IMMUCYST® 81 mg prašak za intravezikalni rastvor

ImmuCyst® je indikovan za intravezikalnu primjenu u terapiji primarnog ili sekundarnog rekurentnog karcinoma in situ (CIS) mokraćne bešike, za profilaksu rekurentnog CIS-a mokraćne bešike ili za profilaksu poslije transuretralnih resekcija (TUR) primarnog ili rekurentnog stadijuma (Ta i/ili T1) papilarnih tumora, ili bilo koje njihove kombinacije, bez obzira na prethodnu intravezikalnu terapiju.

ImmuCyst® nije indikovan za imunizaciju u prevenciji tuberkuloze.

Doziranje

Jedna doza ImmuCyst®-a sastoji se od intravezikalne instilacije 81 mg BCG.

Intravezikalnu terapiju tumora mokraćne bešike je neophodno započeti minimum 14 dana poslije biopsije ili TUR(pogledati odeljak 4.3. Kontraindikacije i odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka). Terapija se sastoji od indukcione faze i terapije održavanja.

Protokol indukcione terapije obuhvata po jednu intravezikalnu instilaciju Immucyst®-a svake nedjelje tokom prvih 6 nedjelja, za ukupno 6 doza.

Na osnovu kliničkih studija urađenih sa ImmuCyst®-om, terapija održavanja, poslije indukcije se preporučuje u svim slučajevima. Posle pauze od 6 nedjelja, primenjuje se jedna intravezikalna doza svake nedjelje tokom 1-3 nedjelje. Potom bi trebalo primjeniti jednu dozu svake nedjelje tokom 1 do 3 nedjelje 6, 12, 18, 24, 30, i 36 mjeseci od početka indukcione terapije.

Način primjene

Za intravezikalnu instilaciju. Ne primjenjivati subkutano, intradermalno ili intravenski.

Doza se priprema rekonstitucijom 1 bočice koja sadrži 81 mg liofilizata BCG pomoću 3 ml sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa. Rekonstituisana BCG se dalje razblažuje sterilnim fiziološkim rastvorom bez konzervansa, do 50 ml ukupnog volumena za instilaciju.(Pogledati odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi leka i odeljak 6.6. Uputstvo za korišćenje i rukovanje i odlaganje.)

Uretralni kateter se pod aseptičnim uslovima umetne u mokraćnu bešiku, bešika se isprazni, a potom se 50 ml suspenzije ImmuCyst®-a, polako instilira pod dejstvom gravitacije, poslije čega se kateter uklanja.

Pacijent treba da zadrži suspenziju koliko god je to moguće, a najduže do dva sata. Pacijent treba da leži na stomaku tokom prvih 15 minuta poslije instilacije. Poslije toga pacijentu se dozvoljava da ustane. Na kraju drugog sata od instilacije, svi pacijenti treba da se izmokre u sjedećem položaju iz higijenskih bezbjednosnih razloga Pogledati odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i odeljak 6.6. Uputstvo za korišćenje i rukovanje i odlaganje.). Ukoliko to nije medicinski kontraindikovano, pacijentima treba savjetovati da povećaju unos tečnosti u cilju ispiranja mokraćne bešike u časovima poslije BCG terapije.

• Poznate sistemske reakcije preosetljivosti na neki od sastojaka ImmuCyst®-a (pogledati odeljak 2. Kvalitativni i kvantitativni sastav i odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka) ili nakon prethodne primjene ovog medicinskog proizvoda ili medicinskog proizvoda koji sadži iste supstance.
• Aktivna tuberkuloza bi trebala biti isključena prije početka terapije ImmuCyst-om.
• Trenutni simptomi ili prethodna istorija BCG reakcija (pogledati odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka).
• Trenutna febrilna bolest, infekcija urinarnog trakta ili makrohematurija. Terapiju ImmuCyst®-om bi tretrebalo odložiti do oporavka. (Pogledati odeljak 2. Kvalitativni i kvantitativni sastav i odjeljak 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka)
• Kongenitalna ili stečena imunodeficijencija, bilo usled istovremene bolesti (npr. HIV infekcija, leukemija i limfom), ili usled imunosupresivne terapije (npr. kortikosteroidi, terapija kancera (citotoksični ljekovi, radijacija)) (pogledati odeljak 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija) zbog rizika od diseminacije BCG infekcije.
• Poslije biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije je potrebno da protekne minimum 14 dana prije primjene ImmuCyst®-a.

Sistemske BCG reakcije

Sistemska BCG reakcija (diseminacija BCG soja u sistemske organe) , koja može biti fatalna se manifestuje u obliku sistemske granulomatozne bolesti koja se može javiti (iako rijetko) poslije ekspozicije BCG-u. Obzirom da je izolacija BCG iz zahvaćenih organa najčešće komplikovana, obično nije jasno do koje mjere je takva reakcija izazvana infektivnim procesom, nasuprot inflamatornoj reakciji preosjetljivosti, usljed čega postoji naziv: «sistemska BCG reakcija». Na osnovu prethodnog kliničkog iskustva intravezikalne primjene BCG-a, «sistemska BCG reakcija» se može definisati kao prisustvo bilo kojeg od sljedećih znakova, ako se ne može otkriti neka druga etiologija za takve znakove: groznica ≥ 39˚C tokom 12 časova; groznica ≥ 38,5˚C tokom 48 časova; pneumonitis; hepatitis; ostali poremećaji organa izvan genitourinarnog trakta sa granulomatoznom inflamacijom pri biopsiji; ili klasični simptomi sepse, uključujući cirkulatorni kolaps, akutni respiratorni distres i diseminisana intravaskularna koagulacija. (Pogledati odeljak 4.8. Neželjena dejstva)

Iako rijetko, sistemska BCG reakcija se može prije desiti ako se ImmuCyst® primjeni u toku 14 dana poslije biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije mokraćne bešike (udružene sa hematurijom).

Opšte

Za intravezikalnu instilaciju. Ne primjenjivati subkutano, intradermalno ili intravenski.

Savjeti za pacijente

Mogu se javiti temperatura, groznica, slabost, simptomi slični gripu, povećan umor ili povećanje urinarnih simptoma (kao što je osećaj pečenja ili bol prilikom mokrenja). Međutim, pacijente treba savjetovati da informišu svog lekara ako bilo koji od ovih simptoma traje duže od 48 sati ili ako dođe do njihovog pogoršanja. Pacijenti takođe treba da informišu svog ljekara ako imaju sledeće tegobe: pojačanje urinarnih simptoma (kao što je učestalo uriniranje, krv u urinu), bol u zglobovima, problemi sa očima (kao što je bol, iritacija ili crvenilo), kašalj, kožni osip, žutica, muka ili povraćanje.

