KADCYLA 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Kadcyla® je u monoterapiji indikovana za liječenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim, neoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji su prethodno primali trastuzumab i taksan, odvojeno ili u kombinaciji. Pacijenti su trebalo ili:

• prethodno primati terapiju za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest, ili
• imati povraćaj bolesti tokom ili unutar šest mjeseci od završetka adjuvantne terapije.

Lijek Kadcyla® smije propisati samo ljekar, a mora se primjenjivati pod nadzorom zdravstvenog radnika sa iskustvom u liječenju onkoloških pacijenata.

Pacijenti liječeni trastuzumab emtanzinom moraju imati HER2 pozitivan tumor, koji se definiše imunohistohemijskim rezultatom 3+ ili odnosom ≥ 2,0 dobijenim in situ hibridizacijom (ISH) korišćenjem „in vitro“ dijagnostičkog medicinskog proizvoda sa oznakom „CE“. Ako nije dostupan „in vitro“ dijagnostički medicinski proizvod sa oznakom „CE“, HER2 status treba ocijeniti drugim validiranim testom.

U svrhu sprečavanja grešaka pri primjeni lijeka, važno je provjeriti naljepnicu na bočici kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Kadcyla® (trastuzumab emtanzin), a ne Herceptin® (trastuzumab).

Doziranje

Preporučena doza trastuzumab emtanzina je 3,6mg/kg tjelesne mase, a primjenjuje se intravenskom infuzijom svake 3 nedjelje (21-dnevni ciklus). Pacijente je potrebno liječiti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Početna doza primjenjuje se kao 90-ominutna intravenska infuzija. Pacijente je potrebno nadgledati za vrijeme infuzije i najmanje 90 minuta nakon prve infuzije zbog moguće pojave povišene temperature, drhtavice ili drugih reakcija povezanih sa infuzijom. Mjesto primjene infuzije treba pažljivo nadgledati zbog mogućeg subkutanog ulaska lijeka za vrijeme primjene (vidjeti dio 4.8).

Ako je pacijent dobro podnio prethodnu infuziju, sljedeće doze trastuzumab emtanzina mogu se primjenjivati kao 30-ominutne infuzije. Pacijente je potrebno nadgledati za vrijeme infuzije i najmanje 30 minuta nakon infuzije.

Ako se kod pacijenta pojave simptomi povezani sa infuzijom, potrebno je smanjiti brzinu infuzije trastuzumab emtanzina ili privremeno prekinuti njenu primjenu (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Primjenu trastuzumab emtanzina potrebno je prekinuti u slučaju po život opasnih reakcija na infuziju.

Ljekovi za liječenje alergijskih/anafilaktičkih reakcija na infuziju kao i oprema za hitne intervencije moraju biti na raspolaganju za trenutnu upotrebu (vidjeti dio 4.4).

Odložena ili propuštena doza

Ako pacijent propusti planiranu dozu, potrebno ju je primjeniti što je prije moguće; ne smije se čekati do sljedećeg planiranog ciklusa. Raspored primjene treba prilagoditi tako da se održi 3-nedjeljni interval između doza. Sljedeću dozu treba primijeniti u skladu sa preporukama za doziranje (vidjeti dio 4.2, Doziranje).

Podešavanje doze

Liječenje simptomatskih neželjenih dejstava može zahtijevati privremeni prekid liječenja, smanjenje doze ili trajni prekid liječenja lijekom Kadcyla®, u skladu sa smjernicama koje se navode u tekstu i u Tabelama 1-5.

Doza lijeka Kadcyla® ne smije se ponovno povećavati nakon smanjenja doze .

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Kako bi se unaprijedila sljedljivost bioloških ljekova, zaštićeni naziv primjenjenog lijeka treba jasno zabilježiti (ili navesti) u pacijentovom kartonu.

U svrhu sprečavanja grešaka prilikom primjene lijeka, važno je provjeriti naljepnicu na bočici kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Kadcyla® (trastuzumab emtanzin), a ne Herceptin® (trastuzumab).

Plućna toksičnost

U kliničkim studijama trastuzumab emtanzina prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća, uključujući pneumonitis, od kojih su neki doveli do sindroma akutnog respiratornog distresa ili smrti (vidjeti dio 4.8). Znaci i simptomi uključuju dispneju, kašalj, umor i plućne infiltrate.

Preporučuje se trajno prekinuti liječenje trastuzumab emtanzinom kod pacijenata kod kojih se dijagnostikuju intersticijska bolest pluća ili pneumonitis.

Kod pacijenata sa dispnejom u mirovanju zbog komplikacija povezanih sa uznapredovalom malignom bolesti i propratnim bolestima može postojati povećan rizik od pojava plućnih događaja.

Hepatotoksičnost

Tokom liječenja trastuzumab emtanzinom u kliničkim studijama zapažena je hepatotoksičnost, prvenstveno u obliku asimptomatskog povećanja koncentracija serumskih transaminaza (transaminitis stepena 1-4) (vidjeti dio 4.8). Povišenja vrijednosti transaminaza uglavnom su bila prolazna, pri čemu su vršnu vrijednost dostigla 8. dana nakon primjene lijeka, nakon čega su se vratila na stepen 1 ili niže prije sljedećeg ciklusa. Primjećen je i kumulativan efekat na transaminaze (udio pacijenata sa odstupanjima vrijednosti ALT-a/AST-a stepena 1-2 povećava se sa svakim sljedećim ciklusom).

Kod pacijenata sa povišenim vrijednostima transaminaza stanje se u većini slučajeva poboljšalo do stepena 1 ili normalnih vrijednosti u roku od 30 dana nakon posljednje doze trastuzumab emtanzina (vidjeti dio 4.8).

Kod pacijenata liječenih trastuzumab emtanzinom primijećeni su ozbiljni poremećaji jetre i žuči, uključujući nodularnu regenerativnu hiperplaziju (NRH) jetre, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom zbog oštećenja jetre izazvanog primjenom lijeka. Na primjećene slučajeve su možda uticale propratne bolesti i/ili istovremena primjena ljekova sa poznatim hepatotoksičnim potencijalom.

Funkciju jetre treba nadgledati prije početka liječenja i prije primjene svake doze. Pacijenti kojima su povišene vrijednosti ALT na početku liječenja (npr. zbog metastaza jetre) mogu imati predispoziciju za oštećenje jetre, uz veći rizik od pojave oštećenja jetre stepena 3-5 ili povišenja vrijednosti testova funkcije jetre. Smanjenja doze ili prekid liječenja zbog povišenih vrijednosti serumskih transaminaza i ukupnog bilirubina navedeni su u dijelu 4.2.

