JARDIANCE 25mg film tableta

Dijabetes melitus tip 2

Lijek Jardiance je indikovan kod odraslih i djece uzrasta 10 godina i starije za terapiju neadekvatno kontrolisanog dijabetes melitusa tip 2 kao dodatak dijeti i fizičkim aktivnostima

• kao monoterapija kada primjena metformina nije odgovarajuća zbog nepodnošljivosti.
• kao dodatak drugim ljekovima za terapiju dijabetes melitusa.

Za rezultate ispitivanja uzimajući u obzir kombinovanu terapiju, efekte na kontrolu glikemije kardiovaskularne i bubrežne događaje i ispitivane populacije vidjeti djelove 4.4, 4.5. i 5.1.

Srčana insuficijencija

Lijek Jardiance je indikovan kod odraslih osoba za terapiju simptomatske hronične srčane insuficijencije.

Hronična bolest bubrega

Lijek Jardiance je indikovan kod odraslih osoba za terapiju hronične bolesti bubrega.

Doziranje

Dijabetes melitus tip 2

Preporučena početna doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno kao monoterapija i kao dodatna kombinovana terapija sa drugim ljekovima za terapiju dijabetes melitusa.

Kod pacijenata koji podnose dozu od 10 mg empagliflozina jednom dnevno, imaju eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 i kojima je neophodna veća kontrola glikemije, doza se može povećati na 25 mg jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza iznosi 25 mg (vidjeti u nastavku teksta i dio 4.4.).

Srčana insuficijencija

Preporučena doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno.

Hronična bolest bubrega

Preporučena doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno.

Sve indikacije

Kada se empagliflozin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili insulinom, može se razmotriti manja doza sulfonilureje ili insulina, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti djelove 4.5. i 4.8.).

U slučaju propuštene doze, dozu treba uzeti čim se pacijent sjeti; međutim, ne smije se uzeti dvostruka doza u istom danu.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Zbog ograničenog iskustva, ne preporučuje se započinjanje terapije lijekom empagliflozin kod pacijenata sa eGFR < 20 ml/min/1,73 m2.

Kod pacijenta sa eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, dnevna doza empagliflozina je 10 mg.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, efikasnost lijeka empagliflozin u smanjenju koncentracije glukoze smanjena je kod pacijenata sa eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, a vjerovatno je odsutna kod pacijenata sa eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Stoga, ako je vrijednost eGFR manja od 45 ml/min/1,73 m2, treba razmotriti primjenu dodatne terapije za smanjenje koncentracije glukoze, ukoliko je to potrebno (vidjeti djelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Izloženost empagliflozina je povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je ograničeno i stoga se lijek ne preporučuje za primjenu u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2.).

Starije osobe

Nije preporučeno prilagođavanje doze prema starosnom dobu. Kod pacijenata starosti 75 godina i više, treba uzeti u obzir povećani rizik od deplecije volumena (vidjeti djelove 4.4. i 4.8.).

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno. Kod pacijenata koji dobro podnose empagliflozin u dozi od 10 mg jednom dnevno i kojima je potrebna dodatna kontrola glikemije, doza se može povećati na 25 mg jednom dnevno (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Nema dostupnih podataka za djecu sa eGFR < 60ml/min/1,73m2 i djecu mlađu od 10 godina.

Bezbjednost i efikasnost empagliflozina za terapiju srčane insuficijencije ili hronične bolesti bubrega kod djece mlađe od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tablete se mogu uzeti sa hranom ili bez nje i progutati cijele sa vodom.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijela 6.1.

Opšte napomene

Empagliflozin se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1 (vidjeti podnaslov “Ketoacidoza” u dijelu 4.4).

Ketoacidoza

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući empagliflozin, prijavljeni su slučajevi ketoacidoze, koja je opasna po život i može da dovede do smrtnog ishoda. U brojnim slučajevima stanje se ispoljavalo atipično, samo uz umjereno povećanje koncentracije glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato da li je vjerovatnoća pojave ketoacidoze veća pri većim dozama empagliflozina. Iako je manje vjerovatno da će se ketoacidoza javiti kod pacijenata koji nemaju dijabetes melitus, prijavljeni su slučajevi i kod ovih pacijenata.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, bola u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog zamora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je odmah utvrditi da li se radi o ketoacidozi, nezavisno od koncentracije glukoze u krvi.

Kod pacijenata kod kojih se sumnja na ketoacidozu ili je postavljena dijagnoza ketoacidoze, liječenje empagliflozinom treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. Kod tih pacijenata se preporučuje praćenje koncentracije ketona. Prednost se daje mjerenju koncentracije ketona u krvi, u odnosu na mjerenje koncentracije ketona u urinu. Liječenje empagliflozinom može se ponovo započeti kada se koncentracije ketona vrate na normalne vrijednosti i kada se stanje pacijenta stabilizuje.

Prije početka liječenja empagliflozinom, potrebno je u anamnezi pacijenta razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu.

Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od ketoacidoze uključuju pacijente sa niskom rezervom funkcije beta-ćelija (npr. pacijenti sa dijabetesom tip 2 koji imaju nisku vrijednost C-peptida ili pacijenti sa latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi), pacijenti sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidratacije, pacijenti kojima su smanjene doze insulina i pacijenti sa povećanim zahtjevima za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata ili zloupotrebe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima kod pacijenata sa prethodnom pojavom ketoacidoze tokom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identifikovan i razriješen drugi jasni precipitirajući faktor.

Lijek Jardiance ne smije da se primjenuje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1. Podaci iz programa kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1 pokazali su povećanu incidencu ketoacidoze, koja je po učestalosti bila česta, kod pacijenata na terapiji empagliflozinom 10 mg i 25 mg, kada je ovaj lijek bio primjenjivan kao dodatak insulinu, u poređenju sa placebom.

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog ograničenog iskustva, ne preporučuje se započinjanje terapije lijekom empagliflozin kod pacijenata sa eGFR < 20 ml/min/1,73 m2.

Kod pacijenta sa eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, dnevna doza empagliflozina je 10 mg (vidjeti dio 4.2).

Efikasnost empagliflozina u smanjenju koncentracije glukoze zavisi od bubrežne funkcije i smanjena je kod pacijenata sa eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, a vjerovatno odsutna kod pacijenata sa eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).

Praćenje funkcije bubrega

Procjena funkcije bubrega se preporučuje na sljedeći način:

- Prije započinjanja terapije empagliflozinom i periodično tokom terapije, tj. barem jednom godišnje (vidjeti djelove 4.2., 4.8, 5.1. i 5.2.)

- Prije započinjanja istovremene terapije bilo kojim lijekom koji može negativno uticati na funkciju bubrega.

Rizik od deplecije volumena

Na osnovu mehanizma dejstva SGLT-2 inhibitora, osmotska diureza, koja prati terapijsku glukozuriju, može dovesti do blagog snižavanja krvnog pritiska (vidjeti dio 5.1.).

Zato je potreban oprez kod pacijenata kod kojih bi pad krvnog pritiska prouzrokovan empagliflozinom mogao predstavljati rizik, kao što su pacijenti sa poznatom kardiovaskularnom bolešću, pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji, pacijenti sa hipotenzijom u anamnezi ili pacijenti starosti 75 ili više godina.

U slučaju stanja koja mogu dovesti do gubitka tečnosti (npr. gastrointestinalna bolest), kod pacijenata koji primjenjuju empagliflozin, preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena tečnosti (npr. ljekarski pregled, mjerenja krvnog pritiska, laboratorijske analize, uključujući hematokrit) i elektrolita. Potrebno je da se razmotri privremeni prekid terapije empagliflozinom dok se gubitak tečnosti ne koriguje.

Starije osobe

Uticaj empagliflozina na izlučivanje glukoze putem urina u vezi je sa osmotskom diurezom, koja može uticati na stanje hidratacije. Pacijenti starosti 75 godina i više mogu imati povećan rizik od deplecije volumena. Veći broj ovih pacijenata, na terapiji empagliflozinom, imao je neželjena dejstva u vezi sa deplecijom volumena u poređenju sa grupom pacijenata koja je uzimala placebo (vidjeti dio 4.8.). Zato je potrebno naročito paziti na njihovu količinu unijete tečnosti u slučaju istovremene primjene ljekova koji mogu dovesti do deplecije volumena (npr. diuretici, ACE inhibitori).

Komplikovane infekcije urinarnog trakta

Kod pacijenata na terapiji empagliflozinom, prijavljeni su slučajevi komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis i urosepsu (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama urinarnog trakta potrebno je da se razmotri privremeni prekid terapije empagliflozinom.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)

Prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova gangrena) kod žena i muškaraca sa dijabetes melitusom, koji uzimaju SGLT2 inhibitore. To je rijetko, ali ozbiljno i potencijalno po život opasan događaj koje zahtijeva hitnu hiruršku intervenciju i liječenje antibioticima.

Pacijentima treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u genitalnom ili perinealnom području praćenih groznicom ili malaksalošću. Potrebno je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti primjenu lijeka Jardiance i hitno započeti liječenje (uključujući antibiotike i hirurški debridman).

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugotrajnom kliničkim studijama sa drugim SGLT2 inhibitorom, uočeno je povećanje broja slučajeva amputacija donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato da li su ovi događaji u vezi sa dejstvom farmakoterapijske grupe ljekova (engl. class effect). Kao i kod svih pacijenata sa dijabetesom, važno je dati savjete o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.

Oštećenje jetre

Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre tokom primjene empagliflozina u kliničkim studijama. Uzročni odnos između empagliflozina i oštećenja jetre nije ustanovljen.

Povećan hematokrit

Tokom terapije empagliflozinom uočeno je povećanje hematokrita (vidjeti dio 4.8.).

Hronična bolest bubrega

Pacijenti sa albuminurijom mogu imati više koristi od liječenja empagliflozinom.

Infiltrativna bolest ili Takotsubo kardiomiopatija

Pacijenti sa infiltrativnom bolešću ili sa Takotsubo kardiomiopatijom nijesu posebno proučavani. Stoga, efikasnost kod ovih pacijenata nije ustanovljena.

Laboratorijska ispitivanja urina

Pacijenti koji uzimaju lijek Jardiance zbog njegovog mehanizma dejstva će imati pozitivan nalaz glukoze u urinu.

Interferencija sa testom za određivanje sadržaja 1,5anhidroglucitola (1,5AG)

Ne preporučuje se praćenje kontrole glikemije pomoću testa za određivanje sadržaja 1,5AG, jer mjerenja 1,5AG nijesu pouzdana za procjenu kontrole glikemije kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore.

Savjetuje se primjena drugih metoda za praćenje kontrole glikemije.

Laktoza

Tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Jedna film tableta sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj. suštinski je bez natrijuma.

Farmakodinamske interakcije

Diuretici

Empagliflozin može doprinijeti diuretskom efektu tiazida i diuretika Henleove petlje, pa može povećati rizik od dehidratacije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4.).

Insulin i insulinski sekretagozi

Insulin i insulinski sekretagozi, kao što je sulfonilureja, mogu povećati rizik od hipoglikemije. Zato mogu biti potrebne niže doze insulina ili insulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se empagliflozin primjenjuje u kombinaciji sa ovim ljekovima (vidjeti dio 4.2. i 4.8.).

Farmakokinetičke interakcije

Dejstva drugih ljekova na empagliflozin

In vitro podaci sugerišu da je primarni put metabolizma empagliflozina kod ljudi glukuronidacija pomoću uridin-5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozin je supstrat humanih transportera za unos (uptake transporter) OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ali ne i za OAT1 i OCT2. Empagliflozin je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji izaziva rezistenciju tumora dojke na terapiju (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Istovremena primjena empagliflozina sa probenecidom, inhibitorom enzima UGT i transportera OAT3, imala je za posljedicu 26%-tno povećanje maksimalne koncentracije empagliflozina u plazmi (Cmax) i 53%-tno povećanje PIK. Ove promjene se ne smatraju klinički relevantnim.

Efekat indukcije UGT-a (npr. indukcija rifampicinom ili fenitoinom) na empagliflozin nije ispitan. Ne preporučuje se istovremeno liječenje poznatim induktorima enzima UGT zbog potencijalnog rizika od smanjene efikasnosti lijeka. Ako istovremeno mora da se primijeni induktor UGT enzima, savjetuje se praćenje kontrole glikemije zbog procjene odgovora na lijek Jardiance.

Ispitivanje interakcija sa gemfibrozilom, in vitro inhibitorom transportera OAT3 i OATP1B1/1B3, pokazala je da je Cmax empagliflozina povećana za 15%, a PIK za 59% nakon istovremene primjene. Ove promjene se ne smatraju klinički relevantnim.

Inhibicija transportera OATP1B1/1B3 kod istovremene primjene rifampicina imala je za posljedicu 75%-tno povećanje vrijednosti Cmax i 35%-tno povećanje vrijednosti PIK za empagliflozin. Ove promjene se ne smatraju klinički relevantnim.

Izloženost empagliflozinu je bila slična sa i bez istovremene primjene verapamila, koji je inhibitor P-gp-a, ukazujući na to da inhibicija P-gp-a nema klinički značajano dejstvo na empagliflozin.

Ispitivanja interakcija sugerišu da istovremena primjena sa metforminom, glimepiridom, pioglitazonom, sitagliptinom, linagliptinom, varfarinom, verapamilom, ramiprilom, simvastatinom, torasemidom i hidrohlorotiazidom nije uticala na farmakokinetiku empagliflozina.