Obzirom da ImmuCyst® sadrži žive mikobakterije, izlučeni urin može takođe sadržati žive mikobakterije. Pacijentima je potrebno savetovati odgovarajuće procedure kontrole infekcije u cilju zaštite porodice i bliskih kontakata od infekcije. Pacijenti koji žive sa ili blizu imunokompromitovanih osoba (npr. na hemoterapiji) treba da budu oprezni kako bi izbegli nehotičnu transmisiju BCG infekcije tako osjetljivim osobama. ImmuCyst® je potrebno zadržati u mokraćnoj bešici koliko god je to moguće, najduže do dva sata, a potom se pacijent može izmokriti. Da bi se izbegla transmisija BCG-a drugima, tokom 6 časova posle terapije, pacijenti treba da mokre u sjedećem položaju u cilju izbegavanja prskanja urina. Urin izlučen tokom ovog perioda je potrebno dezinfikovati istim volumenom izbjeljivača za domaćinstvo tokom 15 minuta prije izručivanja u toalet ili odlaganja. Ukoliko to nije medicinski kontraindikovano, pacijentima treba savjetovati da povećaju unos tečnosti u cilju ispiranja mokraćne bešike tokom nekoliko časova poslije BCG terapije. Pacijenti mogu da imaju osjećaj pečenja tokom prvog mokrenja posle terapije.

Mjere rukovanja

Rukovati prema pravilima koja se odnose na infektivni materijal. ImmuCyst® sadrži atenuirane mikobakterije i treba ga pripremiti i upotrebiti korišćenjem aseptičnih tehnika (Pogledati odeljak 4.2. Doziranje i način primjene i odeljak 6.6. Uputstvo za korišćenje i rukovanje i odlaganje). Postoje prijavljeni slučajevi BCG infekcija kod zdravstvenih radnika koji su pripremali BCG za upotrebu.

Prijavljene su infekcije kod imunosuprimiranih pacijenata koji su dobijali parenteralne ljekove pripremane u prostoru gde je pripreman BCG.

Kardiovaskularni sistem

Rizik od ektopijskih BCG infekcija nije određen, ali se smatra da je veoma malim. BCG infekcije aneurizama, arterijski graftovi i srčanih implanata se takođe mogu javiti. Kod pacijenata sa arterijskim aneurizmama i bilo kojom vrstom protetičkih sredstava mora se izvršiti pažljiva procena koristi i mogućnosti ektopijske BCG infekcije.

Genitourinarni trakt

Neke genitourinarne infekcije kod muškaraca (orhitis/epididimitis) su bile otporne na terapiju različitim antituberkuloticima, te je bila potrebna orhidektomija.

Ukoliko nastupi bakterijska infekcija urinarnog trakta (UTI) tokom terapije ImmuCyst®-om, instilacija ImmuCyst®-a se obustavlja do kompletnog izlječenja bakterijske UTI, obzirom da kombinacija UTI i BCG-izazvanog cistitisa može voditi do znatno ozbiljnijih neželjenih dejstava u genitourinarnom traktu, a i BCG bacili su osjetljivi na različite antibiotike, pa primena antimikrobne terapije može umanjiti efikasnost ImmuCyst®-a.

Preosjetljivost

Akutne alergijske reakcije su prijavljene poslije intradermalne injekcije BCG vakcine za profilaksu tuberkuloze što treba uzeti u razmatranje pre primjene ImmuCyst®-a.

Čep bočice za ovaj proizvod sadrži prirodni gumeni lateks koji može izazvati alergijske reakcije.

Imuni sistem

Kod pacijenata sa stanjima koja u budućnosti zahtijevaju imunosupresiju (npr., čekanje na transplantaciju organa, mijastenija gravis), odluka o terapiji ImmuCyst®-om mora biti pažljivo razmotrena.

Terapija imunosupresivima i/ili zračenjem interferira sa imunim odgovorom na ImmuCyst® i povećava rizik od diseminacije BCG infekcije.

Usljed rizika od diseminacije BCG infekcije, ImmuCyst® se ne primenjuje kod imunosuprimiranih pacijenata ili osoba sa kongenitalnom ili stečenom imunodeficijencijom usled istovremene bolesti (npr. HIV infekcija, leukemija, limfom), terapije kancera (npr., citotoksični ljekovi, zračenje) ili imunosupresivne terapije (npr., kortikosteroidi).

Intravezikalna terapija ImmuCyst®-om može indukovati pozitivan odgovor na PPD (Pogledati odeljak 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija). Određivanje osjetljivosti pacijenata na PPD je potrebno sprovesti prije intravezikalne primene ImmuCyst®-a.

ImmuCyst®-om ne smiju rukovati imunodeficijentne osobe.

Pre-operativna razmatranja

Posle biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije je potrebno da protekne minimum 14 dana prije primjene ImmuCyst®-a. Ne bi trebalo da postoje dokazi o hematuriji prije instilacije ImmuCyst®-a.

Osjetljivost/Rezistentnost

ImmuCyst® nije osjetljiv na pirazinamid.

Ozbiljna i teška neželjena dejstva povezana sa mjerama predostrožnosti

Kako bi se spriječile ozbiljne infekcije, izbjegle povrede i/ili kontaminacija urinarnog trakta, potrebno je da protekne minimun 14 dana od biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije pre primjene ImmuCyst®-a. (pogledati odeljak 4.3 Kontraindikacije). Program terapije bi trebalo nastaviti kao da se prekid nije ni desio.

Poslije svake intravezikalne terapije je potrebno pratiti pacijente na prisustvo simptoma ili znakova toksičnosti. Ako pacijent dobije perzistentnu groznicu ili akutnu febrilnu bolest koja se može dovesti u vezu sa BCG infekcijom, BCG instilacije je potrebno obustaviti za stalno, a pacijent odmah mora biti ispitan i/ili liječen od BCG infekcije uz konsultaciju specijaliste za infektivne bolesti. (pogledati odjeljak 4.3 Kontraindikacije) Standardna terapija za liječenje BCG infekcije sa dva ili više antimikobakterijska agensa mora biti započeta brzo, dok se dijagnostičko ispitivanje, uključujući i kulture, sprovodi. Upotreba pojedinačne antibiotske terapije se ne preporučuje. Negativni nalaz kulture ne isključuje obavezno infekciju.

Posebne grupe populacije

ImmuCyst® se ne preporučuje za profilaktičku terapiju posle TUR stadijuma TaG1 papilarnih tumora izuzev ukoliko nije procijenjeno da postoji visok rizik za rekurenciju tumora.

