzo progresivne deficijencije lizozomalne kisele lipaze koja se javlja u prvih 6 mjeseci života

Preporučena početna doza kod dojenčadi (<6 mjeseci starosti) sa brzo progresivnom deficijencijom lizozomalne kisele lipaze je 1 mg/kg ili 3 mg/kg, primijenjena kao intravenska infuzija jednom nedjeljno, u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta. Viša početna doza od 3 mg/kg treba da se razmotri u zavisnosti od ozbiljnosti bolesti i brzine njenog napredovanja.

Povećanje doze treba da se razmotri na osnovu suboptimalnog odgovora na kliničke i biohemijske kriterijume, uključujući, npr. slab rast (posebno obim nadlaktice), pogoršanje biohemijskih markera (npr. transaminaza jetre, feritin, C-reaktivni protein i koagulacioni parametri), uporna organomegalija ili pogoršanje organomegalije, povećana učestalost međuprostornih infekcija i uporno pogoršanje drugih simptoma (npr. gastrointestinalnih simptoma):

• povećanje doze na 3 mg/kg treba da se razmotri u slučaju suboptimalnog kliničkog odgovora;
• dalje povećanje doze do 5 mg/kg treba da se razmotri u slučaju upornog suboptimalnog kliničkog odgovora.

Dalja prilagođavanja doze, kao što su smanjenje doze ili produžetak intervala doziranja, mogu se izvršiti na individualnoj osnovi, u zavisnosti od postizanja i održavanja terapijskih ciljeva. U kliničkim studijama procijenjene su doze u rasponu od 0,35 do 5 mg/kg jednom nedjeljno, s jednim pacijentom koji je primio višu dozu od 7,5 mg/kg jednom nedjeljno. Doze veće od 7,5 mg/kg nijesu proučavane.

Pedijatrijski i odrasli pacijenti sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze

Preporučena doza kod djece i odraslih koji nemaju brzo progresivnu deficijenciju lizozomalne kisele lipaze prije navršenih 6 mjeseci starosti jeste 1 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija jednom na svake dvije nedjelje. Eskalacija doze na 3 mg/kg jednom na svake dvije nedjelje treba da se razmotri na osnovu suboptimalnog odgovora na kliničke i biohemijske kriterijume, uključujući, npr. usporen rast ili pogoršanje biohemijskih markera (npr. parametara oštećenja jetre [ALT, AST], parametara metabolizma lipida [TC, LDL-c, HDL-c, TG]), uporna organomegalija ili pogoršanje organomegalije i uporno pogoršanje drugih simptoma (npr. gastrointestinalnih simptoma).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega na osnovu trenutnih saznanja o farmakokinetici i farmakodinamici sebelipaze alfa (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nije preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem jetre na osnovu trenutnih saznanja o farmakokinetici i farmakodinamici sebelipaze alfa (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija ( 65 godina)

Bezbjednost i efikasnost sebelipaze alfa kod pacijenata starijih od 65 godina nijesu procijenjeni i tim pacijentima se ne mogu preporučiti alternativni režimi doziranja (vidjeti dio 5.1).

Gojazni pacijenti

Bezbjednost i efikasnost sebelipaze alfa kod gojaznih pacijenata nijesu temeljno procijenjeni, i stoga se ovim pacijentima trenutno ne mogu preporučiti alternativni režimi doziranja.

Pedijatrijska populacija

Odluku o primjeni sebelipaze alfa kod dojenčadi sa potvrđenim višestrukim otkazivanjem organa treba da donese odgovorni ljekar.

Način primjene

Lijek KANUMA je namijenjen samo za intravensku (IV) primjenu.

Ukupna zapremina infuzije treba da se primijeni tokom približno 2 sata. Infuzija u trajanju od 1 sat može se razmotriti kod pacijenata koji primaju dozu od 1 mg/kg nakon što se utvrdi podnošljivost pacijenta (za preporučene zapremine infuzije vidjeti dio 6.6.) Trajanje infuzije može biti produženo u slučaju povećanja doze.

Lijek KANUMA treba da se primijeni kroz filter od 0,2 μm (vidjeti dio 6.6).

Uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene pogledajte u dijelu 6.6.

Opasna po život reakcija preosjetljivosti (anafilaktička reakcija) na aktivnu supstancu kada su pokušaji ponovne primjene lijeka bili bez uspjeha, ili preosjetljivost na jaja ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).

Slijedljivost

Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, naziv i broj serije primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.

Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, prijavljene su kod pacijenata koji su liječeni sebelipazom alfa; vidjeti dio 4.8. Zbog toga, odgovarajuća medicinska podrška mora biti odmah dostupna prilikom primjene sebelipaze alfa. Ako dođe do teških reakcija, infuzija sebelipaze alfa treba odmah da se zaustavi i treba započeti odgovarajuće medicinsko liječenje. Rizici i koristi ponovne primjene sebelipaze alfa nakon teške reakcije treba da se razmotre.

Nakon prve infuzije sebelipaze alfa, uključujući prvu infuziju nakon eskalacije doze, pacijenti treba da budu pod nadzorom 1 sat kako bi se pratili znaci ili simptomi anafilaksije ili teške reakcije preosjetljivosti.

Upravljanje reakcijama preosjetljivosti može uključivati privremeni prekid infuzije, smanjenje brzine infuzije i/ili liječenje antihistaminicima, antipireticima i/ili kortikosteroidima.

Kod pacijenata koji su imali alergijske reakcije tokom infuzije treba biti oprezan pri ponovnoj primjeni. Ako je infuzija prekinuta, može se nastaviti manjom brzinom i ubrzati zavisno od podnošljivosti. Premedikacija sa antipireticima i/ili antihistaminicima može spriječiti naredne reakcije u slučajevima gdje je bila potrebna simptomatska terapija.

U slučajevima teških reakcija na infuziju i u slučajevima izostanka ili gubitka efekta, pacijenti treba da budu testirani na prisustvo antitijela.

Ovaj lijek može sadržati tragove proteina jajeta. Pacijenti sa poznatom alergijom na jaja bili su isključeni iz kliničkih studija (vidjeti dio 4.3).

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost. U kliničkom programu sebelipaze alfa, pacijenti su rutinski testirani na anti-sebelipaze alfa anti-lijek antitijela (engl. anti-drug antibodies, ADAs) kako bi se odredio potencijal imunogenosti sebelipaze alfa. Pacijenti koji su bili pozitivni na anti-lijek antitijela takođe su testirani na inhibitornu aktivnost antitijela. Prisustvo inhibitorne aktivnosti detektovano je u nekim vremenskim tačkama u kliničkim studijama nakon početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Generalno, ne može se izvesti zaključak o vezi između nastanka anti-lijek antitijela i neutrališućih antitijela (ADAs/Nabs) i sa njima povezanih reakcija preosjetljivosti ili suboptimalnog kliničkog odgovora.