Dejstva empagliflozina na druge ljekove

Empagliflozin može da poveća izlučivanje litijuma putem bubrega, pa koncentracije litijuma u krvi mogu da budu smanjene. Koncentraciju litijuma u serumu potrebno je češće pratiti nakon započinjanja terapije empagliflozinom kao i nakon promjena doze. Pacijenta je potrebno uputiti ljekaru koji je propisao litijum, kako bi mogao pratiti koncentraciju litijuma u serumu.

Na osnovu in vitro ispitivanja empagliflozin ne inhibira, inaktivira ili indukuje izoenzime CYP450. Empagliflozin ne inhibira UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, ili UGT2B7. Stoga se interakcije izmedju ljekova, koje uključuju glavne izoenzime CYP450 i UGT sa empagliflozinom i istovremeno primjenjenim supstratima ovih enzima, ne smatraju vjerovatnim.

Empagliflozin ne inhibira P-gp pri terapijskim dozama. Na osnovu in vitro ispitivanja nije vjerovatno da empagliflozin izaziva interakcije sa aktivnim supstancama koji su P-gp supstrati. Istovremena primjena digoksina, supstrata P-gp-a, sa empagliflozinom dovela je do 6%-tnog povećanja vrijednosti PIK i 14%-tnog povećanja vrijednosti Cmax za digoksin. Ove promjene se ne smatraju klinički relevantnim.

Empagliflozin ne vrši in vitro inhibiciju humanih transportera za unos kao što su OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi, pa se prema tome, interakcije između ljekova sa supstratima ovih transportera za unos ne smatraju vjerovatnim.

Studije interakcija na zdravim dobrovoljcima sugerišu da empagliflozin nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, varfarina, ramiprila, digoksina, diuretika i oralnih kontraceptiva.

Pedijatrijska populacija

lspitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Plodnost

Nijesu sprovedene studije u vezi sa dejstvom lijeka Jardiance na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na plodnost (vidjeti dio 5.3.).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni empagliflozina kod trudnica. Studije na životinjama pokazuju da empagliflozin prolazi placentu tokom kasne trudnoće u vrlo ograničenoj količini, ali ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na rani embrionalni razvoj. Međutim, studije na životinjama su pokazale neželjena dejstva na postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Jardiance tokom trudnoće.

Dojenje

Nijesu dostupni podaci o izlučivanju lijeka empagliflozin u majčino mlijeko kod ljudi. Dostupni toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama pokazali su da se empagliflozin izlučuje u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Lijek Jardiance se ne treba uzimati tokom dojenja.

Lijek Jardiance ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente je potrebno savjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, naročito ako se lijek Jardiance uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom i/ili insulinom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Dijabetes melitus tip 2

Ukupno 15 582 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 bila su uključena u kliničke studije ispitivanja bezbjednosti primjene empagliflozina. Od toga, 10 004 pacijenta uzimala su empagliflozin, bilo u obliku monoterapije ili u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom, pioglitazonom, inhibitorima enzima DPP-4 ili insulinom.

U 6 placebo kontrolisanih studija, u trajanju 18 do 24 nedjelje, bila su uključena 3 534 pacijenta od kojih je 1 183 uzimalo placebo, a 2 351 empagliflozin. Ukupna učestalost neželjenih događaja kod pacijenata na terapiji empagliflozinom bila je slična kao u grupi koja je primjenjivala placebo.

Kada se empagliflozin primjenjivao sa sulfonilurejom ili insulinom, najčešće prijavljena neželjena reakcija bila je hipoglikemija (vidjeti opis odabranih neželjenih reakcija).

Srčana insuficijencija

U EMPEROR ispitivanjima bili su uključeni pacijenti sa srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (N=3726) ili očuvanom ejekcionom frakcijom (N=5985), koji su primali 10 mg empagliflozina ili placebo. Približno polovina pacijenata imala je dijabetes melitus tip 2. Najčešće neželjena reakcija u objedinjenim ispitivanjima EMPEROR – Reduced i EMPEROR – Preserved bila je deplecija volumena (empagliflozin 10 mg: 11,4%, placebo: 9,7%).

Hronična bolest bubrega

U ispitivanju EMPAKIDNEY bili su uključeni pacijenti sa hroničnom bolešću bubrega (N = 6 609) koji su primali 10 mg empagliflozina ili placebo. Oko 44 % pacijenata imalo je dijabetes melitus tipa 2. Najčešći neželjeni događaji u ispitivanju EMPA-KIDNEY bili su giht (empagliflozin 7,0% u odnosu na placebo 8,0%) i akutno oštećenje bubrega (empagliflozin 2,8% u odnosu na placebo 3,5%), koji su bili češće zabilježeni kod pacijenata koji su primali placebo.

Ukupni bezbjednosni profil empagliflozina uglavnom je bio dosljedan u ispitivanim indikacijama.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, po klasama sistema organa i preporučenim terminima MedDRA, prijavljene kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin u placebo kontrolisanim studijama, prikazane su u tabeli u nastavku teksta (Tabela 1).

Neželjene reakcije su navedene prema apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), ili veoma rijetko (<1/10 000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija (prema MeDRA-i), koje su prijavljene tokom placebo kontrolisanih studija i nakon stavljanja lijeka u promet

Klasa sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno	Rijetko	Veoma rijetko
Infekcije i infestacije		Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcijea		Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)*
Poremećaji metabolizma i ishrane	Hipoglikemija (tokom terapije sulfonilurejom ili insulinom)a	Žeđ	Ketoacidoza*
Gastrointestinalni poremećaji		Konstipacija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Pruritus (generalizovani)	Urtikarija
Vaskularni poremećaji	Deplecija volumenaa
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema		Pojačano mokrenjea	Dizurija		Tubulointersticijalni nefritis
Ispitivanja		Povećane koncentracije lipida u serumua	Povećane koncentracije kreatinina u krvi/smanjena brzina glomerularne filtracijea

a za dodatne informacije vidjeti dolje navedene djelove

*vidjeti dio 4.4 „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije zavisila je od osnovne terapije u određenim studijama i bila je slična u grupama koje su uzimale empagliflozin i placebo kao monoterapiju, kao dodatak metforminu, kao dodatak pioglitazonu sa ili bez metformina, kao dodatak linagliptinu i metforminu i kao dodatak standardnoj terapiji i kod prethodno neliječenih pacijenata koji su uzimali kombinaciju empagliflozina i metformina, u poređenju sa pacijentima na terapiji empagliflozinom i metforminom kao pojedinačnim komponentama. Povećana učestalost je zabilježena kada je lijek primjenjivan kao dodatak metforminu i sulfonilureji (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), kao dodatak bazalnom insulinu sa ili bez metformina, i sa ili bez sulfonilureje (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% tokom početnih 18 nedjelja terapije, kada se doza insulina nije mogla prilagođavati; empagliflozin 10 mg i 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% tokom 78-nedjeljne studije), kao dodatak uz dnevnu primjenu insulina, koji se primjenjuje više puta dnevno sa ili bez metformina (empagliflozin 10 mg: 39,8% empagliflozin 25 mg: 41,3% placebo: 37,2% tokom početne 18-tonedjeljne terapije kada se insulin nije mogao prilagoditi; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg: 57,7%, placebo: 58% tokom 52-nedjeljne studije).

U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije zabilježena je slična učestalost hipoglikemije kada se lijek primjenjivao kao dodatna terapija uz sulfonilureju ili insulin (empagliflozin 10 mg: 6,5%, placebo: 6,7%).

Teška hipoglikemija (događaji koji zahtijevaju pomoć)

Nije primijećeno povećanje broja epizoda teške hipoglikemije u grupama koje su uzimale empagliflozin, u odnosu na placebo kao monoterapiju, kao dodatak metforminu, kao dodatak metforminu i sulfonilureji, kao dodatak pioglitazonu sa ili bez metformina, kao dodatak linagliptinu i metforminu, kao dodatak standardnoj terapiji i kod prethodno neliječenih pacijenata koji su uzimali kombinaciju empagliflozina i metformina, u poređenju sa pacijentima na terapiji empagliflozinom i metforminom kao pojedinačnim komponentama. Povećana učestalost je zabilježena kada je lijek primjenjivan kao dodatak bazalnom insulinu sa ili bez metformina, i sa ili bez sulfonilureje (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo: 0% tokom početnih 18 nedjelja liječenja kada se insulin nije mogao prilagođavati; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo 0% tokom 78-nedjeljne studije), kao dodatak uz dnevnu primjenu insulina koji se daje više puta dnevno, sa ili bez metformina (empagliflozin 10 mg: 0,5% empagliflozin 25 mg: 0,5% placebo: 0,5% tokom početne 18-nedjeljne terapije kada se insulin nije mogao prilagoditi; empagliflozin 10 mg: 1,6%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo 1,6% tokom 52-nedjeljne studije).

U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije teška hipoglikemija zabilježena je sa sličnom učestalošću kod pacijenata sa dijabetes melitusom, kada su uzimali empagliflozin i placebo kao dodatnu terapiju uz sulfonilureju ili insulin (empagliflozin 10 mg: 2,2%, placebo: 1,9%).

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije

Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije bile su češće prijavljivane kod pacijenata na terapiji empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 4,0%, empagliflozin 25 mg: 3,9%) u odnosu na grupu koja je uzimala placebo (1,0%). Ove infekcije su češće bile prijavljivane kod žena koje su uzimale empagliflozin u odnosu na grupu koja je uzimala placebo, dok su razlike u učestalosti kod muškaraca bile manje izražene. Infekcije genitalnog trakta bile su blagog ili umjerenog intenziteta.

U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije učestalost ovih infekcija bila je izraženija kod pacijenata sa dijabetes melitusom (empagliflozin 10 mg: 2,3%, placebo: 0,8%) nego kod pacijenata bez dijabetes melitusa (empagliflozin 10 mg: 1,7%, placebo: 0,7%) kada su bili na terapiji empagliflozinom u poređenju sa placebom.

Pojačano mokrenje

Pojačano mokrenje (uključujući prethodno definisane pojmove: polakiuriju, poliuriju i nokturiju) bile su češće uočene kod pacijenata na terapiji empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 3,5%, empagliflozin 25 mg: 3,3%) u poređenju sa grupom koja je uzimala placebo (1,4%). Pojačano mokrenje je uglavnom bilo blago do umjereno po intenzitetu. Učestalost prijavljene nokturije je bila slična za placebo i empagliflozin (< 1%).

U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije pojačano mokrenje je zabilježeno sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su bili na terapiji empagliflozinom i placebom (empagliflozin 10 mg: 0,9%, placebo: 0,5%).

Infekcija urinarnog trakta

Ukupna učestalost infekcija urinarnog trakta koje su prijavljene kao neželjeni događaj bila je slična kod pacijenata na terapiji empagliflozinom 25 mg u odnosu na placebo (7,0% i 7,2%) i veća kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin 10 mg (8,8%). Slično kao za placebo, kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin, infekcije urinarnog trakta bile su češće prijavljivane kod onih sa anamnezom hroničnih ili rekurentnih infekcija urinarnog trakta. Intenzitet (blag, umjeren, jak) infekcije urinarnog trakta bio je sličan kod pacijenata na terapiji empagliflozinom u odnosu na placebo. Infekcija urinarnog trakta bila je češće prijavljivana kod žena koje su uzimale empagliflozin u odnosu na grupu koja je uzimala placebo, dok kod muškaraca nije bilo razlika.

Deplecija volumena

Ukupna učestalost deplecije volumena (uključujući prethodno definisane pojmove: snižen krvni pritisak (ambulatno izmjeren), snižen sistolni krvni pritisak, dehidrataciju, hipotenziju, hipovolemiju, ortostatsku hipotenziju i sinkopu) bila je slična kod pacijenata na terapiji empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) u odnosu na placebo (0,3%). Učestalost slučajeva deplecije volumena bila je povećana kod pacijenata starosti 75 godina i više, koji su uzimali empagliflozin 10 mg (2,3%) ili empagliflozin 25 mg (4,3%), u poređenju sa placebom (2,1%).

Povećane koncentracije kreatinina u krvi/smanjena brzina glomerularne filtracije

Ukupna učestalost pacijenata sa povećanim koncentracijama kreatinina u krvi i smanjenom brzinom glomerularne filtracije bila je slična između empagliflozina i placeba (povećane koncentracije kreatinina u krvi: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; smanjena brzina glomerularne filtracije: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Početna povećanja kreatinina i početna smanjenja procijenjenih brzina glomerularne filtracije kod pacijenata liječenih empagliflozinom generalno su bila prolazna tokom kontinuiranog liječenja ili reverzibilna nakon prekida liječenja.

Konzistentno, pacijenti na terapiji empagliflozinom u studiji EMPAREG OUTCOME, imali su početno smanjenje vrijednosti eGFR (srednja vrijednost: 3 ml/min/1,73 m2). Nakon toga se vrijednost eGFR održala tokom kontinuirane terapije. Srednja vrijednost eGFR vratila se na početnu nakon prekida terapije, što ukazuje na to da akutne hemodinamske promjene mogu imati ulogu u ovim promjenama funkcije bubrega. Ta pojava je zapažena i u ispitivanjima EMPEROR kod srčane insuficijencije i u ispitivanju EMPA-KIDNEY.