Kod pacijenata sa malim kapacitetom mokraćne bešike, potrebno je razmotriti povećan rizik od kontrakture mokraćne bešike prije odluke o terapiji ImmuCyst®-om.

Pacijente pod antimikrobnom terapijom zbog drugih infekcija bi trebalo ispitati kako bi se procijenilo da li terapija umanjuje efikasnost ImmuCyst®-a.

Pedijatrija

Bezbjednost i efektivnost terapije ImmuCyst®-om kod pedijatrijskih pacijenata nije ustanovljena. Zbog toga ImmuCyst® ne treba koristiti u pedijatrijskoj populaciji.

Terapija imunosupresivima i/ili zračenjem interferira sa imunim odgovorom na ImmuCyst® i povećava rizik od diseminacije BCG infekcije (pogledati deo 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka).

Interakcije sa ljekovima

Intravezikalna terapija ImmuCyst®-om može indukovati osetljivost na PPD, koja može komplikovati kasnije interpretacije kožnih testova na PPD prilikom upotrebe u dijagnozi suspektnih infekcija mikobakterijama. Određivanje osjetljivosti pacijenata na PPD je potrebno sprovesti prije intravezikalne primjene ImmuCyst®-a.

Antibakterijski ljekovi

Antimikrobna terapija drugih infekcija može interferirati sa efektivnošću ImmuCyst®-a. Pacijente pod antimikrobnom terapijom zbog drugih infekcija bi trebalo ispitati kako bi se procijenilo da li terapija umanjuje efikasnost ImmuCyst®-a.

Antituberkulozni ljekovi

Antituberkulotici se ne smijeju koristiti preventivno u cilju sprečavanja lokalnih, iritativnih neželjenih dejstava ImmuCyst®-a. Ne postoje podaci koji sugerišu da su akutni lokalni simptomi urinarnog trakta zajedno sa intravezikalnom primjenom BCG uzrokovani mikobakterijskom infekcijom.

ImmuCyst® nije osetljiv na pirazinamid.

Studije reprodukcije na životinjama nijesu urađene sa ImmuCyst®-om. Takođe nije poznato da li ImmuCyst® može izazvati oštećenja fetusa ukoliko se daje trudnim ženama i da li može da utiče na reproduktivnu sposobnost. ImmuCyst® treba dati trudnicama samo ukoliko za to postoji jasna potreba. Ženama je potrebno savjetovati da ne ostanu u drugom stanju tokom terapije.

Nije poznato da li se ImmuCyst® izlučuje u humano mlijeko. Obzirom da se mnogi ljekovi izlučuju u humano mlijeko i obzirom na potencijal ozbiljnih neželjenih reakcija koje može izazvati ImmuCyst® kod odojčadi, savjetuje se prekid dojenja ukoliko je stanje majke takvo da zahtijeva terapiju ImmuCyst®-om.

Studije o uticaju na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama nisu izvođene.

Informacije o neželjenim dejstvima su dobijene iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva širom svijeta.

Primjena ImmuCyst®-a izaziva inflamatornu reakciju u mokraćnoj bešici i može izazvati znake i simptome cistitisa (pogledati tabelu 1.). Takve reakcije do izvjesne mjere mogu biti uzete kao dokaz da BCG izaziva željeni odgovor, ali je potrebno pažljivo pratiti pacijenta.

Simptomi iritacije mokraćne bešike su prijavljeni kod približno 50% pacijenata koji dobijaju ImmuCyst® i obično počinju nekoliko časova posle instilacije i traju 6-48 časova. Simptomi se obično javljaju posle treće instilacije i postoji tendencija povećanja njihove ozbiljnosti posle svake sledeće primjene. Mehanizam dejstva iritativnih neželjenih dejstava nije ispitan, ali je najviše spojiv sa imunološkim mehanizmom. Ne postoje podaci da redukcija doze ili terapija antituberkulotikom može spriječiti ili umanjiti iritativne simptome ImmuCyst®-a.

Neželjena dejstva lijeka tokom kliničkog ispitivanja

Obzirom da su klinička ispitivanja sprovedena pod veoma specifičnim uslovima, stopa neželjenih dejstava lijeka opaženih tokom kliničkih ispitivanja se može razlikovati od stope dobijene u praksi i ne treba se porediti sa stopom neželjenih dejstava nekog drugog lijeka dobijenom iz kliničkih ispitivanja. Informacija o neželjenom dejstvu lijeka iz kliničkih ispitivanja je korisna za identifikovanje neželjenih reakcija koje su u vezi sa lekom i za približavanje pravilu.

Neželjene reakcije su grupisane po kategorijama prema učestalosti korišćenjem sledećeg pravila:

• Veoma česta: ≥ 10%
• Česta: ≥ 1% i < 10%
• Povremena: ≥ 0.1 % i < 1%
• Rijetka: ≥ 0.01% i < 0.1%
• Veoma rijetka: < 0.01% uključujući i pojedinačne prijave

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Kliničke informacije o bezbjednosti ImmuCyst®-a zasnivaju se na podacima od 699 pacijenata liječenih ImmuCyst®- om u 2 klinička ispitivanja.

Tokom kliničkog ispitivanja SWOG 8507, 587 pacijenata je primilo indukcionu terapiju koja se sastoji od jedne instilacije nedeljno tokom 6 nedelja (ukupno 6 instilacija). Nakon šestonedjeljne pauze, 247 nasumice odabranih pacijenata je nastavilo terapiju koja se sastojala od jedne instilacije nedeljno, tokom 3 nedjelje, date u 3., 6., 12., 18., 24., 30. i 36. mjesecu nakon uvođenja indukcione terapije (ukupno 27 instilacija)

Tabela ispod pokazuje učestalost neželjenih reakcija bilo koje jačine, prijavljenih tokom indukcione i nastavljene terapije, tj. u studiji SWOG 8507.

Fusnote pokazuju neželjene reakcije prijavljene kao ozbiljne (stepen ≥ 3), česte i povremene.