U kliničkim studijama, 3 pacijenta koji su bili homozigoti za deleciju koja pogađa oba alela gena za lipaza A, lizozomsku kiselinu (engl. lysosomal acid, LIPA) i holesterol 25-hidroksilazu, razvila su inhibitorne aktivnosti antitijela povezane sa suboptimalnim kliničkim odgovorom. Ovi pacijenti su podvrgnuti ili samo imunomodulatornoj terapiji ili toj terapiji u kombinaciji sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) ili transplantacijom koštane srži (BMT), što je rezultiralo poboljšanim kliničkim odgovorom na sebelipazu alfa.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 33 mg natrijuma po bočici, što je ekvivalentno 1,7% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma, prema preporukama SZO za odraslu osobu. Primjena se vrši u rastvoru natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za infuziju (vidjeti dio 6.6). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.

Studije interakcija sa drugim ljekovima nijesu sprovedene.

Budući da je sebelipaza alfa rekombinantni ljudski protein, učešće u interakcijama posredovanim citohromom P450 ili u drugim interakcijama među ljekovima nije vjerovatno.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju sebelipaze alfa na plodnost. Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala štetan efekat na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci ograničeni kada je u pitanju primjena sebelipaze alfa kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (pogledati dio 5.3.). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene sebelipaze alfa tokom trudnoće.

Dojenje

Nema podataka iz studija o primjeni kod dojilja. Nije poznato da li se sebelipaza alfa izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom sebelipaza alfa uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Lijek KANUMA ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Neželjeni događaji kao što je vrtoglavica prijavljeni su tokom primjene sebelipaze alfa, što može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost sebelipazi alfa kod 125 pacijenata u dozama od 0,35 mg/kg jednom svake druge nedjelje do 7,5 mg/kg jednom nedjeljno u kliničkim studijama (vidjeti dio 5.1), sa trajanjem liječenja u rasponu od 1 dana do 60,5 mjeseci (5 godina).

Od 106 pacijenata, djece i odraslih uključenih u kliničke studije, 102 (96,2%) pacijenta su primali sebelipazu alfa u režimu doziranja od 1 mg/kg jednom svake druge nedjelje, sa srednjom izloženosti od 33 mjeseca (6, 59 mjeseci). Srednja izloženost kod 19 dojenčadi uključenih u kliničke studije bila je 35,5 mjeseci (od 1 dana do 60 mjeseci).

Najozbiljnije neželjene reakcije doživjelo je 4% pacijenata u kliničkim studijama, a bile su u skladu sa simptomima anafilaksije. Simptomi i znaci uključivali su: nelagodnost u grudima, konjunktivalnu hiperemiju, dispneju, hiperemiju, edem kapaka, rinoreju, težak respiratorni distres, tahikardiju, tahipneju, razdražljivost, nalete crvenila, svrab, urtikariju, stridor, hipoksiju, bljedilo i dijareju.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Podaci u Tabeli 1 opisuju neželjene reakcije prijavljene kod dojenčadi koja su primala sebelipazu alfa u kliničkim studijama. Podaci u Tabeli 2 opisuju neželjene reakcije prijavljene kod djece i odraslih koji su primali sebelipazu alfa u kliničkim studijama.

Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa (SOC) i učestalosti. Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često ( 1/10); često ( 1/100 do < 1/10), rijetko ( 1/1,000 do < 1/100), vrlo rijetko ( 1/10,000 do < 1/1,000), veoma rijetko (< 1/10,000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

a Može uključivati: razdražljivost, uznemirenost, povraćanje, urtikariju, ekcem, svrab, bljedilo i preosjetljivost na lijek.

b Pojavilo se kod 3 dojenčadi koja su bila liječena u kliničkim studijama. Zasnovano na preferiranom terminu „anafilaktička reakcija” i primjeni Sampsonovih kriterijuma za identifikaciju znakova/simptoma koji su u skladu sa anafilaksijom.

aPojavilo se kod 2 pacijenta liječena u kliničkim studijama. Zasnovano na preferiranom terminu „anafilaktička reakcija” i primjeni Sampsonovih kriterijuma za identifikaciju znakova/simptoma koji su u skladu sa anafilaksijom.

bMože uključivati: drhtavicu, ekcem, edem larinksa, mučninu, svrab, urtikariju.

cUključuje: ekstravazaciju na mjestu infuzije, bol na mjestu infuzije i urtikariju na mjestu infuzije

Opis izabranih neželjenih reakcija

Preosjetljivost

Pet od 125 (4%) pacijenata liječenih sebelipazom alfa, uključujući 3 od 19 (16%) dojenčadi i 2 od 106 (2%) djece i odraslih, u kliničkim studijama iskusili su ozbiljne znakove i simptome u skladu sa anafilaksijom na sebelipazu alfa. Anafilaksija se javila tokom infuzije, čak i do godinu dana nakon početka liječenja.

U kliničkim studijama, 59 od 125 (47%) pacijenata liječenih sebelipazom alfa, uključujući 13 od 19 (68%) dojenčadi i 46 od 106 (43%) djece i odraslih, iskusili su najmanje jednu reakciju preosjetljivosti (odabrano korišćenjem validiranog, unaprijed određenog skupa termina grupisanih zajedno za identifikaciju potencijalnih reakcija preosjetljivosti). Znakovi i simptomi koji su bili u skladu sa, ili su mogli biti povezani, sa reakcijom preosjetljivosti, a koji su se javili kod dva ili više pacijenata, uključivali su između ostalog bol u stomaku, uznemirenost, bronhospazam, drhtavicu, dijareju, edem kapaka, ekcem, edem lica, hipertenziju, razdražljivost, edem larinksa, oticanje usana, mučninu, edem, bljedilo, svrab, povišenu tjelesnu temperaturu, osip, tahikardiju, urtikariju i povraćanje. Većina reakcija se dogodila tokom ili u roku od 4 sata nakon završetka infuzije.

Prolazna hiperlipidemija

U skladu sa poznatim mehanizmom djelovanja, asimptomatski porasti cirkulišućeg holesterola i triglicerida primijećeni su nakon početka liječenja. Ovi porasti su se obično dešavali u prve 2 do 4 nedjelje i poboljšavali su se unutar sljedećih 8 nedjelja liječenja. Vidjeti dio 5.1.

Imunogenost

Postoji potencijal za imunogenost (vidjeti dio 4.4). Pacijenti su razvili anti-lijek antitijela (ADA) na sebelipazu alfa. U poređenju sa djecom i odraslima, povećana učestalost ADA pozitivnosti primijećena je u populaciji dojenčadi (10 od 19 pacijenata).

Od 125 pacijenata sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze uključenih u kliničke studije, 19 od 125 (15,0%) pacijenata testirano je pozitivno na anti-lijek antitijela (ADA) u nekom trenutku nakon početka liječenja sebelipazom alfa (9 djece i odraslih pacijenata i 10 dojenčadi). Djeca i odrasli pacijenti sa nedostatkom lizozomalne kisele lipaze imali su privremeno pozitivne nalaze ADA i kod većine je zabilježen nizak titar antitijela. Očuvanje ADA pozitivnosti primijećeno je kod svih 10 dojenčadi, a očuvanje visokog titra ADA primijećeno je kod 3 od 10 dojenčadi. Među tih 19 pacijenata, 11 (58%) je takođe pokazalo prisustvo inhibitorne aktivnosti antitijela (NAbs) u nekom trenutku nakon početne procjene.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim studijama, istraživane su doze sebelipaze alfa do 7,5 mg/kg jednom nedjeljno i nijesu identifikovani specifični znaci ili simptomi nakon viših doza. Za postupanje u slučaju neželjenih reakcija pogledajte djelove 4.4 i 4.8.