Povećane vrijednosti lipida u serumu

Srednje vrijednosti procentualnih povećanja početnih vrijednosti za empagliflozin 10 mg i 25 mg u odnosu na placebo bile su: ukupni holesterol 4,9% i 5,7% naspram 3,5%; HDLholesterol 3,3% i 3,6% naspram 0,4%; LDLholesterol 9,5% i 10,0% naspram 7,5%; trigliceridi 9,2% i 9,9% naspram 10,5%.

Povećana vrijednost hematokrita

Srednje vrijednosti promjene početnih vrijednosti hematokrita bile su 3,4% i 3,6% za empagliflozin 10 mg i empagliflozin 25 mg, u poređenju sa 0,1% za placebo. U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, vrijednosti hematokrita vratile su se prema početnim vrijednostima nakon perioda praćenja od 30 dana nakon prekida terapije.

Pedijatrijska populacija

U DINAMO ispitivanju liječeno je 157 djece uzrasta od 10 godina i starijih sa dijabetes melitusom tipa 2, pri čemu su 52 pacijenta uzimala empagliflozin, 52 linagliptin, a 53 placebo (vidjeti dio 5.1).

Tokom placebo kontrolisane faze, najčešće neželjeno dejstvo bilo je hipoglikemija, čija je ukupna stopa bila viša kod pacijenata u objedinjenoj grupi koja je primala empagliflozin u poređenju sa placebom (empagliflozin 10 mg i 25 mg, objedinjeni podaci: 23.1 %. placebo: 9.4 %). Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan niti je zahtijevao pomoć.

Bezbjednosni profil kod djece uglavnom je bio sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih sa dijabetes melitusom tipa 2.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

U kontrolisanim kliničkim studijama, pojedinačne doze do 800 mg empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca i višestruke dnevne doze do 100 mg empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 nijesu pokazale toksičnost. Empagliflozin je povećao izlučivanje glukoze putem urina dovodeći do povećanja volumena urina. Zapaženo povećanje volumena urina nije bilo dozno-zavisno i nije klinički značajno. Kod ljudi ne postoje iskustva sa dozama većim od 800 mg.

Terapija

U slučaju predoziranja potrebno je da se započne terapija koja je u skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Eliminacija empagliflozina hemodijalizom nije ispitivana.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici), inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2).

ATC kod: A10BK03

Mehanizam dejstva

Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC50 iznosi 1,3 nmol) i selektivni kompetitivni inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). Empagliflozin ne inhibiše druge transportere glukoze, koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i 5 000 puta je selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, koji je glavni transporter odgovoran za resorpciju glukoze u crijevima. SGLT2 je visoko eksprimiran u bubregu, dok je ekspresija u drugim tkivima vrlo niska ili izostaje. Kao glavni transporter odgovoran je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u cirkulaciju. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom filtrira se i reapsorbuje veća količina glukoze.

Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 tako što smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu. Količina glukoze koju bubreg eliminiše pomoću tog glukuretskog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i GFR-u. Inhibicija transportera SGLT2 kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom dovodi do izlučivanja viška glukoze u urin. Dodatno, započinjanje terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrijuma, što dovodi do osmotske diureze i smanjenog intravaskularnog volumena.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivanje glukoze putem urina povećalo se neposredno nakon prve doze empagliflozina i stabilno je tokom 24-časovnog intervala doziranja. Povećano izlučivanje glukoze putem urina održalo se do kraja 4-nedjeljnog perioda terapije iznoseći u prosjeku približno 78 g/dan. Povećano izlučivanje glukoze putem urina imalo je za posljedicu trenutno smanjenje nivoa glukoze u plazmi kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Empagliflozin smanjuje koncentraciju glukoze natašte i nakon jela. Mehanizam dejstva empagliflozina ne zavisi od funkcije beta-ćelija i insulinskog puta, a to doprinosi niskom riziku od hipoglikemije. Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta-ćelija uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model Assessment β). Dodatno, izlučivanje glukoze putem urina izaziva gubitak kalorija koji je povezan sa gubitkom tjelesne masti i smanjenjem tjelesne mase. Glukozurija, koja je primijećena kod primjene empagliflozina, bila je praćena diurezom koja može doprinijeti trajnom i umjerenom snižavanju krvnog pritiska.

Empagliflozin takođe smanjuje reapsorpciju natrijuma i povećava količinu natrijuma koja dospijeva u distalni tubul. To može uticati na nekoliko fizioloških funkcija, uključujući, između ostalog, povećanje tubuloglomerularne povratne sprege i smanjenje intraglomerularnog pritiska, smanjenje prethodnog (pre-load) i naknadnog (after-load) opterećenja srca, smanjenje simpatičke aktivnosti i smanjenje stresa lijevog ventrikularnog zida što je pokazano nižim vrijednostima NT proBNP koje mogu imati korisne efekte na srčano remodelovanje, pritiske punjenja i dijastolnu funkciju, kao i na očuvanje strukture i funkcije bubrega.

Drugi efekti poput povećanja hematokrita, smanjenja tjelesne težine i krvnog pritiska mogu dodatno doprinijeti korisnim efektima na nivou srca i bubrega.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Dijabetes melitus tip 2

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta integralni su dio terapije dijabetes melitusa tip 2.

Glikemijska efikasnost i kardiovaskularni ishodi bili su ocijenjeni kod ukupno 14663 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 koji su uzimali terapiju u 12 dvostruko slijepih, placebo i aktivno kontrolisanih kliničkih studija, od kojih je 9295 uzimalo empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4165 pacijenata; empagliflozin 25 mg: 5130 pacijenata). Terapija u pet studija trajala je 24 nedjelje; sa produžetkom ovih i drugih studija pacijenti su bili izloženi empagliflozinu do 102 nedjelje.

Terapija empagliflozinom u obliku monoterapije i u kombinaciji sa metforminom, pioglitazonom, sulfonilurejom, inhibitorima enzima DPP-4 i insulinom dovelo je do klinički značajnog poboljšanja HbA1c i glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG), smanjenja tjelesne mase, kao i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Primjena empagliflozina 25 mg rezultovala je većim brojem pacijenata koji su postigli ciljne vrijednosti HbA1c niže od 7% i manjim brojem pacijenata kojima je bila potrebna dodatna terapija u cilju postizanja zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue), u poređenju sa primjenom empagliflozina 10 mg i placeba. Veći početni HbA1c bio je povezan sa većim snižavanjem HbA1c.

Dodatno, empagliflozin je, kao dodatak standardnoj terapiji, smanjio kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću.

Monoterapija

Efikasnost i bezbjednost monoterapije empagliflozinom procjenjivana je u dvostruko slijepoj, placebo i aktivno kontrolisanoj studiji u trajanju od 24 nedjelje kod prethodno neliječenih pacijenata. Terapija empagliflozinom dovela je do statistički značajnog (p< 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 2) i klinički značajnog smanjenja FPG.

U prethodno određenoj analizi pacijenata (N=201), sa početnim HbA1c ≥ 8,5%, terapija je rezultovala snižavanjem HbA1c u odnosu na početnu vrijednost u iznosu od -1,44% za empagliflozin 10 mg, -1,43% za empagliflozin 25 mg, -1,04% za sitagliptin i povećanjem od 0,01% za placebo.

U dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom produžetku ove studije, snižene vrijednosti HbA1c, tjelesne mase i krvnog pritiska bile su održane do 76. nedjelje.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti placebo kontrolisane studije primjene empagliflozina kao monoterapije

u trajanju od 24 nedjeljea

	Placebo	Jardiance	Sitagliptin
		10 mg	25 mg	100 mg
N	228	224	224	223
HbA1c (%)
Početna vrijednost (srednja)	7,91	7,87	7,86	7,85
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	0,08	-0,66	-0,78	-0,66
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-0,74*	-0,85*	-0,73
N	208	204	202	200
Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c < 7%, sa početnim HbA1c ≥ 7%2	12,0	35,3	43,6	37,5
N	228	224	224	223
Tjelesna masa (kg)
Početna vrijednost (srednja)	78,23	78,35	77,80	79,31
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,33	-2,26	-2,48	0,18
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-1,93*	-2,15*	0,52
N	228	224	224	223
Sistolni krvni pritisak (mmHg)4
Početna vrijednost (srednja)	130,4	133,0	129,9	132,5
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,3	-2,9	-3,7	0,5
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-2,6* (-5,2, -0,0)	-3,4* (-6,0, -0,9)	0,8 (-1,4, 3,1)3

a Potpuni skup za analizu (engl. Full analysis set, FAS) sa primjenom „posljednjeg prenijetog zapažanja“

(engl. Last observation carried forward, LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2 Statistička značajnost nije procjenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

3 95% CI

4 LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon dodavanja terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (engl. antihypertensive rescue)

*p-vrijednost <0,0001

Kombinovana terapija

Empagliflozin kao dodatak uz metformin, sulfonilureju i pioglitazon

Empagliflozin kao dodatak uz metformin, metformin i sulfonilureju ili pioglitazon sa ili bez metformina imao je za posljedicu statistički značajne (p< 0,0001) snižene vrijednosti HbA1c i smanjenje tjelesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 3). To je dodatno rezultovalo klinički značajnim snižavanjem vrijednosti FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

U dvostruko slijepom i placebo kontrolisanom produžetku ovih studija, snižavanje vrijednosti HbA1c, tjelesne mase i krvnog pritiska bilo je održano do 76. nedjelje.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti 24-nedjeljnih placebo kontrolisanih studijaa

Dodatak uz terapiju metforminom
	Placebo	Jardiance
		10 mg	25 mg
N	207	217	213
HbA1c (%)
Početna vrijednost (srednja)	7,90	7,94	7,86
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,13	-0,70	-0,77
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-0,57* (-0,72, -0,42)	-0,64* (-0,79, -0,48)
N	184	199	191
Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c < 7%, sa početnim HbA1c ≥ 7%2	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Tjelesna masa (kg)
Početna vrijednost (srednja)	79,73	81,59	82,21
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,45	-2,08	-2,46
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-1,63* (-2,17, -1,08)	-2,01* (-2,56, -1,46)
N	207	217	213
Sistolni krvni pritisak (mmHg)2
Početna vrijednost (srednja)	128,6	129,6	130,0
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,4	-4,5	-5,2
Razlika u odnosu na placebo1 (95% CI)		-4,1* (-6,2, -2,1)	-4,8* (-6,9, -2,7)
Dodatak uz terapiju metforminom i sulfonilurejom
	Placebo	Jardiance
		10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbA1c (%)
Početna vrijednost (srednja)	8,15	8,07	8,10
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,17	-0,82	-0,77
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-0,64* (-0,79, -0,49)	-0,59* (-0,74, -0,44)
N	216	209	202
Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c < 7%, sa početnim HbA1c ≥ 7%2	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216
Tjelesna masa (kg)
Početna vrijednost (srednja)	76,23	77,08	77,50
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,39	-2,16	-2,39
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48, -1,50)
N	225	225	216
Sistolni krvni pritisak (mmHg)2
Početna vrijednost (srednja)	128,8	128,7	129,3
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-1,4	-4,1	-3,5
Razlika u odnosu na placebo1 (95% CI)		-2,7 (-4,6, -0,8)	-2,1 (-4,0, -0,2)
Dodatak uz terapiju pioglitazonom +/- metformin
	Placebo	Jardiance
		10 mg	25 mg
N	165	165	168
HbA1c (%)
Početna vrjednost (srednja)	8,16	8,07	8,06
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,11	-0,59	-0,72
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-0,48* (-0,69, -0,27)	-0,61* (-0,82, -0,40)
N	155	151	160
Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c < 7%, sa početnim HbA1c ≥ 7%2	7,7	24	30
N	165	165	168
Tjelesna masa (kg)
Početna vrijednost (srednja)	78,1	77,97	78,93
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	0,34	-1,62	-1,47
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-1,95* (-2,64, -1,27)	-1,81* (-2,49, -1,13)
N	165	165	168
Sistolni krvni pritisak (mmHg)3
Početna vrijednost (srednja)	125,7	126,5	126
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	0,7	-3,1	-4,0
Razlika u odnosu na placebo1 (95% CI)		-3,9 (-6,23, -1,50)	-4,7 (-7,08, -2,37)

a Cijeli skup analiza (FAS) sa prenošenjem posljednjih zapažanja dalje (LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2 Statistička značajnost nije procjenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

3 LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue)

* p-vrijednost < 0,0001

U kombinaciji sa metforminom kod prethodno neliječenih pacijenata

Studija sa faktorskim dizajnom u trajanju od 24 nedjelje sprovedena je u cilju ocjenjivanja efikasnosti i bezbjednosti empagliflozina kod prethodno neliječenih pacijenata. Terapija empagliflozinom u kombinaciji sa metforminom (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg; te 12,5 mg i 1 000 mg primjenjivani dva puta dnevno) dovela je do statistički značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c (Tabela 4) i dovela je do većih sniženja vrijednosti FPG (u poređenju sa pojedinačnim komponentama) i tjelesne mase (u poređenju sa metforminom).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u 24. nedjelji za empagliflozin u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa pojedinačnim komponentamaa

	Empagliflozin 10 mgb	Empagliflozin 25 mgb	Metforminc
	+ Met	+ Met	Bez Met	+ Met	+ Met	Bez	1000 mg	2000 mg
N	161	167	169	165	169	163	167	162
HbA1c (%)
Početna vrijednost (srednja)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	1,98	2,07	1,35	1,93	2,08	1,36	1,18	1,75
Poređenje u odnosu na empa	0,63*	0,72*		0,57*	0,72*
Poređenje u odnosu na met (95 % CI)1	0,79*	-0,33*		0,75*	0,33*