Tabela 1: SWOG studija 8507- neželjene reakcije

*- Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti = 3, sa povremenom učestalošću

‡ - Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti ≥ 3, sa povremenom učestalošću

† - Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti = 3, sa čestom učestalošću

§ - Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti ≥ 3, sa čestom učestalošću

NP – Nije prijavljeno

U kliničkoj studiji SWOG 8216, 127 nasumice odabranih pacijenata je primalo ImmuCyst® intravezikalno, jednom nedeljno, tokom 6 nedelja dodatnom pojedinačnom instilacijom u 3., 6., 12., 18. i 24. mesecu nakon inicijalne terapije. Tokom ovog ispitivanja, prijavljene su iste neželjene reakcije prikazane u Tabeli 1, kao što su:

• Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Bolovi u boku- povremeno

Podaci iz postmarketinškog iskustva

Sledeće dodatne neželjene reakcije su spontano prijavljene tokom postmarketinške upotrebe ImmuCyst®- a širom sveta. Pošto su ove reakcije prijavljivane spontano iz populacije neizvesne veličine, nije uvek moguće s pouzdanošću utvrditi njihovu učestalost ili ustanoviti uzročno-posledični odnos sa proizvodom. Odluka o uključivanju ovih reakcija u obilježavanje, bazirana je na jednom ili više sledećih faktora: 1) ozbiljnost reakcije, 2) učestalost prijavljivanja, 3) jačina uzročne povezanosti sa ImmuCyst®-om.

Infekcije i infestacije

BCG infekcije (rijetko): BCG može diseminovati kada je primijenjen intravezikalno. Prijavljene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu sa udruženom smrtnošću. Takođe su prijavljene BCG infekcije na oku, plućima, jetri, kostima, koštanoj srži, bubrezima, regionalnim limfnim čvorovima, peritoneumu, urogenitalnom traktu (orhitis/epididimitis) i prostati (granulomatozni prostatitis).

BCG infekcije aneurizama i proteza (uključujući arterijske graftove, srčane proteze i vještačke zglobove).

Simptomi u zglobovima (artritis, artralgija), očni simptomi (uključujući konjuktivitis, uveitis, iritis, keratitis i granulomatozni horeoretinitis), simptomi urinarnog trakta (uključujući uretritis), kožni osip, sam ili u kombinaciji (Reiter-ov sindrom) prijavljeni su nakon primene ImmuCyst®-a. Za prijave Reiter-ovog sindroma, veći je rizik među pacijentima koji su pozitivni na HLA-B27.

Bubrežni apsces (veoma retko).

Poremećaji respiratornog, torakalnog i medijastinalnog trakta

Pneumonija, intersticijalna plućna bolest

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nodularni eritem

Bubrežni i urinarni poremećaji

Renalni kolaps, pijelonefritis, nefritis (uljučujući tubulointersticijalni nefritis, intersticijalni nefritis i glomerulonefritis).

Urinarna retencija (uključujući tamponade bešike i osećaj rezidualnog urina)

Opšti poremećaji i stanja na mestu primene

Simptomi slični gripu (rijetko)

Analize (laboratorijski testovi)

Nenormalna/povišena vrijednost kreatinina u krvi ili azota uree u krvi (BUN)

Nije dokumentovano.

Farmakoterapijska grupa:

Antineoplastik i imunomodulirajući agens

ATC kod:

L03AX03

Kada se primjenjuje intravezikalno u terapiji kancera, BCG izaziva akutnu lokalnu zapaljenjsku i subakutnu granulomatoznu reakciju sa infiltracijom makrofaga i leukocita u urotelium i laminu propriju mokraćne bešike. Uz lokalni inflamatorni efekat nastupa eliminacija ili redukcija ne-mišićnih invazivnih kanceroznih tumora mokraćne bešike (Ta/T1 papilarni tumori i CIS). Tačan mehanizam djelovanja je nepoznat, ali anti-tumorski efekat koji se javlja zavisan od funkcije T-limfocita.

CIS se može javiti sam ili u kombinaciji sa papilarnim tumorima, naročito onim višeg stepena. CIS može biti multifokalni i takođe može biti asociran sa multifokalnim pre-malignim displazičnim lezijama. Iako transuretralna resekcija (TUR) predstavlja primarnu terapiju za CIS, često ne dovodi do izliječenja: neke lezije se ne mogu detektovati ili se ne može izvršiti resekcija ili oba ova slučaja. Osim toga, čak i sa kurativnom TUR, CIS je asociran sa visokom incidencom receidiva i to recidiva lezija višeg stepena, uključujući i invazivni kancer mišićnog sloja mokraćne bešike (stadijum T2 ili viši). ImmuCyst® primjenjen intravezikalno je ispitan i potvrđen kao alternativa radikalnoj hirurškoj terapiji CIS i kao profilaksa recidiva CIS.

Iako je TUR primarni vid liječenja ne-mišićnih invazivnih papilarnih tumora (Ta/T1 tumori), ovi tumori imaju tendenciju da se vrate i da progrediraju. Ovo se posebno dešava kada postoje dva ili više koegzistirajuća papilarna tumora, kada je već postojao recidiv takvih tumora ili kada postoji koegzistirajući CIS. U ovim okolnostima se pokazalo da intravezikalna primjena ImmuCyst®-a u profilaktičke svrhe poslije TUR značajno produžava vrijeme do pojave recidiva.

Kliničke studije su dokazale efikasnost ImmuCyst®-a kod pacijenata sa ne-mišićnim invazivnim kancerom mokraćne bešike, kod karcinoma in situ (CIS), Ta i T1 stadijuma, uključujući dvije multicentrične kontrolisane randomizirane studije.

U prvoj SWOG 8216 studiji, ImmuCyst® je poređen sa doksorubicin hidrohlorid-om (AdramicinTM) kod pacijenata sa ili CIS ili rekurentnim papilarnim tumorima ili oba. ImmuCyst® je primjenjen intravezikalno jednom nedjeljno tokom 6 uzastopnih nedjelja, a potom jednom instilacijom u 3,6,12,18 i 24 mjeseca od inicijacije terapije (ukupno 11 instilacija). Doksorubicin je primjenjen jednom nedjeljno tokom 5 uzastopnih nedjelja, a potom jedan put svakog mjeseca tokom 11 uzastopnih mjeseci. Kod pacijenata sa CIS, kompletna procjena odgovora (npr., negativne biopsije i citološki nalaz urina) u okviru 6 mjeseci od inicijacije terapije je bila 70% za ImmuCyst® i 34% za doksorubicin (p<0.001); mogućnost izliječenja (npr., da nema evidencije kancera mokraćne bešike) poslije 5 godina je bila 45% (n= 64 pacijenata) i 18 %(n= 67 pacijenata), za svaki (p<0.001 regresionim modelom proporcionalnih rizika); i kod kompletnih respondera, srednje vrijeme do neuspjeha terapije je bilo 39 mjeseci nasuprot 5.1 mjeseci. Kod pacijenata sa papilarnim tumorima (Ta ili T1) bez CIS, vjerovatnoća izliječenja u 5 godina je bila 37%(n= 63 pacijenta) sa ImmuCyst®-om, nasuprot 17%(n= 68 pacijenata) sa doksorubicinom (p=0.015 regresionim modelom proporcionalnih rizika).