Kod pacijenata liječenih trastuzumab emtanzinom biopsijom jetre utvrđeni su slučajevi nodularne regenerativne hiperplazije (NRH) jetre. NRH je rijetka bolest jetre koju karakteriše proširena benigna transformacija jetrenog parenhima u male regenerativne nodule. NRH može izazvati necirotičnu portalnu hipertenziju. Dijagnoza NRH može se potvrditi samo histopatološki. Treba uzeti u obzir mogućnost NRH kod svih pacijenata sa kliničkim simptomima portalne hipertenzije i/ili onih na čijim se snimcima jetre dobijenim kompjuteriziranom tomografijom (CT) vide uzorci nalik onima kod ciroze, a koji imaju normalne vrijednosti transaminaza i nemaju drugih manifestacija ciroze. Nakon što se dijagnostikuje NRH, liječenje trastuzumab emtanzinom mora se trajno prekinuti.

Trastuzumab emtanzin nije ispitivan kod pacijenata koji su prije početka liječenja imali vrijednost serumskih transaminaza > 2,5 x GGN ili vrijednost ukupnog bilirubina > 1,5 x GGN. Liječenje kod pacijenata sa vrijednošću serumskih transaminaza > 3 x GGN i istovremenom vrijednošću ukupnog bilirubina > 2 x GGN mora se trajno prekinuti.

Disfunkcija lijeve komore

Pacijenti liječeni trastuzumab emtanzinom imaju povećan rizik od razvoja disfunkcije lijeve komore. Kod pacijenata liječenih trastuzumab emtanzinom primijećena je ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF)

< 40%, pa postoji potencijalan rizik od simptomatske kongenstivne srčane insuficijencije (vidjeti dio 4.8). Opšti faktori rizika za srčani događaj i faktori utvrđeni u studijama trastuzumaba u adjuvantnom liječenju karcinoma dojke uključuju višu životnu dob (> 50 godina), niske početne vrijednosti LVEF (< 55%), niske vrijednosti LVEF prije ili nakon primjene paklitaksela u adjuvantnom liječenju, prethodnu ili istovremenu primjenu antihipertenziva, prethodno liječenje antraciklinima i visok indeks tjelesne mase (> 25 kg/m2).

Prije početka liječenja i u redovnim razmacima tokom liječenja (npr. svaka tri mjeseca) treba sprovoditi standardne testove srčane funkcije (ehokardiogram ili ekvilibrijsku radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA)). U kliničkim studijama pacijenti su na početku studije imali LVEF ≥ 50%. Pacijenti sa kongestivnom srčanom insuficijencijom u anamnezi, ozbiljnom srčanom aritmijom koja zahtijeva liječenje, infarktom miokarda u anamnezi ili nestabilnom anginom u roku od 6 mjeseci nakon randomizacije i pacijenti koji su u vrijeme ispitivanja imali dispneju u mirovanju zbog uznapredovale maligne bolesti nijesu bili uključeni u kliničke studije. U slučajevima disfunkcije lijeve komore treba odgoditi primjenu doze ili prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).

Reakcije povezane sa infuzijom

Liječenje trastuzumab emtanzinom nije ispitivano kod pacijenata kojima je trajno prekinuto liječenje trastuzumabom zbog reakcija povezanih sa infuzijom; kod tih se pacijenata liječenje ne preporučuje. Pacijente je potrebno pažljivo nadgledati zbog moguće pojave reakcija povezanih sa infuzijom, naročito tokom prve infuzije.

U kliničkim studijama su prijavljene reakcije povezane sa infuzijom (prouzrokovane otpuštanjem citokina), koje karakteriše jedan ili više sljedećih simptoma: crvenilo praćeno osjećajem vrućine, drhtavica, pireksija, dispneja, hipotenzija, otežano disanje, bronhospazam i tahikardija. Ti simptomi uopšteno nijesu bili teški (vidjeti dio 4.8). Kod većine pacijentkinja te reakcije su se povukle u roku od nekoliko sati do jednog dana po završetku infuzije. Liječenje je potrebno privremeno prekinuti kod pacijentkinja sa teškom reakcijom povezanom sa infuzijom do povlačenja znakova i simptoma. Razmatranje ponovnog liječenja treba zasnivati na kliničkoj ocjeni težine reakcije. Liječenje se mora trajno prekinuti u slučaju po život opasne reakcije povezane sa infuzijom (vidjeti dio 4.2).

Reakcije preosjetljivosti

Liječenje trastuzumab emtanzinom nije ispitivano kod pacijenata kojima je trajno prekinuto liječenje trastuzumabom zbog preosjetljivosti; kod tih pacijenata se ne preporučuje liječenje trastuzumab emtanzinom.

Pacijente je potrebno pažljivo nadgledati zbog moguće pojave reakcija preosjetljivosti/alergijskih reakcija, koje se klinički mogu manifestovati jednako kao i reakcije povezane sa infuzijom. U kliničkim studijama trastuzumab emtanzina primijećene su ozbiljne anafilaktičke reakcije. Ljekovi za liječenje takvih reakcija te oprema za hitne intervencije moraju biti na raspolaganju za trenutnu upotrebu. U slučaju prave reakcije preosjetljivosti (kod koje se težina reakcije povećava sa svakom sljedećom infuzijom), liječenje trastuzumab emtanzinom mora se trajno prekinuti.

Trombocitopenija

Trombocitopenija, ili smanjen broj trombocita, često je prijavljena kod primjene trastuzumab emtanzina i bila je najčešće neželjeno dejstvo koje je zahtijevalo prekid liječenja (vidjeti dio 4.8). U kliničkim su studijama učestalost i težina trombocitopenije bile veće kod pacijenata azijskog porijekla (vidjeti dio 4.8).

Primjećeni su slučajevi krvarenja sa smrtnim ishodom. U kliničkim studijama prijavljeni su teški slučajevi krvarenja, uključujući krvarenje u centralnom nervnom sistemu; ti su događaji bili nezavisni od porijekla ispitanika. U nekima od tih zapaženih slučajeva pacijenti su primali i antikoagulantnu terapiju.

Preporučuje se kontrolisati broj trombocita prije svake doze trastuzumab emtanzina. Pacijente sa trombocitopenijom (≤ 100 000/mm3) i pacijente koji primaju antikoagulantnu terapiju (npr. varfarin, heparin, niskomolekularni heparin) potrebno je pažljivo nadgledati tokom liječenja trastuzumab emtanzinom. Trastuzumab emtanzin nije ispitan kod pacijenata kod kojih je broj trombocita prije početka liječenja bio ≤ 100 000/mm3. U slučaju smanjenja broja trombocita stepena 3 ili više (< 50 000/mm3), trastuzumab emtanzin se ne smije primjeniti dok se broj trombocita ne vrati na vrijednost stepena 1

(≥ 75 000/mm3) (vidjeti dio 4.2).