Farmakoterapijska grupa: Drugi ljekovi za digestivni trakt i metabolizam, enzimi

ATC kod: A16AB14

Deficijencija lizozomalne kisele lipaze (LAL)

Deficijencija LAL-a je rijetka bolest povezana sa značajnim morbiditetom i mortalitetom, koja pogađa pojedince od ranog djetinjstva do odraslog doba. Deficijencija lizozomalne kisele lipaze koja se manifestuje kod dojenčadi jeste medicinski hitan slučaj sa brzim napredovanjem bolesti tokom nekoliko nedjelja, koja je obično smrtonosna u prvih 6 mjeseci života. Deficijencija lizozomalne kisele lipaze je autozomno recesivni lizozomski poremećaj skladištenja karakterisan genetskom manom koja rezultira značajnim smanjenjem ili gubitkom aktivnosti enzima lizozomske kisele lipaze (LAL).

Nedostatak aktivnosti enzima lizozomalne kisele lipaze rezultira lizozomskim akumuliranjem holesterol-estara i triglicerida u različitim ćelijskim populacijama, organima i sistemima organa, uključujući hepatocite i makrofage. U jetri, ova akumulacija dovodi do hepatomegalije, povećanog sadržaja masnoće u jetri, povišenih transaminaza koje signaliziraju hronično oštećenje jetre, i napredovanja do fibroze, ciroze i komplikacija završne faze bolesti jetre. U slezini, deficijencija lizozomalne kisele lipaze rezultira splenomegalijom, anemijom i trombocitopenijom. Akumulacija lipida u zidu crijeva dovodi do malapsorpcije i neuspjeha u rastu. Dislipidemija je česta, sa povišenim lipoprotein holesterolom niske gustine (LDL-C) i trigliceridima, i niskim lipoprotein holesterolom visoke gustine (HDL-C), povezanim sa povećanim sadržajem masnoće u jetri i povišenim transaminazama. Pored bolesti jetre, pacijenti sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze imaju povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti i ubrzane ateroskleroze.

Mehanizam djelovanja

Sebelipaza alfa je rekombinantna ljudska lizozomalna kisela lipaza (engl. recombinant human lysosomal acid lipase, rhLAL).

Sebelipaza alfa se vezuje za receptore na površini ćelija putem glikana eksprimiranih na proteinu, i naknadno se internalizuje u lizozome. Sebelipaza alfa katalizuje lizozomalnu hidrolizu holesterol-estara i triglicerida do slobodnog holesterola, glicerola i slobodnih masnih kiselina. Zamjena aktivnosti LAL enzima dovodi do smanjenja sadržaja masti u jetri i transaminaza, i omogućava metabolizam holesterol-estara i triglicerida u lizozomima, što dovodi do smanjenja LDL-C i non-HDL-C, triglicerida, i povećanja HDL-C. Poboljšanje rasta nastaje kao rezultat smanjenja supstrata u crijevima.

Kliničke studije

Dojenčad sa manifestacijom deficijencije lizozomalne kisele lipaze

Studija LAL-CL03

Studija LAL-CL03 bila je multicentrična, otvorena, studija sa jednom grupom sebelipaze alfa kod 9 pacijenata mlađih od 24 mjeseca sa potvrđenom dijagnozom deficijencije lizozomalne kisele lipaze i neuspjehom u rastu, sa početkom prije uzrasta od 6 mjeseci. Pacijenti su takođe imali brzo progresivnu bolest jetre i tešku hepatosplenomegaliju. Srednja starost pacijenata u trenutku započinjanja doziranja bila je 3 mjeseca (raspon = 1 do 6 mjeseci). Srednja izloženost sebelipazi alfa bila je 55,6 mjeseci po pacijentu (raspon = 1 dan do 60 mjeseci). Pacijenti su primali sebelipazu alfa u dozi od 0,35 mg/kg jednom nedjeljno tokom prve 2 nedjelje, a zatim 1 mg/kg jednom nedjeljno. Na osnovu kliničkog odgovora, povećanje doze na 3 mg/kg jednom nedjeljno uvedeno je kod 6 pacijenata već nakon 1 mjeseca pa sve do 20 mjeseci nakon početka liječenja u dozi od 1 mg/kg jednom nedjeljno. Dvoje od ovih 6 pacijenata su kasnije povećali dozu na 5 mg/kg jednom nedjeljno, u skladu sa protokolom studije.

Efikasnost je procijenjena poređenjem preživljavanja pacijenata liječenih sebelipazom alfa koji su preživjeli duže od 12 mjeseci u studiji LAL-CL03 sa istorijskom kohortom neliječene dojenčadi koja je imala deficijenciju lizozomalne kisele lipaze sa sličnim kliničkim karakteristikama. U studiji LAL-CL03, 6 od 9 dojenčadi liječenih sebelipazom alfa preživjelo je duže od 12 mjeseci (67% preživljavanja na 12 mjeseci, 95% CI: 30% do 93%). Uz nastavak liječenja do 48 mjeseci starosti, još jedan pacijent je preminuo u dobi od 15 mjeseci. U istorijskoj kohorti, 0 od 21 pacijenata nije preživjelo duže od 8 mjeseci starosti (0% preživljavanja na 12 mjeseci, 95% CI: 0% do 16%).

Sebelipaza alfa dovela je do poboljšanja nivoa alanin aminotransferaze (ALT) / aspartat aminotransferaze (AST) (što ukazuje na smanjenje oštećenja jetre) i do povećanja tjelesne mase; poboljšanja su primijećena u prvih nekoliko nedjelja liječenja i održana su do kraja studije. Od početne vrijednosti do 240. nedjelje (mjesec 60), srednja vrijednost smanjenja ALT-a bila je -43,5 U/l, a AST-a

-45,25 U/l. Od početka ispitivanja do 240. nedjelje srednja vrijednost procenta tjelesne mase prema starosti povećala se sa 12,74% na 43,17%, a srednja vrijednost nivoa serumskog albumina je porasla sa 26,9 g/l na 31,98 g/l. Povećanje doze na 3 mg/kg jednom nedjeljno bilo je povezano sa dodatnim poboljšanjima u povećanju tjelesne mase, limfadenopatiji i serumskom albuminu.

Studija LAL-CL08

Studija LAL-CL08 bila je multicentrična, otvorena studija sebelipaze alfa kod 10 dojenčadi ≤ 8 mjeseci starosti sa potvrđenom dijagnozom brzo progresivne deficijencije lizozomalne kisele lipaze koja zahtijeva hitnu intervenciju, uključujući, ali ne ograničavajući se na izraženu distenziju abdomena i hepatomegaliju, neuspjeh u napredovanju, poremećaj koagulacije, tešku anemiju i/ili brata ili sestru sa brzo progresivnim tokom deficijencije lizozomalne kisele lipaze.