Met = metformin; empa = empagliflozin

1 srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

a Analize su provedene na potpunom skupu za analizu (engl. Full analysis set, FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (engl. observed cases, OC)

b Daje se u dvije jednako podijeljene doze na dan kada se daje uz metformin

c Daje se u dvije jednako podijeljene doze na dan

*p < 0,0062 za HbA1c

Empagliflozin kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primjenom metformina i linagliptina

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primjenom metformina i linagliptina 5 mg, terapija empagliflozinom 10 mg ili 25 mg dovela je do statistički značajnog sniženja HbA1c (p< 0,0001) i sniženja tjelesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 5). Dodatno, terapija je dovela do klinički značajnog sniženja FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti nakon 24 nedjelje placebo kontrolisane studije kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primjenom metformina i linagliptina 5 mg

Dodatak uz terapiju metforminom i linagliptinom 5 mg
	Placebo5	Empagliflozin6
		10 mg	25 mg
N	106	109	110
HbA1c (%)3
Početna vrijednost (srednja)	7,96	7,97	7,97
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	0,14	-0,65	-0,56
Razlika u odnosu na placebo1 (95% CI)		-0,79* (-1,02, -0,55)	-0,70* (-0,93, -0,46)
N	100	100	107
Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c < 7% sa početnim HbA1c ≥ 7%2	17,0	37,0	32,7
N	106	109	110
Tjelesna masa (kg)3
Početna vrijednost (srednja)	82,3	88,4	84,4
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,3	-3,1	-2,5
Razlika u odnosu na placebo1 (95% CI)		-2,8* (-3,5, -2,1)	-2,2* (-2,9, -1,5)
N	106	109	110
Sistolni krvni pritisak (mmHg)4
Početna vrijednost (srednja)	130,1	130,4	131,0
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-1,7	-3,0	-4,3
Razlika u odnosu na placebo1 (95% CI)		-1,3 (-4,2, 1,7)	-2,6 (-5,5, 0,4)

1 srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2 Statistička značajnost nije ocjenjivana; nije dio naknadne test procedure za sekundarne parametre praćenja

3 Modeli mješovitih efekata za ponovljena mjerenja (MMRM model, engl. mixed effects models for repeated measurements) na potpunom skupu za analizu (FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (OC), uključivao je početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD, engl. Modification of Diet in Renal Disease), geografsko područje, posjetu, terapiju i terapiju uzimajući u obzir interakciju tokom posjete (engl. treatment by visit interaction). Za tjelesnu masu uključena je početna vrijednost.

4 MMRM model je uključivao početnu vrijednost sistolnog krvnog pritiska i početnu vrijednost HbA1c kao linearnu(e) kovarijantu(e), kao i početnu vrijednost eGFR, geografsko područje, terapiju, posjetu i posjetu uzimajući u obzir interakciju tokom liječenja (engl. visit by treatment interaction) kao fiksne efekte.

5 Pacijenti randomizovani u placebo grupu su uzimali placebo i linagliptin 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

6 Pacijenti randomizovani u grupe empagliflozin 10 mg ili 25 mg su uzimali empagliflozin 10 mg ili 25 mg i linagliptin 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

* p-vrijednost < 0,0001

U prethodno definisanoj podgrupi pacijenata sa početnom vrijednošću HbA1c koja je veća ili jednaka 8,5% sniženje početne vrijednosti HbA1c bilo je -1,3% sa empagliflozinom 10 mg i 25 mg u 24. nedjelji (p < 0,0001) u poređenju sa placebom.

Podaci iz 24-mjesečne terapije empagliflozinom kao dodatak metforminu u poređenju sa glimepiridom

U studiji u kojoj su se upoređivale efikasnost i bezbjednost empagliflozina 25 mg u odnosu na glimepirid (do 4 mg na dan), kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije metforminom kao monoterapijom, terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi je dovela do superiornog snižavanja vrijednosti HbA1c (Tabela 6) i klinički značajnog snižavanja vrijednosti FPG u poređenju sa glimepiridom.

Terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi dovela je do statistički značajnog smanjenja tjelesne mase, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska, kao i statistički značajno nižeg procenta pacijenata sa hipoglikemijskim događajima u poređenju sa glimepiridom (2,5% za empagliflozin, 24,2% za glimepirid, p < 0,0001).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti u 104. nedjelji u aktivno kontrolisanoj studiji u kojoj se upoređuje empagliflozin u odnosu na glimepirid kao dodatak metforminua

	Empagliflozin 25 mg	Glimepiridb
N	765	780
HbA1c (%)
Početna vrijednost (srednja)	7,92	7,92
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,66	-0,55
Razlika u odnosu na glimepirid1	-0,11* (-0,20, -0,01)
N	690	715
Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c <7%, sa početnim HbA1c ≥7%2	33,6	30,9
N	765	780
Tjelesna masa (kg)
Početna vrijednost (srednja)	82,52	83,03
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-3,12	1,34
Razlika u odnosu na glimepirid1	-4,46** (-4,87, -4,05)
N	765	780
Sistolni krvni pritisak (mmHg)2
Početna vrijednost (srednja)	133,4	133,5
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-3,1	2,5
Razlika u odnosu na glimepirid1	-5,6** (-7,0,-4,2)

a Cijeli skup analiza (FAS) sa primjenom „posljednjeg prenijetog zapažanja“ (LOCF) prije primjene terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

b Do 4 mg glimepirida

1 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2 LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (engl. antihypertensive rescue)

* p-vrijednost < 0,0001 za neinferiornost i p-vrijednost = 0,0153 za superiornost

** p-vrijednost < 0,0001

Dodatak terapiji insulinom

Empagliflozin kao dodatak terapiji insulinom, kada se insulin primjenjuje viša puta dnevno

Efikasnost i bezbjednost empagliflozina kao dodatka insulinu, koji se primjenjuje više puta dnevno, sa ili bez istovremene terapije metforminom, procjenjivana je u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedjelje. Tokom početnih 18 nedjelja i posljednjih 12 nedjelja doza insulina je bila konstantna, ali se između 19. i 40. nedjelje prilagođavala u cilju postizanja koncentracije glukoze <100 mg/dl [5,5 mmol/l] natašte, i koncentracije glukoze <140 mg/dl [7,8 mmol/l] postprandijalno.

U 18. nedjelji empagliflozin je pokazao statistički značajno poboljšanje vrijednosti HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 7).

U 52. nedjelji terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog snižavanja HbA1c i snižavanja doze insulina u poređenju sa placebom, i snižavanja vrijednosti FPG, kao i tjelesne mase.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u 18. i 52. nedjelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina uz višestruke dnevne doze insulina, sa ili bez metformina

	Placebo	Jardiance
		10 mg	25 mg
N	188	186	189
HbA1c (%) u 18. nedjelji
Početna vrijednost (srednja)	8,33	8,39	8,29
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,50	-0,94	-1,02
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-0,44* (-0,61, -0,27)	-0,52* (-0,69, -0,35)
N	115	119	118
HbA1c (%) u 52. nedjelji2
Početna vrijednost (srednja)	8,25	8,40	8,37
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,81	-1,18	-1,27
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-0,38*** (-0,62, -0,13)	-0,46* (-0,70, -0,22)
N	113	118	118
Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c < 7%, sa početnim HbA1c ≥ 7% u 52. nedjelji	26,5	39,8	45,8
N	115	118	117
Doza insulina (IU/dan)u 52. nedjelji2
Početna vrijednost (srednja)	89,94	88,57	90,38
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	10,16	1,33	-1,06
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-8,83# (-15,69, -1,97)	-11,22** (-18,09, -4,36)
N	115	119	118
Tjelesna masa (kg)u 52. nedjelji2
Početna vrijednost (srednja)	96,34	96,47	95,37
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	0,44	-1,95	-2,04
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-2,39* (-3,54, -1,24)	-2,48* (-3,63, -1,33)

1 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2 Nedjelja 19-40: režim terapije usmjeren ka cilju (engl. treat-to-target) za prilagođavanje doze insulina kako bi se postigle prethodno definisane ciljne vrijednosti glukoze u krvi (<100 mg/dl (5,5 mmol/l) natašte,< 140 mg/dl (7,8 mmol/l) postprandijalno)

* p-vrijednost < 0,0001

** p-vrijednost = 0,0003

*** p-vrijednost = 0,0005

# p-vrijednost = 0,0040

Empagliflozin kao dodatak bazalnom insulinu

Efikasnost i bezbjednost empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu, sa ili bez metformina i/ili sulfonilureje procjenjivana je u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 78 nedjelja. Tokom početnih 18 nedjelja doza insulina je bila stabilna, ali se prilagođavala u cilju postizanja FPG <110 mg/dl u narednih 60 nedjelja.

U 18. nedjelji empagliflozin je postigao statistički značajno poboljšanje HbA1c (Tabela 8).

U 78. nedjelji empagliflozin je postigao statistički značajno snižavanje HbA1c i snižavanje doze insulina u poređenju sa placebom. Dodatno, empagliflozin je doveo do snižavanja FPG, tjelesne mase i krvnog pritiska.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti u 18. i 78. nedjelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu, sa ili bez metformina ili sulfonilurejea

	Placebo	Empagliflozin10 mg	Empagliflozin25 mg
N	125	132	117
HbA1c (%) u 18. nedjelji
Početna vrijednost (srednja)	8,10	8,26	8,34
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,01	-0,57	-0,71
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-0,56* (-0,78, -0,33)	-0,70* (-0,93, -0,47)
N	112	127	110
HbA1c (%) u 78. nedjelji
Početna vrijednost (srednja)	8,09	8,27	8,29
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,02	-0,48	-0,64
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-0,46* (-0,73, -0,19)	-0,62* (-0,90, -0,34)
N	112	127	110
Doza insulina kao osnovne terapije (IU/dan) u 78. nedjelji
Početna vrijednost (srednja)	47,84	45,13	48,43
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	5,45	-1,21	-0,47
Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)		-6,66** (-11,56, -1,77)	-5,92** (-11,00, -0,85)

a Cijeli skup analiza (FAS) završna analiza primjenom „poslednjeg prenijetog zapažanja“ (LOCF) prije terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1 srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

* p-vrijednost < 0,0001

** p-vrijednost < 0,025

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, podaci iz 52-nedjeljne placebo kontrolisane studije

Efikasnost i bezbjednost empagliflozina kao dodatka antidijabetičkoj terapiji procjenjivane su kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedjelje. Terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog snižavanja HbA1c (Tabela 9) i klinički značajnog poboljšanja FPG u poređenju sa placebom u 24. nedjelji. Poboljšanje HbA1c, tjelesne mase i krvnog pritiska je bilo održano do 52. nedjelje.

Tabela 9: Rezultati u 24. nedjelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i dijabetes melitusom tip 2a

	Placebo	Empagliflozin 10 mg	Empagliflozin 25 mg	Placebo	Empagliflozin 25 mg
	eGFR ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m²	eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m²
N	95	98	97	187	187
HbA1c (%)
Početna vrijednost (srednja)	8,09	8,02	7,96	8,04	8,03
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	0,06	-0,46	-0,63	0,05	-0,37
Razlika u odnosu na placebo1 (95% CI)		-0,52*(-0,72, -0,32)	-0,68*(-0,88, -0,49)		-0,42*(-0,56, -0,28)
N	89	94	91	178	175
Pacijenti (%) koji su postigli HbA1c < 7%, sa početnim HbA1c ≥ 7%2	6,7	17,0	24,2	7,9	12,0
N	95	98	97	187	187
Tjelesna masa (kg)2
Početna vrijednost (srednja)	86,00	92,05	88,06	82,49	83,22
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	-0,33	-1,76	-2,33	-0,08	-0,98
Razlika u odnosu na placebo1 (95% CI)		-1,43(-2,09, -0,77)	-2,00(-2,66, -1,34)		-0,91
N	95	98	97	187	187
Sistolni krvni pritisak (mmHg)2
Početna vrijednost (srednja)	134,69	137,37	133,68	136,38	136,64
Promjena u odnosu na početnu vrijednost1	0,65	-2,92	-4,47	0,40	-3,88
Razlika u odnosu na placebo1 (95% CI)		-3,57(-6,86, -0,29)	-5,12(-8,41, -1,82)		-4,28(-6,88, -1,68)

a Cijeli skup analiza ( FAS) sa prenošenjem posljednjih zapažanja dalje (LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

1 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost

2 Statistička značajnost nije ocjenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

* p < 0,0001

Kardiovaskularni ishod

Dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija EMPA-REG OUTCOME uporedila je objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg sa placebom, kao dodatak standardnoj terapiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i već dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću. Ukupno 7 020 pacijenata je bilo liječeno (empagliflozin 10 mg: 2 345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2 333) i praćeno tokom medijane od 3,1 godine. Prosječna starosna dob pacijenata je bila 63 godine, srednja vrijednost HbA1c je bila 8,1 %, a 71,5 % su bili muškarci. Na početku studije, 74 % pacijenata je primjenjivalo metformin, 48 % insulin, a 43 % sulfonilureju. Oko polovina pacijenata (52,2 %) imala je vrijednost eGFR od 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % pacijenata imalo je eGFR vrijednost od 45-60 ml/min/1,73 m2, a 7,7 % pacijenata imalo je eGFR vrijednost od 30-45 ml/min/1,73 m2.