Neurotoksičnost

U kliničkim studijama trastuzumab emtanzina prijavljena je periferna neuropatija, uglavnom stepena 1 i pretežno senzorna. Pacijenti koji su na početku ispitivanja imali perifernu neuropatiju stepena ≥ 3 nijesu bili uključeni u kliničke studije. Liječenje trastuzumab emtanzinom potrebno je privremeno prekinuti kod pacijenata sa perifernom neuropatijom stepena 3 ili 4 dok se simptomi ne povuku ili poboljšaju na vrijednost ≤ stepena 2. Potreban je kontinuiran klinički nadzor pacijenata zbog moguće pojave znakova/simptoma neurotoksičnosti.

Sadržaj natrijuma kod pomoćnih supstanci

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola natrijuma (23mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcija.

In vitro studije metabolizma na mikrozomima ljudske jetre ukazuju na to da se DM1, sastojak trastuzumab emtanzina, metaboliše uglavnom putem CYP3A4 i u manjoj mjeri putem CYP3A5. Treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, atazanavira, indinavira, nefazodona, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, telitromicina i vorikonazola) sa trastuzumab emtanzinom zbog moguće povećane izloženosti DM1 i toksičnosti. Treba razmotriti primjenu nekog drugog lijeka koji ima minimalan ili nikakav potencijal za inhibiciju CYP3A4. Ako je istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A4 neizbježna, treba, kad je to moguće, razmisliti o odgađanju liječenja trastuzumab emtanzinom dok se snažni inhibitori CYP3A4 ne izluče iz cirkulacije (približno 3 poluvremena eliminacije inhibitora). Ako se istovremena primjena snažnog inhibitora CYP3A4 i trastuzumab emtanzina ne može odgoditi, pacijente je potrebno pažljivo nadgledati zbog moguće pojave neželjenih dejstava.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici i imunomodulatori; antineoplastici; monoklonska antitijela i konjugati antitjela i lijeka; HER2 inhibitori

ATC kod: L01FD03

Mehanizam dejstva

Kadcyla®, trastuzumab emtanzin, je konjugat antitijela i lijeka koji ciljano djeluje na HER2, a sadrži trastuzumab, humanizovano IgG1 antitijelo za HER2, kovalentno vezano sa inhibitorom mikrotubula DM1 (derivat maitanzina) preko stabilne tioeterske veze MCC (4-[N-maleimidometil] cikloheksan-1-karboksilat). Emtanzin se odnosi na kompleks MCC-DM1. Jedna molekula trastuzumaba u prosjeku se konjuguje s 3,5 molekula DM1.

Konjugacija DM1 sa trastuzumabom čini citotoksični lijek selektivnim za ćelije tumora sa prekomjernom ekspresijom HER2, čime se povećava unutarćelijska isporuka DM1 direktno u maligne ćelije. Nakon vezanja za HER2, trastuzumab emtanzin se pomoću receptora internalizuje, a zatim ga lizozomi razgrađuju, što dovodi do otpuštanja citotoksičnih katabolita koji sadrže DM1 (prvenstveno lizin-MCC-DM1).

Trastuzumab emtanzin ima mehanizme djelovanja i trastuzumaba i DM1.

• Kao i trastuzumab, trastuzumab emtanzin se veže za domenu IV vanćelijskog domena receptora HER2 (ECD), ali i za receptore Fcγ te komplement C1q. Osim toga, trastuzumab emtanzin, kao i trastuzumab, inhibira otpuštanje HER2 ECD, inhibira signalizaciju putem fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3-K) i posreduje u ćelijski posredovanoj citotoksičnosti zavisnoj od antitijela (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) u ćelijama ljudskog karcinoma dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2.
• DM1, citotoksični sastojak trastuzumab emtanzina, veže se za tubulin. Inhibicijom polimerizacije tubulina, i DM1 i trastuzumab emtanzin zaustavljaju rast ćelija u fazi G2/M ćelijskog ciklusa, što na kraju dovodi do apoptotske ćelijske smrti. Rezultati in vitro testova citotoksičnosti pokazuju da je DM1 20-200 puta potentniji od taksana i vinka alkaloida.
• MCC veza oblikovana je tako da ograničava sistemsko otpuštanje i povećava ciljanu isporuku DM1, što je dokazano detekcijom vrlo niskih nivoa slobodnog DM1 u plazmi.

Klinička efikasnost

TDM4370g/BO21977

Randomizovana, multicentrična, međunarodna, otvorena klinička studija faze III sprovedena je kod pacijenata sa HER2-pozitivnim neoperabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koji su prethodno liječeni taksanom i terapijom zasnovanom na trastuzumabu, uključujući pacijente koji su prethodno liječeni trastuzumabom i taksanom kao adjuvantnom terapijom i kod kojih je došlo do povraćaja bolesti tokom ili u roku od šest mjeseci nakon završetka adjuvantnog liječenja. U studiju su uključeni samo pacijenti koji su imali opšti ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status 0 ili 1. Prije uključivanja u studiju, trebalo je u centralnoj laboratoriji potvrditi HER2-pozitivan status uzoraka karcinoma dojke, koji se definisao kao imunohistokemijski rezultat 3+ ili amplifikacija gena utvrđena in situ hibridizacijom. Ispitivane grupe bile su dobro uravnotežene s obzirom na početne karakteristike pacijenata i tumora. Pacijenti sa liječenim moždanim metastazama mogli su učestvovati u studiji ako im nije bila potrebna terapija za kontrolu simptoma. Medijana starosri kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala trastuzumab emtanzin iznosila je 53 godine, većina pacijentkinja bila je ženskoga pola (99,8%) i bijele rase (72%), a njih 57% imalo je bolest pozitivnu na estrogenske i/ili progesteronske receptore. U studiji su se upoređivale bezbjednost i efikasnost trastuzumab emtanzina sa bezbjednošću i efikasnošću lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom. Ukupno je 991 pacijent randomizovan u grupu koja je primala trastuzumab emtanzin ili u grupu koja je primala lapatinib i kapecitabin na sljedeći način:

• grupa koja je primala trastuzumab emtanzin: 3,6mg/kg trastuzumab emtanzina intravenski tokom 30-90 minuta 1. dana 21-odnevnog ciklusa
• kontrolna grupa (lapatinib i kapecitabin): 1250mg/dan lapatiniba peroralno jedanput na dan tokom 21-odnevnog ciklusa i 1000mg/m2 kapecitabina peroralno dvaput na dan od 1. do 14. dana 21-odnevnog ciklusa

Dva primarna ishoda studije za efikasnost bila su preživljavanje bez progresije bolesti (eng. progression-free survival, PFS) prema procjeni nezavisne ocjenjivačke komisije (engl. independent review committee, IRC) i ukupno preživljavanja (engl. overall survival, OS) (vidjeti Tabelu 8 i Slike 1 i 2).