U drugoj studiji SWOG 8507, poređena su dva terapijska režima ImmuCyst®-om kod sličnih pacijenata kao i u prvoj studiji. Inicijalni izveštaj studija pokriva srednji period praćenja od 3.2 godine (1992), a novija prijavljena analiza pokriva ukupno 10 godina srednjih praćenih podataka. Šestonedjeljna indukciona terapija (ukupno 6 instilacija) je poređena sa znatno intenzivnijim režimom koji se sastoji od: indukcione terapije koja obuhvata jednu terapiju nedjeljno tokom šest nedjelja; poslije pauze od 6 nedjelja sprovodi se još jedna terapija svake nedjelje tokom 3 nedjelje; i terapija održavanja 6 mjeseci od momenta inicijacije indukcije koja se sastoji od jedne instilacije svake nedjelje tokom 3 nedjelje, a zatim svakih 6 mjeseci do 36-tog mjeseca (ukupno 27 instilacija od početka terapije).

Poređenjem režima sa terapijom održavanja sa režimom bez terapije održavanja (tj. samo 6 nedjelja indukcione terapije), došlo se do sljedećih rezultata: petogodišnje preživljavanje kod režima bez terapije održavanja je bilo 78%, u poređenju sa režimom sa terapijom održavanja gde je bilo 83% (p= 0.08).

Ukpuno petogodišnje preživljavanje bez povratka bilo je 41% u grupi sa režimom bez terapije održavanja i 60% u grupi sa režimom sa terapijom održavanja (p< 0.0001). Pronađeno je da je preživljavanje bez ponavljanja u grupi sa režimom sa terapijom održavanja tokom 3 nedelje (n= 192 pacijenta), dva puta duže nego u grupi sa režimom bez terapije održavanja (n= 192 pacijenta). Od ukupno 278 pacijenata sa CIS-om, ukupan stepen odgovora je povećan sa očekivanih 68% na 84%. Između male razlike za ukupnu stopu CIS odgovora je značajan na p=004. Među pacijentima sa papilanim tumorima (Ta ili T1) bez CIS-a, prosečno preživljavanje bez povratka bilo je 78 meseci u grupi sa terapijom održavanja (n= 128 pacijenata) i 28 mjeseci u grupi bez terapije održavanja (n= 126 pacijenata).

Studija pokazuje dokaze da tronedjeljna, trogodišnja BCG terapija održavanja daje bolju zaštitu od povratka bolesti i dokazuje dugoročno preživljavanje.

Pošto ImmuCyst® sadrži žive mikobakterije, izlučeni urin takođe može sadržati žive bakterije. (Pogledati deo 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi leka i deo 6.6. Uputstvo za korišćenje, rukovanje i odlaganje)

Podaci iz studija na životinjama ne upućuju na posebnu opasnost od onih, već prijavljenih u studijama na ljudima.

Natrijum-glutamat, monohidrat

Bez dodatka konzervansa.

Ovaj proizvod se ne smije mješati sa drugim vakcinama i ostalim medicinskim proizvodima.

24 mjeseca (od datuma inicijacije testa a [CFU] održavanja)

ImmuCyst® treba čuvati između 2˚C i 8˚C (u frižideru). Ne smije se upotrebiti poslije datuma isteka roka upotrebe označenog na bočici, u suprotnom može biti neaktivan.

Liofilizat ImmuCyst® se ni u kom slučaju ne smije izlagati direktnoj ili indirektnoj sunčevoj svjetlosti. Izlaganje vještačkoj svjetlosti mora biti svedeno na minimum.

Rekonstituisani proizvod

Jednom rekonstituisan proizvod, mora biti odmah upotrebljen.

Rekonstituisani proizvod ne treba izlagati direktno ili indirektno sunčevoj svjetlosti . Izlaganje vještačkoj svetlosti takođe treba svesti na minimum.

Ukoliko postoji neizbježno kašnjenje između rekonstitucije i administracije proizvoda, ono ne bi trebalo da bude duže od 2 sata na temperaturi od 2°C do 25°C.

Svaki rekonstituisani proizvod koji pokaže flokulaciju ili zgrušavanje koje se ne može dispergovati laganim mućkanjem, ne treba koristiti.

ImmuCyst® je dostupan u bočicama, tamnog stakla tip 1. Zatvarači bočica sadrže prirodni gumeni lateks.

Pakovanje od 1 bočice sa 81 mg BCG.

Rekonstitucija liofilizata

Za rekonstituciju i dalje razblaživanje ImmuCyst®- a potrebno je 50 ml sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa.

Pripremu suspenzije ImmuCyst®-a je potrebno izvesti korišćenjem aseptičnih tehnika. Preporučuje se odvojeni prostor za pripremu suspenzije ImmuCyst®-a kako bi se izbjegla ukrštena kontaminacija. Osoba koja je odgovorna za pripremu suspenzije mora nositi rukavice, zaštitu za oči, zaštitnu odjeću i masku da bi izbjegli inhalaciju BCG mikroorganizama kao i nehotično izlaganje oštećene kože BCG mikroorganizmima.

Prilikom rukovanja i rekonstitucije ImmuCyst®-a, potrebno je preduzeti mjereopreza kako bi se izbjegle povrede ubodom.

ImmuCyst®-om ne smiju rukovati imunodeficjentne osobe. (Pogledati deo 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Ne skidati gumeni čep sa bočice.

Pripremiti površinu bočice ImmuCyst-a korišćenjem odgovarajućeg antiseptika.

Korišćenjem sterilne igle i šprica od 5 ml, povući 3 ml sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa.

Upotrebom istog šprica i igle, probušiti iglom gumeni zatvarač bočice sa liofilizatom. Držati bočicu sa liofilizatom uspravno i povući klip šprica nazad tako da se stvori blagi vakuum u bočici. Pustiti klip tako da vakuum povuče fiziološki rastvor iz šprica u bočicu sa liofilizatom. Pošto je sav fiziološki rastvor prešao u bočicu sa liofilizatom, ukloniti špric i iglu.

Lagano mućkati bočicu do dobijanja fine jednolične suspenzije. Izbjeći formiranje pjene, pošto ovo može spriječiti izvlačenje odgovarajuće doze iz bočice. Cjelokupan sadržaj rekonstituisanog materijala iz bočice uvući u isti špric od 5 ml. Prije uklanjanja šprica, vratiti bočicu u uspravan položaj.