U 12. nedjelji, u poređenju sa početnom vrijednošću od 0,11 % (0,02) u placebo grupi, uočeno je prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrijednosti HbA1c od 0,65 % (0,02) i 0,71 % (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 nedjelja kontrola glikemije se optimizovala nezavisno od terapije u studiji. Zato je dejstvo bilo smanjeno u 94. nedjelji uz prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrijednosti HbA1c od 0,08 % (0,02) u placebo grupi, a 0,50 % (0,02) i 0,55 % (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom 10 i 25 mg.

U poređenju sa placebom, empagliflozin je bio superioran u prevenciji primarnog složenog parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Efekat terapije je bilo podstaknut značajnim smanjenjem kardiovaskularne smrti bez značajnih promjena u učestalosti infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Smanjenje kardiovaskularne smrti je bilo uporedivo za empagliflozin 10 mg i 25 mg (Slika 1) i potvrđeno poboljšanim ukupnim preživljenjem (Tabela 10). U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME efekat empagliflozina na primarni kombinovani parametar praćenja koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda većinom nije zavisio od glikemijske kontrole ili funkcije bubrega (eGFR) i bio je generalno konzistentan u svim kategorijama eGFR-a, sve do eGFR 30 ml/min/1,73 m2.

Efikasnost u sprječavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila sa sigurnošću utvrđena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali empagliflozin sa DPP-4 inhibitorima, niti kod pacijenata crne rase, jer je zastupljenost ovih grupa u studiji EMPA-REG OUTCOME bila ograničena.

Tabela 10: Efekat terapije za primarni kombinovani parametar praćenja, njegove komponente i mortaliteta

	Placebo	Empagliflozinb
N	2333	4687
Vrijeme do prvog događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Hazard ratio vs. placebo (95,02 % CI)*		0,86 (0,74; 0,99)
p−vrijednost za superiornost		0,0382
Kardiovaskularna smrt N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)		0,62 (0,49; 0,77)
p-vrijednost		<0,0001
Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)		0,87 (0,70; 1,09)
p−vrijednost		0,2189
Moždani udar bez smrtnog ishoda N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)		1,24 (0,92; 1,67)
p−vrijednost		0,1638
Mortalitet svih uzroka N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)		0,68 (0,57; 0,82)
p-vrijednost		<0,0001
Nekardiovaskularni mortalitet N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI)		0,84 (0,60; 1,16)

aLiječena grupa, tj. pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka.

b Objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg.

* Budući da su podaci iz studije bili uključeni u interim analizu, primijenjen je dvostrani 95,02 %-tni interval

pouzdanosti što odgovara p-vrijednosti od manje od 0,0498 za značajnost.

Slika 1Vrijeme do pojave kardiovaskularne smrti u studiji EMPA-REG OUTCOME

Srčana insuficijencija koja zahtijeva hospitalizaciju

U studiji EMPAREG OUTCOME, empagliflozin je smanjio rizik od srčane insuficijencije koja zahtijeva hospitalizaciju u poređenju sa placebom (empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%; HR (engl. hazard ratio) 0,65, 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropatija

U studiji EMPAREG OUTCOME, HR je za period do prvog događaja nefropatije iznosio 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7%) u odnosu na placebo (18,8%).

Dodatno, uz empagliflozin je bila učestalija (HR 1,82, 95% CI 1,40; 2,37) pojava trajne normoalbuminurije ili mikroalbuminurije (49,7%) kod pacijenata sa početnom makroalbuminurijom u poređenju sa placebom (28,8%).

Glukoza u plazmi natašte

U četiri placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom u obliku monoterapije ili kao dodatna terapija uz metformin, pioglitazon, ili metformin plus sulfonilureja dovela je do srednje promjene početne vrijednosti za FPG u iznosu 20,5 mg/dl [–1,14 mmol/l] za empagliflozin 10 mg, i 23,2 mg/dl [–1,29 mmol/l] za empagliflozin 25 mg, u poređenju sa placebom (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Ovaj efekat uočen je nakon 24 nedjelje, a održan je 76 nedjelja.

Koncentracije glukoze dva sata nakon obroka

Terapija empagliflozinom kao dodatnom terapijom uz metformin ili metformin i sulfonilureju dovela je do klinički značajnog smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka (test tolerancije nakon obroka) u 24. nedjelji (dodatak uz metformin: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: 46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: 44,6 mg/dl, dodatak uz metformin i sulfonilureju: placebo 2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: 35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: 36,6 mg/dl).

Pacijenti sa visokom početnom vrijednošću HbA1c >10%

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi tri otvorene (engl. open label) studije faze III, terapija empagliflozinom od 25 mg kod pacijenata sa teškom hiperglikemijom (N= 184, srednja početna vrijednost HbA1c 11,15%) dovela je do klinički značajnog smanjenja HbA1c za 3,27% u odnosu na početnu vrijednost u 24. nedjelji; grupe pacijenata koje su uzimale placebo ili empagliflozin 10 mg nijesu bile uključene u ove studije.

Tjelesna masa

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja tjelesne mase (0,24 kg za placebo, 2,04 kg za empagliflozin 10 mg, i 2,26 kg za empagliflozin 25 mg) u 24. nedjelji, koje se održalo do 52. nedjelje (0,16 kg za placebo, 1,96 kg za empagliflozin 10 mg i 2,25 kg za empagliflozin 25 mg).

Krvni pritisak

Efikasnost i bezbjednost empagliflozina procjenjivana je u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim krvnim pritiskom na različitim antidijabetičkim i do dvije antihipertenzivne terapije. Terapija empagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c, kao i poboljšanja 24-časovnog prosječnog sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska utvrđenog ambulatnim praćenjem (Tabela 11). Terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja sistolnog (SKP) i dijastolnog (DKP) krvnog pritiska mjerenog u sjedećem položaju.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti u 12. nedjelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i sa neregulisanim krvnim pritiskoma

	Placebo	Jardiance
		10 mg	25 mg
N	271	276	276
HbA1c (%) u 12. nedjelji1
Početna vrijednost (srednja)	7,90	7,87	7,92
Promjena u odnosu na početnu vrijednost2	0,03	-0,59	-0,62
Razlika u odnosu na placebo2 (95% CI)		-0,62* (-0,72, -0,52)	-0,65* (-0,75, -0,55)
24-časovni SKP u 12. nedjelji3
Početna vrijednost (srednja)	131,72	131,34	131,18
Promjena u odnosu na početnu vrijednost4	0,48	-2,95	-3,68
Razlika u odnosu na placebo4 (95% CI)		-3,44* (-4,78, -2,09)	-4,16* (-5,50, -2,83)
24-časovni DKP u 12. nedjelji 3
Početna vrijednost (srednja)	75,16	75,13	74,64
Promjena u odnosu na početnu vrijednost5	0,32	-1,04	-1,40
Razlika u odnosu na placebo5 (95% CI)		-1,36** (-2,15, -0,56)	-1,72* (-2,51, -0,93)

a Cijeli skup analiza (FAS)

1 LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije za brzo ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy)

2 Srednja vrijednost prilagođena za početni HbA1c, početnu vrijednost eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih ljekova

3 LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije za ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy) ili promjene pomoćne antihipertenzivne terapije za ublažavanje simptoma (engl. antihypertensive rescue therapy)

4 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost sistolnog krvnog pritiska (SKP), početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih ljekova

5 Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost dijastolnog krvnog pritiska (DKP), početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih ljekova

* p-vrijednost < 0,0001

** p-vrijednost < 0,001

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom dovela je do snižavanja sistolnog krvnog pritiska (empagliflozin 10 mg: 3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: 4,3 mmHg) u poređenju sa placebom (0,5 mmHg) i dijastolnog krvnog pritiska (empagliflozin 10 mg: 1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: 2,0 mmHg) u poređenju sa placebom (0,5 mmHg) u 24. nedjelji koje se održalo do 52. nedjelje.

Srčana insuficijencija

Empagliflozin kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom

Randomizovano, dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje (EMPEROR-Reduced) sprovedeno je kod 3730 pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (funkcionalna klasa II – IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva [engl. New York Heart Association, NYHA]) i smanjenom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija lijeve komore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40%) sa ciljem utvrđivanja efikasnosti i bezbjednosti primjene 10 mg empagliflozina jednom dnevno kao dodatka standardnoj terapiji srčane insuficijencije. Primarni cilj ispitivanja bio je vrijeme do utvrđenog prvog događaja, tj. ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Događaj utvrđene hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i promjene nagiba krive za eGFR (CKD-EPI)cr od početka ispitivanja uključeni su u potvrdno testiranje. Terapija srčane insuficijencije na početku ispitivanja uključivala je inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEi) / blokatore receptora angiotenzina / inhibitor angiotenzinskih receptora i neprilizina (88,3%), beta-blokatore (94,7%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (71,3%) i diuretike (95,0%).

Ukupno je 1863 pacijenata bilo randomizovano za liječenje empagliflozinom 10 mg (placebo: 1867), dok je medijana praćenja iznosila 15,7 mjeseci. Ispitivanu populaciju činilo je 76,1% muškaraca i 23,9% žena u srednjem starosnom dobu od 66,8 godina (raspon: 25 – 94 godina), 26,8% ispitanika imalo je 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 70,5% bili su bijele rase, 18,0% azijati i 6,9% crne rase/afro-amerikanci. Pri randomizaciji 75,1% pacijenata imalo je NYHA klase II, 24,4% NYHA klase III i 0,5% NYHA klase IV. Srednja vrijednost LVEF iznosila je 27,5%. Na početku ispitivanja srednja vrijednost eGFR iznosila je 62,0 ml/min/1,73 m2, a medijana odnosa albumina i kreatinina u urinu (UACR) iznosila je 22 mg/g. Oko polovine pacijenata (51,7%) imalo je eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2, 24,1% od 45 do < 60 ml/min/1,73 m2, 18,6% od 30 do < 45 ml/min/1,73 m2 i 5,3% od 20 do < 30 ml/min/1,73 m2.

Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije. Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i značajno je smanjio brzinu smanjenja eGFR (Tabela 12, slika 2 ).

Tabela 12: Efekat terapije prema primarnom kompozitnom cilju ispitivanja, njegovim komponentama i dva ključna sekundarna cilja ispitivanja uključenim u prethodno definisano potvrdno testiranje

	Placebo	Empagliflozin 10 mg
N	1867	1863
Vrijeme do prvog događaja - smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane isuficijencije, N (%)	462 (24,7)	361 (19,4)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)*		0,75 (0,65; 0,86)
p−vrijednost za superiornost		< 0,0001
Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, N (%)	202 (10,8)	187 (10,0)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)		0,92 (0,75; 1,12)
Hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (prva), N (%)	342 (18,3)	246 (13,2)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)		0,69 (0,59; 0,81)
Hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (prva i ponovljena), N događaja	553	388
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)*		0,70 (0,58; 0,85)
p−vrijednost		0,0003
Nagib krive za eGFR (CKD EPI)cr**, brzina smanjenja (ml/min/1,73m2/godina)	-2,28	-0,55
Terapijska razlika u odnosu na placebo (95% CI)		1,73 (1,10; 2,37)
p-vrijednost		p < 0,0001

eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI = epidemiološka formula za hronične bubrežne bolesti

* Smrtni ishod zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije utvrdilo je nezavisno veće za kliničke događaje i analiziralo na osnovu randomizovane populacije.

**Nagib krive (engl. slope) za eGFR analiziran je na osnovu liječene populacije. Individualni odnos početnih vrijednosti (engl. intercept) iznosio je -0,95 ml/min/1,73 m2 za placebo i -3,02 ml/min/1,73 m2 za empagliflozin. Individualni odnos početnih vrijednosti predstavlja akutni efekat na eGFR, dok nagib krive predstavlja dugotrajni efekat.

Slika 2: Vrijeme do prvog događaja - utvrđene smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog

srčane insuficijencije

Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja generalno su bili u skladu sa odnosom rizika (HR) manjim od 1 u prethodno definisanim podgrupama, uključujući pacijente sa srčanom insuficijencijom, sa dijabetes melitusom tip 2 ili bez njega, i sa oštećenjem ili bez oštećenja bubrežne funkcije (do eGFR 20 ml/min/1,73 m2).

Empagliflozin kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i očuvanom ejekcionom frakcijom

Randomizovano, dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje (EMPERORPreserved) sprovedeno je kod 5988 pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II – IV) i očuvanom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija lijeve komore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] >40%) s ciljem utvrđivanja efikasnosti i bezbjednosti primjene 10 mg empagliflozina jednom dnevno kao dodatka standardnoj terapiji. Primarni cilj ispitivanja bilo je vrijeme do utvrđenog prvog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Događaj utvrđene hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i promjene nagiba krive za eGFR (CKD-EPI)cr od početka ispitivanja uključeni su u potvrdno testiranje. Terapija na početku ispitivanja uključivala je inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)/blokatore receptora angiotenzina/inhibitor angiotenzinskih receptora i neprilizina (80,7%), beta-blokatore (86,3%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (37,5%) i diuretike (86,2%).