Tokom ove kliničke studije ocijenjeno je i vrijeme do progresije simptoma, definisano kao smanjenje rezultata za 5 bodova na podljestvici TOI-B (engl. Trials Outcome Index-Breast) u sklopu upitnika FACT-B za procjenu kvalitete života (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life, FACT-B QoL). Promjena od 5 bodova na podljestvici TOI-B smatra se klinički značajnom. Kadcyla® je produžila vrijeme do prijave progresije simptoma od strane pacijenta za 7,1 mjesec u poređenju sa 4,6 mjeseci u kontrolnoj grupi (odnos rizika 0,796 (0,667; 0,951); p-vrijednost 0,0121). Ovo su podaci iz otvorene studije i ne mogu se donijeti čvrsti zaključci.

Tabela 8. Sažetak rezultata efikasnosti iz studije TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

OS: ukupno preživljavanje; PFS: preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: stopa objektivnog odgovora; OR: objektivni odgovor; IRC: nezavisna ocjenjivačka komisija; HR: odnos rizika; CI: interval pouzdanosti

* Stratifikovano prema: dijelu svijeta (Sjedinjene Američke Države, Zapadna Europa, drugo), broju prethodnih hemioterapijskih protokola za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest (0-1 naspram > 1) te visceralnoj naspram nevisceralne bolesti.

** Privremena analiza za OS sprovedena je nakon što je zapažen 331 događaj. Budući da je u toj analizi prekoračena granična vrijednost za efikasnost, ona se smatra definitivnom analizom.

Korist od liječenja primijećena je u podgrupi pacijenata koji su doživjeli relaps u roku od 6 mjeseci nakon završetka adjuvantnog liječenja i koji prethodno nijesu primili nikakvu sistemsku antitumorsku terapiju za metastatsku bolest (n=118); odnos rizika za PFS iznosio je 0,51 (95% CI: 0,30; 0,85), a za OS 0,61 (95% CI: 0,32, 1,16). U grupi koja je primala trastuzumab emtanzin medijana PFS iznosila je 10,8 mjeseci, a medijana OS nije postignuta, dok je u grupi koja je primala lapatinib u kombinaciji sa kapecitabinom medijana PFS iznosila 5,7 mjeseci, a medijana OS 27,9 mjeseci.

Resorpcija

Trastuzumab emtanzin se primjenjuje intravenski. Nijesu sprovedena ispitivanja drugih puteva primjene.

Distribucija

Kod pacijenata u studiji TDM4370g/BO21977, koji su primali trastuzumab emtanzin u dozi od 3,6mg/kg intravenski svake 3 nedjelje, srednja vrijednost maksimalne koncentracije trastuzumab emtanzina u serumu (Cmax) iznosila je 83,4 (± 16,5) µg/ml. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, centralni volumen distribucije trastuzumab emtanzina nakon intravenske primjene iznosio je (3,13 l) i bio je približno jednak zapremini plazme.

Biotransformacija (trastuzumab emtanzin i DM1)

Očekuje se dekonjugacija i katabolizam trastuzumab emtanzina putem proteolize u ćelijskim lizozomima.

In vitro ispitivanja metabolizma u mikrozomima ljudske jetre ukazuju na to da se DM1, mali molekularni sastojak trastuzumab emtanzina, metaboliše uglavnom putem CYP3A4 i u manjoj mjeri putem CYP3A5. DM1 nije inhibirao glavne enzime CYP450 in vitro. U plazmi ljudi pronađene su male količine katabolita trastuzumab emtanzina MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 i DM1. In vitro je DM1 bio supstrat P-glikoproteina (P-gp).

Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nakon intravenske primjene trastuzumab emtanzina kod pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke klirens trastuzumab emtanzina iznosio je 0,68 l/dan, a poluvrijeme eliminacije (t1/2) približno 4 dana. Nakon ponovljenih doza primijenjenih intravenskom infuzijom svake 3 nedjelje nije primijećena kumulacija trastuzumab emtanzina.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, kao statistički značajne kovarijante za farmakokinetičke parametre trastuzumab emtanzina određeni su tjelesna masa, albumin, zbir najdužih prečnika ciljnih lezija prema Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST), oslobađanje vanćelijskog domena HER2 (ECD HER2), koncentracije trastuzumaba na početku ispitivanja i aspartat aminotransferaza (AST). Međutim, veličina efekta navedenih kovarijanti na izloženost trastuzumab emtanzinu pokazuje da te kovarijante vjerovatno neće imati klinički značajan efekat na izloženost trastuzumab emtanzinu. Osim toga, eksplorativne su analize pokazale da je uticaj kovarijanti (tj. bubrežne funkcije, rase i dobi) na farmakokinetiku ukupnog trastuzumaba i DM1 ograničen te da nije klinički značajan. U nekliničkim su se ispitivanjima kataboliti trastuzumab emtanzina, uključujući DM1, Lys-MCC-DM1 i MCC-DM1, uglavnom izlučivali putem žuči, dok se mokraćom eliminisala minimalna količina.

Linearnost/nelinearnost

Kada se primjenjivao intravenski svake 3 nedjelje, trastuzumab emtanzin imao je linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 2,4 do 4,8mg/kg; kod pacijenata koji su primali doze od 1,2mg/kg ili manje, klirens je bio brži.

Stariji pacijenti

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da starost ne utiče na farmakokinetiku trastuzumab emtanzina. Nije primijećena značajna razlika u farmakokinetici trastuzumab emtanzina između pacijenata mlađih od 65 godina (n = 577), pacijenata starosti između 65 i 75 godina (n = 78) i pacijenata starijih od 75 godina (n = 16).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nijesu sprovedena formalna ispitivanja farmakokinetike. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da klirens kreatinina ne utiče na farmakokinetiku trastuzumab emtanzina. Farmakokinetika trastuzumab emtanzina kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina CLcr od 60 do 89 ml/min, n = 254) ili umjerenim (CLcr od 30 do 59 ml/min, n = 53) oštećenjem funkcije bubrega bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361). Farmakokinetički podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 15 do 29 ml/min) su ograničeni (n = 1), pa se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nijesu sprovedena formalna farmakokinetička ispitivanja.

Druge posebne populacije

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize čini se da rasa ne utiče na farmakokinetiku trastuzumab emtanzina. Budući da je većina pacijenata u kliničkim ispitivanjima trastuzumab emtanzina bila ženskog pola, efekat pola na farmakokinetiku trastuzumab emtanzina nije formalno ocijenjen.

Toksikologija i farmakologija kod životinja

Pacovi i majmuni su dobro podnosili trastuzumab emtanzin u dozama od najviše 20mg/kg odnosno 10mg/kg, koje kod obje vrste odgovaraju dozi od 2040 µg DM1/m2, što je približno jednako kliničkoj dozi trastuzumab emtanzina koja se primjenjuje kod pacijenata. U ispitivanjima toksičnosti u skladu sa dobrom laboratorijskom praksom u oba su životinjska modela primijećene djelimično ili potpuno reverzibilne toksičnosti zavisne od doze, uz izuzetak ireverzibilne toksičnosti za aksone perifernih neurona (primijećene samo kod majmuna pri dozama od ≥ 10mg/kg) i toksičnosti za reproduktivne organe (primijećene samo kod pacova kod doze od 60mg/kg). Glavne toksičnosti uključivale su toksičnost za jetru (povišenja enzima jetre) pri dozama od ≥ 20mg/kg kod pacova i ≥ 10mg/kg kod majmuna, toksičnost za kostnu srž (smanjen broj trombocita i leukocita)/krv pri dozama od ≥ 20mg/kg kod pacova odnosno ≥ 10mg/kg kod majmuna i toksičnost za limfoidne organe pri dozama od ≥ 20mg/kg kod pacova odnosno ≥ 3mg/kg kod majmuna.

Mutagenost

DM1 je bio aneugen ili klastogen u mikronukleusnom testu na kostnoj srži pacova in vivo nakon jednokratne doze pri izloženostima koje su bile uporedive sa srednjom vrijednošću koncentracija DM1 izmjerenih kod ljudi nakon primjene trastuzumab emtanzina. DM1 se nije pokazao mutagenim u in vitro testu reverzne mutacije bakterija (Amesov test).

Poremećaj plodnosti i teratogenost

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja efikasnosti trastuzumab emtanzina na plodnost. Međutim, na osnovu rezultata iz opštih ispitivanja toksičnosti na životinjama, mogu se očekivati štetni efekti na plodnost.

Nijesu sprovedena posebna istraživanja embriofetalnog razvoja kod primjene trastuzumab emtanzina kod životinja. Iako nije bila predviđena u nekliničkom programu, u kliničkim je uslovima utvrđena razvojna toksičnost kod primjene trastuzumaba. Osim toga, u nekliničkim je ispitivanjima utvrđena razvojna toksičnost kod primjene maitanzina, što ukazuju na to da će i DM1, citotoksični sastojak trastuzumab emtanzina koji pripada grupi maitanzinoida i inhibira mikrotubule, imati slično teratogeno i potencijalno embriotoksično djelovanje.

sukcinatna kiselina

natrijum hidroksid

saharoza

polisorbat 20

Lijek se ne smije mješati ni razblaživati sa drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Za rekonstituciju ili razblaživanje ne smije se koristiti rastvor glukoze (5%) jer ona izaziva agregaciju proteina.

Neotvorena bočica

4 godine.

Rok upotrebe rekonstituisanog rastvora

Nakon rekonstitucije, rastvor je hemijski i fizički stabilan najduže 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne primijeni odmah, rekonstituisane bočice mogu se čuvati najduže 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, pod uslovom da se postupak rekonstitucije sproveo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima, a nakon tog razdoblja lijek se mora baciti.

Rok upotrebe razrijeđenog rastvora

Rekonstituisani rastvor lijeka Kadcyla® koja sadrži rastvor natrijum hlorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%) ili rastvor natrijum hlorida za infuziju od 4,5 mg/ml (0,45%) stabilan je najduže 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, pod uslovom da je pripremljen u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Pri čuvanju mogu biti vidljive čvrste čestice ako je lijek razrijeđen u rastvoru natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) (vidjeti dio 6.6).

Čuvati u frižideru (2ºC - 8ºC).

Uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Kadcyla® se nalazi u staklenoj bočici (staklo tipa 1) od 15 ml (100 mg) ili 20 ml (160 mg), koja je zatvorena sivim gumenim čepom (butilna guma obložena slojem fluorosmole) i aluminijskim prstenom sa plastičnim „flip-off“ poklopcem bijele ili ljubičaste boje.

Pakovanje od 1 bočice.

Potrebno je primjeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Potrebno je primijeniti odgovarajuće postupke za pripremu hemoterapijskih ljekova.

Rekonstituisani rastvor lijeka Kadcyla® potrebno je razblažiti u infuzijskoj vrećici od polivinilhlorida (PVC) ili poliolefinskoj infuzijskoj vrećici bez lateksa i PVC-a.

Kada se prašak za koncentrat za infuziju razblaži rastvorom natrijum hlorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%), za primjenu infuzije potreban je polietersulfonski (PES) ugrađeni filter veličine pora od 0,22 mikrona.

U svrhu spriječavanja medicinskih grešaka, važno je provjeriti naljepnicu na bočici kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Kadcyla® (trastuzumab emtanzin), a ne Herceptin® (trastuzumab).

Uputstvo za rekonstituciju

Bočica sa 100 mg trastuzumab emtanzina: Sterilnim špricem polako ubrizgajte 5 ml sterilne vode za injekcije u bočicu.

Bočica sa 160 mg trastuzumab emtanzina: Sterilnim špricem polako ubrizgajte 8 ml sterilne vode za injekcije u bočicu.

Nježno okrećite bočicu dok se prašak potpuno ne otopi. Ne tresite bočicu.

Prije primjene rekonstituisanog rastvora, potrebno je provjeriti moguću prisutnost čestica i promjenu boje. Rekonstituisani rastvor ne smije sadržati vidljive čestice i mora biti bistar do blago opalescentan. Boja rekonstituisanog rastvora mora biti bezbojna do blijedo smeđa. Rekonstruisani rastvor ne smije se upotrijebiti ako sadrži vidljive čestice, ako je mutan ili ako je promijenio boju.

Uputstvo za razblaživanje

Odredite potreban volumen rekonstituisanog rastvora na osnovu doze od 3,6 mg trastuzumab emtanzina/kg tjelesne težine (vidjeti dio 4.2):

Volumen (ml) = ukupna doza koju treba primjeniti (tjelesna težina (kg) x doza (mg/kg))

20 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuću količinu rastvora treba izvući iz bočice i dodati u infuzionu kesu koja sadrži 250 ml rastvora natrijum hlorida za infuziju od 4,5 mg/ml (0,45%) ili rastvora natrijum hlorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%). Ne smije se koristiti rastvor glukoze (5%) (vidjeti dio 6.2). Rastvor natrijum hlorida za infuziju od 4,5 mg/ml (0,45%) može se koristiti bez polietersulfonskog (PES) ugrađenog filtera od 0,22 μm. Ako se za infuziju koristi rastvor natrijum hlorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%), potreban je polietersulfonski (PES) ugrađeni filter od 0,22 μm. Infuziju treba primjeniti odmah nakon pripreme. Infuzija se za vrijeme čuvanja ne smije zamrzavati niti tresti.

Odlaganje

Rekonstituisani lijek ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za jednokratnu upotrebu. Sav neupotrijebljeni lijek mora se baciti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je Kadcyla®

Kadcyla® sadrži aktivnu supstancu trastuzumab emtanzin, koji se sastoji od dva međusobno povezana dijela:

• trastuzumaba - monoklonskog antitijela koje se selektivno veže za antigen (ciljni protein) koji se zove receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). HER2 se u velikim količinama nalazi na površini nekih ćelija raka i podstiče njihov rast. Kada se trastuzumab veže za HER2, može zaustaviti rast tih ćelija raka i prouzrokovati njihovo odumiranje.
• DM1 - supstanca sa antitumorskim djelovanjem koja se aktivira nakon što Kadcyla® uđe u ćeliju raka.

Za šta se koristi Kadcyla®

Kadcyla® se koristi za liječenje raka dojke kod odraslih osoba:

• kada ćelije raka na sebi imaju mnogo HER2 proteina - ljekar će to utvrditi analizama ćelija raka
• ako ste ranije već primali lijek trastuzumab i lijek koji se zove taksan
• ako se rak proširio u područja oko dojke ili u druge djelove tijela.

Lijek Kadcyla® ne smijete koristiti

• ako ste alergični na trastuzumab emtanzin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) Ne smijete primiti lijek Kadcyla® ako se gore navedeno odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Kadcyla®.

Kada uzimate lijek Kadcyla®, posebno vodite računa:

Obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Kadcyla®:

• ako ste ikada imali ozbiljnu reakciju povezanu sa infuzijom zbog primjene trastuzumaba, koja se ispoljava simptomima poput crvenila praćenog osjećajem vrućine, drhtavice, povišene temperature, nedostatka vazduha, otežanog disanja, ubrzanog kucanja srca ili pada krvnog pritiska.
• ako se liječite ljekovima za razrjeđivanje krvi (npr. varfarinom, heparinom)

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru ili farmacetu prije nego što primite lijek Kadcyla®.

Pripazite na neželjena dejstva

Kadcyla® može pogoršati određene postojeće bolesti ili izazvati neželjena dejstva. Pogledajte dio 4. za više pojedinosti o tome na koja neželjena dejstva treba pripaziti.

Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako tokom liječenja lijekom Kadcyla® primijetite neku od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• Problemi sa disanjem: Kadcyla® može izazvati ozbiljne probleme sa disanjem poput nedostatka vazduha (kod mirovanja ili pri izvođenju bilo kakve vrste aktivnosti) i kašlja. To mogu biti znaci upale pluća, koja može biti ozbiljna ili čak smrtonosna. Ako se razvije upala pluća, ljekar će možda prekinuti liječenje ovim lijekom.
• Problemi s jetrom: Kadcyla® može izazvati upalu ili oštećenje ćelija jetre, koji mogu onemogućiti normalan rad jetre. Upaljene ili oštećene ćelije jetre mogu u krvotok otpuštati veću količinu određenih supstanci (enzima jetre) nego inače, što može dovesti do povišenih vrijednosti enzima jetre u analizama krvi. U većini slučajeva nećete imati nikakve simptome. Neki od simptoma mogu biti žuta boja kože i beonjače (žutica). Vaš će ljekar sprovoditi analize krvi prije liječenja i redovno tokom liječenja kako bi se ispitala funkcija jetre.

Još jedan rijedak poremećaj jetre koji se može pojaviti je bolest koja se naziva nodularna regenerativna hiperplazija (NRH). Taj poremećaj prouzrokuje promjene u strukturi jetre i može promijeniti način na koji jetra funkcioniše. S vremenom to može prouzrokovati simptome poput osjećaja nadutosti ili oticanja stomaka zbog nakupljanja tečnosti ili krvarenja iz abnormalnih krvnih sudova u jednjak ili završni dio debelog crijeva.

• Problemi sa srcem: Kadcyla® može oslabiti srčani mišić. Kada je srčani mišić slab, kod pacijenta se mogu pojaviti simptomi poput nedostatka vazduha kod mirovanja ili u snu, bola u grudima, oticanja nogu ili ruku i osjećaja ubrzanog ili nepravilnog kucanja srca. Vaš će ljekar kontrolisati srčanu funkciju prije liječenja i redovno tokom liječenja. Morate odmah obavijestiti svog ljekara ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma.
• Reakcije povezane sa infuzijom ili alergijske reakcije: Kadcyla® može izazvati crvenilo praćeno osjećajem vrućine, napade drhtanja, povišenu temperaturu, otežano disanje, nizak krvni pritisak, ubrzano kucanje srca, naglo oticanje lica i jezika ili otežano gutanje tokom infuzije ili nakon infuzije tokom prvoga dana liječenja. Vaš ljekar ili medicinska sestra provjeravaće imate li neki od tih neželjenih dejstava. Ako se razvije reakcija, oni će usporiti ili prekinuti infuziju, a možda će Vam dati lijek kako bi se poništila neželjena dejstva. Infuzija se može nastaviti nakon što se simptomi poboljšaju.
• Problemi s krvarenjem: Kadcyla® može da snizi broj trombocita u krvi. Trombociti pomažu pri zgrušavanju krvi pa se mogu pojaviti neočekivane modrice ili krvarenje (poput krvarenja iz nosa ili desni). Vaš će ljekar redovno sprovoditi analize krvi kako bi se provjerilo je li broj trombocita smanjen. Morate odmah obavijestiti svog ljekara ako primijetite neočekivane modrice ili krvarenje.
• Neurološki problemi: Kadcyla® može oštetiti nerve. Mogu se pojaviti trnci, bol, utrnulost, svrab, mravinjanje, bockanje u rukama i stopalima. Ljekar će Vas nadgledati zbog moguće pojave znakova i simptoma neuroloških problema.

Odmah obavijestite ljekara ili medicinsku sestru ako primijetite neki od navedenih neželjenih dejstava.

Primjena kod djece i adolescenata

Kadcyla® se ne preporučuje za osobe mlađe od 18 godina, jer nema podataka o tome kako lijek djeluje u toj starosnoj grupi.

Primjena drugih ljekova i Kadcyla®

Obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Posebno je važno da obavijestite ljekara ili farmaceuta ako uzimate:

• bilo koje ljekove za razrjeđivanje krvi, poput varfarina
• ljekove za gljivične infekcije kao što su ketokonazol, itrakonazol ili vorikonazol
• antibiotike za infekcije kao što su klaritromicin i telitromicin
• ljekove za HIV kao što su atanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir ili sakvinavir
• lijek za depresiju koji se zove nefazodon

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego primite lijek Kadcyla®.

Primjena lijeka Kadcyla® u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Primjena lijeka Kadcyla® se ne preporučuje kod trudnica jer ovaj lijek može da naškodi nerođenom djetetu.

• Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dijete, obratite se svom ljekaru prije nego uzmete lijek Kadcyla®,
• Za vrijeme liječenja lijekom Kadcyla® koristite efikasna zaštitna sredstva kako biste izbjegli trudnoću. Razgovarajte sa ljekarom o najboljoj zaštiti za Vas,
• Morate nastaviti da koristite zaštitu još najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Kadcyla®. Razgovarajte sa ljekarom prije nego prestanete da koristite zaštitu.
• Pacijenti muškog pola ili njihove partnerke takođe moraju da koriste efikasne mjere zaštite.
• Ako ipak zatrudnite za vrijeme liječenja lijekom Kadcyla®, odmah o tome obavijestite svog ljekara.

Dojenje

Ne smijete da dojite za vrijeme liječenja lijekom Kadcyla®. Ne smijete da dojite ni 6 mjeseci nakon posljednje infuzije lijeka Kadcyla®. Nije poznato da li se izlučuju sastojci lijeka Kadcyla® u majčino mlijeko. Razgovarajte sa ljekarom o tome.

Uticaj lijeka Kadcyla® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nije vjerovatno da bi Kadcyla® mogla uticati na Vašu sposobnost upravljanja automobilom, vožnje bicikla, rukovanja alatima ili rada sa mašinama. Ako primijetite crvenilo praćeno osjećajem vrućine, napade drhtanja, vrućicu, otežano disanje, nizak krvni pritisak ili ubrzane otkucaje srca (reakcija povezana sa infuzijom), zamagljen vid, umor, glavobolju ili vrtoglavicu, nemojte upravljati automobilom, voziti bicikl, rukovati alatima niti raditi sa mašinama dok se te reakcije ne povuku.

Važna informacija o nekim sastojcima lijeka Kadcyla®

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Lijek Kadcyla® daće Vam ljekar ili medicinska sestra u bolnici ili na klinici:

Lijek se primjenjuje ukapavanjem u venu (intravenskom infuzijom).

Primićete jednu infuziju svake 3 nedjelje.

Koliko lijeka ćete primiti

• Primićete 3,6 mg lijeka Kadcyla® na svaki kilogram tjelesne mase. Ljekar će izračunati tačnu dozu za Vas.
• Prvu infuziju ćete primati tokom 90 minuta. Zbog moguće pojave neželjenih dejstava, ljekar ili medicinska sestra nadgledaće Vas za vrijeme prve infuzije i još najmanje 90 minuta nakon toga.
• Ako dobro podnesete prvu infuziju, pri sljedećoj posjeti ćete infuziju možda da primate tokom 30 minuta. Zbog moguće pojave neželjenih dejstava, ljekar ili medicinska sestra nadgledaće Vas za vrijeme primjene doze i još najmanje 30 minuta nakon toga.
• Ukupan broj infuzija koje ćete primiti zavisi od Vašeg odgovora na liječenje.
• Ako se pojave neželjena dejstva, ljekar može da odluči da nastavite liječenje nižom dozom, odgodite sljedeću dozu ili prekinete sa liječenjem.

Ako propustite liječenje lijekom Kadcyla®

Ako ste zaboravili ili propustili da dođete na infuziju lijeka Kadcyla®, dogovorite novu posjetu što je prije moguće. Nemojte da čekate do sljedeće planirane posjete.

Ako prekinete liječenje lijekom Kadcyla®

Nemojte da prikinete liječenje ovim lijekom ako prethodno o tome niste razgovarali sa svojim ljekarom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi, i ovaj lijek može uzrokovati neželjena dejstva, iako se ona neće javiti kod svakoga.

Odmah se javite ljekaru ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava.

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• lijek Kadcyla® može prouzrokovati upalu ili oštećenje ćelija jetre, što dovodi do povišenih vrijednosti enzima u krvnim analizama. Međutim, kod većine slučajeva tokom liječenja lijekom Kadcyla® nivoi enzima jetre su povišeni blago i privremeno i ne uzrokuju nikakve simptome i ne utiču na funkciju jetre.
• neočekivane modrice i krvarenje (poput krvarenja iz nosa) mogu biti znak trombocitopenije
• trnci, bol, utrnulost, svrab, mravinjanje, bockanje u šakama i stopalima. Ti simptomi mogu da ukazuju na oštećenje nerava.

Česta (mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• naleti vrućine, napadi drhtanja, povišena temperatura, otežano disanje, nizak krvni pritisak ili ubrzano kucanje srca tokom infuzije ili unutar 24 sata nakon infuzije – to su takozvane reakcije povezane sa infuzijom
• mogu se javiti srčani problemi. Većina pacijenata neće imati simptome zbog srčanih problema. Ako se pojave simptomi, to mogu biti kašalj, nedostatak vazduha u mirovanju ili pri spavanju na leđima, bolovi u grudima i oticanje gležnjeva ili ruku, osjećaj ubrzanog ili nepravilnog kucanja srca.

Povremena (mogu se javiti kod do 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• upala pluća može uzrokovati probleme s disanjem poput nedostatka vazduha (u mirovanju ili pri izvođenju bilo kakve vrste aktivnosti), kašlja ili napada suvog kašlja – to su znakovi upale plućnoga tkiva
• žuta prebojenost kože i beonjače (žutica) – to mogu biti znaci teškog oštećenja jetre
• mogu nastupiti alergijske reakcije, a većina pacijenata će imati blage simptome poput svraba ili stezanja u grudima. U težim slučajevima može doći do oticanja lica ili jezika, otežanog gutanja ili otežanog disanja.

Odmah obavijestite ljekara ili medicinsku sestru ako primijetite neko od gore navedenih ozbiljnih neželjenh dejstava.

Ostala neželjena dejstva uključuju

Vrlo česta:

• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (vidljivo iz analiza krvi)
• povraćanje
• proliv
• suva usta
• infekcija mokraćnog sistema
• zatvor
• bol u stomaku
• kašalj
• nedostatak vazduha
• upala u ustima
• drhtavica ili simptomi nalik gripu
• sniženje nivoa kalijuma (vidljivo iz analiza krvi)
• poteškoće sa spavanjem
• bol u mišićima ili zglobovima
• povišena temperatura
• glavobolja
• kožni osip
• umor
• slabost

Česta:

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija (vidljivo iz analiza krvi)
• suve oči, suzenje očiju ili zamagljen vid
• crvenilo ili infekcija oka
• probavne tegobe
• oticanje nogu i/ili ruku
• krvarenje iz desni
• povišen krvni pritisak
• vrtoglavica
• poremećaj čula ukusa
• svrab
• poteškoće sa pamćenjem
• gubitak kose
• kožna reakcija na šakama i stopalima (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)
• poremećaj noktiju

Povremena:

• još jedan poremećaj koji lijek Kadcyla® može da izazove je bolest koja se naziva nodularnom regenerativnom hiperplazijom jetre. Taj poremećaj uzrokuje promjene u strukturi jetre. U jetri pacijenata nastaju brojni čvorići koji mogu promijeniti način na koji jetra funkcioniše. S vremenom to može dovesti do pojave simptoma poput osjećaja nadutosti ili oticanja stomaka zbog nakupljanja tečnosti ili krvarenja iz abnormalnih krvnih sudova u jednjak ili završni dio debelog crijeva.
• ako rastvor lijeka Kadcyla® za infuziju iscuri u područje oko mjesta infuzije, mogu se pojaviti osjetljivost na dodir, crvenilo kože ili oticanje na mjestu infuzije.

Ako primjetite bilo koja neželjena dejstva nakon završetka liječenja lijekom Kadcyla®, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri i recite im da ste bili liječeni lijekom Kadcyla®.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek Kadcyla® čuvaju zdravstveni radnici u bolnici ili klinici.

Ovaj lijek čuvajte van domašaja i vidokruga djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe koji je naveden na kutiji iza "Rok upotrebe". Rok upotrebe odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C-8°C). Ne zamrzavati.

Nakon pripreme, rastvor lijeka Kadcyla® za infuziju stabilan je tokom najviše 24 sata na temperaturi od 2°C-8°C, a nakon toga se mora baciti.

Nemojte bacati ljekove u kanalizaciju ili kućni otpad. Pitajte svoga farmaceuta kako ukloniti ljekove koje više ne koristite. Tako ćete pomoći da se zaštiti okolina.

Šta sadrži lijek Kadcyla®

• Aktivna supstanca je trastuzumab emtanzin.
• Jedna bočica za jednokratnu upotrebu sadrži 100 mg praška za koncentrat za rastvor za infuziju kojim se dobija 5 ml trastuzumab emtanzina koncentracije 20 mg/ml.
• Jedna bočica za jednokratnu upotrebu sadrži 160 mg praška za koncentrat za rastvor za infuziju kojim se dobija 8 ml trastuzumab emtanzina koncentracije 20 mg/ml.
• Drugi sastojci su sukcinatna kiselina, natrijum hidroksid (pogledajte dio 2. „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Kadcyla®“), saharoza i polisorbat 20.

Kako izgleda lijek Kadcyla® i sadržaj pakovanja

• Kadcyla® je bijel do bjeličast liofilizirani prašak za koncentrat za rastvor za infuziju u staklenoj bočici.
• Kadcyla® je dostupna u pakovanjima koja sadrže 1 bočicu.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Hoffmann – La Roche Ltd. dio stranog društva Podgorica, Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Roche Pharma AG, Emil-Barell-Strasse 1, D-79639 Grenzach-Whylen, Njemačka

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

- Kadcyla®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg, bočica, 1 x 100 mg: 2030/14/368 – 2092 od 28.10.2014. godine

- Kadcyla®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 160 mg, bočica, 1 x 160 mg: 2030/14/369 – 2093 od 28.10.2014. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2014

Sljedeće informacije namijenjene su samo ljekarima i zdravstvenim radnicima

U cilju sprječavanja grešaka prilikom primjene lijeka, važno je provjeriti naljepnicu na bočici kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Kadcyla® (trastuzumab emtanzin), a ne Herceptin® (trastuzumab).

Lijek Kadcyla® mora rekonstituirati i razrijediti zdravstveni radnik, a mora se primjeniti u obliku intravenske infuzije. Lijek se ne smije primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom.

Uvijek čuvajte ovaj lijek u zatvorenom originalnom pakovanju na temperaturi 2ºC - 8ºC u frižideru. Bočica lijeka Kadcyla® rekonstituisana sa vodom za injekcije (ne isporučuje se sa lijekom) stabilna je tokom 24 sata nakon rekonstitucije na temperaturi 2ºC - 8ºC i ne smije se zamrzavati.

Treba primijeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Treba primijeniti odgovarajuće postupke za pripremu hemoterapijskih ljekova.

Rekonstituisani rastvor lijeka Kadcyla® potrebno je razrijediti u infuzionoj kesi od polivinilhlorida (PVC) ili poliolefinskoj infuzionoj kesi bez lateksa i PVC.

Kada se koncentrat za infuziju razrijedi rastvorom natrijum hlorida za infuziju od 9mg/ml (0,9%), za primjenu infuzije potreban je polietersulfonski (PES) ugrađeni filter od 0,22 mikrona.

Uputstvo za rekonstituciju

• Kadcyla® 100mg: sterilnim špricem polako ubrizgajte 5ml sterilne vode za injekcije u bočicu koja sadrži 100mg trastuzumab emtanzina.
• Kadcyla® 160mg: sterilnim špricem polako ubrizgajte 8ml sterilne vode za injekcije u bočicu koja sadrži 160mg trastuzumab emtanzina.
• Nježno okrećite bočicu dok se prašak potpuno ne rastvori. Ne tresite bočicu.

Prije primjene rekonstituiranog rastvora, potrebno je da provjerite moguću prisutnost čestica i promjenu boje. Rekonstituisan rastvor ne smije da sadrži vidljive čestice te mora biti bistar do blago opalescentan. Boja rekonstituisanog rastvora mora biti bezbojna do blijedo smeđa. Rekonstituisani rastvor ne smije se upotrijebiti ako je mutan ili ako je promijenio boju.

Sav neupotrijebljeni lijek mora se baciti. Rekonstituisani lijek ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Uputstvo za razrjeđivanje

Odredite potreban volumen rekonstituisanog rastvora na osnovu doze od 3,6mg trastuzumab emtanzina/kg tjelesne mase (vidjeti dio 4.2):

Zapremina (ml) = ukupna doza koju treba primijeniti (tjelesna masa (kg) x doza (mg/kg))

20 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuću količinu rastvora treba izvući iz bočice i dodati u infuzionu kesu koja sadrži 250ml rastvora natrijum hlorida za infuziju od 4,5mg/ml (0,45%) ili rastvora natrijum hlorida za infuziju od 9mg/ml (0,9%). Ne smije da se koristiti rastvor glukoze (5%) (vidjeti dio 6.2). Rastvor natrijum hlorida za infuziju od 4,5mg/ml (0,45%) može se koristiti bez polietersulfonskog (PES) ugrađenog filtra od 0,22 μm. Ako se za infuziju koristi rastvor natrijum hlorida za infuziju od 9mg/ml (0,9%), potreban je polietersulfonski (PES) ugrađeni filter od 0,22 μm. Infuziju treba primijeniti odmah nakon pripreme. Infuzija se za vrijeme čuvanja ne smije zamrzavati niti tresti. Ako se razrijedi u aseptičnim uslovima, može se čuvati tokom najviše 24 sata na temperaturi 2ºC - 8ºC.