INCRUSE ELLIPTA 55mcg prašak za inhalaciju, podijeljen

Lijek Incruse® je indikovan kao bronhodilatatorna terapija održavanja u cilju ublažavanja simptoma kod odraslih pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP).

Doziranje

Odrasle osobe

Preporučena doza je jedna inhalacija lijeka Incruse® primijenjena jednom dnevno.

Lijek Incruse® je potrebno upotrebljavati jednom dnevno, svakog dana u isto vrijeme u cilju održavanja bronhodilatacije. Maksimalna doza koja može biti primijenjena je jedna inhalacija lijeka Incruse® primijenjena jednom dnevno.

Posebne grupe pacijenata:

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (vidjeti odjeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Primjena lijeka Incruse® nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre i stoga je potreban oprez prilikom primjene lijeka u navedenoj populaciji pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lijek Incruse® nije pogodan za primjenu u pedijatrijskoj populaciji (kod pacijenata mlađih od 18 godina) u terapiji HOBP.

Način primjene:

Lijek Incruse® je namijenjen isključivo za primjenu inhalacionim putem.

Uputstvo za upotrebu inhalera

Inhaler Ellipta® sadrži odmjerene doze lijeka i spreman je za upotrebu.

Inhaler se nalazi u kontejneru od višeslojne folije koji sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage. Nakon otvaranja kontejnera, kesicu sa sredstvom za sušenje treba baciti. Sadržaj kesice sa sredstvom za sušenje ne smije se progutati niti inhalirati.

Pacijente treba savjetovati da ne otvaraju intermedijerno pakovanje sve dok ne budu spremni za inhaliranje doze lijeka.

Inhaler se nalazi u ' zatvorenom' položaju kada se prvi put izvadi iz intermedijernog pakovanja. Datum kada lijek treba baciti mora se napisati na predviđenom mjestu na naljepnici inhalera (''Upotrebiti do: ''). Datum kada je lijek potrebno baciti je 6 nedjelja od dana otvaranja pakovanja. Nakon tog datuma inhaler se više ne smije koristiti. Nakon prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se može baciti.

Ukoliko se poklopac inhalera otvori i potom zatvori bez inhalacije lijeka, doza lijeka će se osloboditi. Oslobođena doza lijeka će ostati unutar inhalera, međutim neće biti dostupna za inhalaciju.

Ne postoji mogućnost slučajnog uzimanja veće količine ili dvostruke doze lijeka prilikom jedne inhalacije lijeka.

• Priprema inhalera za primjenu lijeka

Otvorite poklopac inhalera kada ste spremni da uzmete dozu lijeka. Nemojte tresti inhaler.

Povlačite poklopac prema dolje sve dok ne čujete ''klik''. Doza lijeka je sada spremna za primjenu.

Broj na brojaču doza će se smanjiti za 1 u znak potvrde pripreme inhalera. Ukoliko se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete ''klik'', inhaler neće osloboditi dozu lijeka, te je potrebno potražiti savjet farmaceuta.

• Primjena lijeka

Držite inhalator dalje od usta i izdahnite vazduh koliko je možete, do granice neprijatnosti. Nemojte izdisati u inhaler.

Postavite nastavak za usta između usana i čvrsto ga pritisnite usnama. Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh u toku primjene lijeka.

• Udahnite jednom, dugo i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete (najmanje 34 sekunde).
• Izvadite inhaler iz usta.
• Lagano izdahnite vazduh.

Možda nećete osjetiti ukus lijeka ili osjetiti lijek, čak i ukoliko koristite inhaler na pravilan način.

• Zatvorite inhaler

Ukoliko želite da očistite nastavak za usta, obrišite ga suvom tkaninom prije zatvaranja poklopca.

Povucite poklopac prema gore, koliko je moguće, kako biste prekrili nastavak za usta.

Primjena lijeka Incruse® je kontraindikovana kod pacijenata sa preosjetljivošću (alergijom) na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).

Astma

Lijek Incruse® ne treba primjenjivati kod pacijenata sa astmom, budući da primjena lijeka nije ispitivana u navedenoj populaciji pacijenata.

Paradoksni bronhospazam

Primjena lijeka Incruse® može dovesti do pojave paradoksnog bronhospazma, koji može biti opasan po život. Ukoliko dođe do pojave paradoksnog bronhospazma, primjenu lijeka Incruse® treba prekinuti odmah, i ukoliko je potrebno, primijeniti alternativnu terapiju.