Ukupno 2 997 pacijenata je bilo randomizovano za terapiju empagliflozinom u dozi 10 mg (placebo: 2 991), dok je medijana praćenja iznosila 26,2 mjeseca. Ispitivanu populaciju činilo je 55,3% muškaraca i 44,7% žena sa prosječnim starosnim dobom od 71,9 godina (raspon: 22 – 100 godina), s time da je 43,0% ispitanika imalo 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 75,9% bili su bijele rase, 13,8% azijati i 4,3% crne rase/afroamerikanci. Pri randomizaciji 81,5% pacijenata pripadalo je NYHA klasi II, 18,1% NYHA klasi III i 0,3% NYHA klasi IV. Populacija u ispitivanju EMPERORPreserved uključivala je pacijente sa vrijednošću LVEF < 50% (33,1%), sa vrijednošću LVEF od 50 do < 60% (34,4%) i sa vrijednošću LVEF ≥ 60% (32,5%). Na početku ispitivanja, srednja vrijednost eGFR iznosila je 60,6 ml/min/1,73 m2, a medijana odnosa albumina i kreatinina u urinu (UACR) iznosila je 21 mg/g. Oko polovine pacijenata (50,1%) imalo je eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, 26,1% od 45 do < 60 ml/min/1,73 m2, 18,6% od 30 do < 45 ml/min/1,73 m2 i 4,9% od 20 do < 30 ml/min/1,73 m2.

Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije. Dodatno, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i značajno je smanjio brzinu smanjenja eGFR-a (tabela 13, slika3).

Tabela 13: Efekti terapije primarnom kompozitnom cilju ispitivanja, njegovim komponentama i dva ključna sekundarna cilja ispitivanja uključenim u prethodno definisano potvrdno testiranje

	Placebo	Empagliflozin 10 mg
N	2991	2997
Vrijeme do prvog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane isuficijencije, N (%)	511 (17,1)	415 (13,8)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)*		0,79 (0,69; 0,90)
p−vrijednost za superiornost		0,0003
Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, N (%)	244 (8,2)	219 (7,3)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)		0,91 (0,76; 1,09)
Hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (prva), N (%)	352 (11,8)	259 (8,6)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)		0,71 (0,60; 0,83)
Hospitalizacija zbog srčane insuficijencije (prva i ponovljena), N događaja	541	407
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)*		0,73 (0,61; 0,88)
p−vrijednost		0,0009
Nagib krive za eGFR (CKD EPI)cr**, brzina smanjenja (ml/min/1,73m2/godina)	-2,62	-1,25
Terapijska razlika u odnosu na placebo (95% CI)		1,36 (1,06; 1,66)
p-vrijednost		< 0,0001

eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI = epidemiološka formula za hronične bubrežne bolesti

* Smrtni ishod zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije utvrdilo je nezavisno veće za kliničke događaje i analiziralo na osnovu randomizovane populacije.

**Nagib krive (engl. slope) za eGFR analiziran je na osnovu liječene populacije. Individualni odnos početnih vrijednosti (engl. intercept) iznosio je -0,18 ml/min/1,73 m2 za placebo i -3,02 ml/min/1,73 m2 za empagliflozin. Individualni odnos početnih vrijednosti predstavlja akutni efekat na eGFR, dok nagib krive predstavlja dugotrajni efekat.

Slika 3: Vrijeme do prvog događaja utvrđene smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije

2962046146710

Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja bili su konzistentni u svim prethodno definisanim podgrupama kategorizovanim prema npr. vrijednosti LVEF, statusu s obzirom na dijabetes melitus ili bubrežnu funkciju (do eGFR 20 ml/min/1,73 m2).

Hronična bolest bubrega

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje empagliflozina u dozi 10 mg primjenjivanog jednom dnevno kao dodatak standardnoj terapiji (EMPA-KIDNEY) sprovedeno je kod 6 609 pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (eGFR ≥ 20 do < 45 ml/min/1,73 m2; ili eGFR ≥ 45 do <90 ml/min/1,73 m2 sa odnosom albumina i kreatinina u urinu (UACR) ≥ 200 mg/g) u cilju procjene kardiorenalnih ishoda. Primarni cilj ispitivanja bio je vrijeme do prve pojave progresije bolesti bubrega (održano smanjenje eGFR ≥ 40% od randomizacije, održani eGFR < 10 ml/min/1,73 m², završni stadijum bolesti bubrega ili smrt zbog bubrežnog uzroka) ili kardiovaskularna smrt. Potvrdno testiranje obuhvatilo je prvu hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije ili kardiovaskularnu smrt, hospitalizaciju svih uzroka (prvu i ponovljenu) i smrtnost svih uzroka. Terapija na početku ispitivanja uključivala je odgovarajuću primjenu RAS-inhibitora (85,2 % ACE inhibitor ili blokator angiotenzinskih receptora).

Ukupno su 3 304 pacijenta bila randomizovana za terapiju lijekom empagliflozin u dozi 10 mg (placebo: 3305), dok je medijana praćenja iznosila 24,3 mjeseca. Ispitivanu populaciju činilo je 66,8 % muškaraca i 33,2 % žena sa prosječnom starosnom dobi od 63,3 godina (raspon: 18  94 godine), s tim da je 23,0 % ispitanika imalo 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 58,4 % bili su bijele rase, 36,2 % azijati i 4,0 % crne rase/afroamerikanci.

Na početku ispitivanja srednja vrijednost eGFR iznosila je 37,3 ml/min/1,73 m2, 21,2 % pacijenata je imalo eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2, 44,3 % od 30 do < 45 ml/min/1,73 m2, a 34,5 % < 30 ml/min/1,73 m2 uključujući 254 pacijenta sa eGFR < 20 ml/min/1,73 m2. Medijana UACR iznosila je 329 mg/g, 20,1 % pacijenata je imalo UACR < 30 mg/g, 28,2 % imalo je UACR 30 do ≤ 300 mg/g, a 51,7 % imalo je UACR > 300 mg/g; 41,1 % pacijenata imalo je UACR < 200 mg/g. Primarni uzroci hronične bolesti bubrega bili su dijabetička nefropatija/dijabetička bolest bubrega (31 %), glomerularna bolest (25 %), hipertenzivna/renovaskularna bolest (22 %) i drugo/nepoznato (22 %).

Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao progresiju bolesti bubrega ili kardiovaskularnu smrt (vidjeti tabelu 14). Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije (prve i ponovljene) usljed svih uzroka.

Tabela 14:Efekti terapije prema primarnom kompozitnom cilju ispitivanja i ključnim sekundarnim ciljevima ispitivanja uključenim u prethodno definisano potvrdno testiranje i njene komponente

	Placebo	Empagliflozin 10 mg
N	3305	3304
Vrijeme do prve pojave progresije bolesti bubrega (održano smanjenje eGFR ≥ 40 % od randomizacije, održani eGFR < 10 ml/min/1,73 m2, terminalni stadijum bolesti bubrega* (TSBI) ili smrt zbog bubrežnog uzroka) ili kardiovaskularna smrt, N (%)	558 (16,9)	432 (13,1)
Hazard ratio vs. placebo (99,83 % CI)		0,72 (0,59; 0,89)
p−vrijednost za superiornost		< 0,0001
Održano smanjenje eGFRa ≥ 40 % od randomizacije, N (%)	474 (14,3)	359 (10,9)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)		0,70 (0,61; 0.81)
p-vrijednost		<0,0001
TSBI* ili održani eGFR < 10 ml/min/1,73 m2, N (%)	221 (6,7)	157 (4,8)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)		0,69 (0,56; 0,84)
pvrijednost		0,0003
Smrt zbog bubrežnog uzroka, N (%)**	4 (0,1)	4 (0,1)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)
pvrijednost
Kardiovaskularna smrt, N (%)	69 (2,1)	59 (1,8)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)		0,84 (0,60; 1,19)
pvrijednost		0,3366
TSBI ili kardiovaskularna smrt, N (%)#	217 (6,6)	163 (4,9)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI)		0,73 (0,59; 0,89)
pvrijednost		0,0023
Hospitalizacija (prva i ponovljena) zbog svih uzroka, N događaja	1895	1611
Hazard ratio vs. placebo (99,03 % CI)		0,86 (0,75; 0,98)
pvrijednost		0,0025

eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije;

* Terminalni stadijum bolesti bubrega (TSBI) (engl. end-stage kidney disease, ESKD) definisan je kao početak održavanja dijalizom ili dobijanje transplantacije bubrega.

** Za računanje pouzdanog odnosa rizika bilo je premalo događaja smrti zbog bubrežnih uzroka.

# Prethodno definisano kao jedan od dva kriterijuma prekida terapije (engl. stopping criteria) u unaprijed planiranoj interim-analizi.

26384253844925Dan ispitivanja00Dan ispitivanja-1428753873500 Pacijenti pod rizikomPlaceboEmpagliflozin 10 mg00 Pacijenti pod rizikomPlaceboEmpagliflozin 10 mg

Slika 4:Vrijeme do prve pojave progresije bolesti bubrega ili utvrđene kardiovaskularne smrti, procijenjena funkcija kumulativne incidence

-1333503860165 Pacijenti pod rizikomPlaceboEmpagliflozin 10 mg00 Pacijenti pod rizikomPlaceboEmpagliflozin 10 mg1664970500380Placebo (N=3305)Empagliflozin 10 mg (N=3304)00Placebo (N=3305)Empagliflozin 10 mg (N=3304)25558753857625Dan ispitivanja00Dan ispitivanja-8477251771650nkcija procenjene kumulativne incidence [%]00nkcija procenjene kumulativne incidence [%]

Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja uglavnom su generalno bili konzistentni u svim prethodno definisanim podgrupama, uključujući podgrupe prema kategoriji eGFR, osnovnom uzroku bolesti bubrega, dijabetičkom statusu ili osnovnoj terapiji RAS inhibitorima. Benefiti terapije bili su očigledniji kod pacijenata sa višim vrijednostima albuminurije.

Tokom terapije smanjenje eGFR sa vremenom bilo je sporije u grupi liječenoj empagliflozinom u poređenju sa grupom koja je primala placebo (slika 5). Bazirano na unapred definisanoj analizi svih mjerenja eGFR obavljenih od pregleda u 2. mjesecu praćenja do posljednjeg pregleda, empagliflozin je usporio godišnju stopu smanjenja eGFR u poređenju sa placebom za 1,37 ml/min/1,73 m2/godina (95% CI 1,16; 1,59). Kod pacijenata liječenih empagliflozinom zabilježeno je početno smanjenje eGFR koji se vratio prema početnim vrijednostima nakon prekida terapije, što se pokazalo i u nekoliko drugih ispitivanja empagliflozina, a što potvrđuje da hemodinamičke promjene imaju ulogu u akutnim dejstvima empagliflozina na eGFR.

Slika 5:Promjena eGFR tokom vremena*

24098254295775Mjesec planiranog ispitivanja00Mjesec planiranog ispitivanja4991100408495536 mjeseci0036 mjeseci4200525393890530 mjeseci0030 mjeseci3419475409575024 mjeseca0024 mjesecacenter389572518 mjeseci0018 mjeseci1857375409575012 mjeseci0012 mjeseci120015038862006 mjeseci006 mjeseci60960041148002 mjeseca002 mjeseca3524253952875Početak ispitivanja00Početak ispitivanja-12668252000250Prilagođena srednja vrijednost (SE)00Prilagođena srednja vrijednost (SE)

Rezultati modela mješovitih efekata za ponovljena mjerenja za eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) tokom vremena – randomizovana grupa

Pedijatrijska populacija

Dijabetes melitus tipa 2

Klinička efikasnost i bezbjednost empagliflozina (10 mg uz moguće povećanje doze na 25 mg) i linagliptina (5 mg) jednom dnevno ispitana je kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetes melitusom tipa 2 u placebo kontrolisanom ispitivanju (DINAMO) tokom 26 nedjelja nakon čega je usljedio produžetak ispitivanja bezbjednosti u periodu do 52 nedjelje. Osnovne terapije kao dodatak dijeti i fizičkim aktivnostirna uključivale su metformin (51 %), kombinaciju metformina i insulina (40.1 %), insulin (3.2 %) ili bez terapije (5.7 %).

Prilagođena srednja vrijednost promjene vrijednosti HbA1c u 26. nedjelji izrmeđu empagliflozina (N = 52) i placeba (N = 53) od -0.84 % bila je klinički značajna i statistički značajna (95 % CI-1.50; -0.19; p = 0.0116). Dodatno, terapija empaglitlozinom u odnosu na placebo rezultirala je klinički značajnom prilagođenom srednjom vrijednošću promjene za FPG od -35.2 mg/dl (95 % CI-58.6; -11.7) [-1,95 mmol/l (-3.25; -0.65)].

Srčana insuficijencija i hronična bolest bubrega

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Jardiance u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji srčane insuficijencije i hronične bolesti bubrega (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Farmakokinetika empagliflozina detaljno je ispitana kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. Nakon oralne primjene, empagliflozin se vrlo brzo resorbovao, sa postizanjem maksimalnih koncentracija u plazmi pri medijani tmax od 1,5 sati nakon primijenjene doze. Zatim su se koncentracije u plazmi smanjile na bifazni način sa brzom fazom distribucije i relativno sporom terminalnom fazom. Srednja PIK vrijednost u plazmi i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1870 nmol.h/l i 259 nmol/l sa empagliflozinom 10 mg i 4740 nmol.h/l i 687 nmol/l sa empagliflozinom 25 mg primijenjenim jednom dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu povećala se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri nakon pojedinačne doze empagliflozina i u stanju dinamičke ravnoteže bili su slični, što ukazuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vrijeme. Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici empagliflozina između zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Primjena empagliflozina 25 mg nakon obroka sa visokim sadržajem masti i kalorija dovela je do neznatno niže izloženosti lijeku; vrijednosti PIK-a su se smanjile za približno 16%, a Cmax za približno 37% u poređenju sa stanjem natašte. Uočeni efekat hrane na farmakokinetiku empagliflozina nije se smatrao klinički značajnim, pa se empagliflozin može uzimati sa ili bez hrane.

Distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procijenjeno je da je prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 73,8 l. Nakon primjene oralnog rastvora [14C]empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, raspodjela lijeka u crvenim krvnim ćelijama je iznosila približno 37%, a vezivanje za proteine plazme 86%.

Biotransformacija

Glavni metaboliti empagliflozina nijesu detektovani u humanoj plazmi, a najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2, 3, i 6O glukuronid). Sistemska izloženost svakom metabolitu je iznosila manje od 10% ukupnog materijala povezanog sa lijekom.

Studije in vitro ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina kod ljudi glukuronidacija pomoću uridin-5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procijenjeno je da prividno terminalno poluvrijeme eliminacije empagliflozina iznosi 12,4 sata, a prividni oralni klirens je iznosio 10,6 l/h. Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens empagliflozina iznosile su 39,1% odnosno 35,8%. Sa doziranjem jednom dnevno plazmatske koncentracije empagliflozina u stanju dinamičke ravnoteže postignute su petom dozom. U skladu sa poluvremenom eliminacije, uočena je akumulacija do 22% u odnosu na plazmatski PIK pri stanju dinamičke ravnoteže.

Nakon primjene oralnog rastvora [14C] empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, oko 96% radioaktivnosti povezane sa lijekom bilo je izlučeno putem fecesa (41%) ili urina (54%). Većina radioaktivnosti povezane sa lijekom, koja je izlučena putem fecesa i približno polovina radioaktivnosti, koja je izlučena putem urina, bile su formi nepromijenjenog lijeka.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 -<90 ml/min/1,73 m2) i kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom/terminalni stadijum oštećenja bubrega (TSBI), PIK empagliflozina se povećao za približno 18%, 20%, 66% odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna koncentracija empagliflozina u plazmi bila je slična kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem bubrega i kod ispitanika sa bubrežnom insuficijencijom/terminalni stadijum oštećenja bubrega (TSBI), u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna koncentracija empagliflozina u plazmi bila je približno 20% veća kod ispitanika sa umjerenim i teškim oštećenjima funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da se prividni oralni klirens empagliflozina smanjio sa smanjenjem eGFR, dovodeći do povećane izloženosti lijeku.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, prema klasifikaciji Child-Pugh, PIK empagliflozina se povećao za približno 23%, 47% odnosno 75%, a Cmax za približno 4%, 23% odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.

Indeks tjelesne mase (BMI)

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, indeks tjelesne mase (BMI) nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina. U ovoj analizi procijenjeno je da je PIK bio 5,82%, 10,4% i 17,3% niži kod ispitanika sa BMI 30, 35 odnosno 45 kg/m2 u poređenju sa ispitanicima sa indeksom tjelesne mase od 25 kg/m2.

Pol

Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Rasa

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi procijenjeno je da je PIK bio 13,5% viši kod azijske populacije sa indeksom tjelesne mase 25 kg/m2 u poređenju sa neazijskom populacijom sa istim indeksom tjelesne mase.

Starije osobe

Starosna dob nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj studiji faze I ispitivane su farmakokinetika i farmakodinamika empagliflozina (5 mg, 10 mg i 25 mg) kod djece i adolescenata uzrasta ≥10 do <18 godina sa dijabetes melitusom tip 2.

Uočeni farmakokinetički i farmakodinamički odgovori su bili konzistentni sa odgovorima uočenim kod odraslih ispitanika.

U pedijatrijskoj studiji faze 3 ispitivane su farmakokinetika i farmakodinamika (promjena vrijednosti HbAlc u odnosu na početnu vrijednost) empagliflozina u dozi od 10 mg uz moguće povećanje doze do 25 mg kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetes melitusom tipa 2. Zapaženi odnos između izloženosti i odgovora bio je sveukupno uporediv kod odraslih i djece i adolescenata. Oralna primjena empagliflozina rezultirala je izloženošću u rasponu zapaženom kod odraslih pacijenata.

Uočene geometrijske srednje vrijednosti najnižih koncentracija i geometrijske srednje vrijednosti koncentracije 1.5 sat nakon primjene u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 26.6 nmol/l, odnosno, 308 nrnol/l nakon primjene empagliflozina u dozi od 10 mg, jednom dnevno i 67.0 nmol/l, odnosno 525 nmol/l, nakon primjene empagliflozina u dozi od 25 mg, jednom dnevno.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti, plodnosti i ranog embrionalnog razvoja.

U dugotrajnim studijama toksičnosti kod glodara i pasa primijećeni su znakovi toksičnosti pri vrijednostima izloženosti koji su jednaki ili veći od 10-struke kliničke doze empagliflozina.Većina toksičnosti odgovarala je sekundarnoj farmakologiji, koja je povezana sa gubitkom glukoze putem urina i neravnotežom elektrolita uključujući smanjenu tjelesnu masu i tjelesne masti, povećanu konzumaciju hrane, dijareju, dehidrataciju, smanjenu koncentraciju glukoze u serumu i povećanje drugih serumskih parametara koji odražavaju povećani metabolizam proteina i glukoneogenezu, promjene u urinu kao što su poliurija i glukozurija, te mikroskopske promjene, uključujući mineralizaciju u bubregu i nekim mekim i vaskularnim tkivima. Mikroskopski dokaz efekata prekomjernog uticaja lijeka na bubreg, koji su uočeni kod pojedinih vrsta, uključivali su tubularnu dilataciju, tubularnu mineralizaciju i mineralizaciju pelvisa pri približno 4-strukoj kliničkoj PIK izloženosti empagliflozinu, koja je povezana sa dozom od 25 mg.

Empagliflozin nije genotoksičan.

U 2-godišnjim studijama kancerogenosti, empagliflozin nije povećao učestalost tumora kod ženki pacova do postizanja najviše doze od 700 mg/kg/dan, što je približno72 puta veća vrijednost u odnosu na maksimalnu kliničku PIK izloženost empagliflozinu. Kod mužjaka pacova benigne vaskularne proliferativne lezije (hemangiomi) mezenterijalnih limfnih čvorova, koje su povezane sa terapijom, bile su uočene pri najvećoj dozi, ali ne pri dozi od 300 mg/kg/dan, što je približno 26 puta veća vrijednost u odnosu na maksimalnu kliničku izloženost empagliflozinu. Tumori intersticijalnih ćelija testisa uočeni su sa većom učestalosti kod pacova pri 300 mg/kg/dan i više, ali ne pri 100 mg/kg/dan što je približno 18 puta veća vrijednost u odnosu na maksimalnu izloženost empagliflozinu. Oba tumora su česta kod pacova i vjerovatno nijesu relevantni za ljude.

Empagliflozin nije povećao učestalost tumora kod ženki miševa u dozama do 1000 mg/kg/dan, što je približno 62 puta veća vrijednost u odnosu na maksimalnu kliničku izloženost empagliflozinu. Empagliflozin je indukovao tumore bubrega kod mužjaka miševa pri dozi od 1000 mg/kg/dan, ali ne pri 300 mg/kg/dan, što je približno 11 puta veća vrijednost u odnosu na maksimalnu izloženost empagliflozinu. Mehanizam dejstva ovih tumora zavisi od prirodne predispozicije mužjaka miša za patologiju bubrega i metaboličkog puta koji se ne odnosi na ljude. Tumori bubrega kod mužjaka miša se ne smatraju relevantnim za ljude.

Pri izloženostima koje su bile u dovoljnoj mjeri iznad izloženosti kod ljudi nakon terapijskih doza, empagliflozin nije imao neželjenih dejstava na fertilitet ili rani embrionalni razvoj. Empagliflozin, primijenjen tokom perioda organogeneze, nije imao teratogeni efekat. Samo pri dozama toksičnim za majku empagliflozin je prouzrokovao savijene kosti udova kod pacova i povećanu embriofetalnu smrtnost kod kunića.

U prenatalnim i postnatalnim studijama toksičnosti kod pacova zapažen je redukovan porast težine potomstva pri izloženosti majke približno 4 puta većoj od maksimalne kliničke izloženosti empagliflozinu. Takav efekat nije uočen pri sistemskoj izloženosti koja je bila jednaka maksimalnoj kliničkoj izloženosti empagliflozinu. Značaj ovog rezultata za ljude nije jasan.

U studiji juvenilne toksičnosti na pacovima, u kojoj je empagliflozin primijenjen od 21. do 90. dana postnatalnog perioda, pri dozi od 100 mg/kg/dan koja je otprilike 11 puta veća od maksimalne kliničke doze od 25 mg, primijećena je neškodljiva, minimalna do umjerena renalna tubularna i pelvična dilatacija. Ovi nalazi nijesu bili prisutni nakon 13 nedjelja bez primjene lijeka.

Jezgro tablete

laktoza, monohidrat;

celuloza, mikrokristalna;

hidroksipropil celuloza;

kroskarmeloza natrijum;

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

magnezijum stearat.

Omotač tablete

hipromeloza 2910;

titan dioksid (E171);

talk;

makrogol 400;

gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je perforirani u PVC/Aluminijumski blister djeljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (3x10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Jardiance

Lijek Jardiance sadrži aktivnu supstancu empagliflozin.

Lijek Jardiance pripada grupi ljekova koji se zovu inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2).

Za šta se lijek Jardiance koristi

Dijabetes melitus tip 2 (šećerna bolest tip 2)

• Lijek Jardiance se koristi za liječenje dijabetes melitusa tip 2 (šećerne bolesti tip 2) kod odraslih pacijenata i djece uzrasta 10 godina i starije, kada se dijabetes melitus tip 2 (šećerna bolest tip 2) ne može kontrolisati samo dijetom i fizičkom aktivnošću.
• Lijek Jardiance se može koristiti bez drugih ljekova kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju metformin (drugi lijek za liječenje dijabetesa).
• Lijek Jardiance se takođe može koristiti sa drugim ljekovima za terapiju šećerne bolesti. To mogu biti ljekovi koji se uzimaju oralno ili se daju putem injekcije kao insulin.

Lijek Jardiance djeluje tako što u bubrezima blokira protein koji se zove natrijum-glukozni kotransporter 2 (SGLT2). To dovodi do uklanjanja šećera (glukoze) iz krvi putem urina. Na taj način lijek Jardiance smanjuje koncentraciju šećera u krvi.

Ovaj lijek, takođe, može pomoći u prevenciji bolesti srca kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (šećernom bolešću tip 2).

Važno je da nastavite sa dijetom i fizičkom aktivnošću, prema preporukama koje ste dobili od Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Srčana slabost

• Lijek Jardiance se koristi za liječenje srčane slabosti kod odraslih pacijenata sa simptomima uzrokovanim oštećenom funkcijom srca.

Hronična bolest bubrega

•Jardiance se primjenjuje za liječenje hronične bolesti bubrega kod odraslih pacijenata.

Šta je dijabetes tip 2 (šećerna bolest tip 2)?

Dijabetes tip 2 (šećerna bolest tip 2) je bolest za koju su odgovorni kako Vaši geni tako i Vaš način života. Ako imate dijabetes tip 2 (šećernu bolest tip 2), Vaš pankreas ne stvara dovoljnu količinu insulina, kojim se kontroliše koncentracija glukoze u krvi, pa tijelo ne može efikasno da koristi sopstveni insulin. To dovodi do povećane koncentracije glukoze u krvi, što može dovesti do medicinskih problema kao što su bolesti srca, bolesti bubrega, sljepilo i slaba cirkulacija u ekstremitetima.

Šta je srčana slabost?

Srčana slabost se javlja kada je srce previše oslabljeno ili ukočeno (ukočene komore srca nijesu u stanju da potpuno ispumpaju krv između otkucaja srca) i ne može pravilno da radi. Ovo može da dovede do ozbiljnih zdravstvenih tegoba i potrebe za bolničkim liječenjem. Najčešći simptomi srčane slabosti su nedostatak vazduha, stalno prisutan zamor ili izražen zamor i oticanje zglobova.

Lijek Jardiance pomaže u sprječavanju daljeg slabljenja srca i poboljšava simptome.

Šta je hronična bolest bubrega?

Hronična bolest bubrega je dugotrajno stanje. Može biti prouzrokovana drugim bolestima kao što su šećerna bolest i visok krvni pritisak ili čak sopstvenim imunim sistemom koji napada bubrege. Kada imate hroničnu bolest bubrega, Vaši bubrezi mogu postepeno gubiti sposobnost pravilnog prečišćavanja i filtriranja krvi. To može dovesti do ozbiljnih zdravstvenih problema kao što su otečene noge, srčana slabost ili potreba za bolničkom njegom.

Lijek Jardiance pomaže u sprečavanju gubitka funkcije Vaših bubrega.