Srednja starost pacijenata u studiji na dan prve infuzije sebelipaze alfa bila je 3 mjeseca (raspon: 0,5 do 4 mjeseca). Osam (80%) pacijenata završilo je studiju. Srednja izloženost bila je 34 mjeseca (raspon: 1 do 37 mjeseci). Za dva (20%) pacijenta smatralo se, zbog smrti, da su ispitivanje završili ranije. Svi pacijenti primali su početnu dozu od 1 mg/kg jednom nedjeljno. Devet pacijenata koji su preživjeli duže od 4 nedjelje primalo je dozu povećanu na 3 mg/kg jednom nedjeljno, a 7 od tih pacijenata primalo je dozu naknadno povećanu na 5 mg/kg svake nedjelje, prema protokolu studije. Jedan pacijent primao je dodatno povećanu dozu na 7,5 mg/kg svake nedjelje. Dva pacijenta su kasnije imala smanjenje doze koje se dogodilo nakon uspješnih transplantacionih procedura; jedan pacijent je primio BMT, a drugi pacijent je primio HSCT. Procenti (intervali pouzdanosti [CI] od 95%) pacijenata koji su preživjeli do 12, 18, 24 i 36 mjeseci starosti bili su 90% (55,5%; 99,7%), 80% (44,4%; 97,5%), 80% (44,4%; 97,5%) i 75% (34,9%; 96,8%), respektivno. Dva pacijenta bila su mlađa od 36 mjeseci u trenutku završetka studije i bila su isključena iz analize za preživljavanje do 36 mjeseci. Smanjenja vrijednosti AST, gama-glutamiltransferaze (GGT) i ukupnog bilirubina, kao i povećanja u serumskom albuminu, primijećena su u ukupnoj ispitivanoj populaciji, sa srednjim promjenama od početne vrijednosti do posljednje procjene od -34,5 U/L, -66,67 IU/l, -63,64 μmol/l i 33,33 g/l, respektivno.

Visina i težina su se postepeno povećavale. Medijana promjena u z-vrijednostima za tjelesnu težinu za

visinu (engl. weight for height, WFH) u odnosu na početne smanjivala se do kraja 4. nedjelje. Počevši od 24. nedjelje, postojala su dosljedna poboljšanja. U 144. nedjelji, srednja promjena (raspon) u z-vrijednostima za WFH iznosila je 3,07 (-1,0, 5,3) u odnosu na početnu vrijednost.

Djeca i odrasli sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze

Studija LAL-CL02

Studija LAL-CL02 bila je multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija na 66 djece i odraslih sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze. Pacijenti su bili randomizovani da primaju sebelipazu alfa u dozi od 1 mg/kg (n = 36) ili placebo (n = 30) jednom svake druge nedjelje tokom 20 nedjelja u dvostruko slijepom periodu. Srednja starost pri randomizaciji bila je 16,5 godina, raspon od 4–58 godina (36% pacijenata je bilo mlađe od 12 godina, a 71% je bilo mlađe od 18 godina). Za ulazak u studiju, pacijenti su morali da imaju nivo ALT-a od 1,5 puta iznad gornje granice normale (engl. upper limit of normal, ULN). Većina pacijenata (58%) imala je LDL-holesterol > 190 mg/dl na početku studije, a 24% pacijenata sa LDL-holesterolom > 190 mg/dl bilo je na ljekovima za snižavanje lipida. Od 32 pacijenta koji su imali biopsiju jetre na početku studije, 100% ih je imalo fibrozu, a 31% je imalo cirozu. Starosni raspon pacijenata sa biopsijom koji su imali dokaze o cirozi bio je od 4 do 21 godinu.

Procjenjivane su sljedeće mjere ishoda: normalizacija ALT-a, snižavanje nivoa LDL holesterola, snižavanje razine ne-HDL holesterola, normalizacija AST-a, snižavanje nivoa triglicerida, porast nivoa HDL holesterola, smanjenje količine masti u jetri procijenjeno pomoću MEGE-MR-a (engl. multi-echo gradient echo magnetic resonance imaging, MEGE-MRI) i poboljšanje jetrene steatoze mjereno morfometrijom.

Statistički značajno poboljšanje više mjera ishoda primijećeno je u grupi liječenoj sebelipazom alfa u poređenju sa placebo grupom na kraju 20-nedeljne dvostruko slijepe faze studije, kako je prikazano u Tabeli 3. Apsolutno smanjenje u prosječnom nivou ALT-a bilo je 57,9 U/l (-53%) u grupi liječenoj sebelipazom alfa i 6,7 U/l (-6%) u placebo grupi.

aProcenat pacijenata koji su postigli normalizaciju definisanu kao 34 ili 43 U/l, u zavisnosti od starosti i pola.

bProcenat pacijenata koji su postigli normalizaciju definisanu kao 34-59 U/l, u zavisnosti od starosti i pola. Procjena kod pacijenata sa abnormalnim početnim vrijednostima (n = 36 za sebelipazu alfa; n = 29 za placebo).

cProcjena kod pacijenata kod kojih je urađeno MEGE-MRI procjenjivanje (n = 32 za sebelipazu alfa; n = 25 za placebo).

dP-vrijednosti za mjere ishoda normalizacije dobijene su Fisherovim egzaktnim testom, a za sve ostale mjere ishoda Wilcoxonovim testom sume rangova.

Upareni uzorci biopsije jetre na početku i u 20. nedjelji bili su dostupni kod podskupa pacijenata (n = 26). Od pacijenata sa uparenim uzorcima biopsije jetre, 63% (10/16) pacijenata liječenih sebelipazom alfa imalo je poboljšanje hepatične steatoze (najmanje  ≥ 5% smanjenje) mjerene morfometrijom u poređenju sa 40% (4/10) pacijenata u placebo grupi. Ova razlika nije bila statistički značajna.

Razdoblje otvorenog ispitivanja

Pacijenti koji su učestvovali u studiji LAL-CL02 mogli su nastaviti liječenje u otvorenom periodu studije. Šezdeset i šest (66) pacijenata je ušlo u prvi otvoreni period (do 130 nedjelja) sa dozom sebelipaze alfa od 1 mg/kg jednom svake druge nedjelje. Kod pacijenata koji su primali sebelipazu alfa tokom dvostruko slijepe faze, smanjenja nivoa ALT-a tokom prvih 20 nedjelja liječenja su se održala, a dodatna poboljšanja su primijećena u lipidnim parametrima, uključujući nivoe LDL holesterola i HDL holesterola. Dvanaest (12) od 66 pacijenata u otvorenom periodu imalo je eskalaciju doze na 3 mg/kg jednom svake druge nedjelje, na osnovu kliničkog odgovora.

Pacijenti koji su primali placebo imali su trajno povišene serumske transaminaze i abnormalne nivoe serumskih lipida tokom dvostruko slijepe faze. U skladu sa onim što je primijećeno kod pacijenata liječenih sebelipazom alfa tokom dvostruko slijepe faze, započinjanje liječenja sebelipazom alfa tokom otvorenog perioda dovelo je do brzih poboljšanja u nivoima ALT-a i lipidnim parametrima, uključujući nivoe LDL holesterola i HDL holesterola.

Poboljšanja u nivoima ALT-a i lipidnim parametrima (nivoima LDL-holesterola i HDL-holesterola) održana su tokom produženog otvorenog perioda liječenja do 256 nedjelja (5 godina), sa ukupnim prosječnim trajanjem liječenja od 42,5 mjeseci.