Pogoršanje bolesti

Lijek Incruse® je namijenjen u terapiji održavanja kod pacijenata sa HOBP. Lijek Incruse® ne treba primjenjivati za ublažavanje akutnih simptoma bolesti, tj. kao terapija za brzo ublažavanje simptoma (rescue therapy) u liječenju akutnih epizoda bronhospazma. U terapiji akutnih simptoma bolesti treba primijeniti kratkodjelujuće inhalatorne bronhodilatatore. Učestalija primjena kratkodjelujućih bronhodilatatora za ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje bolesti. U slučaju pogoršanja HOBP u toku terapije lijekom Incruse®, potrebno je ponovo procijeniti stanje pacijenta i terapiju HOBP-a.

Kardiovaskularni efekti

Nakon primjene ljekova iz grupe antagonista muskarinskih receptora, uključujući i primjenu lijeka Incruse®, može doći do pojave kardiovaskularnih efekata, kao što su srčane aritmije, npr. atrijalna fibrilacija i tahikardija. Pacijenti sa klinički značajnim, nekontrolisanim srčanim oboljenjem su bili izostavljeni iz kliničkih ispitivanja. Prema tome, lijek Incruse® bi trebalo sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim poremećajima, posebno kod pacijenata sa srčanim aritmijama.

Antimuskarinska aktivnost

Usljed antimuskarinskog dejstva, umeklidinijum bromid treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa urinarnom retencijom ili glaukomom uskog ugla.

Pomoćne supstance

Lijek Incruse® sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja intolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili glukozno-galaktozne malapsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.

Usljed niskih koncentracija lijeka u plazmi, koje se postižu nakon inhalacione primjene, smatra se da su klinički značajne interakcije posredovane umeklidinijum bromidom malo vjerovatne.

Ostali ljekovi iz grupe antagonista muskarinskih receptora

Istovremena primjena umeklidinijum bromida sa ostalim dugodjelujućim antagonistima muskarinskih receptora ili ljekovima koji sadrže navedenu aktivnu supstancu nije ispitivana i ne preporučuje se, budući da navedena primjena može potencirati pojavu poznatih neželjenih reakcija udruženih sa primjenom muskarinskih antagonista.

Interakcije zasnovane na metabolizmu i transporterima

Umeklidinijum bromid je supstrat citohroma P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetika umeklidinijum bromida u stanju dinamičke ravnoteže procjenjivana je kod zdravih dobrovoljaca kojima nedostaje CYP2D6 (slabi metabolizeri). Nije zabilježen uticaj na PIK ili Cmax umeklidinijuma pri primjeni četvorostruko većih terapijskih doza. Prilikom primjene osmostruko većih doza zabilježena je približno 1.3 puta veća vrijednost PIK umeklidinijum bromida, bez uticaja na vrijednost Cmax umeklidinijum bromida. S obzirom na opseg navedenih promjena, ne očekuju se klinički značajne interakcije ukoliko se umeklidinijum istovremeno primjenjuje sa CYP2D6 inhibitorima ili ukoliko se umeklidinijum primjenjuje pacijentima sa genetskim nedostatkom aktivnosti CYP2D6 (slabi metabolizeri).

Umeklidinijum bromid je supstrat za P-glikoprotein transporter (P-gp). Uticaj umjerenog inhibitora P-glikoproteina, verapamila (240mg jednom dnevno) na farmakokinetiku umeklidinijum bromida u stanju dinamičke ravnoteže, procjenjivan je kod zdravih dobrovoljaca. Nije zabilježen uticaj verapamila na vrijednost Cmax umeklidinijum bromida. Zabilježeno povećanje vrijednosti PIK-a umeklidinijum bromida za oko 1.4 puta. S obzirom na opseg navedenih promjena, ne očekuju se klinički značajne interakcije ukoliko se umeklidinijum bromid istovremeno primjenjuje sa inhibitorima P-glikoproteina.

Primjena drugih ljekova za HOBP

Iako nijesu sprovedena formalna in vivo ispitivanja interakcije ljekova, pri istovremenoj inhalacionoj primjeni lijeka Incruse® i drugih ljekova za terapiju HOBP, uključujući kratkodjelujuće i dugodjelujuće bronhodilatatore iz grupe simpatomimetika i inhalacione kortikosteroide, nije bilo kliničkih dokaza interakcije između navedenih ljekova.

Trudnoća

Ne postoje podaci o primjeni umeklidinijum bromida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na postojanje direktnih ili indirektnih štetnih uticaja u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak 5.3).

Lijek Incruse® se u toku trudnoće može primjenjivati samo ukoliko je očekivana korist za majku veća od potencijalnog rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se umeklidinijum bromid izlučuje u majčino mlijeko. Nije moguće isključiti rizik za dojenu novorođenčad/odojčad.

Neophodno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili o prekidu primjene terapije lijekom Incruse® uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist primjene terapije kod majke.

Fertilitet

Nema podataka o uticaju primjene umeklidinijum bromida na fertilitet kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nijesu dokazala uticaj umeklidinijum bromida na fertilitet.

Primjena umeklidinijum bromida ima neznatan uticaj ili nema uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva udružena s primjenom lijeka Incruse® bila su nazofaringitis i infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Bezbjednosni profil umeklidinijum bromida je procijenjen na osnovu podataka dobijenih nakon primjene doze od 55 mikrograma ili nakon primjene veće doze kod 1663 pacijenata sa HOBP u periodu do godinu dana. Navedeno uključuje 576 pacijenata kojima je primijenjena preporučena doza od 55 mikrograma jednom dnevno.

Učestalost pojave neželjenih dejstava navedenih u tabeli u daljem tekstu uključuje okvirnu incidencu pojave neželjenih dejstava dobijenu iz četiri ispitivanja efikasnosti i dugotrajnog ispitivanja bezbjednosti (koje je uključivalo 1412 pacijenata kojima je primijenjen umeklidinijum bromid).

Učestalosti pojave neželjenih dejstava su definisane kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10000 i <1/1000); veoma rijetka (<1/10000), nepoznata (učestalost nije moguće procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik  primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Predoziranje lijekom Incruse® će najvjerovatnije dovesti do pojave znakova i simptoma koji odgovaraju poznatim neželjenim dejstvima koja se javljaju nakon primjene inhalacionih muskarinskih antagonista (npr. suva usta, poremećaj vidne akomodacije i tahikardija).

Ukoliko dođe do predoziranja potrebno je primijeniti suportivnu terapiju uz adekvatno praćenje stanja pacijenta ukoliko je potrebno.

Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi za liječenje opstruktivne plućne bolesti,

inhalacioni - antiholinergici

ATC kod: R03BB07

Mehanizam dejstva:

Umeklidinijum bromid je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (takođe pripada i grupi antiholinergika). Derivat je hinuklidina i antagonist muskarinskih receptora koji djeluje na više različitih podtipova muskarinskih receptora. Bronhodilatatorno dejstvo umeklidinijum bromida postiže se kompetitivnom inhibicijom vezivanja acetilholina za muskarinske receptore na glatkoj muskulaturi disajnih puteva. Umeklidinijum bromid pokazuje sporu reverzibilnost za M3 podtipove muskarinskih receptora kod ljudi in vitro i u pretkliničkim modelima dugotrajnu aktivnost in vivo ukoliko se primjenjuje direktno u pluća.

Farmakodinamska dejstva

U okviru faze III ispitivanja, ispitivanje primjene lijeka Incruse® u trajanju od 6 mjeseci (DB2113373), je dovelo do klinički značajnog poboljšanja plućne funkcije u odnosu na primjenu placeba (izmjereno na osnovu forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi [FEV1]) u toku perioda od 24 časa nakon primjene jednom dnevno, što je evidentirano nakon 30 minuta od primjene prve doze (poboljšanje za 102ml u odnosu na placebo, p<0,001). Srednja vrijednost poboljšanja FEV1 unutar prvih 6 sati nakon primjene lijeka u odnosu na primjenu placeba iznosla je 130ml (p<0,001*) u 24. nedjelji primjene. Ne postoje podaci o pojavi tahifilaksije u dejstvu lijeka Incruse® tokom perioda primjene.

Elektrofiziologija srca

Uticaj umeklidinijuma u dozi od 500 mikrograma (doziranog) na QT interval je ispitivan u okviru placebo i aktivno kontrolisanog QT ispitivanja (moksifloksacin) kod 103 zdrava ispitanika. Nakon primjene ponovljenih doza od 500 mikrograma umeklidinijuma jednom dnevno u periodu od 10 dana, nijesu zabilježeni značajni uticaji na produženje QT intervala (korekcija metodom prema Fridericiji), ili uticaji na srčani ritam.

Klinička efikasnost

Klinička efikasnost lijeka Incruse®, primijenjenog jednom dnevno, procjenjivana je kod 904 odrasla ispitanika sa kliničkom dijagnozom HOBP, kojima je primijenjen umeklidinijum bromid ili placebo u okviru dva ključna klinička ispitivanja faze III; ispitivanje u trajanju od 12 nedjelja (AC115408) i ispitivanje u trajanju od 24 nedjelje (DB2113373).

Ključna ispitivanja efikasnosti

Dejstva na plućnu funkciju

U okviru oba ključna ispitivanja, primjena lijeka Incruse® pokazala je statistički značajno i klinički važno poboljšanje plućne funkcije (definisano promjenom najniže vrijednosti FEV1 u odnosu na početnu vrijednost u 12. nedjelji i 24. nedjelji, što je bio primarni cilj svakog od ispitivanja) u odnosu na primjenu placeba (vidjeti tabelu 1). Bronhodilatatorna dejstva primjene lijeka Incruse® u odnosu na primjenu placeba bila su uočljiva nakon prvog dana terapije u okviru oba ispitivanja i održavana su unutar perioda primjene terapije u trajanju od 12 i 24 nedjelje.

Nije registrovano slabljenje bronhodilatatornog efekta tokom vremena.

Tabela 1: Najniža vrijednost FEV1 (ml) nakon 12. i 24. nedjelje (primarni cilj ispitivanja)

1srednja vrijednost najmanjih kvadrata (95% interval pouzdanosti)

Primjena lijeka Incruse® u okviru ključnog ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja, pokazala je statistički značajno povećanje ponderisane srednje vrijednosti FEV1 u odnosu na početnu vrijednost u periodu od 0 do 6 časova nakon primjene doze u 12. nedjelji u poređenju sa primjenom placeba (166 ml, p<0.001).

Primjena lijeka Incruse® u okviru ključnog ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, pokazala je značajno povećanje ponderisane srednje vrijednosti FEV1 u odnosu na početnu vrijednost u periodu od 0 do 6 časova nakon primjene doze u 24. nedjelji u poređenju sa primjenom placeba (150 ml, p<0.001*).

Uticaj na simptome bolesti

Nedostatak vazduha:

U okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja, nakon primjene lijeka Incruse® u 12. nedjelji nije pokazano statistički značajno poboljšanje ukupnog rezultata Indeksa promjene dispneje (Transitional Dyspnoea Index, TDI) u odnosu na primjenu placeba (1.0 bod; p=0.05). U okviru ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, nakon primjene lijeka Incruse® u 24. nedjelji, pokazano je statistički značajno poboljšanje ukupnog rezultata prelaznog indeksa dispneje (TDI) u odnosu na placebo (1.0 bod; p<0.001).

U okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja, procenat pacijenata koji su u 12. nedjelji odgovorili najmanje sa minimalnom klinički značajnom razlikom (Minimum clinically important difference - MCID) od 1 jedinice u ukupnom TDI rezultatu bio je veći prilikom primjene lijeka Incruse® (38%) u odnosu na primjenu placeba (15%). Slično tome, u okviru ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, u 24. nedjelji veći je procenat pacijenata koji su postigli rezultat ≥1 u ukupnom TDI rezultatu prilikom primjene lijeka Incruse® (53%) u odnosu na primjenu placeba (41%).

Kvalitet života u pogledu zdravstvenog stanja:

Primjenom lijeka Incruse®, u okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja, pokazano je statistički značajno poboljšanje kvaliteta života u pogledu zdravstvenog stanja mjereno korišćenjem upitnika SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire), što je pokazano smanjenjem ukupnog skora SGRQ nakon perioda primjene od 12 nedjelja u odnosu na placebo ( 7.90 jedinica, p<0.001). Značajnije poboljšanje promjene ukupnog skora SGRQ u odnosu na početnu vrijednost u odnosu na placebo pokazano je u 24. nedjelji primjene lijeka Incruse® (-4.69 jedinica, p<0.001*), u okviru ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje.

U okviru navedenog ispitivanja korišćen je postupak statističkog ispitivanja koji je zasnovan na postepenom smanjivanju doze (tzv. stepdown); navedeno poređenje je bilo ispod poređenja kojim nije postignuta statistička značajnost. Stoga se statistička značajnost navedenog poređenja ne može utvrditi.

Procenat pacijenata koji su nakon perioda primjene od 12 nedjelja odgovorili najmanje sa minimalnom klinički značajnom razlikom (Minimum clinically important difference - MCID) skora SGRQ (definisano kao smanjenje za 4 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je veći nakon primjene lijeka Incruse® (44%) u odnosu na placebo (26%), u okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja. Slično tome, u okviru ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, veći je procenat pacijenata koji su odgovorili bar sa minimalnom klinički značajnom razlikom prilikom primjene lijeka Incruse® (44%) u 24. nedjelji u odnosu na primjenu placeba (34%).

HOBP egzacerbacije

U okviru ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, primjena lijeka Incruse® umanjila je rizik od pojave HOBP egzacerbacija u odnosu na primjenu placeba (na osnovu vremena do pojave prve egzacerbacije: Hazard Ratio (HR) 0.6, p=0.035*). Vjerovatnoća od pojave egzacerbacija kod pacijenata koji primjenjuju lijek Incruse® u 24. nedjelji terapije iznosio je 8.9% u odnosu na 13.7% za placebo. Navedena ispitivanja nijesu bila posebno dizajnirana za procjenu uticaja terapije na egzacerbacije HOBP, pa su u slučaju pojave egzacerbacija pacijenti bili isključeni iz ispitivanja.

*U tom ispitivanju korišćen je postupak statističkog ispitivanja koji se bazira na postepenom smanjivanju doze (tzv. step-down), a ovo je poređenje bilo niže od poređenja koje nije postiglo statističku značajnost. Zato se statistička značajnost pomenutog poređenja ne može utvrditi.

Primjena terapije za brzo uklanjanje simptoma

U okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja, primjena lijeka Incruse® dovela je do statistiki značajnog smanjenja upotrebe salbutamola (terapije za brzo uklanjanje simptoma) u odnosu na primjenu placeba (prosječno smanjenje od 0.7 inhalacija na dan unutar perioda od 1. do 12. nedjelje, p=0.025) i dovela do povećanja procenta dana kada nije bilo potrebe za primjenom terapije za brzo uklanjanje simptoma (u prosjeku 46.3%) u odnosu na primjenu placeba (u prosjeku 35.2%; nije sprovedena formalna statistička analiza za navedeni cilj ishoda). U okviru ispitivanja primjene lijeka Incruse® u trajanju od 24 nedjelje, srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost u broju inhalacija salbutamola (lijeka za brzo uklanjanje simptoma) unutar perioda primjene terapije od 24 nedjelje iznosila je -1.4 (0.20) za placebo i -1.7 (0.16) za lijek Incruse® (razlika = -0.3; 95% CI: -0.8; 0.2; p=0.276). Primjena lijeka Incruse® dovela je do većeg procenta dana kada nije bilo potrebe za primjenom terapije za brzo uklanjanje simptoma (u prosjeku 31.1%) u odnosu na primjenu placeba (u prosjeku 21.7%). Nije sprovedena formalna statistička analiza za navedeni cilj ishoda.

Potporna ispitivanja efikasnosti

U dva dvanaestonedjeljna, placebo kontrolisana ispitivanja (200109 i 200110), dodavanje lijeka Incruse kombinaciji flutikazonfuorat/vilanterol (FF/VI) (92/22 mikrograma) jedanput dnevno, kod odraslih pacijenata s kliničkom dijagnozom HOBP-a, dovelo je do statistički značajnih i klinički bitnih poboljšanja najnižih vrijednosti FEV1 (primarna mjera ishoda) nakon 85 dana u poređenju sa placebom uz FF/VI (124 ml (95% CI 93, 154, p<0,001) i 122 ml (95% CI 91, 152, p<0,001)).

Poboljšanja plućne funkcije bila su podržana smanjenjem upotrebe salbutamola tokom 1-12 nedjelja (-0,4 udaha dnevno (95% CI -0,7, -0,2, p<0,001) i -0,3 udaha dnevno (95% CI -0,5, -0,1, p=0,003)) u poređenju sa placebom uz FF/VI, međutim, poboljšanja u 12-oj nedjelji prema SGRQ nijesu bila statistički značajna (200109) ili klinički bitna (200109 i 200110). Kratko trajanje ispitivanja i ograničeni broj pojava egzacerbacija, onemogućava donošenje zaključka o dodatnom efektu lijeka Incruse na stopu egzacerbacija HOBP-a.

U tim ispitivanjima nijesu identifikovana nova neželjena dejstva kod dodavanja lijeka Incruse kombinaciji FF/VI.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja primjene lijeka Incruse® u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa HOBP (za informacije o pedijatrijskoj primjeni vidjeti odjeljak 4.2.).

Resorpcija

Nakon inhalacione primjene umeklidinijum bromida kod zdravih dobrovoljaca, Cmax se postiže nakon 5 do 15 minuta. Apsolutna bioraspoloživost umeklidinijum bromida primijenjenog inhalacionim putem bila je u prosjeku 13% doze, pri čemu je udio oralne resorpcije bio zanemarljiv. Nakon inhalacione primjene ponovljenih doza umeklidinijum bromida, stanje dinamičke ravnoteže je postignuto unutar perioda od 7 do 10 dana, dok se akumulacija povećala za 1.5 do 1.8 puta.

Distribucija

Nakon intravenske primjene kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost volumena distribucije iznosila je 86 litara. In vitro vezivanje za proteine humane plazme bilo je u prosjeku 89%.

Biotransformacija

U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se umeklidinijum bromid prvenstveno metaboliše posredstvom citohroma P450 2D6 (CYP2D6), kao i da je umeklidinijum bromid substrat P-glikoprotein (P-gp) transportera. Primarni metabolički putevi umeklidinijum bromida su oksidativni (hidroksilacija, O-dealkilacija) praćeni konjugacijom (glukuronidacija, itd), čime se stvara niz metabolita sa smanjenom farmakološkom aktivnošću ili za koje farmakološka aktivnost još nije ustanovljena. Sistemska izloženost metabolitima je niska.

Eliminacija

Plazma klirens nakon intravenske primjene iznosio je 151 l/čas. Nakon intravenske primjene, približno 58% primijenjene doze obilježene radioizotopima (ili 73% zabilježene radioaktivnosti) eliminisalo se putem fecesa 192 sata nakon primjene doze. Putem urina izlučilo se 22% primijenjene doze obilježene radioizotopima nakon 168 sati (27% zabilježene radioaktivnosti). Eliminisanje supstanci koje potiču iz lijeka putem fecesa nakon intravenske primjene, ukazuju na izlučivanje u žuč. Nakon oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca muškaraca, ukupna doza lijeka obilježena radioizotopima primarno se eliminisala putem fecesa (92% doze obilježene radioizotopima ili 99% zabilježene radioaktivnosti) 168 sati nakon primjene doze. Manje od 1% oralno primijenjene doze (1% zabilježene radioaktivnosti) izlučilo se putem urina, ukazujući na beznačajnu resorpciju nakon oralne primjene. Poluvrijeme eliminacije umeklidinijuma iz plazme nakon inhalacione primjene tokom perioda od 10 dana je u prosjeku iznosilo 19 sati kod zdravih dobrovoljaca, pri čemu se, u stanju dinamičke ravnoteže, 3-4% umeklidinijuma izlučilo nepromijenjeno putem urina.

Karakteristike lijeka primijenjenog u posebnim grupama zdravih dobrovoljaca ili pacijenata

Starije osobe

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je farmakokinetika umeklidinijum bromida bila slična kod pacijenata sa HOBP starosti 65 godina i starijih i onih mlađih od 65 godina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30ml/min) nije zabilježeno povećanje u sistemskoj izloženosti umeklidinijum bromidu (Cmax i PIK). Takođe, nije zabilježena promjena vezivanja za proteine plazme kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, B nivo oštećenja) nije zabilježeno povećanje u sistemskoj izloženosti umeklidinijum bromidu (Cmax i PIK). Takođe, nije zabilježena promjena vezivanja za proteine plazme kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na zdrave dobrovoljce. Primjena umeklidinijum bromida nije procjenjivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Ostale posebne populacije pacijenata

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nije potrebno prilagođavanje doze umeklidinijum bromida u odnosu na starosnu dob, rasu, pol, primjenu inhalacionih kortikosteroida ili tjelesnu težinu. U okviru ispitivanja sa slabim metabolizerima CYP2D6 nije pokazano klinički značajno dejstvo CYP2D6 genetskog polimorfizma na sistemsku izloženost umeklidinijum bromidu.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti lijeka, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. U okviru prekliničkih ispitivanja primjene umeklidinijum bromida, dobijeni rezultati bili su jednaki onima koji se tipično povezuju sa primarnom farmakologijom antagonista muskarinskih receptora i/ili lokalnom iritacijom.

Reproduktivna toksičnost

Primjena umeklidinijum bromida nije dovela do teratogenog dejstva kod pacova ili kunića. U okviru prenatalnog i postnatalnog ispitivanja, subkutana primjena umeklidinijum bromida kod pacova dovela je do smanjenja porasta tjelesne težine majke i smanjenog unosa hrane i dovela do blagog smanjenja tjelesne težine mladunčadi prije sisanja kod ženki kojima je primijenjena doza od 180 mikrograma/kg/dan (izloženost približno 80 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi nakon primjene umeklidinijuma u dozi od 55 mikrograma, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK).

Laktoza, monohidrat

Magnezijum stearat

Nije primjenljivo.

2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 6 nedjelja

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Ukoliko se lijek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhaler najmanje sat vremena na sobnoj temperaturi prije primjene lijeka.

Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage i izvaditi ga neposredno prije prve primjene lijeka.

Upotrijebiti unutar perioda od 6 nedjelja nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja.

Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u predviđenom prostoru upisati datum kada je inhaler potrebno baciti. Ovaj datum treba upisati čim se inhaler izvadi iz intermedijernog pakovanja.

Inhaler sive boje sa poklopcem nastavka za usta svjetlozelene boje i brojačem doza u kontejneru od višeslojne folije koji sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje. Kontejner je zatvoren folijom koja se može odlijepiti.

U okviru inhalera nalazi se višeslojna aluminijumska folija sa 30 doza lijeka.

Inhaler je uređaj sastavljen iz više djelova izrađenih od polipropilena, polietilena visoke gustine, polioksimetilena, polibutilen tereftalata, akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nerđajućeg čelika.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Za uputstvo o načinu primjene lijeka, vidjeti odjeljak 4.2.

Ukoliko se poklopac inhalera otvori i potom zatvori bez inhalacije lijeka, doza lijeka će se osloboditi. Oslobođena doza lijeka će ostati unutar inhalera, međutim neće biti dostupna za inhalaciju.

Ne postoji mogućnost slučajnog uzimanja veće količine ili dvostruke doze lijeka prilikom jedne inhalacije lijeka.

2522855211455Nakon svakog otvaranja poklopca, oslobađa se doza lijeka za inhalaciju 00Nakon svakog otvaranja poklopca, oslobađa se doza lijeka za inhalaciju -5715627380Brojač doza pokazuje koliko je doza ostalo u inhaleru.Prije prvog korišćenja inhalera, brojač doza pokazuje tačno 30 doza.Nakon svakog otvaranja poklopca broj doza se smanjuje za 1.Ukoliko je ostalo manje od 10 doza polovina brojača doza je označena crvenom bojom. Nakon oslobađanja posljednje doze lijeka, polovina brojača doza je označena crvenom bojom i brojač pokazuje 0. Vaš inhaler je prazan.Ukoliko ponovo otvorite poklopac brojač doza će biti potpuno obojen crveno.00Brojač doza pokazuje koliko je doza ostalo u inhaleru.Prije prvog korišćenja inhalera, brojač doza pokazuje tačno 30 doza.Nakon svakog otvaranja poklopca broj doza se smanjuje za 1.Ukoliko je ostalo manje od 10 doza polovina brojača doza je označena crvenom bojom. Nakon oslobađanja posljednje doze lijeka, polovina brojača doza je označena crvenom bojom i brojač pokazuje 0. Vaš inhaler je prazan.Ukoliko ponovo otvorite poklopac brojač doza će biti potpuno obojen crveno.

Otvorite poklopac inhalera kada ste spremni da uzmete dozu lijeka. Nemojte tresti inhaler.

• Povlačite poklopac prema dolje sve dok ne čujete ''klik''.

Doza lijeka je sada spremna za primjenu. Broj na brojaču doza će se smanjiti za 1 u znak potvrde pripreme inhalera.

• Ukoliko se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete ''klik'', inhaler neće osloboditi dozu lijeka, te je potrebno potražiti savjet farmaceuta.

2242185600710Otvor za vazduh00Otvor za vazduh2242185269875Nastavak za usta00Nastavak za usta520704445000

• Držite inhalator dalje od usta i izdahnite vazduh koliko je moguće.

Nemojte izdisati u inhaler.

• Postavite nastavak za usta između usana i čvrsto ga pritisnite usnama.

Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh.

2242185279400Postavite nastavak za usta između usana uz označeni rub i čvrsto ga pritisnite.Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh.00Postavite nastavak za usta između usana uz označeni rub i čvrsto ga pritisnite.Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh.5207027940000

• Udahnite jednom, dugo, ravnomjerno i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete (najmanje 34 sekunde).
• Izvadite inhaler iz usta.
• Lagano izdahnite vazduh.

Možda nećete osjetiti ukus lijeka ili osjetiti lijek, čak i ukoliko koristite inhaler na pravilan način.

Ukoliko želite da očistite nastavak za usta, obrišite ga suvom tkaninom prije zatvaranja poklopca.

• Povucite poklopac prema gore koliko je moguće kako biste prekrili nastavak za usta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva, Podgorica

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street, Ware, , Velika Britanija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2016. godine

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Incruse®, prašak za inhalaciju, podijeljen, 55 mikrograma, inhaler, 1 x 30 doza: 2030/16/158 – 343 od 08.04.2016. godine

Rok upotrebe

2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 6 nedjelja

Lijek Incruse® ne koristiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju, na kontejneru od višeslojne folije ili na inhaleru. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan naznačenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Čuvati na temperaturi do 30° C.

Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage; ne otvarati pakovanje lijeka do početka primjene.

Jednom kada se intermedijerno pakovanje otvori, inhaler se može upotrebiti unutar perioda od 6 nedjelja od dana otvaranja intermedijernog pakovanja. Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u predviđenom prostoru upisati datum kada je inhaler potrebno baciti nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Ovaj datum treba upisati čim se inhaler izvadi iz intermedijernog pakovanja.

Ukoliko se lijek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhaler najmanje sat vremena na sobnoj temperaturi prije primjene lijeka.

Ljekove ne odlagati putem otpadnih voda ili otpada iz domaćinstva. Posavjetujte se sa Vašim farmaceutom kako da odložite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Navedene mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima

Što sadrži lijek Incruse®

• Aktivne supstance:

Lijek Incruse® sadrži aktivnu supstancu umeklidinijum bromid.

Svaka pojedinačna inhalacija obezbjeđuje isporučenu dozu (doza lijeka koja se oslobodi iz nastavka za usta) od 55 mikrograma umeklidinijuma (u obliku umeklidinijum bromida, 65 mikrograma).

• Pomoćne supstance: laktoza, monohidrat; magnezijum stearat

Kako izgleda lijek Incruse® i sadržaj pakovanja

Prašak bijele boje u inhaleru sive boje sa poklopcem nastavka za usta svjetlozelene boje i brojačem doza.

Inhaler se nalazi u kontejneru od višeslojne folije koji sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage unutar pakovanja.

U okviru inhalera nalazi se višeslojna aluminijumska folija sa 30 doza lijeka.

Spoljnje pakovanje je kartonska kutija.

Uputstvo za upotrebu inhalera

Što je inhaler lijeka Incruse®?

Prije prve primjene lijeka Incruse® ne treba provjeravati da li inhaler radi ispravno; budući da se u inhaleru nalaze prethodno odmjerene doze lijeka, inhaler je odmah spreman za primjenu.

Inhaler se nalazi u kontejneru od višeslojne folije koji sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage unutar pakovanja. Nakon otvaranja bacite kesicu sa sredstvom za sušenje – nemojte je progutati ili inhalirati.

Nakon otvaranja kontejnera, inhaler će biti u “zatvorenom” položaju. Nemojte otvarati inhaler dok ne budete spremni za primjenu doze. Nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja, na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do:'' upisati datum kada je inhaler potrebno baciti nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Datum kada je inhaler potrebno baciti predstavlja 6 nedjelja od dana otvaranja intermedijernog pakovanja. Nakon datuma upisanog u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do: '' inhaler ne treba koristiti. Nakon prvog otvaranja, kontejner možete baciti.