Lijek Jardiance ne smijete koristiti:

Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na empagliflozin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Odmah se obratite ljekaru ili najbližoj bolnici:

Ketoacidoza

• ako doživite nagli gubitak tjelesne mase, osjećaj mučnine ili povraćanje, bol u želucu, prekomjernu žeđ, ubrzano i duboko disanje, zbunjenost, neuobičajenu pospanost ili zamor, zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima, ili neuobičajen miris mokraće ili znoja, odmah se javite svom ljekaru ili idite u najbližu bolnicu. Ovi simptomi mogu biti znak „ketoacidoze” – ozbiljnog i ponekad po život opasnog problema, koji se može javiti zbog povećane koncentracije „ketonskih tijela” u mokraći ili krvi, što je vidljivo u laboratorijskim nalazima. Rizik od razvoja ketoacidoze može biti povećan kod produženog gladovanja, prekomjerne konzumacije alkohola, dehidratacije, iznenadnog smanjenja doze insulina ili povećane potrebe za insulinom zbog velikog hirurškog zahvata ili ozbiljne bolesti.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Jardiance i tokom terapije:

• ako imate „dijabetes melitus tip 1” (šećernu bolest tip 1). Ovaj tip bolesti se obično javlja kada ste mladi i kada Vaš organizam uopšte ne proizvodi insulin. Ne smijete da uzimate lijek Jardiance ako imate šećernu bolest tipa 1.
• ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima - Vaš ljekar može ograničiti dozu na 10 mg jednom dnevno ili može zatražiti da uzimate drugi lijek (vidjeti takođe dio 3, „Kako se upotrebljava lijek Jardiance″).
• ako imate ozbiljnih problema sa jetrom - Vaš ljekar može zahtijevati da uzimate drugi lijek.
• ako imate rizik od dehidratacije, na primjer:

- ako povraćate, imate dijareju (proliv) ili groznicu, ili ako ne možete da jedete ili pijete,

- ako uzimate ljekove koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici) ili snižavaju krvni pritisak,

- ako imate 75 ili više godina.

Mogući znaci su navedeni u dijelu 4, pod „dehidratacija”. Vaš ljekar može zahtijevati od Vas da prestanete da uzimate lijek Jardiance sve dok se ne oporavite, kako bi se spriječio preveliki gubitak tjelesne tečnosti. Pitajte na koje načine možete spriječiti dehidrataciju.

• ako imate ozbiljnu infekciju bubrega ili urinarnog trakta sa groznicom. Vaš ljekar može zahtijevati da prekinete terapiju lijekom Jardiance sve dok se ne oporavite.

Odmah se obratite svom ljekaru ako uočite kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), crvenila ili oticanja genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora, praćenih groznicom ili malaksalošću. Ti simptomi mogu biti znak rijetke, ali ozbiljne ili čak po život opasne infekcije koja se naziva nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, koja uništava potkožno tkivo. Furnierova gangrena se mora odmah liječiti.

Njega stopala

Kao i svi pacijenti sa šećernom bolešću, važno je da i Vi redovno kontrolišete Vaša stopala i pridržavate se svih drugih savjeta u vezi sa njegom stopala koje Vam daje zdravstveni radnik.

Funkcija bubrega

Potrebno je provjeriti funkciju bubrega prije početka uzimanja lijeka i tokom uzimanja lijeka.

Glukoza u urinu

Zbog načina djelovanja ovog lijeka, Vaš urin će pokazati pozitivan test na šećer tokom uzimanja ovog lijeka.

Djeca i adolescenti

Lijek Jardiance se može primjenjivati kod djece uzrasta 10 godina i starije za liječenje dijabetes melitusa tipa 2. Nema dostupnih podataka za djecu mlađu od 10 godina.

Lijek Jardiance se ne preporučuje djeci i adolescentima mlađim od 18 godina za liječenje srčane insuficijencije ili hronične bolesti bubrega, jer lijek nije ispitan kod ovih pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Važno je da kažete svom ljekaru:

• ako uzimate ljekove koji povećavaju stvaranje urina (diuretici). Vaš ljekar može zahtijevati da prestanete da uzimate lijek Jardiance. Mogući znaci prekomjernog gubitka tečnosti iz organizma navedeni su u dijelu 4.
• ako uzimate druge ljekove koji snižavaju koncentraciju šećera u krvi, kao što su insulin ili neki od ljekova iz grupe „sulfonilureja”. Vaš ljekar će možda htjeti da Vam smanji dozu ovih drugih ljekova, kako bi spriječio pojavu prekomjernog snižavanja nivoa šećera u krvi (hipoglikemija).
• ako uzimate litijum, jer lijek Jardiance može da smanji koncentraciju litijuma u krvi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Nemojte uzimati lijek Jardiance ako ste trudni. Nije poznato da li lijek Jardiance može ispoljiti štetno dejstvo na plod. Nemojte uzimati lijek Jardiance ako dojite. Nije poznato da li se lijek Jardiance izlučuje u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Jardiance na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Jardiance ima malo dejstvo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uzimanje ovog lijeka u kombinaciji sa ljekovima koji se nazivaju sulfonilureje ili sa insulinom može dovesti do prekomjernog snižavanja koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija), što može izazvati pojavu simptoma poput drhtavice, znojenja i poremećaja vida, pa može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama, ako osjećate vrtoglavicu tokom uzimanja lijeka Jardiance.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Jardiance

Lijek Jardiance sadrži laktozu (mliječni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Jardiance sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš ljekar ili farmaceut. Ukoliko nijeste sigurni provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je:

• Preporučena doza lijeka Jardiance je jedna tableta od 10 mg jednom dnevno. Ako imate šećernu bolest (dijabetes melitus) tip 2, Vaš ljekar će da odluči da li dozu treba povećati na 25 mg jednom dnevno ako je to potrebno zbog bolje kontrole šećera u krvi.
• Vaš ljekar može ograničiti dozu na 10 mg jednom dnevno ako imate problema sa bubrezima.
• Vaš ljekar će propisati jačinu lijeka koja odgovara Vašem stanju. Ne mijenjate svoju dozu, osim ukoliko Vam Vaš ljekar propiše tako.

Kako da uzimate ovaj lijek

• Cijelu tabletu progutajte sa vodom.
• Tabletu možete uzeti sa hranom ili bez nje.
• Tabletu možete uzeti u bilo koje vrijeme dana. Ipak, pokušajte da lijek uzimate svakog dana u isto vrijeme. Tako ćete se lakše sjetiti da treba da uzmete lijek.

Ako imate šećernu bolest (dijabetes melitus) tip 2, ljekar Vam može propisati lijek Jardiance u kombinaciji sa drugim lijekom za liječenje dijabetesa (šećerne bolesti). Zapamtite da za najbolje rezultate po Vaše zdravlje sve ljekove treba da uzimate tačno onako kako ih propiše ljekar.

Odgovarajuća dijeta i fizička aktivnost pomažu da Vaše tijelo što bolje iskoristi šećer u krvi. Važno je da se tokom uzimanja lijeka Jardiance pridržavate dijete i bavite fizičkom aktivnošću, u skladu sa preporukama Vašeg ljekara.

Ako ste uzeli više lijeka Jardiance nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka Jardiance nego što je trebalo, odmah se posavjetujte sa Vašim ljekarom ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje lijeka sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Jardiance

Šta treba da uradite ukoliko ste zaboravili da uzmete tabletu, zavisi od toga koliko je vremena preostalo do naredne doze.

• Ako do Vaše naredne doze ima 12 sati ili više, uzmite lijek Jardiance što prije, a zatim nastavite sa uzimanjem narednih doza u uobičajeno vrijeme.
• Ako do Vaše naredne doze ima manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu. Narednu dozu zatim uzmite u uobičajeno vrijeme.
• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadite propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Jardiance

Nemojte da prestanete da uzimate ovaj lijek, a da se prvo ne posavjetujete sa Vašim ljekarom. Ako imate šećernu bolest (dijabetes melitus) tipa 2 Vaša koncentracija šećera u krvi se može povećati ako prestanete da uzimate lijek Jardiance.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Jardiance može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se javite ljekaru ili najbližoj bolnici, ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Teška alergijska reakcija, zabilježena kao povremeno neželjeno dejstvo (može se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Mogući znaci teške alergijske reakcije mogu uključivati:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, što može da dovede do otežanog disanja ili gutanja

Ketoacidoza, zabilježena kao povremeno neželjeno dejstvo (može se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Ovo su znaci ketoacidoze (takođe vidjeti dio 2 „Upozorenja i mjere opreza”):

• povećane koncentracije „ketonskih tijela” u mokraći ili krvi
• nagli gubitak tjelesne mase
• mučnina ili povraćanje
• bol u želucu
• prekomjerna žeđ
• ubrzano i duboko disanje
• zbunjenost (konfuzija)
• neuobičajena pospanost ili umor
• zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja.

Ovo se može javiti nezavisno od koncentracije šećera u krvi. Vaš ljekar može odlučiti da privremeno ili trajno prekine Vašu terapiju lijekom Jardiance.

Obratite se svom ljekaru što prije, ako primijetite sljedeća neželjena dejstva:

Smanjena koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija), zabilježena kao veoma često neželjeno dejstvo (može se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Ako uzimate lijek Jardiance zajedno sa drugim lijekom koji može izazvati smanjenje koncentracije šećera u krvi, kao što su sulfonilureja ili insulin, rizik od pojave smanjene koncentracije šećera u krvi je veći. Znaci smanjene koncentracije šećera u krvi mogu obuhvatati sljedeće:

• drhtavica, znojenje, osjećaj snažne potištenosti ili konfuzije (zbunjenosti), brzi otkucaji srca
• izražena glad, glavobolja.

Vaš ljekar će Vas savjetovati kako da popravite smanjenu koncentraciju šećera u krvi i šta da uradite ako dobijete bilo koji od znakova navedenih u prethodnom tekstu. Ako imate simptome smanjene koncentracije šećera u krvi, uzmite tablete glukoze, obrok sa velikim sadržajem šećera, ili popijte voćni sok. Zatim izmjerite koncentraciju šećera u krvi, ako je moguće, i mirujte.

Infekcija urinarnog trakta, zabilježena kao često neželjeno dejstvo (može se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Znaci infekcije urinarnog trakta:

• osjećaj peckanja pri mokrenju
• urin zamućenog izgleda
• bol u karlici ili na sredini leđa (kada je u pitanju infekcija bubrega).

Nagon za mokrenjem ili češće mokrenje mogu da se jave zbog načina djelovanja lijeka Jardiance, ali ovo takođe mogu biti i znaci infekcije urinarnog trakta. Ako primijetite da su ovi simptomi učestaliji, obratite se Vašem ljekaru.

Dehidratacija, zabilježena kao veoma često neželjeno dejstvo (može se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

Znaci dehidratacije nijesu specifični, ali mogu uključivati:

• neuobičajenu žeđ
• ošamućenost ili vrtoglavicu prilikom ustajanja
• nesvjesticu ili gubitak svijesti.

Druga neželjena dejstva koja se mogu javiti tokom uzimanja lijeka Jardiance:

• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)genitalna gljivična infekcija (kandidijaza);
• pojačano mokrenje ili češća potreba za mokrenjem;
• svrab;
• osip ili crvenilo kože - koje može da svrbi i uključuje ispupčenja na koži, vlaženje ili mjehure;
• žeđ;
• analize krvi mogu pokazati povećanje vrijednosti masnoća (holesterol) u krvi.
• konstipacija (otežano pražnjenje crijeva).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• koprivnjača;
• naprezanje ili bol kod pražnjenja bešike;
• ispitivanja krvi ukazuju na promjene u vezi sa funkcijom bubrega (kreatinin ili urea);
• analize krvi mogu pokazati povećanje količine crvenih krvnih ćelija u Vašoj krvi (hematokrit).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, ozbiljna infekcija mekog tkiva genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• zapaljenje bubrega (tubulointersticijalni nefritis)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvati lijek van vidokruga i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji i blisteru poslije oznake: „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako je pakovanje oštećeno ili ako izgleda kao da je već otvarano.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Jardiance

Aktivna supstanca je empagliflozin.

- Jardiance, 10 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 10 mg empagliflozina.

- Jardiance, 25 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 25 mg empagliflozina.

Pomoćne supstance su:

- Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza; kroskarmeloza natrijum; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

- Omotač tablete: hipromeloza 2910; titan dioksid (E171); talk; makrogol 400; gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek Jardiance i sadržaj pakovanja

Jardiance, 10 mg, film tablete

Okrugle, svijetlo žute, bikonveksne, film tablete ukošenih ivica. Sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „S10”, a sa druge strane logo kompanije Boehringer Ingelheim. Prečnik tablete je 9,1 mm.

Unutrašnje pakovanje je perforirani PVC/Aluminijumski blister djeljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (30 film tableta, 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lijek.

Jardiance, 25 mg, film tablete

Ovalne, svijetlo žute, bikonveksne film tablete. Sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „S25”, a sa druge strane logo kompanije Boehringer Ingelheim. Dužina tablete je 11,1 mm a širina tablete je 5,6 mm.

Unutrašnje pakovanje je peforirani PVC/Aluminijumski blister djeljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (30 film tableta, 3 x (10 x 1)) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

• BOEHRINGER INGELHEIM HELLAS SINGLE MEMBER S.A., 5th km Paiania-Markopoulo, Koropi, Attiki, Grčka
• BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG, Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Njemačka
• Rottendorf Pharma GmbH, Ostenfelder Str. 51 – 61, 59320 Ennigerloh, Njemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lijek u konkretnom pakovanju lijeka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije lijeka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Jardiance, 10 mg, film tableta, blister, 30 film tableta: 2030/19/36 - 7521 od 21.02.2019. godine

Jardiance, 25 mg, film tableta, blister, 30 film tableta: 2030/19/37 - 7522 od 21.02.2019. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine