JAKAVI 20mg tableta

Mijelofibroza (MF)

Lijek Jakavi je indikovan za terapiju splenomegalije povezane sa bolesti ili simptomima kod odraslih pacijenata sa primarnom mijelofibrozom (poznatom i kao hronična idiopatska mijelofibroza), mijelofibrozom poslije policitemije vere ili mijelofibrozom nakon esencijalne trombocitemije.

Policitemija vera (PV)

Lijek Jakavi je indikovan za terapiju kod odraslih sa policitemijom verom (PV) koji su rezistentni ili intolerantni na hidroksiureu.

Bolest kalema protiv domaćina (engl. graft versus host disease, GvHD)

Akutni GvHD

Lijek Jakavi je indikovan za liječenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 28 dana i starijih sa akutnom bolešću kalema protiv domaćina koji imaju neadekvatan odgovor na kortikosteroide ili drugu sistemsku terapiju (vidjeti dio 5.1).

Hronični GvHD

Lijek Jakavi je indikovan za liječenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata u dobi od 6 mjeseci i starijih s hroničnom bolešću kalema protiv domaćina koji imaju neadekvatan odgovor na kortikosteroide ili druge sistemske terapije (videti dio 5.1).

Terapiju lijekom Jakavi bi trebalo da započne ljekar iskusan u primjeni antikancerskih ljekova.

Prije započinjanja terapije lijekom Jakavi mora se uraditi kompletna krvna slika, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita.

Kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita treba kontrolisati na svakih 2-4 nedjelje sve dok se doza lijeka Jakavi ne stabilizuje, a potom kako je klinički indikovano (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Početna doza

Mijelofibroza (MF)

Preporučena početna doza lijeka Jakavi kod (MF) je zasnovana na broju trombocita (vidjeti Tabelu 1):

Tabela 1 Početna doza kod mijelofibroze

Policitemija vera (PV)

Preporučena početna doza lijeka Jakavi kod PV je 10 mg dva puta na dan.

Bolest kalema protiv domaćina (GvHD)

Preporučena početna doza lijeka Jakavi za akutni i hronični GvHD zasniva se na uzrastu (vidjeti Tabele 2 i 3):

Tabela 2Početne doze kod akutne bolesti kalema protiv domaćina

Tabela 3Početne doze kod hronične bolesti kalema protiv domaćina

Ove početne doze za GvHD se mogu primjenjivati koristeći ili tablete za pacijente koji mogu da gutaju cijele tablete ili za oralni rastvor.

Lijek Jakavi, oralni rastvor, nije registrovan u Crnoj Gori.

Lijek Jakavi se može uvesti kao dodatna terapija uz kortikosteroide i/ili inhibitore kalcineurina (CNI).

Podešavanja doze

Doze se mogu podešavati na osnovu efikasnosti i bezbjednosti primjene.

Mijelofibroza i policitemija vera

Ako se smatra da je efikasnost nedovoljna, a broj trombocita odgovarajući, doza se može povećavati maksimalno 5 mg dva puta na dan, do maksimalne doze do 25 mg dva puta na dan.

Početnu dozu ne treba povećavati u toku prve četiri nedjelje liječenja, a zatim ne češće od jednom na svake 2 nedjelje.

Terapiju treba obustaviti kad broj trombocita padne ispod 50 000/mm3 ili kada je apsolutni broj neutrofila manji od 500/mm3. Kod PV, terapiju treba takođe obustaviti kada nivo hemoglobina bude manji od 8g/dl. Poslije oporavka krvne slike iznad ovih vrijednosti, doziranje se može ponovo započeti sa 5 mg dva puta na dan i postepeno povećavati na osnovu pažljivog praćenja vrijednosti kompletne krvne slike, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita.

Smanjivanje doze treba uzeti u obzir ako broj trombocita padne tokom terapije kako je navedeno u Tabeli 4, sa ciljem da se izbjegne kompletna obustava davanja lijeka zbog trombocitopenije.

Tabela 4 Preporuke doziranja kod pacijenata sa MF zbog trombocitopenije

Kod PV, smanjivanje doze takođe treba uzeti u obzir ako nivo hemoglobina bude manji od 12g/dl i preporučljivo je ako padne ispod 10g/dl.

Bolest kalema protiv domaćina

Smanjenje doze i privremeni prekid terapije može biti potrebno kod pacijenata sa GvHD koji imaju trombocitopeniju, neutropeniju ili povišen ukupni bilirubin nakon standardne potporne terapije uključujući primjenu faktora rasta, antiinfektivnu terapiju i transfuziju. Preporučuje se smanjenje za jedan dozni nivo (sa 10 mg dva puta dnevno na 5 mg dva puta dnevno ili sa 5 mg dva puta dnevno na 5 mg jednom dnevno). Kod pacijenata koji ne mogu da podnesu lijek Jakavi u dozi od 5 mg jednom dnevno mora se prekinuti terapija. Detaljne preporuke doziranja date su u Tabeli 5.

Tabela 5 Preporuke doziranja tokom terapije ruksolitinibom kod pacijenata sa GvHD zbog trombocitopenije, neutropenije ili povišenog ukupnog bilirubina

Podešavanje doze uz istovremenu terapiju snažnim CYP3A4 inhibitorima ili dualnim CYP2C9/3A4 inhibitorima

Kada se ruksolitinib daje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili dvojnim inhibitorima enzima CYP2C9 i CYP3A4 (npr. flukonazol) doza lijeka ruksolitiniba trebalo bi da se smanji za približno 50% i primjenjuje dva puta dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka ruksolitinib sa dnevnom dozom flukonazola većom od 200 mg.

Posebne populacije

Poremećaj funkcije bubrega

Nije potrebno posebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa teškim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) preporučena početna doza određena na osnovu broja trombocita kod pacijenata sa MF, PV ili GvHD treba da se smanji za oko 50% i primjenjuje dva puta dnevno. Pacijente treba pažljivo pratiti u odnosu na parametare bezbjednosti i efikasnosti dok primaju terapiju lijekom ruksolitinib (videti dio 4.4) .

Podaci o najboljim opcijama doziranja za pacijente u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi su ograničeni. Farmakokinetička/farmakodinamska simulacija zasnovana na raspoloživim podacima za ovu populaciju ukazuje da početna doza za pacijente sa MF sa ESRD na hemodijalizi treba da bude pojedinačna doza od 15-20 mg ili dvije doze od 10 mg uzete sa razmakom od 12 sati, koja se daje po završetku hemodijalize i to samo onog dana kada se hemodijaliza obavlja. Pojedinačna doza od 15 mg se preporučuje pacijentima sa MF čiji je broj trombocita između 100 000/mm3 i 200 000/mm3. Pojedinačna doza od 20 mg ili dvije doze od po 10 mg uzete sa razmakom od 12 sati se preporučuju pacijentima sa MF čiji je broj trombocita > 200 000/mm3. Naredne doze (pojedinačne doze ili dvije doze od po 10 mg uzete sa razmakom od 12 sati) treba primijeniti na dan same hemodijalize, pošto se dijaliza završi.

Preporučena početna doza kod pacijenata sa PV sa ESRD na hemodijalizi je pojedinačna doza od 10 mg ili dvije doze od 5mg uzete sa razmakom od 12 sati, koja se daje po završetku dijalize, i to samo onog dana kada se hemodijaliza obavlja. Ove preporuke za doziranje su bazirane na simulaciji i bilo koja modifikacija doze u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) trebalo bi da bude praćena monitoringom bezbjednosti i efikasnosti kod svakog pacijenta posebno. Nema podataka o doziranju kod pacijenata koji se podvrgavaju peritonealnoj dijalizi ili kontinuiranoj venovenskoj hemofiltraciji (vidjeti dio 5.2).

Nema podataka o pacijentima sa GvHD i ESRD.

Poremećaj funkcije jetre

Kod pacijenata sa MF sa bilo kojim poremećajem funkcije jetre preporučena početna doza na osnovu broja trombocita treba da se smanji za približno 50% i primjenjuje dva puta dnevno. Naredne doze treba prilagoditi na osnovu pažljivog praćenja bezbjednosti i efikasnosti. Preporučena početna doza je 5 mg dva puta na dan kod pacijenata sa PV. Doza lijeka ruksolitinib može se titrirati da bi se smanjio rizik od citopenije (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre koje nije povezano s GvHD, početnu dozu ruksolitiniba treba smanjiti za 50% (vidjeti dio 5.2).

Kod pacijenata kojima je jetra zahvaćena GvHDom i povišen im je ukupan bilirubin na > 3 x GGN, potrebno je učestalije pratiti krvnu sliku zbog toksičnosti i preporučeno je smanjenje doze za jedan dozni nivo.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Ne postoje preporuke za dodatno podešavanje doze kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka Jakavi kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina sa MF i PV. Podaci nijesu dostupni (vidjeti dio 5.1).

Obustava terapije

Terapija MF i PV može da se nastavi sve dok je procijenjeni odnos koristi i rizika pozitivan. Međutim, terapija može da se obustavi 6 mjeseci nakon započinjana terapije, ako nema smanjenja veličine slezine ili ublažavanja simptoma, od početka liječenja.

Preporučuje se da se, kod pacijenata koji su pokazali određeni stepen kliničkog poboljšanja, terapija ruksolitinibom obustavi ako se održava uvećanje slezine u dužinu za 40% u poređenju sa vrijednošću na početku terapije (što otprilike odgovara povećanju zapremine slezine od oko 25%), a nema više vidljivog dodatnog poboljšanja simptoma povezanih sa bolešću.

Kod GvHD se postepeno smanjenje lijeka Jakavi može razmotriti kod pacijenata s odgovorom i nakon prekida primjene kortikosteroida. Preporučuje se smanjenje doze lijeka Jakavi za 50% svaka dva mjeseca. Ako se znaci ili simptomi GvHD-a ponove za vrijeme ili nakon postepenog smanjenja doze lijeka Jakavi, potrebno je razmotriti ponovno postupno povećanje doze.

Način primjene

Lijek Jakavi se uzima oralno, sa hranom ili bez nje.

Ako se propusti doza, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, ali treba da uzme narednu, kako je propisano.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje.

Mijelosupresija

Terapija lijekom Jakavi može da izazove hematološke neželjene reakcije na lijek, uključujući trombocitopeniju, anemiju i neutropeniju. Kompletna krvna slika, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita moraju da se urade prije započinjanja terapije lijekom Jakavi. Terapiju treba obustaviti kod pacijenata sa MF sa brojem trombocita ispod 50 000/mm3 odnosno kod kojih je apsolutni broj neutrofila ispod 500/mm3 (vidjeti dio 4.2).

Primijećeno je da je razvoj trombocitopenije tokom terapije vjerovatniji kod pacijenata sa MF sa niskim brojem trombocita (< 200 000/mm3) na početku terapije.

Trombocitopenija je po pravilu reverzibilna i obično se kontroliše smanjenjem doze ili privremenom obustavom lijeka Jakavi (vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Međutim, ako je to klinički indikovano, može biti potrebna i transfuzija trombocita.

Pacijentima koji razviju anemiju može biti potrebna transfuzija. Takođe treba da se uzme u obzir podešavanje doze ili prekid terapije za pacijente koji razvijaju anemiju.

Kod pacijenata koji imaju nivo hemoglobina ispod 10,0 g/dl na početku terapije postoji i veći rizik od pada hemoglobina na nivo ispod 8,0 g/dl u toku terapije u poređenju sa pacijentima koji imaju viši početni nivo hemoglobina (79,3% prema 30,1%). Češća kontrola hematoloških parametara i kliničkih znakova i simptoma neželjenih reakcija povezanih sa lijekom Jakavi preporučuje se kod pacijenata kod kojih je na početku terapije nivo hemoglobina manji od 10,0 g/dl.

Neutropenija (apsolutni boj neutrofila < 500) je po pravilu bila reverzibilna i mogla je da bude kontrolisana privremenom obustavom terapije ruksolitinibom (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Kompletnu krvnu sliku treba kontrolisati kako je klinički indikovano i dozu podešavati po potrebi (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Infekcije

Ozbiljne bakterijske, mikobakterijske, gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije događale su se kod pacijenata liječenih lijekom Jakavi. Kod pacijenata treba procjenjivati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija. Ljekari treba da pažljivo prate pacijente koji primjenjuju lijek Jakavi kako bi uočili znakove i simptome infekcije i odmah započeli sa odgovarajućom terapijom. Liječenje lijekom Jakavi ne bi trebalo započinjati dok se ne izliječi svaka aktivna ozbiljna infekcija.

Kod pacijenata koji primaju lijek Jakavi zabilježena je tuberkuloza. Prije početka liječenja, kod pacijenta treba provjeriti postojanje aktivne ili inaktivne („latentne“) tuberkuloze, prema lokalnim preporukama. To može uključivati anamnezu, mogući prethodni kontakt sa tuberkulozom i/ili odgovarajuće nalaze, kao što je rendgen pluća, tuberkulinski test i/ili test otpuštanja interferona gama, u skladu sa mogućnostima. Ljekare koji propisuju lijek podsjećamo na rizik od lažno negativnog tuberkulinskog kožnog testa, posebno kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Kod pacijenata sa hroničnim HBV infekcijama koji uzimaju lijek Jakavi zabilježena su povećanja virusnog opterećenja hepatitisom B (titar HBVDNK), sa ili bez povećanja nivoa alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze. Prije početka liječenja lijekom Jakavi preporučuje se da se provjeri da li pacijent ima HBV infekciju. Pacijente sa hroničnom HBV infekcijom treba liječiti i pratiti u skladu sa kliničkim smjernicama.

Herpes zoster

Ljekari treba pacijentima da objasne koji su rani znaci i simptomi herpes zostera, uz savjet da terapiju ove infekcije treba započeti što je prije moguće.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabilježena je kod terapije MF lijekom Jakavi. Ljekari moraju posebno paziti na simptome koji upućuju na PML, koje pacijenti možda neće primijetiti (npr. kognitivni neurološki ili psihijatrijski simptomi ili znaci). Potrebno je pratiti pacijente zbog moguće pojave ili pogoršanja bilo kojeg od tih simptoma ili znakova, a ako se takvi simptomi/znaci pojave, potrebno je razmotriti upućivanje neurologu ili odgovarajuće dijagnostičke mjere za PML. Ako postoji sumnja na PML, dalje doziranje treba obustaviti dok se ne isključi PML.

Poremećaji/povećanje nivoa lipida

Liječenje lijekom Jakavi povezano je sa povećanjem lipidnih parametara, uključujući ukupan holesterol, lipoproteine velike gustine (HDL), lipoproteine male gustine (LDL) i trigliceride. Preporučuje se praćenje nivoa lipida i terapija dislipidemije prema kliničkim vodičima.

Značajni kardiovaskularni neželjeni događaji (engl. major adverse cardiac events, MACE)

U velikom randomizovanom, aktivnim komparatorom kontrolisanom ispitivanju primjene tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti od 50 i više godina sa najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, veći stepen MACE definisan kao kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda, je primijećen kod primjene tofacitiniba u poređenju sa primjenom inhibitora faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor, TNF).

MACE je prijavljen kod pacijenata koji primjenjuju lijek Jakavi. Prije započinjanja ili nastavka terapije lijekom Jakavi, treba razmotriti koristi i rizike za svakog pacijenta pojedinačno, naročito kod pacijenata od 65 godina i starijih, pacijenata koji su aktivni ili bivši dugogodišnji pušači, i kod pacijenata sa aterosklerotskim kardiovaskularnim bolestima u anamnezi ili drugim faktorima kardiovaskularnog rizika.

Tromboza

U velikom randomizovanom, aktivnim komparatorom kontrolisanom ispitivanju primjene tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti od 50 i više godina sa najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, veća učestalost događaja venske tromboembolije (VTE) zavisna od doze, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE), je primijećena kod primjene tofacitiniba u poređenju sa primjenom TNF inhibitora.

Kod pacijenata koji primenjuju lijek Jakavi, prijavljeni su događaji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Kod pacijenata sa MF i PV, koji su liječeni lijekom Jakavi u kliničkim ispitivanjima, učestalost tromboembolijskih događaja je bila slična kod pacijenata koji su primjenjivali lijek Jakavi i pacijenata koji su primali kontrolni lijek.

Prije započinjanja ili nastavka terapije lijekom Jakavi, treba razmotriti koristi i rizike za svakog pacijenta pojedinačno, naročito kod pacijenta sa faktorima kardiovaskularnog rizika (vidjeti takođe dio 4.4 „Značajni kardiovaskularni neželjeni događaji (engl. major adverse cardiac events, MACE)”.

Pacijente sa simptomima tromboze treba odmah pregledati i adekvatno liječiti.

Druge primarne maligne bolesti

U velikom randomizovanom, aktivnim komparatorom kontrolisanom ispitivanju primjene tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) kod pacijenta sa reumatoidnim artritisom starosti od 50 i više godina sa najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, veća učestalost malignih bolesti, naročito raka pluća, limfoma, nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC), je primijećen kod primjene tofacitiniba u poređenju sa primjenom TNF inhibitora.

Kod pacijenata koji primaju JAK inhibitore, uključujući lijek Jakavi, su prijavljeni limfom i druge maligne bolesti.

Slučajevi nemelanomskog raka kože (NMSC), uključujući karcinom bazalnih ćelija, skvamoznih ćelija i Merkelovih ćelija, prijavljeni su kod pacijenata liječenih ruksolitinibom. Većina pacijenata sa MF i PV je u anamnezi imala produženo liječenje hidroksiureom i prethodni NMSC ili premaligne kožne lezije. Pacijentima sa povećanim rizikom od raka kože se preporučuju periodični pregledi kože.

Posebne populacije

Poremećaj funkcije bubrega

Početnu doza lijeka Jakavi treba smanjiti kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega. Za pacijente sa terminalnim bubrežnim oboljenjem koji su na hemodijalizi početna doza treba da se bazira na broju trombocita kod pacijenata sa MF, dok je preporučena početna doza kod pacijenata sa PV jedna doza od 10 mg (vidjeti dio 4.2). Naredne doze (pojedinačna doza od 20 mg ili dvije doze od 10 mg date u razmaku od 12 sati kod pacijenata sa MF; pojedinačna doza od 10 mg ili dvije doze od 5 mg date u razmaku od 12 sati kod pacijenata sa PV) treba da se daju na dan kada se radi hemodijaliza i to po završetku hemodijalize. Dodatna podešavanja doze treba da se rade uz pažljivu procjenu bezbjednosti i efikasnosti. Kod pacijenata sa GvHD koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega, početnu dozu lijeka Jakavi treba smanjiti za otprilike 50% (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Poremećaj funkcije jetre

Početna doza lijeka Jakavi treba da bude smanjena za otprilike 50% kod pacijenata sa MF i PV sa poremećajem funkcije jetre. Dalja podešavanja doze treba da se zasnivaju na procjeni bezbjednosti i efikasnosti ovog lijeka. Kod pacijenata sa GvHD sa poremećajem funkcije jetre koji nije povezan sa GvHD, početna doza lijeka Jakavi treba da se smanji za oko 50 % (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Pacijentima kojima je dijagnostifikovano oštećenje funkcije jetre treba pratiti kompletnu krvnu sliku, dok uzimaju ruksolitinib, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita, najmanje svakih nedjelju dana do dvije tokom prvih 6 nedjelja od uvođenja terapije ruksolitiniba pa kako je klinički indikovano nakon što im se funkcija jetre i krvna slika stabilizuju.

Interakcije

Ako se lijek Jakavi daje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili dvojnim inhibitorima enzima CYP2C9 i CYP3A4 (npr. flukonazol) njegova doza treba da se smanji za približno 50% i primjenjuje dva puta dnevno (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Preporučuje se učestalije praćenje (npr. dva puta nedjeljno) hematoloških parametara, kliničkih znakova i simptoma neželjenih reakcija na lijek povezanih sa ruksolitinibom tokom primjene snažnih inhibitora CYP3A4 ili dvostrukih inhibitora enzima CYP2C9 i CYP3A4.

Istovremena upotreba citoreduktivnih terapija sa lijekom Jakavi povezana je sa citopenijama koje se mogu kontrolisati (vidjeti dio 4.2 za modifikaciju doze tokom citopenije).

Dejstvo nagle obustave lijeka

Po obustavi ili potpunom prekidu terapije lijekom Jakavi, moguće je da se simptomi MF ponovo jave u periodu od približno nedjelju dana. Bilo je slučajeva da su pacijenti koji su prestali da uzimaju lijek Jakavi, doživjeli i teže neželjene događaje, a posebno u slučaju istovremenog prisustva druge bolesti. Nije utvrđeno da li je nagla obustava lijeka Jakavi doprinijela ovim događajima. Osim ako nagla obustava nije neophodna, trebalo bi razmotriti postepeno smanjivanje doze lijeka Jakavi, iako nije dokazana korist od postepenog smanjivanja doze.

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom

Lijek Jakavi sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim, nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, deficijencijom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek.

Lijek Jakavi sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Ispitivanja interakcija rađena su samo kod odraslih.

Ruksolitinib se eliminiše metabolisanjem putem CYP3A4 i CYP2C9. Prema tome, ljekovi koji inhibiraju ove enzime mogu da dovedu do povećane izloženosti ruksolitinibu.

Interakcije zbog kojih dolazi do smanjenja doze ruksolitiniba

Inhibitori CYP3A4

Snažni CYP3A4 inhibitori (kao što su, između ostalih, boceprevir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol)

Kod zdravih ispitanika istovremena primjena lijeka ruksolitinib (jedna doza od 10 mg) sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodilo je do povećanja Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) ruksolitiniba za 33% i povećanja PIK (površina ispod krive) ruksolitiniba za 91%, u odnosu kada je dat samo ruksolitinib. Poluvrijeme eliminacije je bilo produženo sa 3,7 na 6,0 h kada se istovremeno primjenjivao ketokonazol.

Kada se ruksolitinib daje uz snažne CYP3A4 inhibitore, njegova pojedinačna doza treba da se smanji za približno 50% i primjenjuje dva puta dnevno.

Pacijente treba pažljivo kontrolisati (npr. dva puta nedjeljno) na citopenije, a dozu podešavati na osnovu bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti dio 4.2).

Dvojni CYP2C9 i CYP3A4 inhibitori

Kod zdravih ispitanika istovremeno davanje lijeka ruksolitinib (jedna doza od 10 mg) sa dvojnim CYP2C9 i CYP2A4 inhibitorom flukonazolom dovodilo je do povećanja Cmax i PIK koje je bilo veće od 47% i 232% u odnosu kada je dat samo ruksolitinib.

Treba razmotriti smanjenje doze za 50% kada se koriste ljekovi koji su dvojni inhibitori CYP2C9 i CYP3A4 enzima (npr. flukonazol). Izbjegavati istovremenu primjenu lijeka ruksolitinib sa dnevnom dozom flukonazola većom od 200 mg.

Induktori enzima

CYP3A4 induktori (kao što su, između ostalih, avasimib, karbamazepin. fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), kantarion (Hypericum perforatum))

Pacijente treba pažljivo pratiti i dozu podešavati na osnovu bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti dio 4.2).

Kod zdravih ispitanika koji su primali ruksolitinib (pojedinačna doza od 50 mg) poslije snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (dnevna doza od 600 mg tokom 10 dana), PIK ruksolitiniba bila je 70% niža nego poslije davanja samog lijeka ruksolitinib. Izloženost aktivnim metabolitima ruksolitiniba ostala je neizmijenjena. Sveukupno, farmakodinamska aktivnost ruksolitiniba bila je slična, ukazujući na to da je indukcija CYP3A4 dovela do minimalnih promjena u farmakodinamici. Međutim, ovo bi moglo da bude povezano s tim što visoka doza ruksolitiniba dovodi do farmakodinamskog dejstva blizu Emax. Moguće je i da će kod pojedinačnog pacijenta biti potrebno povećanje doze ruksolitiniba kada se započinje liječenje snažnim induktorom enzima.

Druge interakcije sa ruksolitinibom koje treba uzeti u obzir

Blagi ili umjereni inhibitori CYP3A4 (kao što su, između ostalih, ciprofloksacin, eritromicin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)

Kod zdravih ispitanika, istovremeno davanje ruksolitiniba (pojedinačna doza od 10 mg) sa eritromicinom 500 mg dva puta na dan tokom četiri dana dovodila je do povećanja Cmax ruksolitiniba za 8% i povećanja PIK za 27%, u odnosu kada je primijenjen samo ruksolitinib.

Ne preporučuje se podešavanje doze kada se ruksolitinib daje istovremeno sa blagim do umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. eritromicin). Međutim, pacijente treba pažljivo pratiti da se identifikuje eventualna citopenija kada se započinje terapija umjerenim inhibitorom CYP3A4.

Dejstva ruksolitiniba na druge ljekove

Supstance koje se transportuju pomoću P-glikoproteina ili drugih transportera

Ruksolitinib može da inhibira P-glikoprotein i protein rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) u crijevima. Ovo može da dovede do povećane sistemske izloženosti supstratima ovih transportera, kao što su dabigatran eteksilat, ciklosporin, rosuvastatin i potencijalno digoksin. Savjetuje se terapijsko praćenje lijeka (TDM) ili kliničko praćenje primijenjene supstance.

Moguće je i da potencijalna inhibicija P-gp i BCRP u crijevima može biti minimalna ako se vrijeme između davanja dva lijeka maksimalno produži.

Ispitivanje na zdravim ispitanicima pokazalo je da ruksolitinib nije inhibirao metabolizam oralnog midazolama, CYP3A4 supstrata. Stoga se ne očekuje povećana izloženost CYP3A4 supstratima kada se kombinuju sa ruksolitinibom. Drugo ispitivanje na zdravim ispitanicima pokazalo je da ruksolitinib ne utiče ne farmakokinetiku oralnog kontraceptiva koji sadrži etinilestradiol i levonorgestrel. Stoga se ne očekuje da će istovremena primjena ruksolitiniba uticati na kontraceptivnu efikasnost ove kombinacije.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi lijeka Jakavi kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je ruksolitinib embriotoksičan i fetotoksičan. Teratogenost nije zabilježena kod pacova ili kunića. Međutim, granice izloženosti u poređenju sa najvećim kliničkim dozama bile su niske, pa su rezultati stoga od ograničenog značaja za ljude (vidjeti dio 5.3). Nije poznato koliki je potencijalni rizik po ljude. Kao mjera predostrožnosti, upotreba lijeka Jakavi tokom trudnoće je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija

Žene koje mogu da rađaju treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije lijekom Jakavi. Ako do trudnoće ipak dođe tokom terapije lijekom Jakavi, mora se obaviti analiza koristi i rizika za svaku pacijentkinju posebno, uz pažljivo praćenje vezano za potencijalne rizike po fetus (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Lijek Jakavi se ne smije koristiti tokom dojenja (vidjeti dio 4.3), pa stoga dojenje treba obustaviti kada se započne terapija. Nije poznato da li se ruksolitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik po dijete koje se doji. Raspoloživi farmakodimanski/toksikološki podaci dobijeni na životinjama pokazuju da se ruksolitinib i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeku (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Nema podataka o dejstvu ruksolitiniba na fertilitet kod ljudi. U ispitivanjima na životinjama nije zapaženo nikakvo dejstvo na fertilitet.

Lijek Jakavi nema ili ima zanemarljivo sedativno dejstvo. Međutim, pacijenti koji osjete vrtoglavicu nakon primjene ruksolitiniba ne treba da upravljaju ni vozilima, ni mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Mijelofibroza

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek bile su trombocitopenija i anemija.

Hematološke neželjene reakcije na lijek (bilo koji stepen po Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje, engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) uključile su anemiju (83,8%), trombocitopeniju (80,5%) i neutropeniju (20,8%).

Anemija, trombocitopenija i neutropenija su dozno zavisna neželjena dejstva.

Tri najčešće nehematološke neželjene reakcije na lijek bile su: pojava modrica (33,3%), druga krvarenja (uključujući epistaksu, postproceduralno krvarenja i hematuriju) (24,3%) i vrtoglavica (21,9%).

Tri najčešće nehematološke laboratorijske abnormalnosti prepoznate kao neželjene reakcije bile su: povišena alanin aminotransferaza (40,7%), povišena aspartat aminotransferaza (31,5%) i hipertrigliceridemija (25,2%). U kliničkim studijama MF faze 3 nijesu bili uočeni ni hipertrigliceridemija ili povišena aspartat aminotransferaza stepena 3 ili 4 prema CTCAE u, niti povećanje alanin aminotransferaze ili hiperholesterolemija stepena 4 prema CTCAE u.

Prekid terapije usljed neželjenih događaja, bez obzira na uzročno posljedičnu vezu, uočeni su kod 30,0% pacijenata.

Policitemija vera

Najučestalije prijavljene neželjene reakcije na lijek bile su anemija i povećanje alanin aminotransferaze.

Hematološke neželjene reakcije (bilo kojeg stepena prema CTCAEu) uključivale su anemiju (61,8%), trombocitopeniju (25,0%) i neutropeniju (5,3%). Anemija i trombocitopenija stepena 3 ili 4 prema CTCAEu bile su prijavljene kod 2,9% odnosno 2,6% pacijenata.

Tri najučestalije nehematološke neželjene reakcije bile su porast tjelesne mase (20,3%), vrtoglavica (19,4%) i glavobolja (17,9%).

Tri najučestalije nehematološke laboratorijske abnormalnosti (bilo kojeg stepena prema CTCAEu), prepoznate kao neželjene reakcije, bile su povišena alanin aminotransferaza (45,3%), povišena aspartat aminotransferaza (42,6%) i hiperholesterolemija (34,7%). Nije bilo uočeno povišenje alanin aminotransferaze, niti hipertrigliceridemija stepena 4 prema CTCAE-u, a zabilježeno je jedno povećanje aspartat aminotransferaze stepena 4 prema CTCAE-u.

Prekid terapije usljed neželjenih događaja, bez obzira na uzročno posljedičnu vezu, bio je uočen kod 19,4% pacijenata.

Akutni GvHD

Najučestalije prijavljene neželjene reakcije na lijek u ispitivanju REACH2 (na odraslim i adolescentnim pacijentima) bile su trombocitopenija, anemija, neutropenija, povišena alanin aminotransferaza i povišena aspartat aminotransferaza. Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata (adolescentni pacijenti iz ispitivanja REACH2 i pedijatrijski iz REACH4) bile su anemija, neutropenija, povišena alanin aminotransferaza, hiperholesterolemija i trombocitopenija.

Hematološke laboratorijske abnormalnosti prepoznate kao neželjene reakcije na lijek u ispitivanju REACH2 (na odraslim i adolescentnim pacijentima) i u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata (REACH2 i REACH4) uključivala su trombocitopeniju (85,2%, odnosno 55,1%), anemiju (75,0%, odnosno 70,8%) i neutropeniju (65,1%, odnosno 70,0%). Anemija stepena 3 prijavljena je kod 47,7% pacijenata u ispitivanju REACH2 te kod 45,8% pacijenata u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata. Trombocitopenija stepena 3 i 4 prijavljena je kod 31,3% tj. 47,7% pacijenata u ispitivanju REACH2 i u 14,6%, odnosno 22,4%, pacijenata u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata. Neutropenije stepena 3 i 4 su bile prijavljene kod 17,9%, odnosno 20,6%, pacijenata u ispitivanju REACH2 i kod 32,0%, odnosno 22,0%, pacijenata u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata.

Najučestalije nehematološke neželjene reakcije na lijek u ispitivanju REACH2 (na odraslim i adolescentnim pacijentima) i kod objedinjene grupe pedijatrijskih pacijenata (REACH2 i REACH4) su bile infekcija citomegalovirusom (CMV) (32,3%, odnosno 31,4%), sepsa (25,4%, odnosno 9,8%), infekcija urinarnog trakta (17,9% odnosno 9,8%), hipertenzija (13,4%, odnosno 17,6%) i mučnina (16,4%, odnosno 3,9%).

Najučestalije nehematološke laboratorijske abnormalnosti prepoznate kao neželjene reakcije na lijek u ispitivanju REACH2 (na odraslim i adolescentnim pacijentima) i kod objedinjene grupe pedijatrijskih ispitanika (REACH2 i REACH4) bile su povišena alanin aminotransferaza (54,9%, odnosno 63,3 %), povišena aspartat aminotransferaza (52,3%, odnosno 50,0 %) i hiperholesterolemija (49,2%, odnosno 61,2 %). Većina je bila stepena 1 i 2, ali povišenje alanin aminotransferaze stepena 3 je bilo prijavljeno kod 17,6 % pacijenata u ispitivanju REACH2 i kod 27,3 % pacijenata u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata.

Prekid terapije usljed neželjenih događaja, bez obzira na uzročno posljedičnu vezu, bio je uočen kod 29,4% pacijenata u ispitivanju REACH2 i kod 21,6% pacijenata u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata..

Hronični GvHD

Najučestalije prijavljene neželjene reakcije na lijek u ispitivanju REACH3 (na odraslim i adolescentnim pacijentima) bile su anemija, hiperholesterolemija i povišena aspartat aminotransferaza. Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata (adolescentni pacijenti iz ispitivanja REACH3 i pedijatrijski iz REACH5) su bile neutropenija, hiperholesterolemija i povišena alanin aminotransferaza.

Hematološke laboratorijske abnormalnosti prepoznate kao neželjene reakcije na lijek u ispitivanju REACH3 (na odraslim i adolescentnim pacijentima) i u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata (REACH3 i REACH5) uključuju anemiju (68,6%, odnosno 49,1%), neutropeniju (36,2%, odnosno 59,3%) i trombocitopeniju (34,4%, odnosno 35,2%). Anemija stepena 3 prijavljena je kod 14,8% pacijenata u ispitivanju REACH3 i kod 17,0 % pacijenata u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata. Neutropenija stepena 3 i 4 prijavljena je kod 9,5% tj. 6,7% u ispitivanju REACH3 te u 17,3%, odnosno 11,1%, pacijenata u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata. Trombocitopenije gradusa 3 i 4 su bile prijavljene kod 5,9%, odnosno 10,7%, odraslih i adolescentnih pacijenata u ispitivanju REACH3 te u 7,7%, odnosno 11,1%, pacijenata u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata.

Najučestalije nehematološke neželjene reakcije na lijek u ispitivanju REACH3 (na odraslim i adolescentnim pacijentima) i u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata (REACH3 i REACH5) su bile hipertenzija (15,0%, odnosno 14,5%) i glavobolja (10,2%, odnosno 18,2%).

Najučestalije nehematološke laboratorijske abnormalnosti prepoznate kao neželjene reakcije na lijek u ispitivanju REACH3 (na odraslim i adolescentnim pacijentima) i u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata (REACH3 i REACH5) su bile hiperholesterolemija (52,3%, odnosno 54,9%), povišena aspartat aminotransferaze (52,2%, odnosno 45,5%) i povišena alanin aminotransferaze (43,1%, odnosno 50,9%). Većina je bila stepena 1 i 2, međutim odstupanja u rezultatima laboratorijskih ispitivanja stepena 3 prijavljena u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata su uključivala povišenu alanin aminotransferazu (14,9%) i povišenu aspartat aminotransferazu (11,5%).

Prekid terapije usljed neželjenih događaja, bez obzira na uzročno posljedičnu vezu, bio je uočen kod 18,1% pacijenata u ispitivanju REACH3 i kod 14,5% pacijenata u objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek

Procjena bezbjednosti lijeka Jakavi kod pacijenata sa MF rađena je na osnovu podataka dugotrajnog praćenja iz dvije studije faze 3 (COMFORTI i COMFORTII), uključujući podatke od pacijenata koji su na početku randomizovani na ruksolitinib (n=301) i pacijenata koji su primali ruksolitinib nakon prelaska sa terapija koje su bile kontrole (n=156). Medijana izloženosti MF pacijenata, na kojoj se zasniva kategorizacija učestalosti neželjenih reakcija, bila je 30,5 mjeseci (opseg od 0,3 do 68,1 mjeseci).

Procjena bezbjednosti lijeka Jakavi kod pacijenata sa PV rađena je na osnovu podataka dugotrajnog praćenja iz dvije studije faze 3 (RESPONSE i RESPONSE 2) uključujući podatke od pacijenata koji su na početku randomizovani na ruksolitinib (n=184) i pacijenata koji su primali ruksolitinib nakon prelaska sa terapija koje su bile kontrole (n=156). Medijana izloženosti PV pacijenata, na kojoj se zasniva kategorizacija učestalosti neželjenih reakcija, bila je 41,7 mjeseci (opseg od 0,03 do 59,7 mjeseci).

Procjena bezbjednosti lijeka Jakavi kod pacijenata sa akutnim GvHD rađena je na osnovu podataka iz studije faze 3 REACH2 i u ispitivanju faze 2 REACH4. REACH2 je, uključujući podatke od 201 pacijenata uzrasta od ≥ 12 godina inicijalno randomizovanih na lijek Jakavi (n=152) i pacijenata koji su dobili lijek Jakavi nakon prelaska iz grupe sa najboljom dostupnom terapijom (engl. the best available therapy, BAT) (n=49). Medijana izloženosti pacijenata, na kojoj se zasniva kategorizacija učestalosti neželjenih reakcija, bila je 8,9 nedjelja (opseg 0,3 do 66,1 nedjelja). U objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 2 godine (6 pacijenata u ispitivanju REACH2 i 45 pacijenata u ispitivanju REACH4), medijana izloženosti je bila 16,7 nedjelja (raspon 1,1 do 48,9 nedjelja).

Procjena bezbjednosti lijeka Jakavi kod pacijenata sa hroničnim GvHD rađena je na osnovu podataka iz studije faze 3 REACH3 i u ispitivanju faze 2 REACH5. REACH3 je, uključujući podatke od 226 pacijenata uzrasta od ≥ 12 godina inicijalno randomizovanih na lijek Jakavi (n=165) i pacijenata koji su dobili lijek Jakavi nakon prelaska iz NDT grupe (n=61). Medijana izloženosti PV pacijenata, na kojoj se zasniva kategorizacija učestalosti neželjenih reakcija, bila je 41,4 nedjelju (opseg 0,7 do 127,3 nedjelja). U objedinjenoj grupi pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 2 godine (10 pacijenata u ispitivanju REACH3 i 45 pacijenata u ispitivanju REACH5), medijana izloženosti je bila 57,1 nedjelja (raspon 2,1 do 155,4 nedjelja).

U programu kliničkih ispitivanja ozbiljnost neželjene reakcije na lijek procjenjivana je na bazi CTCAE, gdje se definišu kao stepen 1 = blago, stepen 2 = umjereno, stepen 3 = ozbiljno i stepen 4 = životno ugrožavajuće ili onesposobljavajuće, stepen 5 = smrt.

Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih ispitivanja MF i PV (Tabela 6) i akutnog i hroničnog GvHD (Tabela 7) navedene su po MedDRA klasi sistema organa. U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije na lijek rangirane su po učestalosti, prvo su navedene najčešće. Uz to, koriste se i odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lijek po sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 6 Kategorija učestalosti neželjenih reakcija na lijek u studijama faze 3 MF i PV

Po obustavi lijeka kod pacijenata sa MF moguća je ponovna pojava simptoma MF kao što su zamor, bol u kostima, visoka temperatura, pruritus, noćno znojenje, simptomatska splenomegalija i gubitak tjelesne mase. U kliničkim ispitivanjima sa MF ukupni skor simptoma za MF postepeno se vraća na početne vrijednosti u roku od 7 dana po obustavi doziranja (vidjeti dio 4.4).

Tabela 7 Kategorija učestalosti neželjenih reakcija na lijek u kliničkim studijama za GvHD

Opis odabranih neželjenih reakcija na lijek

Anemija

U kliničkim studijama MF faze 3, medijana vremena do početka prve CTCAE stepena 2 ili više, anemije iznosilo je 1,5 mjesec. Jedan pacijent (0,3%) je prekinuo terapiju zbog anemije.

Kod pacijenata koji primaju ruksolitinib srednje smanjenje nivoa hemoglobina je dostiglo najniži nivo od približno 10 g/l ispod početne vrijednosti poslije 8 do 12 nedjelja terapije, a potom se postepeno oporavljao i dostigao novo stanje dinamičke ravnoteže koji je bio otprilike 5 g/l ispod početne vrijednosti. Ovaj obrazac je zabilježen kod pacijenata nezavisno od toga da li su tokom terapije primali transfuziju.

U randomizovanom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju COMFORT-I 60,6% pacijenata s MF koji su liječeni lijekom Jakavi i 37,7% pacijenata sa MF koji su primali placebo, primili su transfuziju eritrocita tokom randomizovane terapije. U studiji COMFORT-II stopa primljenih transfuzija koncentrovanih eritrocita je bila 53,4% u grupi pacijenata sa lijekom Jakavi i 41,1 % kod pacijenata koji su dobijali najbolju raspoloživu terapiju.

U randomizovanom periodu ključnih kliničkih ispitivanja, anemija je bila manje učestala kod pacijenata sa PV nego kod pacijenata sa MF (40,8% u odnosu na 82,4%). U populaciji sa PV, događaji stepena 3 i 4 prema CTCAEu bili su prijavljeni kod 2,7%, dok je kod pacijenata sa MF učestalost bila 42,56%.

U studijama faze 3 akutne (REACH2) i hronične (REACH3) GvHD, anemija (svih stepena) je bila prijavljena kod 75,0%, odnosno 68,6% pacijenata, dok je anemija CTCAE stepena 3 prijavljena je kod 47,7% tj. 14,8% pacijenata. Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnim i hroničnim GvHD, anemija (svih stepenova) je bila prijavljena kod 70,8%, odnosno 49,1% pacijenata, dok je anemija CTCAE stepena 3 bila prijavljena kod 45,8%, odnosno 17,0% pacijenata.

Trombocitopenija

U kliničkim studijama MF faze 3 kod pacijenata koji su razvili trombocitopeniju stepena 3 ili 4, medijana vrijemena do njene pojave bilo je oko 8 nedjelja. Trombocitopenija je po pravilu bila reverzibilna nakon smanjenja doze ili potpune obustave terapije. Medijana vremena do oporavka broja trombocita na vrijednosti preko 50 000/mm3 iznosilo je 14 dana. Tokom perioda randomizacije transfuzije trombocita primijenjene su kod 4,7% pacijenata koji su primali ruksolitinib i kod 4,0% pacijenata koji su primali kontrolne terapije. Do obustave terapije zbog trombocitopenije došlo je kod 0,7% pacijenata koji su primali ruksolitinib i 0,9% pacijenata koji su primali kontrolne terapije. Pacijenti kojima je broj trombocita prije započinjanja terapije lijekom ruksolitinib bio od 100 000/mm3 do 200 000/mm3 imali su veću učestalost trombocitopenije stepena 3 ili 4 u poređenju sa pacijentima koji imaju >200 000/mm3 trombocita (64,2% prema 38,5%).

U periodu randomizacije ključnih ispitivanja, stopa pacijenata kod kojih se pojavila trombocitopenija bila je niža kod pacijenata sa PV (16,8%) u poređenju sa pacijentima sa MF (69,8%). Učestalost teške (tj. stepena 3 i 4 prema CTCAEu) trombocitopenije bila je niža kod pacijenata sa PV (2,7%) nego kod onih sa MF (11,6%).

U sudiji faze 3 akutnog GvHD (REACH2), tromboctopenija stepena 3 i 4 primijećena je kod 31,3% tj. 47,7% pacijenata. U sudiji faze 3 hroničnog GvHD (REACH3), tromboctopenija stepena 3 i 4 bila je niža (5,9% i 10,7%) nego kod akutnog GvHD. Učestalost trombocitopenije stepena 3 (14,6%) i 4 (22,4%) kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnim GvHD je bila niža nego u ispitivanju REACH2. Kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim GvHD, trombocitopenija stepena 3 i 4 je bila niža (7,7%, odnosno 11,1%) nego kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnim GvHD.

Neutropenija

U kliničkim studijama MF faze 3 kod pacijenata koji su razvili neutropeniju stepena 3 ili 4, medijana vrijemena do njenog početka bilo je oko 12 nedjelja. Tokom perioda randomizacije odlaganje ili smanjenje doze zbog neutropenije prijavljeno je kod 1,0% pacijenata, a kod 0,3% pacijenata terapija je prekinuta zbog neutropenije.

U periodu randomizacije kliničkih ispitivanja faze 3 kod pacijenata sa PV, neutropenija je bila prijavljena kod 1,6% pacijenata koji su primali ruksolitinib u poređenju sa 7% u grupi koja je primala referentne terapije. U grupi koja je primala ruksolitinib, kod jednog pacijenta se razvila neutropenija stepena 4 prema CTCAEu. Produženo praćenje pacijenata koji su primali ruksolitinib pokazalo je da se kod 2 pacijenta razvila neutropenija stepena 4 prema CTCAE-u.

U sudiji faze 3 akutnog GvHD (REACH2), neutropenija stepena 3 i 4 primijećena je kod 17,9% tj. 20,6% pacijenata. U sudiji faze 3 hroničnog GvHD (REACH3) neutropenija stepena 3 i 4 bila je niža (9,5% i 6,7%) nego kod akutnog GvHD. Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost neutropenije stepena 3 i 4 je bila 32,0%, odnosno 22,0% kod akutnog GvHD i 17,3%, odnosno 11,1% kod hroničnog GvHD.

Krvarenje

U fazi 3 pivotalnih studija MF pojava krvarenja (uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno, pojavu modrica i ostale događaje krvarenja) prijavljeni su kod 32,6% pacijenata izloženih ruksolitinibu i 23,2% pacijenata izloženih referentnim terapijama (placebo ili najbolja raspoloživa terapija). Učestalost događaja stepena 3-4 bila je slična kod pacijenata koji su primjenjivali ruksolitinib ili referentnu terapiju (4,7% prema 3,1%). Kod najviše pacijenata sa događajima krvarenja tokom terapije, prijavljivana je pojava modrica (65,3%). Događaj pojave modrica je češće prijavljivan kod pacijenata koji su uzimali ruksolitinib nego kod onih koji su primali referentnu terapiju (21,3% prema 11,6%). Intrakranijalno krvarenje prijavljeno je kod 1% pacijenata izloženih ruksolitinibu i 0,9% pacijenata izloženih referentnim terapijama. Gastrointestinalno krvarenje prijavljeno je kod 5,0% pacijenata izloženih ruksolitinibu u poređenju sa 3,1% pacijenata izloženih referentnim terapijama. Ostali događaji krvarenja (uključujući događaje kao što su epistaksa, post-proceduralna hemoragija i hematurija) prijavljeni su kod 13,3% pacijenata na terapiji ruksolitinibom i 10,3% pacijenata izloženih referentnim terapijama.

Tokom dugotrajnog praćenja kliničkih studija faze 3 MF, kumulativna učestalost događaja krvarenja proporcionalno se povećala sa produženjem vremena praćenja. Modrice su bile najučestaliji događaj prijavljen u okviru događaja krvarenja (33,3%). Intrakranijalna i gastrointestinalna krvarenja bila su prijavljena kod 1,3% i 10,1% pacijenata.

U komparativnom periodu faze 3 kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa PV, događaji krvarenja (uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno, stvaranje modrica i druge događaje krvarenja) bili su zabilježeni kod 16,8% pacijenata liječenih ruksolitinibom i kod 15,3% pacijenata koji su primali najbolju dostupnu terapiju u studiji RESPONSE i kod 12,0% pacijenata koji su primali najbolju dostupnu terapiju u studiji RESPONSE 2. Stvaranje modrica bilo je zabilježeno kod 10,3% pacijenata liječenih ruksolitinibom, kod 8,1% pacijenata koji su primali najbolju dostupnu terapiju u studiji RESPONSE i kod 2,7% pacijenata koji su primali najbolju dostupnu terapiju u studiji RESPONSE 2. Nijesu bili zabilježeni događaji intrakranijalnog krvarenja ili gastrointestinalnog krvarenja kod pacijenata koji su primali ruksolitinib. Kod jednog pacijenata liječenog ruksolitinibom došlo je do događaja krvarenja stepena 3 (postproceduralno krvarenje); nije zabiljeleženo nijedno krvarenje stepena 4. Drugi događaji krvarenja (uključujući događaje kao što su epistaksa, postproceduralno krvarenje, gingivalno krvarenje) bili su zabilježeni kod 8,7% pacijenata liječenih ruksolitinibom i kod 6,3% pacijenata liječenih najboljom dostupnom terapijom u studiji RESPONSE i kod 6,7% pacijenata liječenih najboljom dostupnom terapijom u studiji RESPONSE 2.

Tokom dugotrajnog praćenja kliničkih studija faze 3 PV, kumulativna učestalost događaja krvarenja proporcionalno se povećala sa produženjem vremena praćenja. Modrice su bile najučestaliji događaj prijavljen u okviru događaja krvarenja (17,4%). Intrakranijalna i gastrointestinalna krvarenja bila su prijavljena kod 0,3% i 3,5% pacijenata.

U komparativnom periodu faze 3 kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa akutnim GvHD (REACH2), događaji krvarenja bili su zabilježeni kod 25,0% pacijenata liječenih ruksolitinibom i kod 22,0% pacijenata koji su primali najbolju dostupnu terapiju u NDT grupi. U podgrupi događaja krvarenja, događaji su bili slični između grupa: modrice (5,9% u grupi ruksolitiniba naspram 6,7% u NDT grupi), gastrointestinalni događaji (9,2% naspram 6,7%) i drugi hemoragijski događaji (13,2% naspram 10,7%). Intrakranijalno krvarenje je zabilježeno kod 0,7% pacijenata u NDT grupi, a ni kod jednog pacijenta u grupi sa ruksolitinibom. Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost događaja krvarenja je bila 23,5%. Događaji prijavljeni kod ≥ 5% pacijenata su bili hemoragijski cistitis i epistaksa (5,9% svaki). Događaji intrakranijalnog krvarenja nisu bili prijavljeni kod pedijatrijskih pacijenata.

U komparativnom periodu faze 3 kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa hroničnim GvHD (REACH3), događaji krvarenja bili su zabilježeni kod 11,5% pacijenata liječenih ruksolitinibom i kod 14,6% pacijenata koji su primali najbolju dostupnu terapiju u NDT grupi. U podgrupi događaja krvarenja, događaji su bili slični između grupa: modrice (4,2% i u grupi ruksolitiniba naspram 2,5% u NDT grupi), gastrointestinalni događaji (1,2% naspram 3,2%) i drugi hemoragijski događaji (6,7% naspram 10,1%). Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost događaja krvarenja je bila 9,1%. Prijavljeni događaji su bili su epistaksa, hematohezija, hematom, postproceduralno krvarenje i krvarenje kože (1,8 % svaki). Intrakranijalno krvarenje nije zabilježeno kod pacijenata sa hroničnim GvHD.

Infekcije

U fazi 3 pivotalnih kliničkih studija MF, infekcije urinarnog trakta stepena 3 ili 4 prijavljene su kod 1,0% pacijenata, herpes zoster kod 4,3% i tuberkuloza kod 1,0%. U kliničkim ispitivanjima faze 3 prijavljena je sepsa kod 3,0% pacijenata. Produženo praćenje pacijenata liječenih ruksolitinibom nije pokazalo tendenciju povećanja učestalosti sepse tokom vremena.

U periodu randomizacije kliničkog ispitivanja faze 3 kod pacijenata sa PV prijavljena je jedna (0,5%) infekcija urinarnog trakta stepena 3 i nijedna stepena 4 prema CTCAEu. Stopa herpes zostera bila je slična kod pacijenata sa PV (4,3%) i kod pacijenata sa MF (4,0%). Prijavljen je jedan slučaj postherpesne neuralgije stepena 3 prema CTCAEu kod pacijenata sa PV. Pneumonija je prijavljena kod 0,5% pacijenata koji su primali ruksolitinib u poređenju sa 1,6% kod pacijenata koji su primali referentnu terapiju. Ni jedan pacijent iz grupe koja je primala ruksolitinib nije prijavio sepsu i tuberkulozu.

Tokom dugotrajnog praćenja kliničkih studija faze 3 PV, infekcije koje su bile učestalo prijavljene su infekcije urinarnog trakta (11,8%), herpes zoster (14,7%) i pneumonija (7,1%). Sepsa je prijavljena kod 0,6% pacijenata. Ni za jednog pacijenta nije prijavljena tuberkuloza tokom dugotrajnog praćenja.

U fazi 3 kliničkih ispitivanja akutnog GvHD (REACH2) tokom uporednog perioda zabilježene su infekcije urinarnog trakta kod 9,9 % (stepen ≥ 3; 3,3%) pacijenata u grupi sa ruksolitinibom u poređenju sa 10,7% (stepen ≥ 3; 6,0%) u NDT grupi. CMV infekcije su zabilježene kod 28,3% (stepen ≥ 3; 9,3%) pacijenata u grupi sa ruksolitinibom u poređenju sa 24,0% (stepen ≥ 3; 10,0%) u NDT grupi. Sepsa je zabilježena kod 12,5% (stepen ≥ 3; 11,1%) pacijenata u grupi sa ruksolitinibom u poređenju sa 8,7% (stepen ≥ 3; 6,0%) u NDT grupi. Infekcije BK virusom su zabilježene samo kod 3 pacijenta u grupi sa ruksolitinibom sa jednim događajem stepena 3. Tokom produženog praćenja pacijenata u grupi sa ruksolitinibom zabilježene su infekcije urinarnog trakta kod 17,9% (stepen ≥3; 6,5%) pacijenata i CMV infekcije koje su zailježene kod 32,3% (stepen ≥ 3; 11,4%) pacijenata. CMV infekcije kod kojih su zahvaćeni organi zabilježene su kod nekoliko pacijenata; CMV kolitis, CMV enteritis i CMV gastrointestinalna infekcija bilo kog stepena zabilježene su kod četiri, dva tj. jednog pacijenta. Sepsa, uključujući septički šok, bilo kog stepena, zabilježena je kod 25,4% (stepen ≥ 3; 21,9%) pacijenata. Događaji infekcije urinarnog sistema i sepse su bili prijavljeni sa manjom učestalošću kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnim GvHD (9,8% svaki) u poređenju sa odraslim i adolescentnim pacijentima. CMV infekcije su bile prijavljene kod 31,4% pedijatrijskih pacijenata (stepen 3; 5,9%).

U fazi 3 kliničkih ispitivanja hroničnog GvHD (REACH3) tokom uporednog perioda zabilježene su infekcije urinarnog trakta kod 8,5% (stepen ≥ 3; 1,2%) pacijenata u grupi sa ruksolitinibom u poređenju sa 6,3% (stepen ≥ 3; 1,3%) u NDT grupi. nfekcije BK virusom su zabilježene kod 5,5% (stepen ≥ 3; 0,6%) pacijenata u grupi sa ruksolitinibom u poređenju sa 1,3% u NDT grupi. CMV infekcije koje su zabilježene kod 9,1% (stepen ≥ 3; 1,8%) pacijenata u grupi sa ruksolitinibom u poređenju sa 10,8% (stepen ≥ 3; 1,9%) u NDT grupi. Sepsa je zabilježena kod 2,4% (stepen ≥ 3; 2,4%) pacijenata u grupi sa ruksolitinibom u poređenju sa 6,3% (stepen ≥ 3; 5,7%) u NDT grupi. Tokom produženog praćenja pacijenata u grupi sa ruksolitinibom zabilježene su infekcije urinarnog trakta kod 9,3% (stepen ≥ 3; 1,3%) pacijenata i infekcije BK virusom kod 4,9% (stepen ≥ 3; 0,4%) pacijenata. CMV infekcije su zabilježene kod 8,8% (stepen ≥ 3; 1,3%) pacijenata i sepsa kod 3,5% (stepen ≥ 3; 3,5%) pacijenata. Kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim GvHD, infekcije urinarnog sistema su bile prijavljene kod 5,5% (stepen 3; 1,8%) pacijenata, a infekcija BK virusom je bila prijavljena kod 1,8 % (nijedna stepena ≥ 3) pacijenata. CMV infekcije su se javile kod 7,3% (nijedna stepena ≥ 3) pacijenata.

Povišene lipaze

U periodu randomizacije studije RESPONSE, pogoršanje vrijednosti lipaza bilo je veće u grupi koja je primala ruksolitinib u poređenju sa kontrolnom grupom, uglavnom zbog razlika u porastima u okviru stepena 1 (18,2% prema 8,1%). Povećanja u stepenima ≥ 2 bila su slična između grupa. U studiji RESPONSE 2, učestalost je bila uporediva između grupe koja je primala ruksolitinib i kontrolne grupe (10,8% prema 8%). Tokom dugotrajnog praćenja kliničkih studija faze 3 PV, 7,4% i 0,9% pacijenata prijavilo je povišene vrijednosti lipaze stepena 3 i stepena 4. Nijesu prijavljeni istovremeni znaci i simptomi pankreatitisa sa povišenim vrijednostima lipaza kod ovih pacijenata.

U studijama faze 3 MF COMFORT I i COMFORT II, visoke vrijednosti lipaze prijavljene su kod 18,7% i 19,3% pacijenata u grupi koja je primala ruksolitinib u poređenju sa 16,6% i 14,0% kod pacijenata u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa povišenim vrijednostima lipaza, nijesu prijavljeni istovremeni znaci i simptomi pankreatitisa.

U fazi 3 kliničkih ispitivanja akutnog GvHD (REACH2) tokom uporednog perioda, nove ili pogoršane vrijednosti lipaze zabilježene su kod 19,7% pacijenata u grupi sa ruksolitinibom u poređenju sa 12,5% u NDT grupi; odgovarajući porasti stepena 3 (3,1% naspram 5,1%) i stepena 4 (0% naspram 0,8%) bili su slični. Tokom produženog praćenja pacijenata u grupi sa ruksolitinibom zabilježene su povišene vrijednosti lipaze kod 32,2% pacijenata; stepen 3 zabilježen je kod 8,7% i stepen 4 kod 2,2% pacijenata. Povišena lipaza je bila prijavljena kod 20,4% pedijatrijskih pacijenata (stepen 3 i 4: 8,5%, odnosno 4,1%).

U fazi 3 kliničkih ispitivanja hroničnog GvHD (REACH3) tokom uporednog perioda, nove ili pogoršane vrijednosti lipaze zabilježene su kod 32,1% pacijenata u grupi sa ruksolitinibom u poređenju sa 23,5% u NDT grupi; odgovarajući porasti stepena 3 (10,6% naspram 6,2%) i stepena 4 (0,6% naspram 0%) bili su slični. Tokom produženog praćenja pacijenata u grupi sa ruksolitinibom zabilježene su povišene vrijednosti lipaze kod 35,9% pacijenata; stepen 3 zabilježen je kod 9,5% i stepen 4 kod 0,4% pacijenata. Povišena lipaza je bila prijavljena sa manjom učestalošću (20,4%, stepen 3 i 4: 3,8%, odnosno 1,9%) kod pedijatrijskih pacijenata.

Povišeni sistolni krvni pritisak

U fazi 3 ključnih kliničkih studija sa MF povećanje sistolnog krvnog pritiska od 20 mmHg ili više u poređenju sa početnim vrijednostima zabilježeno je kod 31,5% pacijenata prilikom bar jedne posjete u poređenju sa 19,5% pacijenata iz kontrolne grupe. U studiji COMFORT-I (pacijenata sa MF) srednje povećanje sistolnog krvnog pritiska u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0 do 2 mmHg kod onih koji su primali ruksolitinib u poređenju sa smanjenjem od 2od 5 mmHg u grupi koja je primala placebo. U studiji COMFORT-II srednje vrijednosti su se malo razlikovale između pacijenata sa MF koji su primali ruksolitinib i onih u kontrolnoj grupi.

U periodu randomizacije ključnog kliničkog ispitivanja pacijenata sa PV, srednji sistolni krvni pritisak povećao se za 0,65 mmHg u grupi koja je primala ruksolitinib u odnosu na smanjenje od 2 mmHg u grupi koja je primala najbolju dostupnu terapiju.

Posebne populacije

Pedijatrijski pacijenti

Kod ukupno 106 pacijenata uzrasta od 2 do < 18 godina sa GvHD analizirana je bezbjednost: 51 pacijenata (45 pacijenata u ispitivanju REACH4 i 6 pacijenata u REACH2) u ispitivanjima akutnog GvHD-a i 55 pacijenata (45 pacijenata u ispitivanju REACH5 i 10 pacijenata u REACH3) u ispitivanjima hroničnog GvHD. Bezbjednosni profil primijećen kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali liječenje ruksolitinibom je bio sličan primijećenom kod odraslih pacijenata.

Stariji pacijenti

Kod ukupno 29 pacijenata u studiji REACH2 i 25 pacijenata u studiji REACH3 starih > 65 godina liječenih ruksolitinibom analizirana je bezbjednost. Sveukupno, nijesu identifikovani bezbjednosni problemi i bezbjednosni profil pacijenata starih > 65 godina je uopšteno konzistentan sa profilom pacijenata starosti od 18 do 65 godina.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema poznatog antidota za predoziranje lijekom Jakavi. Pojedinačne doze od maksimalno 200 mg primijenjene akutno su prihvatljivo podnošene. Ponavljano davanje doza većih od preporučenih povezuje se sa pojačanom mijelosupresijom, uključujući leukopeniju, anemiju i trombocitopeniju. Treba primijeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Ne očekuje se da hemodijaliza ubrza eliminaciju ruksolitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antioneoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EJ01

Mehanizam dejstva

Ruksolitinib je selektivni inhibitor Janus vezane kinaze (JAKs – Janus Associated Kinases) JAKl i JAK2 (IC50 vrijednosti od 3,3 nM za JAKl i 2,8 nM za JAK2 enzime). Oni su posrednici u signalizaciji brojnih citokina i faktora rasta koji su važni za hematopoezu i imunološku funkciju.

MF i PV su mijeloproliferativne neoplazme za koje se zna da su povezane sa poremećenom signalizacijom JAKl i JAK2. Smatra se da osnova ovog poremećaja uključuje visoke nivoe citokina u cirkulaciji koji aktiviraju metabolički put JAK-STAT, mutacije za dobijanje nove funkcije (engl. gain-of-function) kao što je JAK2V617F i stišavanje negativnih regulatornih mehanizama.

Pacijenti sa MF ispoljavaju poremećenu signalizaciju JAK nezavisno od statusa mutacije JAK2V617F. Aktivirajuće mutacije u JAK2 (V617F ili ekson 12) nalaze se kod > 95% pacijenata sa PV.

Ruksolitinib inhibira signalizaciju JAK-STAT i ćelijsku proliferaciju celularnih modela hematoloških maligniteta zavisnih od citokina, kao i Ba/F3 ćelija koje postaju nezavisne od citokina sa ekspresijom JAK2V617F mutiranog proteina, a IC50 se kreće u rasponu od 80 do 320 nM.

JAK-STAT signalni putevi imaju ulogu u regulisanju razvoja, proliferacije i aktivacije nekoliko tipova ćelija imunskog sistema važnih za GvHD patogenezu.

Farmakodinamska dejstva

Ruksolitinib inhibira citokinom indukovanu STAT3 fosforilaciju u punoj krvi zdravih ispitanika, pacijenata sa MF i pacijenata sa PV. Ruksolitinib dovodi do maksimalne inhibicije STAT3 fosforilacije 2 sata poslije doziranja, a ona se vraća na vrijednosti blizu početnih nakon isteka 8 h i kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa MF, što govori da ne postoji akumulacija ni osnovnog jedinjenja, ni aktivnih metabolita.

Početna povećanja markera inflamacije, kao što su TNFa, IL-6 i CRP, povezanih sa konstitucionalnim simptomima, kod ispitanika sa MF smanjeni su u toku terapije ruksolitinibom. Tokom vremena pacijenti sa MF nijesu postali refraktorni na farmakodinamska dejstva terapije ruksolitinibom. Slično tome, pacijenti sa PV su takođe imali početna povećanja markera inflamacije i koji su smanjeni u toku terapije ruksolitinibom.

U pivotalnoj studiji QT intervala kod zdravih ispitanika, nije bilo naznaka dejstva ruksolitiniba na produžavanje QT/QTc kada su davane pojedinačne doze veće od terapijskih (200 mg), što govori da ruksolitinib ne djeluje na repolarizaciju srca.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Mijelofibroza

Sprovedene su dvije randomizovane kliničke studije faze 3 (COMFORT-I i COMFORT-II) kod pacijenata sa MF (primarna MF, MF poslije policitemije vere ili MF poslije esencijalne trombocitemije). U obje ove studije, pacijenti su imali palpabilnu splenomegaliju najmanje 5 cm ispod rebarnog luka i pripadali su srednjoj-2 ili kategoriji visokog rizika na osnovu usaglašenih kriterijuma međunarodne radne grupe (engl. International Working Group Consensus Criteria). Početna doza lijeka Jakavi bazirala se na broju trombocita. Pacijenti sa brojem trombocita ≤ 100,000/mm3 nijesu bili podobni za uključivanje u COMFORT studiju, ali je 69 pacijenata bilo uključeno u EXPAND studiju, faze Ib, otvorenu studiju određivanja doze koda pacijenata sa MF (primarna MF, MF nakon policitemije vere ili MF nakon esencijalne trombocitemije) i početnim brojem trombocita između ≥ 50,000 i < 100 000/mm3.

COMFORT-I je bila dvostruko slijepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija sa 309 pacijenata koji su bili refraktorni na raspoloživu terapiju, ili nijesu bili kandidati za raspoloživu terapiju. Primarni parametar efikasnosti bila je proporcija ispitanika koji su u 24. nedjelji dostigli za ≥ 35% smanjenje zapremine slezine od početne veličine, mjereno magnetnom rezonancom (MRI) ili kompjuterizovanom tomografijom (CT).

Sekundarni parametari uključivali su dužinu održavanja smanjenja zapremine slezine u odnosu na početnu vrijednost za ≥ 35%, procenat pacijenata koji su postigli smanjenje ukupnog skora simptoma za ≥ 50%, promjenu u ukupnom skoru simptoma u odnosu na početne simptome do 24. nedjelje mjereno modifikovanim dnevnikom za procjenu simptoma mijelofibroze (MFSAF- Myelofibrosis Symptom Assesment Form) v2.0, i sveukupno preživljavanje.

COMFORT-II je bila otvorena randomizovana studija sa 219 pacijenata. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1, grupa sa ruksolitinibom u odnosu na najbolju dostupnu terapiju. U grupi koja je primala najbolju raspoloživu terapiju, 47% pacijenata primalo je hidroksiureu i 16% pacijenata je primalo glukokortikoide. Primarni parametar efikasnosti bio je procenat pacijenata koji su postigli smanjenje zapremine slezine za ≥ 35% od početne veličine u 48. nedjelji, mjereno pomoću MRI ili CT.

Sekundarni parametri su uključivali procenat pacijenata koji su postigli ≥ 35% smanjenje zapremine slezine od početne veličine do 24. nedjelje i trajanje održavanja ovog smanjenja za ≥ 35% u odnosu na početnu veličinu zapremine slezine.

U studijama COMFORT-I i COMFORT-II, demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su uporedive u svim terapijskim grupama.

Tabela 8 Procenat pacijenata sa smanjenjem zapremine slezine za ≥ 35% od početne veličine u 24. nedjelji u studiji COMFORT-I i u 48. nedjelji u studiji COMFORT-II (ITT)

Značajno veći procenat pacijenata u grupi koja je uzimala lijek Jakavi postigao je smanjenje zapremine slezine za ≥ 35% u odnosu na početnu veličinu (Tabela 8) nezavisno od prisustva ili odsustva mutacije JAK2V617F (Tabela 9) ili podtipa bolesti (primarna MF, MF poslije policitemije vere, MF poslije esencijalne trombocitemije).

Tabela 9 Procenat pacijenata sa smanjenjem zapremine slezine za ≥35% od početne veličine po statusu JAK mutacije (bezbjednosna grupa)

Vjerovatnoća održavanja odgovora slezine (smanjenje ≥ 35%) uz lijek Jakavi tokom najmanje 24 nedjelje bila je 89% u COMFORT-I i 87% u COMFORT-II; 52% je održalo odgovore slezine tokom najmanje 48 nedjelja u COMFORT-II ispitivanju.

U ispitivanju COMFORT-I, 45,9% ispitanika u grupi koja je primala lijek Jakavi postiglo je poboljšanje ≥ 50% u odnosu na početnu vrijednost u ukupnom skoru simptoma u 24. nedjelji (mjereno pomoću dnevnika MFSAF v2.0), u poređenju sa 5,3% u placebo grupi (p< 0,0001 koristeći hi-kvadrat test). Srednja vrijednost promjena u opštem zdravstvenom statusu u 24. nedjelji, mjereno pomoću EORTC QLQ C30, bila je +12,3 za lijek Jakavi i -3,4 za placebo (p< 0,0001).

U ispitivanju COMFORT-I, nakon srednjeg vremena praćenja od 34,3 mjeseca, stopa smrtnosti kod pacijenata randomizovanih na ruksolitinib bila je 27,1% u odnosu na 35,1% kod pacijenata randomizovanih na placebo; HR 0,687; 95% CI 0,4591,029; p=0,0668.

U ispitivanju COMFORT-I, nakon medijane praćenja od 61,7 mjeseci, stopa smrtnosti kod pacijenata randomizovanih u grupu koje je primala ruksolitinib bila je 44,5% (69 od 155 pacijenata) u odnosu na 53,2% (82 od 154) kod pacijenata randomizovanih na placebo; Zabilježeno je smanjenje rizika od smrti za 31% u grupi na ruksolitinibu u poređenju sa grupom na placebu (HR 0,69; 95% CI 0,500,96; p=0,025).

U ispitivanju COMFORT-II, nakon srednjeg vremena praćenja od 34,7 mjeseci, stopa smrtnosti kod pacijenata randomizovanih na ruksolitinib bila je 19,9% u odnosu na 30,1% kod pacijenata randomizovanih na najbolju dostupnu terapiju (NDT); HR 0,48; 95% CI 0,280,85; p=0,009. U oba ispitivanja niže stope smrtnosti zabilježene u ruksolitinib grupi bile su uglavnom uzrokovane rezultatima dobijenim u podgrupama sa mijelofibrozom nakon policitemije vere i mijelofibrozom nakon esencijalne trombocitemije.

U ispitivanju COMFORT-II, nakon medijane praćenja od 55,9 meseci, stopa smrtnosti kod pacijenata randomizovanih na ruksolitinib bila je 40,4% (59 od 146 pacijenata) u odnosu na 47,9% (35 od 73) kod pacijenata randomizovanih na najbolju dostupnu terapiju. Zabilježeno je smanjenje rizika od smrti za 33% u grupi na ruksolitinibu u poređenju sa grupom na najboljoj dostupnoj terapiji (HR 0,67; 95% CI 0,441,02; p=0,062).

Policitemija vera

Randomizovano, otvoreno, aktivno kontrolisano ispitivanje faze 3 (RESPONSE) bilo je sprovedeno na 222 pacijenta sa PV koji su imali rezistenciju na hidroksiureu ili su bili netolerantni, definisano na osnovu objavljenih kriterijuma međunarodne radne grupe Evropske mreže za leukemiju (ELN). 110 pacijenata je bilo randomizovano u grupu koja je primala ruksolitinib, a 112 pacijenata u grupu koja je primala NDT. Početna doza lijeka Jakavi je bila 10 mg dva puta na dan. Doze su zatim bile prilagođene kod individualnih pacijenata na osnovu podnošljivosti i efikasnosti uz najveću dozu od 25 mg dva puta na dan. NDT je odabrao istraživač za svakog pacijenta posebno, a uključivao je hidroksiureu (59,5%), interferon/pegilirani interferon (11,7%), anagrelid (7,2%), pipobroman (1,8%) i posmatranje (15,3%).

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su uporedive između dvije terapijske grupe. Medijana starosne dobi je bila 60 godina (raspon od 33 do 90 godina). Pacijenti u grupi koja je primala ruksolitinib imali su dijagnozu PV tokom srednjeg vremena od 8,2 godine i prethodno su primali hidroksiureu tokom medijane vremena od otprilike 3 godine. Većina pacijenata (> 80%) primila je najmanje dvije flebotomije u posljednje 24 nedjelje prije odabira. Ne postoje komparativni podaci o dugoročnom preživljenju i incidenci komplikacija bolesti.

Primarni kompozitni ishod bio je procenat pacijenata koji su postigli i odustnost mogućnosti za flebotomiju (kontrola hematokrita) i smanjenje ≥ 35% u volumenu slezene u 32. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost. Mogućnost za flebotomiju bila je definisana kao potvrđeni hematokrit > 45%, tj. najmanje 3 % boda viši od hematokrita dobijenog na početku ili potvrđeni hematokrit > 48%, u zavisnosti od toga koji je bio niži. Ključni sekundarni ishodi uključivali su procenat pacijenata koji su postigli primarni ishod i nijesu imali progresiju do 48. nedjelje, kao i procenat pacijenata koji su postigli potpunu hematološku remisiju do 32. nedjelje.

Ispitivanje je ispunilo svoj primarni cilj i veći procenat pacijenata u grupi koja je primala lijek Jakavi postigao je primarni kompozitni ishod i svaku od njegovih pojedinačnih komponenti. Značajno više pacijenata liječenih lijekom Jakavi (23%) postiglo je primarni odgovor (p<0,0001) u poređenju sa NDTom (0,9%). Kontrola hematokrita bila je postignuta kod 60% pacijenata u Jakavi grupi u poređenju sa 18,8% u NDT grupi, a smanjenje ≥ 35% u volumenu slezine postignuto je kod 40% pacijenata u Jakavi grupi u poređenju sa 0,9% u NDT grupi (Slika 1).

Oba ključna sekundarna ishoda takođe su ispunjena. Procenat pacijenata koji su postigli kompletnu hematološku remisiju bio je 23,6% na lijeku Jakavi u poređenju sa 8,0% na NDTu (p=0,0013), a procenat pacijenata koji su postigli trajan primarni odgovor u 48. nedjelji bio je 20% na lijeku Jakavi i 0,9% na NDTu (p< 0,0001).

Slika 1Pacijenti koji su postigli primarni ishod i komponente primarnog ishoda u 32. nedjelji

Opterećenje simptomima bilo je procijenjeno pomoću ukupnog broja simptoma (UBS) u elektronskom dnevniku za pacijente MPNSAF koji se sastojao od 14 pitanja. U 32. nedjelji 49% odnosno 64% pacijenata liječenih ruksolitinibom postiglo je smanjenje ≥ 50% u UBS14 odnosno UBS5, u poređenju sa samo 5% odnosno 11% pacijenata na NDTu.

Percepcija koristi liječenja mjerena je upitnikom o opštem utisku pacijenta o promjeni (eng. Patient Global Impression of Change, PGIC). 66% pacijenata liječenih ruksolitinibom u poređenju sa 19% liječenih NDTom prijavilo je poboljšanje već četiri nedjelje nakon početka liječenja. Poboljšanje u percepciji koristi liječenja takođe je bilo veće kod pacijenata liječenih ruksolitinibom u 32. nedjelji (78% u odnosu na 33%).

Kako bi se procijenila trajnost odgovora, sprovedene su dodatne analize iz studije RESPONSE u 80. nedjelji i 256. nedjelji nakon randomizacije. Od 25 pacijenata koji su postigli primarni odgovor u 32. nedjelji, 3 pacijenta su imala progresiju do 80. nedjelje, a 6 pacijenata do 256. nedjelje. Vjerovatnoća da se održi odgovor od 32. do 80. nedjelje tj. do 256. nedjelje bila je 92% tj. 74% (vidjeti Tabelu 10).

Tabela 10Održivost primarnog odgovora u studiji RESPONSE

Kod 149 pacijenata sa PV koji su bili rezistentni ili intolerantni na hidroksiureu ali bez opipljive splenomegalije sprovedena je druga randomizovana, otvorena, aktivno-kontrolisana studija faze 3b (RESPONSE 2). Postignut je primarni ishod koji je definisan kao procenat pacijenata koji su postigli kontrolu hematokrita (odsustvo mogućnosti za flebotomiju) u 28. nedjelji (62,2% u grupi liječenoj lijekom Jakavi u odnosu na 18,7% pacijenata u grupi koja je primala NDT). Takođe je postignut i sekundarni ključni ishod koji je definisan kao procenat pacijenata koji su postigli kompletnu hematološku remisiju u 28. nedjelji (23,0% pacijenata u grupi liječenoj lijekom Jakavi u odnosu na 5,3% pacijenata u grupi koja je primala NDT).

Bolest kalema protiv domaćina

Dva randomizovana otvorena, multicentrična klinička ispitivanja faze 3, ispitivala su lijek Jakavi kod pacijenata uzrasta 12 godina i starijih sa akutnim GvHD (REACH2) i hroničnim GvHD (REACH3) nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (alloSCT) i nedovoljnim odgovorom na kortikosteroide i/ili druge sistemske terapije. Početna doza lijeka Jakavi bila je 10 mg dva puta na dan.

Akutna bolest kalema protiv domaćina

U studiji REACH2, 309 pacijenata sa akutnim GvHD refraktornim na kortikosteroide, stepena II do IV randomizovani su u odnosu 1:1 na lijek Jakavi ili NDT. Pacijenti su stratifikovani po težini akutnog GvHD u vrijeme randomizacije. Refraktornost na kortikosteroide je određena kada su pacijenti imali progresiju nakon najmanje 3 dana, kad nije dostignut odgovor nakon 7 dana ili nakon neuspješnog postepenog smanjenja doze kortikosteroida.

Istraživač je odabrao NDT za svakog pacijenta ponaosob i uključivao je antitimocitni globulin (ATG), vantjelesnu fotoferezu (engl. extracorporeal photopheresis, ECP), mezenhimske stromalne ćelije (engl. mesenchymal stromal cells, MSC), niske doze metotreksata (engl. methotrexate, MTX), mofetil mikofenolat (MMF), mTOR inhibitore (everolimus ili sirolimus), etanercept ili infliksimab.

Pored lijeka Jakavi ili NDT, pacijenti su mogli primiti potpornu terapiju standardnu za transplantaciju alogenih matičnih ćelija uključujući antiinfektivne ljekove i transfuziju. Ruksolitinib je dodat kontinuiranoj primjeni kortikosteroida i/ili inhibitora kalcineurina (CNIs) kao što su ciklosporin ili takrolimus i/ili terapije topikalnim ili inhalacionim kortikosteroidima prema smjernicama ustanove.

Pacijenti koji su primili jednu raniju sistemsku terapiju osim kortikosteroida ili CNI za akutni GvHD, bili su podobni za uključivanje u studiju. Pored kortikosteroida i CNI, prethodno korišćen sistemski lijek za akutni GvHD je smio da se nastavi samo ako se koristi za profilaksu akutnog GvHD (tj. započet prije dijagnoze akutnog GvHD) u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom.

Pacijenti na NDT mogli su da pređu na ruksolitinib nakon 28. dana ako su ispunjavali sljedeće kriterijume:

• Nije postignut odgovor prema definiciji primarnog ishoda (potpun odgovor – engl. complete response [CR] ili djelimičan odgovor - engl. partial response [PR]) na 28 dan; ILI
• Gubitak odgovora nakon toga i ispunjavaju kriterijum za progresiju, mješoviti odgovor ili izostanak odgovora, zahtjevajući nove dodatne sistemske imunosupresivne terapije za akutni GvHD, I
• Nijesu imali znake/simptome hroničnog GvHD.

Postepeno smanjenje doze lijeka Jakavi bilo je dozvoljeno nakon 56. dana za pacijente sa terapijskim odgovorom na liječenje.

Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su izbalansirane između dvije grupe pacijenata. Medijana starosti je bila 54 godine (raspon od 12 do 73 godine). Studija je obuhvatila 2,9% adolescenata, 59,2% muškaraca i 68,9% bijelaca. Većina uključenih pacijenata je imala malignu osnovnu bolest.

Težina akutnog GvHD bila je stepena II kod 34%, stepena III kod 46% i stepena IV kod 20% pacijenata u Jakavi grupi i stepena II kod 34%, stepena III kod 47% i stepena IV kod 19% pacijenata NDT grupe.

Razlozi nedovoljnog odgovora pacijenata na kortikosteroide u grupama Jakavi i NDT su i) neuspjeh u postizanju odgovora nakon 7 dana terapije kortikosteroidima (46,8% tj. 40,6%), ii) neuspjeh postepenog smanjivanja kortikosteroida (30,5% tj. 31,6%) ili iii) progresija bolesti poslije 3 dana liječenja (22,7% tj. 27,7%).

Među svim pacijentima, organi najčešći zahvaćeni akutnim GvHD bili su koža (54,0%) i donji dio gastrointestinalnog trakta (68,3%). Više pacijenata u Jakavi grupi imalo je akutni GvHD koji uključuje kožu (60,4%) i jetru (23,4%), u poređenju sa NDT grupom (koža: 47,7% i jetra: 16,1%).

Najčešće korišćene ranije sistemske terapije za akutni GvHD bile su kortikosteroidi + CNI (49,4% u Jakavi grupi i 49,0% u NDT grupi).

Primarni ishod je bila je ukupna stopa odgovora ((engl. overall response rate, ORR) 28. dana, definisana kao odnos pacijenata u svakoj grupi sa potpunim odgovorom (CR) ili djelimičnim odgovorom (PR) bez potrebe za dodatnim sistemskim terapijama za raniju progresiju, mješoviti odgovor ili izostanak odgovora na osnovu procjene istraživača prema kriterijumima Harrisa et al. (2016).

Ključni sekundarni ishod bio je odnos pacijenata koji su postigli CR ili PR 28. dana i zadržali CR ili PR do 56. dana.

REACH2 je ispunio svoj primarni ishod. ORR 28. dana liječenja bio je veći u Jakavi grupi (62,3%) u poređenju sa NDT grupom (39,4%). Postojala je statistički značajna razlika između grupa (stratifikovani Cochrane-Mantel-Haenszel test p< 0,0001, dvostrani, OR: 2,64; 95% CI: 1,65, 4,22).

Ujedno je bio i veći udio pacijenata sa potpunim odgovorom u grupi koja je primala Jakavi (34,4%) u

poređenju sa grupom koja je primala NDT (19,4%).

ORR 28. dana bila je 76% za stepen II GvHD, 56% za stepen III GvHD i 53% za stepen IV GvHD u Jakavi grupi, i 51% za stepen II GvHD, 38% za stepen III GvHD i 23% za stepen IV GvHD u NDT grupi.

Među pacijentima bez odgovora do 28. dana, progresiju bolesti imalo je 2,6% pacijenata u Jakavi grupi i 8,4% pacijenata u NDT grupi.

Ukupni rezultati su predstavljeni u Tabeli 11.

Tabela 11Ukupna stopa odgovora 28. dana u studiji REACH2

Studija je ispunila svoj ključni sekundarni ishod na osnovu primarne analize podataka. Trajni ORR do 56. dana bio je 39,6% (95% CI: 31,8; 47,8) u Jakavi grupi i 21,9% (95% CI: 15,7; 29,3) u NDT grupi. Postojala je statistički značajna razlika između dvije grupe liječenja (OR: 2,38; 95% CI: 1,43; 3,94; p=0,0007). Udio pacijenata sa CR je bio 26,6% u Jakavi grupi naspram 16,1% u NDT grupi. Sveukupno je 49 pacijenata (31,6%) prvobitno randomizovanih u NDT grupu prešlo je u Jakavi grupu.

Hronična bolest kalema protiv domaćina

U studiji REACH3, 329 pacijenata sa umjerenim ili teškim hroničnim GvHD refraktornim na kortikosteroide randomizovano je u odnosu 1:1 u Jakavi ili NDT. Pacijenti su stratifikovani prema težini hroničnog GvHD u vrijeme randomizacije. Refraktornost kortikosteroida je određena kada su pacijenti imali nedostatak odgovora ili progresiju bolesti nakon 7 dana, ili su imali perzistenciju bolesti tokom 4 nedjelje ili dva puta neuspješno postepeno smanjenje doze kortikosteroida.

NDT je odabrao istraživač posebno za svakog pacijenta i uključivao je vantjelesnu fotoferezu (ECP), niske doze metotreksata (MTKS), mofetil mikofenolat (MMF), mTOR inhibitore (everolimus ili sirolimus), infliksimab, rituksimab, pentostatin, imatinib ili ibrutinib.

Pored lijeka Jakavi ili NDT, pacijenti su mogli primiti potpornu terapiju standardnu za transplantaciju alogenih matičnih ćelija uključujući antiinfektivne ljekove i transfuziju. Kontinuirana primjena kortikosteroida i CNI-a kao što su ciklosporin ili takrolimus i lokalne ili inhalacione terapije kortikosteroidima bile su dozvoljene prema institucionalnim smjernicama ustanove.

Pacijenti koji su primili jednu raniju sistemsku terapiju osim kortikosteroida i/ili CNI za hroničnu GvHD, bili su podobni za uključivanje u studiju. Pored kortikosteroida i CNI, prethodno korišćen sistemski lijek za hronični GvHD je smio da se nastavi samo ako se koristi za profilaksu hroničnog GvHD (tj. započet prije dijagnoze hroničnog GvHD) u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom.

Pacijenti na NDT mogli su da pređu na ruksolitinib u 169. danu i nakon toga zbog progresije bolesti, mješovitog odgovora ili nepromijenjenog odgovora, zbog toksičnosti na NDT, ili zbog pojačavanja hroničnog GvHD-a (engl. chronic GvHD flare).

Efikasnost kod pacijenata koji prelaze sa aktivnog akutnog GvHD na hronični GvHD bez postepenog smanjenja doze kortikosteroida i bilo koje sistemske terapije nije poznata. Efikasnost kod akutne ili hronične GvHD nakon infuzije limfocita donora (DLI) i kod pacijenata koji nijesu tolerisali liječenje steroidima nije poznata.

Postepeno smanjenje doze lijeka Jakavi bilo je dozvoljeno nakon kontrole 169. dana.

Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su izbalansirane između dvije grupe pacijenata. Medijana starosti je bila 49 godina (raspon od 12 do 76 godina). Studija je obuhvatila 3,6% adolescenata, 61,1% muškaraca i 75,4% bijelaca. Većina upisanih pacijenata je imala malignu osnovnu bolest.

Težina pri postavljanju dijagnoze hroničnog GvHD refraktornog na kortikosteroide bila je uravnotežena između dvije grupe liječenja, pri čemu je 41% bilo umjereno i 59% teško u Jakavi grupi, a 45% je bilo umjereno i 55% teško u NDT grupi.

Nedovoljan odgovor pacijenata na kortikosteroide u grupama Jakavi i NDT okarakterisan je i izostankom odgovora ili progresijom bolesti nakon terapije kortikosteroidima tokom najmanje 7 dana u dozi od 1 mg/kg/dan ekvivalenata prednizona (37,6% tj. 44,5%), ii) perzistentnost bolesti nakon 4 nedjelje u dozi od 0,5 mg/kg/dan (35,2% tj.25,6%), ili iii) zavisnošću od kortikosteroida (27,3% tj. 29,9%).

Među svim pacijentima, 73% i 45% imalo je zahvaćenu kožu i pluća u Jakavi grupi, u poređenju sa 69% i 41% u NDT grupi.

Najčešće korišćene ranije sistemske terapije hronične GvHD bile su samo kortikosteroidi (43% u Jakavi grupi i 49% u NDT grupi) i kortikosteroidi + CNI (41% pacijenata u Jakavi grupi i 42% u NDT grupi).

Primarni ishod bila je ORR u 169. danu definisana kao udio pacijenata u svakoj grupi sa CR ili PR bez potrebe za dodatnim sistemskim terapijama zbog rane progresije, mješoviti odgovor ili izostanak odgovora na osnovu procjene istraživača prema kriterijumima Nacionalnog instituta za zdravlje (engl. National Institutes of Health, NIH).

Ključni sekundarni ishod bila je preživljavanje bez neuspeha (engl. failure free survival, FFS), kompozitno vrijeme do krajnje tačke događaja, uključujući najraniji od sljedećih događaja: i) relaps ili povratak osnovne bolesti ili smrt zbog osnovne bolesti, ii) smrtnost bez relapsa, ili iii) dodavanje ili uvođenje druge sistemske terapije za hroničnu GvHD.

Studija REACH3 je ispunila svoj primarni cilj. U vrijeme primarne analize (datum presjeka podataka: 8. maj 2020.), ORR u 24. nedjelji je bio veći u Jakavi grupi (49,7%) u poređenju sa NDT grupom (25,6%). Postojala je statistički značajna razlika između terapijskih grupa (stratifikovani Cochrane-Mantel-Haenszel test p< 0,0001, dvostrani, OR: 2,99; 95% CI: 1,86; 4,80). Rezultati su predstavljeni u tabeli 12.

Među pacijentima koji nijesu imali odgovor u 169. danu u Jakavi grupi 2,4% i u NDT grupi je 12,8% imalo progresiju bolesti.

Tabala 12Ukupna stopa odgovora u 169. danu u studiji REACH3

Ključni sekundarni ishod FFS, pokazao je statistički značajno smanjenje rizika od 63% za lijek Jakavi u odnosu na NDT (HR: 0,370; 95% CI: 0,268; 0,510; p< 0,0001). Nakon 6 mjeseci, većina FFS događaja bila je „dodavanje ili uvođenje druge sistemske terapije za hronični GvHD“ (vjerovatnoća tog događaja bila je 13,4% za Jakavi grupu u odnosu na 48,5% za NDT grupu). Rezultati za „relaps osnovne bolesti“ i mortalitet bez relapsa (NRM) bili su 2,46% naspram 2,57% i 9,19% naspram 4,46%, u Jakavi grupi odnosno NDT grupi. Gledajući samo NRM nije primijećena razlika u kumulativnim incidencama između terapijskih grupa.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove se odriče obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa lijekom Jakavi u svim podgrupama pedijatrijske populacije za liječenje MF i PV. Kod pedijatrijskih pacijenata sa GvHD starijih od 2 godine, bezbjednost i efikasnost lijeka Jakavi podržani su dokazima iz randomizovanih studija faze 3 REACH2 i REACH3 i iz otvorenih ispitivanja faze 2 sa jednom grupom, REACH4 i REACH5 (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji). Dizajn sa jednom grupom ne izdvaja doprinos ruksolitiniba ukupnoj efikasnosti.

Akutna bolest kalema protiv domaćina

U ispitivanju REACH4, 45 pedijatrijskih pacijenata sa akutnim GvHD stepena II do IV je liječeno lijekom Jakavi i kortikosteroidima +/- CNI da bi se procijenile bezbjednost, efikasnost i farmakokinetika lijeka Jakavi. Pacijenti su bili uključeni u 4 grupe na osnovu uzrasta (grupa 1 [≥ 12 godina do < 18 godina, N = 18], grupa 2 [≥ 6 godina do < 12 godina, N = 12], grupa 3 [≥ 2 godine do < 6 godina, N = 15] i grupa 4 [≥ 28 dana do < 2 godine, N = 0]). Ispitivane doze su bile 10 mg dva puta na dan za grupu 1, 5 mg dva puta na dan za grupu 2 i 4 mg/m2 dva puta na dan za grupu 3, a pacijenti su liječeni 24 nedjelje ili do obustave liječenja. Lijek Jakavi se primjenjivao kao tableta od 5 mg ili kao kapsula/oralna suspenzija za pedijatrijske pacijente uzrasta < 12 godina.

Pacijenti su bili uključeni sa statusom bolesti refraktorne na steroide ili prethodno neliječene bolesti. Pacijenti su se smatrali refraktornim na steroide prema institucionalnim kriteriuimima ili prema odluci ljekara u slučaju da institucionalni kriterijumi nijesu bili dostupni te im je bilo dopušteno najviše jedno dodatno prethodno sistemsko liječenje akutnog GvHD uz kortikosteroide. Smatralo se da pacijenti prethodno nijesu bili liječeni ako prije toga nijesu primili nikakvu sistemsku terapiju za akutni GvHD (osim prethodne sistemske kortikosteroidne terapije metilprednizolonom ili ekvivalentom tokom najviše 72 sata nakon pojave akutnog GvHD). Uz lijek Jakavi, pacijenti su bili liječeni sistemskim kortikosteroidima i/ili CNI (ciklosporinom ili takrolimusom), a terapije topikalnim kortikosteroidima su takođe bile dopuštene prema institucionalnim smjernicama. U ispitivanju REACH4, 40 pacijenata (88,9%) istovremeno su primala CNI. Pacijenti su takođe mogli da primaju standardnu palijativnu njegu za alogenu transplantaciju matičnih ćelija, uključujući antiinfektivne ljekove i transfuziju. Primjenu lijeka Jakavi je trebalo prekinuti u slučaju izostanka odgovora na liječenje akutnog GvHD do 28. dana.

Postupno smanjivanje doze lijeka Jakavi je bilo dopušteno nakon posjeta 56. dana.

Muški pacijenti su činili 62,2% (n = 28), a ženski 37,8% (n = 17) pacijenata. Ukupno je 27 pacijenata (60%) je imalo malignu bolest, najčešće leukemiju (26 pacijenata, 57,8%). Među 45 pedijatrijskih pacijenata uključenih u REACH4, 13 (28,9%) je imalo prethodno neliječeni akutni GvHD, a 32 (71,1%) je imalo akutni GvHD refraktoran na steroide. Na početku je 64,4% pacijenata imalo akutni GvHD stepena II, 26,7% stepena III, a 8,9% stepena IV.

Ukupan procenat odgovora (ORR) u 28. danu (mjera primarnog ishoda u pogledu efikasnosti) u ispitivanju REACH4 bila je 84,4% (90% CI: 72,8; 92,5) kod svih pacijenata, uz CR u 48,9% pacijenata i PR u 35,6% pacijenata. Što se tiče statusa prije liječenja, ORR u 28. danu je bio 90,6% kod pacijenata refraktornih na steroide (SR).

Procenat dugotrajnog ORR-a u 56. danu (ključna mjera sekundarnog ishoda) mjerena udjelom pacijenata koji su postigli CR ili PR u 28. danu i održali CR ili PR u 56. danu je bio 66,7% kod svih pacijenata u ispitivanju REACH4 i 68,8% kod SR pacijenata.

Hronična bolest kalema protiv domaćina

U ispitivanju REACH5, 45 pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim ili teškim hroničnim GvHD liječeno je lijekom Jakavi i kortikosteroidima +/- CNI da bi se procijenile bezbjednost, efikasnost i farmakokinetika lijeka Jakavi. Pacijeti su bili uključeni u 4 grupe na osnovu uzrasta (grupa 1 [≥ 12 godina do < 18 godina, N = 22], grupa 2 [≥ 6 godina do < 12 godina, N = 16], grupa 3 [≥ 2 godine do < 6 godina, N = 7] i grupa 4 [≥ 28 dana do < 2 godine, N = 0]). Ispitivane doze bile su 10 mg dva puta na dan za grupu 1, 5 mg dva puta na dan za grupu 2 i 4 mg/m2 dva puta na dan za grupu 3, a pacijenti su liječeni 39 ciklusa/156 nedjelja ili do obustave liječenja. Lijek Jakavi se primjenjivao kao tableta od 5 mg ili kao oralni rastvor za pedijatrijske pacijente uzrasta < 12 godina.

Pacijenti su bili uključeni sa statusom bolesti refraktorne na steroide ili prethodno neliječene bolesti. Pacijenti su se smatrali refraktornim na steroide prema institucionalnim kriterijumima ili prema odluci ljekara u slučaju da institucionalni kriterijumi nijesu bili dostupni te im je bilo dopušteno dodatno prethodno sistemsko liječenje hroničnog GvHD uz kortikosteroide. Smatralo se da pacijenti prethodno nijesu bili liječeni ako prije toga nisu primili nikakvo sistemsko liječenje za hronični GvHD (osim prethodne sistemske kortikosteroidne terapije metilprednizolonom ili ekvivalentom tokom najviše 72 sata nakon pojave hroničnog GvHD). Uz lijek Jakavi, pacijenti su nastavili da uzimaju sistemske kortikosteroide i/ili CNI (ciklosporin ili takrolimus) i topikalnu terapiju kortikosteroidima prema institucionalnim smjernicama. U ispitivanju REACH5, 23 pacijenata (51,1%) je istovremeno primalo CNI. Pacijenti su takođe mogli da primaju standardnu palijativnu njegu za alogenu transplantaciju matičnih ćelija, uključujući antiinfektivne ljekove i transfuziju. Liječenje lijekom Jakavi je trebalo prekinuti u slučaju izostanka odgovora na hronično liječenje GvHD 169. dana.

Postupno smanjivanje doze lijeka Jakavi je bilo je dopušteno nakon posjete 169. dana.

Muški pacijeti su činili 64,4% (n = 29), a ženski 35,6% (n = 16) pacijenata, pri čemu je 30 pacijenata (66,7%) prije transplantacije imalo malignu bolest u anamnezi, najčešće leukemiju (27 pacijenata, 60%).

Među 45 pedijatrijskih pacijenata uključenih u ispitivanje REACH5, 17 (37,8%) su bili pacijenti sa hroničnim GvHD koji prethodno nijesu bili liječeni, a 28 (62,2%) su bili pacijenti sa SR hroničnim GvHD. Bolest je bila teška kod 62,2% pacijenata, a umjerena kod 37,8% pacijenata. Kod 31 pacijenata (68,9%) je bila zahvaćena koža, kod 18 (4%) su bila zahvaćena usta, a kod 14 (31,1%) su bila zahvaćena pluća.

ORR u 169. danu (mjera primarnog ishoda u pogledu efikasnosti) je iznosio 40% (90% CI: 27,7; 53,3) kod svih pedijatrijskih pacijenata u ispitivanju REACH5 i 39,3% kod SR pacijenata.

Resorpcija

Ruksolitinib je jedinjenje klase 1 u Klasifikacionom sistemu bioloških ljekova (BCS – Biopharmaceutical Classification System) i odlikuje se visokom permeabilnošću, visokom solubilnošću i brzim rastvaranjem. U kliničkim studijama ruksolitinib se poslije oralne primjene brzo resorbuje i dostiže maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) otprilike 1 h nakon uzimanja doze. Na osnovu ispitivanja balansa tjelesne mase, oralna resorpcija ruksolitiniba, u obliku samog ruksolitiniba ili metabolita koji se formiraju poslije prvog prolaza kroz jetru, iznosi 95% ili više. Srednja vrijednost Cmax ruksolitiniba i ukupna izloženost (PIK) povećavaju se proporcionalno sa opsegom pojedinačne doze od 5 - 200 mg. Nije bilo klinički relevantne promjene u farmakokinetici ruksolitiniba poslije davanja lijeka sa obrokom bogatim mastima. Srednja vrijednost Cmax bila je umjereno snižena (24%) dok je srednja PIK bila praktično nepromijenjena (povećanje od 4% ) kada je lijek uzet uz obrok bogat mastima.

Distribucija

Srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 75 litara kod pacijenata sa MF i PV, 67,5 litara kod adolescentnih i odraslih pacijenata sa akutnim GvHD i 60,9 litara kod adolescentnih i odraslih pacijenata sa hroničnim GvHD. Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 30 litara kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnim ili hroničnim GvHD i površinom tijela (engl. body surface area, BSA) manjom od 1 m2. U klinički relevantnim koncentracijama ruksolitiniba, vezivanje za proteine plazme in vitro približno je 97% i to uglavnom za albumin. Ispitivanje autoradiografije cijelog tijela rađeno na pacovima pokazalo je da ruksolitinib ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru.

Biotransformacija

Ruksolitinib se uglavnom metaboliše pomoću CYP3A4 (> 50%), uz dodatno učešće CYP2C9. Osnovno jedinjenje preovlađuje u humanoj plazmi i na njega odlazi približno 60% jedinjenja povezanih sa lijekom u cirkulaciji. Dva glavna i aktivna metabolita su prisutna u plazmi i na njih odlazi 25% i 11% PIK osnovnog jedinjenja. Ovi metaboliti imaju od polovine do petine farmakološke aktivnosti osnovnog lijeka povezanog sa JAK. Ukupni zbir svih aktivnih metabolita učestvuje sa 18% u ukupnoj farmakodinamici ruksolitiniba. U klinički relevantnim koncentracijama, na osnovu in vitro studija, ruksolitinib ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 i nije snažni induktor CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. In vitro podaci ukazuju da ruksolitinib može da inhibira P-gp i BCRP.

Eliminacija

Ruksolitinib se uglavnom izlučuje metaboličkim putem. Srednje poluvrijeme eliminacije ruksolitiniba je približno 3 sata. Nakon pojedinačne oralne doze [14C]-obilježenog ruksolitiniba zdravim odraslim ispitanicima, izlučivanje se uglavnom odvijalo metaboličkim putem, pri čemu je 74% radioaktivnosti izlučeno urinom, a 22% fecesom. Na neizmijenjeno osnovno jedinjenje odlazi manje od 1% ukupno izlučene radioaktivnosti.

Linearnost/ne-linearnost

Proporcionalnost sa dozom pokazana je i u studijama pojedinačne i ponavljanih doza.

Posebne populacije

Uticaj doba, pola i rase

Na osnovu ispitivanja kod zdravih ispitanika, nijesu zabilježene značajne razlike u farmakokinetici ruksolitiniba u pogledu pola i rase.

Populaciona farmakokinetika

U populacionim farmakokinetičkim procjenama kod pacijenata sa MF, nije utvrđen jasan odnos između oralnog klirensa i starosti pacijenta ili njegove rase. Predviđeni oralni klirens iznosio je 17,7 l/h kod žena i 22,1 l/h kod muškaraca, gdje je individualna varijabilnost ispitanika bila 39% kod pacijenata sa MF. Klirens je iznosio 12,7 l/h kod pacijenata sa PV, uz varijabilnost između ispitanika od 42% i nije bilo povezanosti između oralnog klirensa i pola, starosne dobi pacijenta ili rase, bazirano na procjeni populacijske farmakokinetike kod pacijenata sa PV. Klirens je bio 10,4 l/h kod adolescentnih i odraslih pacijenata sa akutnim GvHD i 7,8 l/h kod adolescentnih i odraslih pacijenata sa hroničnim GvHD, sa 49% varijabilnosti među subjektima. Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnim ili hroničnim GvHD i BSA manjim od 1 m2, klirens je bio između 6,5 i 7 l/h. Nije bila očigledna veza između oralnog klirensa i pola, starosti ili rase pacijenta, na osnovu farmakokinetičke procjene populacije kod pacijenata sa GvHD. Pri dozi od 10 mg dva puta na dan izloženost je povećana kod pacijenata sa GvHD sa malom površinom tijela (BSA). Kod subjekata sa BSA od 1 m2, 1,25 m2 i 1,5 m2, predviđena srednja izloženost (PIK) je bila 31%, 22% i 12% veća od prosječne odrasle osobe (1,79 m2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika lijeka Jakavi kod pedijatrijske populacije uzrasta <18 godina sa MF i PV nije utvrđena.

Kao i kod odraslih pacijenata sa GvHD, ruksolitinib se brzo apsorbovao nakon peroralne primjene kod pedijatrijskih pacijenata sa GvHD. Doziranjem kod djece uzrasta od 6 do 11 godina u dozi od 5 mg dva puta na dan postignuta je izloženost uporediva dozi od 10 mg dva puta na dan kod adolescenata i odraslih sa akutnim i hroničnim GvHD, što potvrđuje pristup usklađivanja izloženosti primijenjen kao dio pretpostavke ekstrapolacije. Kod djece uzrasta od 2 do 5 godina sa akutnim i hroničnim GvHD, pristup usklađivanja izloženosti je sugerisao dozu od 8 mg/m2 dva puta na dan.

Ruksolitinib još nije procjenjivan kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnim ili hroničnim GvHD mlađim od 2 godine, zato se koristilo modelovanje koje uzima u obzir aspekte povezane sa uzrastom kod mlađih pacijenata da bi se predvidjela izloženost kod tih pacijenata, na osnovu podataka od odraslih pacijenata.

Na osnovu objedinjene analize populacione farmakokinetike kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnim ili hroničnim GvHD, klirens ruksolitiniba se smanjio sa smanjenjem BSA. Nakon korigovanja za efekat BSA, drugi demografski faktori kao što su uzrast, tjelesna masa i indeks tjelesne mase nijesu imali klinički značajne efekte na izloženost ruksolitinibu.

Poremećaj funkcije bubrega

Bubrežna funkcija određena je korišćenjem formule za prilagođavanje hrane kod bubrežnih bolesti (MDRD – Modification of Diet in Renal Disease) i kreatinina u urinu. Poslije pojedinačne doze ruksolitiniba od 25 mg, izloženost ruksolitinibu bila je slična kod ispitanika sa različitim stepenima poremećaja bubrežne funkcije i kod onih sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, vrijednosti PIK metabolita ruksolitiniba u plazmi pokazale su tendenciju rasta sa porastom težine poremećaja bubrežne funkcije i najizraženije su bile povišene kod ispitanika sa teškim poremećajem bubrežne funkcije. Nije poznato da li povećano izlaganje metabolitima predstavlja bezbjednosni problem. Kod pacijenata sa teškim poremećajem bubrežne funkcije i u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti preporučuje se korekcija doze (vidjeti dio 4.2). Davanje lijeka samo na dan dijalize smanjuje izloženost metabolitima, ali i farmakodinamsko dejstvo, a posebno u danima između dijalize.

Poremećaj funkcije jetre

Poslije uzimanja pojedinačne doze ruksolitiniba od 25 mg kod pacijenata sa različitim stepenima poremećaja funkcije jetre, srednja vrijednost PIK za ruksolitinib bila je povećana kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim poremećajem funkcije jetre za 87%, 28%, odnosno 65%, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Nije bilo jasne veze između vrijednosti PIK i stepena oštećenja funkcije jetre po Child-Pugh skoru. Terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je produženo kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre u poređenju sa kontrolnim zdravim ispitanicima (4,1-5,0 h prema 2,8 h). Za pacijente sa MF i PV sa poremećenom funkcijom jetre preporučuje se smanjenje doze od približno 50% (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata sa GvHD sa oštećenjem funkcije jetre koje nije povezano sa GvHD, početnu dozu ruksolitiniba treba smanjiti za 50%.

Ruksolitinib je procjenjivan u studijama farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponavljanih doza, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti i ispitivanjima kancerogenosti. Ciljni organi povezani sa farmakološkim dejstvom ruksolitiniba u ispitivanjima ponavljanih doza bili su kostna srž, periferna krv i limfoidno tkivo. Kod pasa su uglavnom primijećene infekcije povezane sa imunosupresijom. Neželjeni pad krvnog pritiska uz ubrzani puls primijećen je kod pasa u telemetrijskoj studiji, a neželjeni pad minutnog volumena primijećen je u respiratornoj studiji kod pacova. Maksimalna izloženost (na osnovu nevezanog Cmax) pri nivoima koji nijesu štetni u ispitivanjima na psima i pacovima bila je 15,7 puta i 10,4 puta veća nego nakon primjene maksimalno preporučene humane doze od 25 mg dva puta na dan. Nijesu zabilježena nikakva dejstva pri ispitivanjima neurofarmakoloških dejstava ruksolitiniba.

U studijama na mladim pacovima primjena ruksolitiniba dovodila je do efekata na rast i mjere kostiju. Smanjen rast kostiju primijećen je pri dozama ≥ 5 mg/kg/dan kada je tretman započinjan 7. postnatalnog dana (u poređenju sa novorođenčadi) i pri ≥ 15 mg/kg/dan kada je tretman započinjan 14. ili 21. postnatalnog dana (u poređenju sa djecom starom 1-3 godine). Frakture i rani prestanak rasta kod pacova je primijećen pri dozama ≥ 30 mg/kg/dan kada je tretman započinjan 7. postnatalnog dana. Na osnovu PIK, izloženost bez primijećenih neželjenih efekata NOAEL (eng. no observed adverse effect level nivo) kod mladih pacova liječenih najranije 7. postnatalnog dana bila je 0,3 dio izloženosti kod odraslih pacijenata koji uzimaju 25 mg dva puta na dan, dok su smanjeni rast kostiju i frakture nastajali pri izloženosti koja je 1,55 i 13 puta veća od one kod odraslih pacijenata koji primaju 25 mg dva puta na dan. Efekti su uopšteno bili teži kada je primjena inicirana u ranijem postnatalnom periodu. Osim razvoja kostiju, efekti ruksolitiniba na mlade pacove bili su slični onima kod odraslih pacova. Mladi pacovi su bili osjetljiviji na toksičnost ruksolitiniba nego odrasli pacovi.

Ruksolitinib je izazvao smanjenje mase fetusa i povećavao postimplantacijski gubitak ploda u ispitivanjima na životinjama. Nije bilo dokaza o teratogenim dejstvima kod pacova i kunića. Međutim, maksimalna izlaganja su u poređenju sa najvećom kliničkom dozom bila niska, pa su stoga i rezultati slabo prihvatljivi za ljude. Nisu zabilježena nikakva dejstva na fertilitet. U studijama prije- i postnatalnog razvoja, zabilježeni su neznatno produženi period gestacije, smanjeni broj implantata i smanjeni broj rođenih mladunaca. Kod mladunaca zabilježeni su smanjena srednja inicijalna tjelesna masa i kraći period smanjenog srednjeg povećanja tjelesne mase. Kod ženki pacova u laktaciji, ruksolitinib i/ili njegovi metaboliti su izlučivani u mlijeku u koncentraciji koja je bila 13 puta veća nego u plazmi majke. Ruksolitinib nije imao ni mutagena, ni klastogena svojstva. Na modelu transgenog miša Tg.rasH2 ruksolitinib nije pokazao karcinogenost.

Celuloza, mikrokristalna

Magnezijum stearat

Silicijum dioksid, koloidni bezvodni

Natrijum skrob glikolat (tip A)

Povidon

Hidroksipropilceluloza

Laktoza monohidrat

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PCTFE/Alu) koji sadrži 14 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera (ukupno 56 tableta) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Jakavi sadrži aktivnu supstancu ruksolitinib.

Jakavi se koristi za terapiju odraslih pacijenata sa uvećanom slezinom ili simptomima povezanim sa mijelofibrozom, rijetkom formom karcinoma krvi.

Kako Jakavi djeluje

Povećanje slezine je jedna od osobenosti mijelofibroze. Mijelofibroza je poremećaj kostne srži kod kojeg se srž zamjenjuje ožiljnim tkivom. Oboljela srž ne može više da proizvodi normalne krvne ćelije i zbog toga se slezina značajno uvećava. Blokiranjem dejstva određenih enzima (koji se nazivaju Janus vezane kinaze), Jakavi može da smanji slezinu kod pacijenata sa mijelofibrozom i ublaži simptome kao što su visoka temperatura, noćno znojenje, bol u kostima i gubitak tjelesne mase. Lijek Jakavi pomaže da se smanji rizik od teških krvnih ili vaskularnih komplikacija.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako djeluje Jakavi, ili zašto Vam je propisan ovaj lijek, pitajte Vašeg ljekara.

Postupajte pažljivo u skladu sa uputstvima koja Vam je dao Vaš ljekar. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija sadržanih u ovom uputstvu.

Lijek Jakavi ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na ruksolitinib ili bilo koju od pomoćnih supstanci koje ulaze u sastav lijeka Jakavi (navedeni su u odjeljku 6).
• ako ste trudni ili dojite.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru koji će onda da odluči da li treba da započnete terapiju lijekom Jakavi.

Upozorenja i mjere opreza

Prije nego što uzmete lijek Jakavi razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom:

• ako imate bilo kakvu infekciju. Možda ćete morati da izliječite infekciju, pa tek onda da počnete da uzimate lijek Jakavi. Važno je da obavijestite svog ljekara ako ste ikada imali tuberkulozu ili ste bili u bliskom kontaktu sa nekim ko ima ili je imao tuberkulozu. Vaš ljekar može sprovesti ispitivanje kako bi proverio da li imate tuberkulozu.
• ako imate bilo kakvih problema sa bubrezima.Vaš ljekar će možda morati da Vam propiše drugačiju dozu lijeka Jakavi.
• ako imate ili ste ikada imali problema sa jetrom. Vaš ljekar će možda morati da Vam propiše drugačiju dozu lijeka Jakavi.
• ako uzimate i druge ljekove (vidjeti odeljak „ Primjena drugih ljekova“ ).

Tokom terapije lijekom Jakavi razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom:

• ako neočekivano počnu da Vam se pojavljuju modrice i/ili krvarenja, neuobičajeni zamor, ako ostajete bez daha tokom fizičkog napora i mirovanja, ako Vam je koža neuobičajeno blijeda ili ako često imate infekcije (to su znaci poremećaja krvi).
• ako dobijete visoku temperaturu, jezu ili druge simptome infekcije.
• ako imate hroničan kašalj sa krvavo obojenim iskašljajem, temperaturu, noćno znojenje i gubitak tjelesne mase (to mogu biti znaci tuberkuloze).
• ako imate bilo koji od sljedećih simptoma ili ako neko u Vašoj sredini primijeti da imate bilo koji od ovih simptoma: zbunjenost ili poteškoće u razmišljanju, gubitak ravnoteže ili poteškoće u hodanju, nespretnost, poteškoće s govorom, smanjena snaga ili slabost na jednoj strani tijela, zamućeni vid i/ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci ozbiljne infekcije mozga i Vaš ljekar može predložiti dalje testiranje i liječenje.
• ako vam se pojavi bolni kožni osip sa plikovima (to su znaci herpes zoster-a).

Analize krvi

Prije nego što započne terapiju lijekom Jakavi, Vaš ljekar će Vam uraditi analize krvi da odredi koja je najbolja početna doza za Vas. I tokom terapije ćete imati analize krvi da bi ljekar mogao da prati Vašu krvnu sliku (broj bijelih krvnih zrnaca, broj crvenih krvnih zrnaca i broj trombocita) u Vašem tijelu i da procijeni kako reagujete na terapiju i da li Jakavi ima neželjena dejstva na ove krvne ćelije. Vaš ljekar će možda morati da podesi dozu ili potpuno prekine terapiju.

Prestanak terapije lijekom Jakavi

Kada prestanete da uzimate Jakavi, moguće je da će se simptomi mijelofibroze ponovo javiti. Vaš ljekar će možda željeti da postepeno smanjuje količinu lijeka Jakavi koju uzimate svaki dan, prije nego što ga potpuno obustavi.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek ne smijete davati djeci i adolescentima mlađim od 18 godina jer primjena lijeka Jakavi nije ispitivana kod djece.

Primjena drugih ljekova

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste do skora uzimali bilo koje druge lijekove.

Posebno je važno da pomenete bilo koji od dolje navedenih ljekova koji sadrži bilo koju od navedenih aktivnih supstanci jer će Vaš ljekar možda morati da Vam zbog toga koriguje dozu lijeka Jakavi.

Sledeći ljekovi mogu da pojačaju rizik od neželjenih dejstava sa lijekom Jakavi:

• Neki ljekovi koji se koriste za liječenje infekcija. Ovdje spadaju i lijekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih bolesti (kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, flukonazol i vorikonazol), ljekovi koji se koriste za liječenje određenih tipova bakterijskih infekcija (antibiotici kao što su klaritromicin, telitromicin, ciprofloksacin ili eritromicin), ljekovi za liječenje virusnih infekcija, uključujući i HIV infekciju/AIDS (kao što su apranevir, atazanavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir), ljekovi za terapiju hepatitisa C (boceprevir, telaprevir).
• Nefazodon, lijek protiv depresije.
• Mibefradil ili diltiazem, ljekovi protiv hipertenzije i hronične angine pektoris.
• Cimetidin, lijek protiv gorušice.

Sljedeći ljekovi mogu da oslabe dejstvo lijeka Jakavi:

• Avasimib, lijek protiv srčane bolesti.
• Fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital i drugi antiepileptici koji se koriste za zaustavljanje epileptičnih napada.
• Rifabutin ili rifampicin, ljekovi za terapiju tuberkuloze (TBC).
• Kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod koji se koristi za terapiju depresije.

Dok uzimate lijek Jakavi nikada ne smijete da počnete da uzimate novi lijek, a da se prethodno ne posavjetujete sa ljekarom koji Vam je propisao lijek Jakavi. Ovdje spadaju svi ljekovi koji se izdaju na recept, koji se mogu kupiti bez recepta, biljni preparati kao i ljekovi alternativne medicine.

Primjena lijeka Jakavi u periodu trudnoće i dojenja

Lijek Jakavi se ne smije uzimati tokom trudnoće. Razgovarajte sa Vašim ljekarom o tome kako da preduzimate odgovarajuće mjere da izbegnete trudnoću dok ste na terapiji lijekom Jakavi.

Ne smijete dojiti dok uzimate lijek Jakavi. Ako dojite, recite to Vašem ljekaru.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate da rodite bebu, prije uzimanja ovog lijeka posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Uticaj lijeka Jakavi na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ako Vam se javi vrtoglavica pošto uzmete lijek Jakavi, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Jakavi

Lijek Jakavi sadrži laktozu (mliječni šećer). Ako Vam je Vaš ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, prije uzimanja ovog lijeka posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Koliko uzeti lijeka

Uvek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Ako niste sigurni provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Doza lijeka Jakavi zavisi od krvne slike pacijenta. Vaš ljekar će odrediti broj krvnih zrnaca u organizmu i utvrditi koja je najbolja doza za Vas, a posebno ako imate problema sa bubrezima ili jetrom.

- Preporučena početna doza je 15 mg dva puta na dan ili 20 mg dva puta na dan, zavisno od vaše krvne slike.

- Maksimalna doza je 25 mg dva puta na dan.

Vaš ljekar će Vam uvijek reći tačno koliko tableta lijeka Jakavi treba da uzimate.

Tokom liječenja Vaš ljekar će možda da Vam preporuči nižu ili višu dozu ako rezultati analize krvi pokažu da je to neophodno, ako imate problema sa jetrom ili bubrezima, ili ako Vam je potrebna terapija i nekim drugim ljekovima.

Ako ste na dijalizi, uzimajte ili samo jednu dozu ili dvije razdvojene doze lijeka Jakavi tokom dana kada ste na dijalizi, nakon što se dijaliza završi. Vaš ljekar će Vam reći da li bi trebalo da uzimate jednu ili dvije doze i koliko tableta da uzmete za svaku dozu.

Lijek Jakavi treba da uzimate svakog dana u isto vrijeme, sa hranom ili bez nje.

Lijek Jakavi treba da nastavljate da uzimate sve dok Vam to odredi Vaš ljekar. Ovo je dugotrajna terapija.

Vaš ljekar će redovno da prati vaše stanje kako bi proverio da li terapija ima željeno dejstvo.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo treba da uzimate lijek Jakavi, posavetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Ako budete imali neka neželjena dejstva (npr. poremećaje krvi), Vaš ljekar će možda morati da promijeni količinu lijeka Jakavi koju morate da uzimate ili da Vam kaže da uopšte ne uzimate lijek Jakavi neko vrijeme.

Ako ste uzeli više lijeka Jakavi nego što je trebalo

Ako slučajno uzmete više lijeka Jakavi nego što Vam je propisao Vaš ljekar, javite se odmah Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Jakavi

Ako ste zaboravili da uzmete dozu lijeka Jakavi jednostavno uzmite narednu dozu u uobičajeno vrijeme. Ne smijete uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Jakavi

Ako naglo prekinete terapiju lijekom Jakavi mogu se ponovo pojaviti simptomi povezani sa mijelofibrozom. Prema tome, ne treba da prestanete da uzimate lijek Jakavi bez prethodnih konsultacija sa Vašim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi drugi ljekovi, i ovaj može da izazove neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih.

Većina neželjenih dejstava lijeka Jakavi su blaga do umjerena i po pravilu nestaju poslije nekoliko dana ili nekoliko nedjelja terapije.

Odmah recite Vašem ljekaru ako osjetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava. Neka su veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na svakih 10 osoba), neka su česta (mogu se javiti kod najviše 1 na svakih 10 osoba):

• bilo koji znaci krvarenja u mozgu, kao što je iznenadna promjena nivoa svijesti, uporna glavobolja, utrnulost, mravinjanje, slabost ili paraliza/oduzetost (često)
• bilo koji znaci krvarenja u stomaku ili crijevima, kao što su prolazne crne ili krvave stolice, ili povraćanje krvi (često)
• neuobičajene modrice i/ili krvarenje, neuobičajeni zamor, gubitak daha tokom fizičkog napora ili pri mirovanju, neuobičajeno blijeda koža, ili česte infekcije (mogući simptomi krvnih poremećaja) (veoma često)
• bolni kožni osip sa plihovima (mogući simptomi herpes zostera) (često)
• groznica, jeza ili drugi simptomi infekcije (veoma često)
• nizak nivo crvenih krvnih zrnaca (anemija),nizak nivo bijelih krvnih zrnaca (neutropenija) ili nizak nivo krvnih pločica (trombocitopenija) (veoma često)

Druga neželjena dejstva lijeka Jakavi

Veoma često:

• visoki nivo holesterola
• rezultati funkcionalnih testova jetre koji odstupaju od normalnih vrijednosti
• vrtoglavica
• glavobolja
• infekcije mokraćnih puteva
• povećanje tjelesne mase

Često:

• učestali gasovi (flatulencija)

Povremeno:

- tuberkuloza

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

Blisteri

2 godine

Bočice

2 godine

Iskoristiti u roku od 1 mjeseca posle otvaranja bočice.

Čuvanje

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Nemojte upotrebljavati lijek nakon isteka datuma roka upotrebe koji je naveden na kutiji ili bočici.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Nemojte koristiti pakovanje lijeka ako ima znake oštećenja ili otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Jakavi

Jedna tableta od 5 mg sadrži 5 mg ruksolitniba (u obliku ruksolitinib fosfata)

Jedna tableta od 15 mg sadrži 15 mg ruksolitniba (u obliku ruksolitinib fosfata)

Jedna tableta od 20 mg sadrži 20 mg ruksolitniba (u obliku ruksolitinib fosfata)

Pomoćne supstance:

celuloza, mikrokristalna; magnezijum stearat; silicijum dioksid, koloidni bezvodni; natrijum skrob glikolat (tip A); povidon; hidroksipropilceluloza; laktoza monohidrat.

Kako izgleda lijek Jakavi i sadržaj pakovanja

Jakavi, tableta od 5 mg: okrugla, zaobljena, bijela do skoro bijela tableta, prečnika oko 7,5 mm, sa oznakom „NVR“ sa jedne i oznakom „L5“ sa druge strane.

Jakavi, tableta od 15 mg: ovalna, zaobljena, bijela do skoro bijela tableta, dimenzija oko 15,0 x 7,0 mm, sa oznakom „ NVR“ sa jedne i oznakom „L15“ sa druge strane.

Jakavi , tableta od 20 mg: izdužena, zaobljena, bijela do skoro bijela tableta, dimenzija oko 16,5 x 7, 4 mm sa oznakom „ NVR“ sa jedne i oznakom „L20“ .

Plastična bočica (HDPE) sa zatvaračem koji ne mogu otvoriti djeca sadrži 60 tableta.

Blisteri (PVC/PTCFE/Alu) sadrže 56 tableta (4 blistera sa po 14 tableta).

Nosilac dozvole i Proizvođač

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica

Novartis Pharma Stein AG

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2014.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; Izuzetno na recept.

Broj i datum dozvole:

Jakavi®, tableta, 5mg, blister, 4x14 tableta: 2030/14/399 – 5336 od 28.10.2014. godine

Jakavi®, tableta, 15mg, blister, 4x14 tableta: 2030/14/400 – 5337 od 28.10.2014. godine

Jakavi®, tableta, 20mg, blister, 4x14 tableta: 2030/14/401 – 5338 od 28.10.2014. godine

Jakavi®, tableta, 5mg, bočica, 1x60 tableta: 2030/14/402 – 5333 od 28.10.2014. godine

Jakavi®, tableta; 15mg, bočica, 1x60 tableta: 2030/14/403 – 5334 od 28.10.2014. godine

Jakavi®, tableta; 20mg, bočica, 1x60 tableta: 2030/14/404 – 5335 od 28.10.2014. godine