Studija LAL-CL01/LAL-CL04

U zasebnoj otvorenoj studiji (LAL CL01/LAL CL04) kod odraslih pacijenata sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze, poboljšanja u nivoima serumskih transaminaza i lipida su se održala kroz period liječenja od 260 nedjelja. Osam od devet pacijenata prešlo je iz studije LAL-CL01 nakon 4 nedjelje liječenja (0,35 mg/kg jednom nedjeljno, 1 mg/kg jednom nedjeljno, ili 3 mg/kg jednom nedjeljno) u studiju LAL-CL04 (1 mg/kg svake druge nedjelje ili 3 mg/kg svake druge nedjelje), pri čemu je 5 pacijenata primilo dozu od 1 mg/kg svake druge nedjelje, a 3 pacijenta dozu od 3 mg/kg svake druge nedjelje. Povećanja u nivoima serumskih transaminaza i LDL-holesterola i smanjenja u nivoima HDL-holesterola primijećena su tokom perioda kada su pacijenti bili bez liječenja sebelipazom alfa.

Studija LAL-CL06

LAL-CL06 je bila multicentrična, otvorena studija na 31 djetetu i odraslim pacijentima sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze i bila je dizajnirana da uključi pacijente koji su možda bili neodgovarajući za prethodne kliničke studije zbog starosti, napredovanja bolesti, prethodnog liječenja transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija ili jetre, manje uobičajenih manifestacija bolesti, ili karakteristika bolesti koje su isključivale učešće u studiji kontrolisanoj placebom. Najmanje 4 pacijenta u studiji bila su u uzrastu između 2 i 4 godine. Studija se sastojala od perioda skrininga do 45 dana, perioda liječenja do 96 nedjelja i proširenog perioda liječenja do 48 nedjelja (za ukupno do 144 nedjelje liječenja). Srednja izloženost sebelipazi alfa bilo je 33 mjeseca (raspon: 14 do 33,5 mjeseci).

Dvadeset osam (28) od 31 pacijenta završilo je period liječenja od 96 nedjelja (1 pacijent je prekinuo liječenje u 61. nedjelji zbog povlačenja pristanka, 1 pacijent u 64. nedjelji zbog trudnoće, i 1 pacijent u 76. nedjelji zbog prelaska na komercijalnu terapiju). Dvadeset pet (25) od 28 pacijenata koji su završili period liječenja od 96 nedjelja nastavili su da se liječe sebelipazom alfa tokom produženog perioda liječenja. Svi pacijenti primali su sebelipazu alfa u početnoj dozi od 1 mg/kg svake druge nedjelje. Trinaest od 31 pacijenta primilo je eskalacije doze, kako je dozvoljeno protokolom studije. Jedanaest od tih 13 pacijenata imalo je početnu eskalaciju doze sa 1 mg/kg svake druge nedjelje na 3 mg/kg svake druge nedjelje, a četvoro od tih pacijenata imalo je dalju eskalaciju doze na 3 mg/kg jednom nedjeljno.

Serumske transaminaze (ALT/AST) bile su povišene na početku kod približno 75% pacijenata, a približno polovina pacijenata imala je nivoe > 1,5 x ULN. Smanjenja u ALT i AST bila su evidentna do 4. nedjelje i održana su tokom dugotrajnog liječenja sebelipazom alfa, sa prosječnim promjenama u odnosu na početnu vrijednost do 144. nedjelje od -40,3 U/L (-32,0%) i -42,2 U/L (-34,2%), respektivno.

Privremeni porasti u ukupnom holesterolu, non-HDL-C, i LDL-C primijećeni su ubrzo nakon početka liječenja (4. nedjelje), a zatim su nivoi pali ispod početne vrijednosti do sljedeće procjene u 8. nedjelji. Ova zapažanja su u skladu sa mobilizacijom akumuliranih lipidnih supstrata iz pogođenih tkiva i primijećena su u prethodnim kliničkim studijama sebelipaze alfa. Nastavak dugotrajnog liječenja sebelipazom alfa doveo je do poboljšanja u lipidnom profilu seruma, sa prosječnim promjenama u odnosu na početnu vrijednost do 144. nedjelje u LDL-C, trigliceridima i non-HDL-C od -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl, i -63,7 mg/dl, respektivno, i prosječnim procentualnim promjenama od -31,2%, -19,1%, i -30,3%, respektivno. Povećanje nivoa HDL-C je primijećeno, sa prosječnim povećanjem u odnosu na početnu vrijednost do 144. nedjelje od 10,2 mg/dl i prosječnim procentualnim povećanjem od 39,7%.

Podaci biopsije jetre kod djece i odraslih

Biopsija jetre je prihvaćeni standard za histološku procjenu aktivnosti bolesti jetre i fibroze, uprkos ograničenjima kao što su varijabilnost uzoraka, potencijalne komplikacije invazivne tehnike i subjektivno ocjenjivanje.

Uzorke biopsije jetre od 59 pacijenata uključenih u studije LAL-CL02 i LAL-CL06 procijenio je nezavisni patolog u centralnoj ustanovi, koji je bio zaslijepljen za vrijeme procjene i raspodjelu tretmana. Sve biopsije su procijenjene polukvantitativno za histološke karakteristike kao što su Ishakov fibrozni skor, portalna upala, lobularna upala, makrovezikularna steatoza i mikrovezikularna steatoza. Kompjuterski podržana morfometrija korišćena je za kvantifikaciju procenta steatoze, fibrogenih ćelija, kolagena i makrofaga.

Biopsije jetre bile su dostupne za procjenu Ishakovih fibroznih skorova za 59 pacijenata na početku i za 38 pacijenata u 12. mjesecu (znači nakon 12 mjeseci izloženosti sebelipazi alfa). Postojalo je 36 pacijenata koji su imali Ishakove skorove kako na početku, tako i u 12. mjesecu.

Na početku ispitivanja, 3 od 59 pacijenata (5%) imali su Ishakov skor 0 (bez fibroze), a 15 pacijenata (25%) imali su Ishakov skor 6, što ukazuje na razvijenu ili uznapredovalu cirozu. Ishakovi skorovi su se poboljšali do 12. mjeseca, kada je 9 od 38 pacijenata (24%) imalo Ishakov skor 0, a 7 pacijenata (18%) imalo je Ishakov skor 6. Ukupno, 31 od 36 pacijenata (86,1%) imalo je Ishakove skorove koji su se poboljšali ili nijesu napredovali u 12. mjesecu. Postojalo je 10 pacijenata (28%) sa ≥ 2 poena smanjenja u Ishakovim skorovima od početka do 12. mjeseca, uključujući promjene iz stadijuma 2 u stadijum 0, iz stadijuma 3 u stadijume 1 i 0, iz stadijuma 5 u stadijum 0 (> 3 poena smanjenja), i iz stadijuma 6 u stadijume 4 i 3. Tih 10 pacijenata za koje se na Ishakovoj skali stepena fibroze pokazalo smanjenje ≥ 2 boda imalo je tokom istog vremenskog perioda znatna poboljšanja i u drugim procjenama u okviru ispitivanja, kao što je smanjenje vrijednosti ALT-a, LDL holesterola, HDL holesterola i non-HDL holesterola.

Na osnovu kriterijuma za uključivanje, većinom se očekivalo da će u ispitivanju LAL-CL06 više pacijenata imati cirozu i neizliječivu bolest nego u ispitivanju LAL-CL02, zbog više uznapredovale bolesti jetre na početku ispitivanja. Nalazi biopsije jetre u studijama LAL-CL02 i LAL-CL06 bili su međusobno podudarni. Na početku, u obije studije, većina pacijenata je imala mikrovezikularnu steatozu (57 od 59, 97%), uključujući 45 od 59 pacijenata (76%) sa skorom 4 (skala od 0 do 4, gdje se ,,teško’’ definiše kao 4 i ekvivalentno je > 66% obuhvaćenosti/zamjene hepatocita), kako se i očekivalo sa osnovnom bolešću. U 12. mjesecu, procenat pacijenata sa teškom mikrovezikularnom steatozom je smanjen, s tim da je 17 od 38 pacijenata (45%) koji su imali > 66% zahvaćenosti/zamjene hepatocita (skor 4).

Pedijatrijska populacija

Osamdeset osam (88) od 125 pacijenata (70%) koji su primili sebelipazu alfa tokom kliničkih studija bili su u pedijatrijskom i adolescentnom uzrastu (1 mjesec do 18 godina) u trenutku prve doze. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8 i 5.1.

Registar pacijenata sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze

Ohrabruju se ljekari i zdravstveni radnici da učestvuju i registruju sve pacijente sa dijagnozom deficijencije lizozomalne kisele lipaze u registar za deficijenciju lizozomalne kisele lipaze.

Farmakokinetika sebelipaze alfa kod djece i odraslih određena je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize 102 pacijenta sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze koji su primali intravenske infuzije sebelipaze alfa u okviru 4 kliničke studije: LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 i LAL-CL06 (Tabela 4).

Predviđeni farmakokinetički parametri i parametri izloženosti sebelipazi alfa u kliničkim ispitivanjima prikazani su prema starosnim grupama u HYPERLINK \l "Table4"Tabeli 4.

Tabela 4:Srednja vrijednost (SD) očekivanih farmakokinetičkih parametara i parametara izloženosti nakon ponovljene primjene sebelipaze alfa u dozi od 1 mg/kg kod pacijenata sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze (LAL) prema starosnoj grupi

Napomena: Procjene su izvedene iz podataka iz studija LAL CL02, LAL-CL03, LAL CL04, i LAL CL06.

AUCss = površina ispod krive koncentracija-vrijeme u stanju ravnoteže; CL = klirens; Cmax,ss = maksimalna uočena serumska koncentracija u stanju ravnoteže; PK = farmakokinetika; Q = periferni klirens; t½β = terminalno poluvrijeme eliminacije; Vc = centralni volumen distribucije; Vss = volumen distribucije u stanju ravnoteže

Linearnost/nelinearnost

Zaključak o linearnosti farmakokinetike sebelipaze alfa ne može se donijeti zbog ograničenih podataka pri izloženosti višim dozama. Nema akumulacije lijeka nakon doziranja od 1 mg/kg ili 3 mg/kg jednom na svake dvije nedjelje, iako su zapažanja o akumulaciji lijeka pri dozi od 3 mg/kg svake druge nedjelje zasnovana na ograničenom broju pacijenata. Akumulacija nakon doziranja jednom nedjeljno nije očekivana na osnovu relativno brzog klirensa lijeka.

Posebne populacije

Tokom kovarijantne analize populacionog farmakokinetičkog modela za sebelipazu alfa, utvrđeno je da starost, pol i sazrijevanje enzima nemaju značajan uticaj na CL (klirens lijeka) i Vc (centralni volumen distribucije) sebelipaze alfa. Tjelesna težina i površina tijela su značajne kovarijante na CL lijeka. Sebelipaza alfa nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65 godina.

Postoje ograničene informacije o farmakokinetici sebelipaze alfa kod neevropskih etničkih grupa.

Sebelipaza alfa je protein i očekuje se da se metabolički razgrađuje putem hidrolize peptida. Zbog toga se ne očekuje da oštećena funkcija jetre utiče na farmakokinetiku sebelipaze alfa. Ne postoje podaci kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre.

Smatra se da se renalnim putem sebelipaza alfa eliminiše u manjoj mjeri. Ne postoje podaci kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za razvoj imunogenosti (vidjeti dio 4.8).

Pretklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i majmuna, ili plodnosti, embriofetalnog i peri- i postnatalnog razvoja kod pacova i zečeva. Studije hronične toksičnosti kod juvenilnih cinomolgus majmuna nijesu pokazale toksičnost pri dozama do 3 puta većim od preporučene doze kod dojenčadi i 10 puta većim od preporučene doze kod odraslih/djece. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja kod pacova i zečeva nijesu uočeni štetni učinci ni pri dozama najmanje 10 puta većim od doza preporučenih za odrasle/djecu, a ni u ispitivanjima plodnosti te perinatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova pri dozama do 10 puta većima od doza preporučenih za odrasle/djecu.

Studije za procjenu mutagenog i kancerogenog potencijala sebelipaze alfa nijesu sprovedene.

Natrijum citrat

Limunska kiselina monohidrat

Albumin, humani, serumski

Voda za injekcije

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Neotvorena bočica: 2 godine.

Rok upotrebe lijeka nakon razblaživanja:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost lijeka, u toku upotrebe, u periodu do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili u periodu do 12 sati na temperaturi do 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije upotrebe odgovornost su korisnika i isti ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili 12 sati na temperaturi do 25°C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Ne zamrzavati. Ne mućkati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaživanja, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka je providna staklena bočica (staklo tip I) zatvorena silikonskim čepom od butil gume i aluminijumskim prstenom sa plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 10 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.

Svaka bočica lijeka KANUMA je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu. Lijek KANUMA se mora razblažiti 0.9% (9 mg/ml) rastvorom za infuziju natrijum hlorida uz korišćenje aseptične tehnike.

Razblaženi rastvor treba primijeniti pacijentu pomoću infuzionog seta koji slabo veže proteine, opremljenog ugrađenim filterom od 0,2 μm koji slabo veže proteine, a ima površinu veću od 4,5 cm2 (zavisno o dostupnosti) kako bi se izbjeglo začepljenje filtera.

Priprema infuzije sebelipaze alfa

Lijek KANUMA treba pripremiti i primijeniti u skladu sa sljedećim uputstvom. Potrebno je koristiti aseptičnu tehniku.

• Potrebno je odrediti broj bočica koje treba razblažiti za infuziju na osnovu težine pacijenta i propisane doze.
• Preporučuje se ostaviti bočice sa lijekom KANUMA da dostignu temperaturu između 15°C i 25°C prije razblaživanja, kako bi se minimizirala mogućnost formiranja proteinskih čestica sebelipaze alfa u rastvoru. Bočice se ne smiju ostaviti van frižidera duže od 24 sata prije razblaživanja za infuziju. Bočice se ne smiju zamrzavati, grijati ili podgrijavati u mikrotalasnoj pećnici i treba da budu zaštićene od svjetlosti.
• Bočice se ne smiju mućkati. Prije razblaživanja, koncentrat u bočicama treba vizuelno pregledati; koncentrat treba da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do blago obojen (žut). Budući da je lijek proteinskog sastava, moguća je lagana flokulacija koncentrata u bočici (npr. tanka prozirna vlakna) i to je prihvatljivo za primjenu.
• Nemojte koristiti koncentrat ako je zamućen ili ako su u njemu prisutne strane čestice.
• Iz svake bočice treba polako izvući do 10 ml koncentrata i razblažiti 0.9% (9 mg/ml) rastvorom za infuziju natrijum hlorida. Za preporučene ukupne zapremine infuzije prema opsegu težine, vidjeti Tabelu 5. Rastvor treba lagano promiješati, a ne mućkati.

Tabela 5: Preporučene zapremine infuzije*
Opseg težine (kg)	Doza od 1 mg/kg	Doza od 3 mg/kg	Doza od 5 mg/kg**
	Ukupna zapremina infuzije (ml)	Ukupna zapremina infuzije (ml)	Ukupna zapremina infuzije (ml)
1–2,9	4	8	12
3–5,9	6	12	20
6–10,9	10	25	50
11–24,9	25	50	150
25–49,9	50	100	250
50–99,9	100	250	500
100–120,9	250	500	600

* Zapremina infuzije treba da bude zasnovana na propisanoj dozi i treba da bude pripremljena tako da konačna koncentracija sebelipaze alfa bude 0,1–1,5 mg/ml.

** Za pacijente sa LAL deficijencijom koja je prisutna u prvih 6 mjeseci života, a koji ne postignu optimalan klinički odgovor sa dozom od 3 mg/kg.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek KANUMA sadrži aktivnu supstancu sebelipaza alfa. Sebelipaza alfa je slična prirodnom enzimu lizozomalne kisele lipaze (LAL), koji tijelo koristi za razlaganje masti. Koristi se za liječenje pacijenata svih starosnih dobi sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze (LAL deficijencija).

LAL deficijencija je genetska bolest koja dovodi do oštećenja jetre, visokog holesterola u krvi i drugih komplikacija usljed nakupljanja određenih vrsta masti (holesterol-estri i trigliceridi).

Kako lijek KANUMA djeluje

Ovaj lijek je enzimska zamjenska terapija. To znači da zamjenjuje LAL enzim koji nedostaje ili je oštećen kod pacijenata sa LAL deficijencijom. Ovaj lijek djeluje tako što smanjuje nakupljanje masti koje izaziva medicinske komplikacije, uključujući usporeni rast, oštećenje jetre i srčane komplikacije. Takođe poboljšava nivoe masti u krvi, uključujući povišeni LDL (loš holesterol) i trigliceride.

Lijek Kanuma ne smijete koristiti:

• Ako ste Vi ili Vaše dijete doživjeli po život opasne alergijske reakcije na sebelipazu alfa koje se ne mogu kontrolisati kada Vi ili Vaše dijete ponovo primite lijek, ili ste imali alergijsku reakciju na jaje ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

• Tokom terapije lijekom KANUMA, Vi ili Vaše dijete možete doživjeti neželjeno dejstvo dok se Vama ili njemu daje lijek ili u satima nakon davanja infuzije (vidjeti dio 4). Ovo je poznato kao reakcija na infuziju, koja ponekad može biti ozbiljna i može uključivati alergijsku reakciju koja bi mogla biti opasna po život i zahtijevati medicinsko liječenje. Kada Vi ili Vaše dijete prvi put primate lijek KANUMA, trebalo bi da budete pod nadzorom zdravstvenog radnika 1 sat da bi se uočili bilo kakvi znaci reakcije na infuziju. Ako Vi ili Vaše dijete doživite ovakvu ozbiljnu reakciju na infuziju, odmah potražite medicinsku pomoć. Ako Vi ili Vaše dijete imate reakciju na infuziju, Vama ili njemu se mogu dati dodatni ljekovi za liječenje ili pomoć u sprječavanju budućih reakcija. Ovi ljekovi mogu uključivati antihistaminike, ljekove za smanjenje temperature i/ili kortikosteroide (vrsta protivupalnih ljekova).

Ako je reakcija na infuziju teška, Vaš ljekar može prestati sa infuzijom lijeka KANUMA i početi sa pružanjem odgovarajuće medicinske terapije za Vas ili Vaše dijete.

• Tokom liječenja u krvi se mogu razviti proteini protiv lijeka KANUMA, koji se nazivaju i antitijela na lijek. Ako primijetite da je lijek KANUMA postao manje efikasan, obratite se svom ljekaru.
• Ovaj lijek može da sadrži proteine jajeta. Ako ste Vi ili Vaše dijete alergični na jaja ili ste prije imali alergiju na jaja, obavijestite ljekara ili medicinsku sestru (vidjeti Ne smijete da primite lijek KANUMA).

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ukoliko Vi ili Vaše dijete uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni sebelipaze alfa kod trudnica. Kao mjera opreza, ne smijete primati lijek KANUMA ukoliko ste trudni.

Dojenje

Nije poznato da li sebelipaza alfa prelazi u majčino mlijeko. Obratite se ljekaru ako dojite ili planirate da dojite. Ljekar će Vam tada pomoći da odlučite da li treba da prekinete dojenje ili da prestanete da uzimate lijek KANUMA uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist lijeka KANUMA za majku.

Obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju.

Uticaj lijeka Kanuma na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek KANUMA ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Neželjena dejstva sebelipaze alfa uključuju vrtoglavicu, što može uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Kanuma

Lijek KANUMA sadrži natrijum.

Ovaj lijek, kada se razblaži rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za infuziju za intravenoznu primjenu sadrži 33 mg natrijuma (glavna komponenta kuhinjske soli) u preporučenoj dozi. To je 1,7% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma hranom za odrasle osobe. Recite svom ljekaru ukoliko ste Vi ili Vaše dijete na režimu ishrane sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doza koju Vi ili Vaše dijete primate zasniva se na Vašoj ili njegovog tjelesnoj masi.

Odojčad (<6 mjeseci starosti)

Za pacijente koji imaju znake i simptome bolesti kada su odojčad, preporučena početna doza je 1 mg/kg ili 3 mg/kg jednom nedjeljno. Može se razmotriti prilagođavanje doze na osnovu toga kako Vaše dijete reaguje na liječenje.

Djeca i odrasli

Preporučena doza je 1 mg po kilogramu tjelesne mase jednom svake druge nedjelje ukapavanjem u venu. Može se razmotriti prilagođavanje doze na osnovu toga kako Vi ili Vaše dijete reagujete na liječenje.

Svaka infuzija traje oko 1 do 2 sata. Vaš ljekar ili medicinska sestra mogu da nadziru Vas ili Vaše dijete još jedan sat nakon infuzije. Sa lijekom KANUMA treba početi u što mlađem uzrastu i on je namijenjen dugotrajnoj upotrebi.

Vaš ljekar ili medicinska sestra će Vama ili Vašem djetetu davati lijek KANUMA putem infuzije (kap po kap) u venu. Lijek će biti razblažen prije davanja Vama ili Vašem djetetu.

Kao i svi ljekovi i lijek KANUMA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neželjena dejstva su primijećena dok su pacijenti primali lijek ili ubrzo nakon toga (reakcije na infuziju). Najozbiljnija neželjena dejstva mogu uključivati alergijsku reakciju (koja se viđa vrlo često [može da se javi kod više od 1 od 10 osoba] kod odojčadi mlađih od 6 mjeseci, ili često [može da se javi kod do 1 od 10 osoba] kod djece i odraslih) sa simptomima koji uključuju otežano disanje, ubrzano disanje, ubrzane otkucaje srca, nelagodnost u grudnom košu, blago oticanje očnih kapaka, crvene oči, curenje iz nosa, nalete crvenila, koprivnjaču, svrab, dijareju, bljedilo, šištanje pri disanju, nizak kiseonik u krvi, crvenilo kože i razdražljivost. Ako Vi ili Vaše dijete doživite ovakve simptome, odmah potražite medicinsku pomoć. Ako Vi ili Vaše dijete imate reakciju na infuziju, Vama ili njemu se mogu dati dodatni ljekovi za liječenje ili pomoć u sprječavanju budućih reakcija. Ako je reakcija na infuziju ozbiljna, Vaš ljekar može prestati sa infuzijom lijeka KANUMA u venu i početi sa pružanjem odgovarajuće medicinske terapije.

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 od 10 osoba) neželjena dejstva zabilježena kod odojčadi (1 do 6 mjeseci starosti) su:

Preosjetljivost (razdražljivost, uznemirenost, povraćanje, koprivnjača, ekcem, svrab, bljedilo i preosjetljivost na ljekove), teške alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije)

Oticanje očnih kapaka

Ubrzani otkucaji srca

Otežano disanje

Proliv, povraćanje

Osip, uzdignuti osip

Povišena tjelesna temperatura

Smanjen kiseonik u krvi, povišen krvni pritisak, ubrzano disanje, nastanak proteina u krvi

Veoma česta (mogu da se jave kod 1 od 10 osoba ili više) neželjena dejstva zabilježena kod djece i adolescenata (4 do 18 godina starosti) i odraslih su:

Preosjetljivost (drhtavica, ekcem, oticanje grla, mučnina, svrab i koprivnjača)

Vrtoglavica

Bol u želucu, proliv

Umor, povišena tjelesna temperatura

Česta (mogu da se jave kod do 1 od 10 osoba) neželjena dejstva zabilježena kod djece i adolescenata (4 do 18 godina starosti) i odraslih su:

Teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija),

Ubrzani otkucaji srca

Crvenilo kože, nizak krvni pritisak

Nedostatak vazduha

Nadutost stomaka

Osip, crvena otečena koža

Nelagodnost u grudnom košu, reakcija na mjestu infuzije

Učestalost, vrsta i ozbiljnost neželjenih reakcija kod djece su slični onima kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na naljepnici ili kartonskoj kutiji iza oznake EXP (Važi do). Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Ne mućkati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Rok upotrebe lijeka nakon razblaživanja:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost lijeka, u toku upotrebe, u periodu do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili u periodu do 12 sati na temperaturi do 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka prije upotrebe odgovornost su korisnika i isti ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili 12 sati na temperaturi do 25°C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Kanuma

• Aktivna supstanca je sebelipaza alfa. Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2 mg sebelipaze alfa. Jedna bočica od 10 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg sebelipaze alfa.
• Pomoćne supstance su: natrijum citrat (vidjeti dio 2 „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Kanuma”), limunska kiselina monohidrat, albumin, humani, serumski i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Kanuma i sadržaj pakovanja

Lijek KANUMA je koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).

To je bistra do blago opalescentna, bezbojna do blago obojena tečnost, bez vidljivih stranih čestica. Povremeno se mogu uočiti prozirne proteinske čestice.

Unutrašnje pakovanje lijeka je providna staklena bočica (staklo tip I) zatvorena silikonskim čepom od butil gume i aluminijumskim prstenom sa plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 10 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Almac Pharma Services Limited,

Seagoe Industrial Estate, Portadown, Craigavon, BT63 5UA, Velika Britanija

Alexion Pharma International Operations Limited,

College Business and Technology Park, Blanchardstown Road North, Dublin 15, D15 R925, Irska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/1613 – 8958 od 01.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Svaka bočica lijeka KANUMA je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu. Lijek KANUMA se mora razblažiti 0.9% (9 mg/ml) rastvorom za infuziju natrijum hlorida uz korišćenje aseptične tehnike.

Razblaženi rastvor treba primijeniti pacijentu pomoću infuzionog seta koji slabo veže proteine, opremljenog ugrađenim filterom od 0,2 μm koji slabo veže proteine, a ima površinu veću od 4,5 cm2 (zavisno o dostupnosti) kako bi se izbjeglo začepljenje filtera.

Priprema infuzije sebelipaze alfa

Lijek KANUMA treba pripremiti i primijeniti u skladu sa sljedećim uputstvom. Potrebno je koristiti aseptičnu tehniku.

• Potrebno je odrediti broj bočica koje treba razblažiti za infuziju na osnovu težine pacijenta i propisane doze.
• Preporučuje se ostaviti bočice lijeka KANUMA da dostignu temperaturu između 15°C i 25°C prije razblaživanja, kako bi se minimizirala mogućnost formiranja proteinskih čestica sebelipaze alfa u rastvoru. Bočice se ne smiju ostaviti van frižidera duže od 24 sata prije razblaživanja za infuziju. Bočice se ne smiju zamrzavati, grijati ili podgrijavati u mikrotalasnoj pećnici i treba da budu zaštićene od svjetlosti.
• Bočice se ne smiju mućkati. Prije razblaživanja, koncentrat u bočicama treba vizuelno pregledati; koncentrat treba da bude bistar do blago opalescentan, bezbojan do blago obojen (žut). Budući da je lijek proteinskog sastava, moguća je lagana flokulacija koncentrata u bočici (npr. tanka prozirna vlakna) i to je prihvatljivo za primjenu.
• Nemojte koristiti koncentrat ako je zamućen ili ako su u njemu prisutne strane čestice.
• Iz svake bočice treba polako izvući do 10 ml koncentrata i razblažiti 0.9% (9 mg/ml) rastvorom za infuziju natrijum hlorida. Za preporučene ukupne zapremine infuzije prema opsegu težine, vidjeti Tabelu 1. Rastvor treba lagano promiješati, a ne mućkati.

Tabela 1: Preporučene zapremine infuzije*
	Doza od 1 mg/kg	Doza od 3 mg/kg	Doza od 5 mg/kg**
Opseg težine (kg)	Ukupna zapremina infuzije (ml)	Ukupna zapremina infuzije (ml)	Ukupna zapremina infuzije (ml)
1–2,9	4	8	12
3–5,9	6	12	20
6–10,9	10	25	50
11–24,9	25	50	150
25–49,9	50	100	250
50–99,9	100	250	500
100–120,9	250	500	600

* Zapremina infuzije treba da bude zasnovana na propisanoj dozi i treba da bude pripremljena tako da konačna koncentracija sebelipaze alfa bude 0,1–1,5 mg/ml.

** Za pacijente sa LAL deficijencijom koja je prisutna u prvih 6 mjeseci života, a koji ne postignu optimalan klinički odgovor sa dozom od 3 mg/kg.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.