Potom, razblažiti rekonstituisani materijal iz bočice (1 doza) sa sterilnim fiziološkom rastvorom koji ne sadrži konzervanse do finalnog volumena od 50 ml za intravezikalnu instilaciju.

Svaki rekonstituisani proizvod koji pokaže flokulaciju ili zgrušavanje koje se ne može dispergovati laganim mućkanjem, ne treba koristiti.

Uputstvo za odlaganje

Neupotrebljen proizvod, pakovanje i sva oprema i materijali korišćeni za instilaciju proizvoda (npr., špricevi, kateteri) moraju odmah biti stavljeni u kontejner za biološki opasne materijale i odloženi prema lokalnim zahtjevima primjenjivim na biološki opasne materijale.

Urin koji je izmokren u tokom 6 časova po instilaciji ImmuCyst-a mora biti dezinfikovan sa istim volumenom 5% rastvora hipohlorita (nerazblaženi izbjeljivač za domaćinstvo) i tako ostavljen da stoji 15 minuta prije odlaganja u kanalizaciju. (Pogledati deo 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

ImmuCyst® je lek koji se primenjuje za lečenje karcinoma koji se nalazi na površini mokraćne bešike. Takođe, primenjuje se za sprečavanja povratnih tumora mokraćne bešike.

ImmuCyst® je liofilizovani preparat izrađen od atenuiranog soja Mycobacterium bovis; bacillus Calmette-Guerin (BCG), podsoj Connaught.

BCG organizmi oživljavaju nakon rekonstitucije. Rekonstituisani proizvod sadrži 10,5±8,7 x108 jedinica koje formiraju koloniju (CFU) po instiliranoj dozi.

ImmuCyst® je indikovan za intravezikalnu primenu u terapiji primarnog ili povratnog karcinoma in situ (CIS) mokraćne bešike, za profilaksu povratnog CIS-a mokraćne bešike i za profilaksu posle transuretralnih resekcija (TUR) primarnih ili povratnih papilarnih tumora stadijuma (Ta i/ili T1), ili bilo koje njihove kombinacije, bez obzira na prethodnu intravezikalnu terapiju.

ImmuCyst® nije indikovan za imunizaciju u prevenciji tuberkuloze.

Lek ImmuCyst® ne smete koristiti:

• Poznate sistemske reakcije preosetljivosti na neki od sastojaka ImmuCyst®-a ili nakon prethodne primene ovog medicinskog proizvoda ili medicinskog proizvoda koji sadži iste supstance.
• Aktivna tuberkuloza bi trebala biti isključena pre početka terapije ImmuCyst®-om.
• Prisutni simptomi ili prethodna istorija BCG reakcija.
• Trenutna bolest praćena groznicom, infekcija urinarnog trakta ili makrohematurija. Terapiju ImmuCyst®-om bi tretrebalo odložiti do oporavka.
• Kongenitalna ili stečena imunodeficijencija, bilo usled istovremene bolesti (npr. HIV infekcija, leukemija i limfom), ili usled imunosupresivne terapije (npr. kortikosteroidi, terapija kancera (citotoksični lekovi, radijacija)) zbog rizika od diseminacije BCG infekcije.
• Posle biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije je potrebno da protekne najmanje 14 dana pre primene ImmuCyst®-a.

Kada primate lek ImmuCyst®, posebno vodite računa:

Sistemska BCG reakcija, koja može biti fatalnog ishoda, je granulomatozna bolest koja se može javiti (iako retko) posle ekspozicije BCG-u. Obzirom da je najčešće teško izolovati BCG organizme (mikobakterije) iz pogođenih organa, obično nije jasno do koje mere je takva reakcija izazvana infektivnim procesom nasuprot inflamatornoj reakciji preosetljivosti, usled čega postoji naziv: «sistemska BCG reakcija» (besežitis). Na osnovu prethodnog kliničkog iskustva intravezikalne primene BCG-a, «sistemska BCG reakcija» (besežitis) se može definisati kao prisustvo bilo kojeg od sledećih znakova, ukoliko se ne može otkriti neka druga etiologija za takve znakove: groznica ≥ 39,5˚C tokom 12 časova; groznica ≥ 38,5˚C tokom 48 časova; pneumonitis; hepatitis; ostali poremećaji organa izvan genitourinarnog trakta sa granulomatoznom inflamacijom pri biopsiji; ili klasični simptomi sepse, uključujući cirkulatorni kolaps, akutni respiratorni distres i diseminisana intravaskularna koagulacija. (Pogledati deo : Moguća neželjena dejstva)

Iako retko, sistemska BCG reakcija se može pre desiti ukoliko se ImmuCyst® primeni u okviru 14 dana posle biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije mokraćne bešike (udružene sa hematurijom).

Opšte

Za intravezikalnu instilaciju. Ne primenjivati supkutano, intradermalno ili intravenski.

Saveti za pacijente

Mogu se javiti temperatura, groznica, slabost, simptomi slični gripu, povećan umor ili povećanje urinarnih simptoma (kao što je osećaj pečenja ili bol prilikom mokrenja). Međutim, pacijente treba savetovati da informišu svog lekara ako bilo koji od ovih simptoma traje duže od 48 sati ili ako dođe do njihovog pogoršanja. Pacijenti takođe treba da informišu svog lekara ako imaju sledeće tegobe: pojačanje urinarnih simptoma (kao što je učestalo uriniranje, krv u urinu), bol u zglobovima, problemi sa očima (kao što je bol, iritacija ili crvenilo), kašalj, kožni osip, žutica, muka ili povraćanje.

Obzirom da ImmuCyst® sadrži žive mikobakterije, izlučeni urin može takođe sadržati žive mikobakterije. Pacijentima je potrebno savetovati odgovarajuće procedure kontrole infekcije u cilju zaštite porodice i osoba sa kojima su u bliskom kontaktu od infekcije. Pacijenti koji žive sa ili blizu imunokompromitovanih osoba (npr. na hemoterapiji) treba da budu oprezni kako bi izbegli nehotičnu transmisiju BCG infekcije tako osetljivim osobama. ImmuCyst® je potrebno zadržati u mokraćnoj bešici koliko god je to moguće, najduže do dva sata, a potom se pacijent može izmokriti. Da bi se izbegla transmisija BCG-a drugima, tokom 6 časova posle terapije, pacijenti treba da mokre u sedećem položaju u cilju izbegavanja prskanja urina. Urin izlučen tokom ovog perioda je potrebno dezinfikovati istim volumenom izbeljivača za domaćinstvo tokom 15 minuta pre izručivanja u toalet ili odlaganja. Ukoliko to nije medicinski kontraindikovano, pacijentima treba savetovati da povećaju unos tečnosti u cilju ispiranja mokraćne bešike tokom nekoliko časova posle BCG terapije. Pacijenti mogu da imaju osećaj pečenja tokom prvog mokrenja posle terapije.

Mere rukovanja

Rukovati prema pravilima koja se odnose na infektivni materijal. ImmuCyst® sadrži atenuirane mikobakterije i treba ga pripremiti i upotrebiti korišćenjem aseptičnih tehnika (Pogledati odeljak Kako se upotrebljava lek ImmuCyst®). Postoje prijavljeni slučajevi BCG infekcija kod zdravstvenih radnika koji su pripremali BCG za upotrebu.

Prijavljene su infekcije kod imunosuprimiranih pacijenata koji su dobijali parenteralne lekove pripremane u prostoru gde je pripreman BCG.

Kardiovaskularni sistem

Rizik od ektopičnih BCG infekcija nije određen, ali se smatra da je veoma mali. BCG infekcije aneurizama, arterijskih graftova i srčanih implanta se takođe mogu javiti. Kod pacijenata sa arterijskim aneurizmama i bilo kojim vrstom protetičkih sredstava mora se izvršiti pažljiva procena koristi i mogućnosti ektopične BCG infekcije.

Genitourinarni trakt

Neke genitourinarne infekcije kod muškaraca (orhitis (zapaljenje testisa) /epididimitis (zapaljenje semovoda)) su bile otporne na terapiju različitim antituberkuloticima, te je bila potrebna orhidektomija.

Ukoliko nastupi bakterijska infekcija urinarnog trakta (UIT) tokom terapije ImmuCyst®-om, instilacija ImmuCyst®-a se obustavlja do kompletnog izlečenja bakterijske UIT, obzirom da kombinacija UIT i BCG-izazvanog cistitisa može voditi do znatno ozbiljnijih neželjenih dejstava u genitourinarnom traktu, a i BCG bacili su osetljivi na različite antibiotike, pa primena antimikrobne terapije može umanjiti efikasnost ImmuCyst®-a.

Preosetljivost

Akutne alergijske reakcije su prijavljene posle intradermalne injekcije BCG vakcine za profilaksu tuberkuloze što treba uzeti u razmatranje pre primene ImmuCyst®-a.

Čep bočice za ovaj proizvod sadrži prirodni gumeni lateks koji može izazvati alergijske reakcije.

Imuni sistem

Kod pacijenata sa stanjima koja u budućnosti zahtevaju imunosupresiju (npr., čekanje na transplantaciju organa, mijastenija gravis), odluka o terapiji ImmuCyst®-om mora biti pažljivo razmotrena.

Terapija imunosupresivima i/ili zračenjem interferira sa imunim odgovorom na ImmuCyst® i povećava rizik od diseminacije BCG infekcije.

Usled rizika od diseminacije BCG infekcije, ImmuCyst® se ne primenjuje kod imunosuprimiranih pacijenata ili osoba sa kongenitalnom ili stečenom imunodeficijencijom usled istovremene bolesti (npr. HIV infekcija, leukemija, limfom), terapije kancera (npr., citotoksični lekovi, zračenje) ili imunosupresivne terapije (npr., kortikosteroidi).

Intravezikalna terapija ImmuCyst®-om može indukovati pozitivan odgovor na PPD (Pogledati odeljak Primena drugih lekova). Određivanje osetljivosti pacijenata na PPD je potrebno sprovesti pre intravezikalne primene ImmuCyst®-a.

ImmuCyst®-om ne smeju rukovati imunodeficjentne osobe.

Pre-operativna razmatranja

Posle biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije je potrebno da protekne najmanje 14 dana pre primene ImmuCyst®-a. Ne bi trebalo da postoje dokazi o hematuriji pre instilacije ImmuCyst®-a.

Osetljivost/Rezistentnost

ImmuCyst® nije osetljiv na pirazinamid.

Ozbiljna i teška neželjena dejstva povezana sa merama predostrožnosti

Kako bi se sprečile ozbiljne infekcije, izbegle povrede i/ili kontaminacija urinarnog trakta, potrebno je da protekne minimum 14 dana od biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije pre primene ImmuCyst®-a (pogledati odeljak lek ImmuCyst® ne smete koristiti). Program terapije bi trebalo nastaviti kao da se prekid nije ni desio.

Posle svake intravezikalne terapije je potrebno pratiti pacijente na prisustvo simptoma ili znakova toksičnosti. Ako pacijent dobije perzistentnu groznicu ili akutnu febrilnu bolest koja se može dovesti u vezu sa BCG infekcijom, BCG instilacije je potrebno obustaviti za stalno, a pacijent odmah mora biti ispitan i/ili lečen od BCG infekcije uz konsultaciju specijaliste za infektivne bolesti (pogledati odeljak Lek ImmuCyst® ne smete koristiti). Standardna terapija za lečenje BCG infekcije sa dva ili više antimikobakterijska agensa mora biti započeta brzo, dok se dijagnostičko ispitivanje, uključujući i kulture, sprovodi. Upotreba pojedinačne antibiotske terapije se ne preporučuje. Negativni nalaz kulture ne isključuje obavezno infekciju.

Posebne grupe pacijenata

ImmuCyst® se ne preporučuje za profilaktičku terapiju posle TUR papilarnih tumora stadijuma TaG1 izuzev ukoliko nije procenjeno da postoji visok rizik za povratak tumora.

Kod pacijenata sa malim kapacitetom mokraćne bešike, potrebno je razmotriti povećan rizik od kontrakture mokraćne bešike pre odluke o terapiji ImmuCyst®-om.

Pacijente pod antimikrobnom terapijom zbog drugih infekcija bi trebalo ispitati kako bi se procenilo da li terapija umanjuje efikasnost ImmuCyst®-a.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efektivnost terapije ImmuCyst®-om kod pedijatrijskih pacijentana nije ustanovljena. Zbog toga ImmuCyst® ne treba koristiti u pedijatrijskoj populaciji.

Primena drugih lekova

Imunosupresivna terapija

Terapija imunosupresivima i/ili zračenjem interferira sa imunim odgovorom na ImmuCyst® i povećava rizik od diseminacije BCG infekcije (pogledati deo Kada primate lek ImmuCyst® posebno vodite računa).

Intravezikalna terapija ImmuCyst®-om može indukovati osetljivost na PPD, koja može komplikovati kasnije interpretacije kožnih testova na PPD prilikom upotrebe u dijagnozi suspektnih infekcija mikobakterijama. Određivanje osetljivosti pacijenata na PPD je potrebno sprovesti pre intravezikalne primene ImmuCyst®-a.

Antibakterijski lekovi

Antimikrobna terapija drugih infekcija može smanjiti efikasnost ImmuCyst®-a. Pacijente pod antimikrobnom terapijom zbog drugih infekcija bi trebalo ispitati kako bi se procenilo da li terapija umanjuje efikasnost ImmuCyst®-a.

Antituberkulozni lekovi

Antituberkulotici se ne smeju koristiti preventivno u cilju sprečavanja lokalnih, iritativnih neželjenih dejstava ImmuCyst®-a. Ne postoje podaci koji sugerišu da su akutni lokalni simptomi urinarnog trakta zajedno sa intravezikalnom primenom BCG uzrokovani mikobakterijskom infekcijom.

ImmuCyst® nije osetljiv na pirazinamid.

Primena ImmuCyst® leka sa hranom ili pićima

Nije primenjivo.

Primena ImmuCyst® leka u periodu trudnoće i dojenja

Upotreba tokom trudnoće

Studije reprodukcije na životinjama nisu urađene sa ImmuCyst®-om. Takođe nije poznato da li ImmuCyst® može izazvati oštećenja fetusa ukoliko se daje trudnim ženama i da li može da utiče na reproduktivnu sposobnost. ImmuCyst® treba dati trudnicama samo ukoliko za to postoji jasna potreba. Ženama je potrebno savetovati da ne ostanu u drugom stanju tokom terapije.

Dojenje

Nije poznato da li se ImmuCyst® izlučuje u humano mleko. Obzirom da se mnogi lekovi izlučuju u humano mleko i obzirom na potencijal ozbiljnih neželjenih reakcija koje može izazvati ImmuCyst® kod odojčadi, savetuje se prekid dojenja ukoliko je stanje majke takvo da zahteva terapiju ImmuCyst®-om.

Važne informacije o nekim sastojcima leka ImmuCyst®

Doziranje

Jedna doza ImmuCyst®-a sastoji se od intravezikalne instilacije 81 mg BCG.

Intravezikalnu terapiju tumora mokraćne bešike je neophodno započeti minimum 14 dana posle biopsije ili TUR (pogledati odeljak Lek ImmuCyst® ne smete koristiti i odeljak Kada primate lek ImmuCyst® posebno vodite računa). Terapija se sastoji od indukcione faze i terapije održavanja.

• Protokol indukcione terapije obuhvata po jednu intravezikalnu instilaciju Immucyst®-a svake nedelje tokom prvih 6 nedelja, za ukupno 6 doza.
• Na osnovu kliničkih studija sprovedenih sa ImmuCyst®-om, terapija održavanja, posle indukcije se preporučuje u svim slučajevima. Posle pauze od 6 nedelja, primenjuje se jedna intravezikalna doza svake nedelje tokom 1-3 nedelje. Potom bi trebalo primeniti jednu dozu koja se daje svake nedelje tokom 1 do 3 nedelje 6, 12, 18, 24, 30, i 36 meseci od početka indukcione terapije.

Rekonstitucija liofilizata

Za rekonstituciju i dalje razblaživanje ImmuCyst®-a potrebno je 50 ml sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa.

Pripremu suspenzije ImmuCyst®-a je potrebno izvesti korišćenjem aseptičnih tehnika. Preporučuje se odvojeni prostor za pripremu suspenzije ImmuCyst®-a kako bi se izbegla ukrštena kontaminacija. Osoba koja je odgovorna za pripremu suspenzije mora nositi rukavice, zaštitu za oči, zaštitnu odeću i masku da bi se izbegla inhalacija BCG mikroorganizama kao i nehotično izlaganje oštećene kože BCG mikroorganizmima.

Prilikom rukovanja i rekonstitucije ImmuCyst®-a, potrebno je preduzeti mere opreza kako bi se izbegle povrede ubodom.

ImmuCyst®-om ne smeju rukovati imunodeficjentne osobe (Pogledati deo Kada primate lek ImmuCyst® posebno vodite računa).

Ne skidati gumeni čep sa bočice.

Pripremiti površinu bočice ImmuCyst®-a korišćenjem odgovarajućeg antiseptika.

Korišćenjem sterilne igle i šprica od 5 ml, povući 3 ml sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa.

Upotrebom istog šprica i igle, probušiti iglom gumeni zatvarač bočice sa liofilizatom. Držati bočicu sa liofilizatom uspravno i povući klip šprica nazad tako da se stvori blagi vakuum u bočici. Pustiti klip tako da vakuum povuče fiziološki rastvor iz šprica u bočicu sa liofilizatom. Pošto je sav fiziološki rastvor prešao u bočicu sa liofilizatom, ukloniti špric i iglu.

Lagano mućkati bočicu do dobijanja fine jednolične suspenzije. Izbeći formiranje pene, pošto ovo može sprečiti izvlačenje odgovarajuće doze iz bočice. Celokupan sadržaj rekonstituisanog materijala iz bočice uvući u isti špric od 5 ml. Pre uklanjanja šprica, vratiti bočicu u uspravan položaj.

Potom, razblažiti rekonstituisani materijal iz bočice (1 doza) sa sterilnim fiziološkim rastvorom koji ne sadrži konzervanse do finalnog volumena od 50 ml za intravezikalnu instilaciju.

Svaki rekonstituisani proizvod koji pokaže flokulaciju ili zgrušavanje koje se ne može dispergovati laganim mućkanjem, ne treba koristiti.

Način primene

Za intravezikalnu instilaciju. Ne primenjivati supkutano, intradermalno ili intravenski.

Doza se priprema rekonstitucijom 1 bočice koja sadrži 81 mg liofilizata BCG pomoću 3 ml sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa. Rekonstituisana BCG se dalje razblažuje sterilnim fiziološkim rastvorom bez konzervansa, do 50 ml ukupnog volumena za instilaciju (Pogledati odeljak Kada primate lek ImmuCyst® posebno vodite računa).

Uretralni kateter se pod aseptičnim uslovima uvodi u mokraćnu bešiku, bešika se isprazni, a potom se 50 ml suspenzije ImmuCyst®-a, polako instilira pod dejstvom gravitacije, posle čega se kateter uklanja.

Pacijent treba da zadrži suspenziju koliko god je to moguće, a najduže do dva sata. Pacijent treba da leži na stomaku tokom prvih 15 minuta posle instilacije. Posle toga pacijentu se dozvoljava da ustane. Na kraju drugog sata od instilacije, svi pacijenti treba da se izmokre u sedećem položaju iz higijenskih bezbednosnih razloga (Pogledati odeljak Kada primate lek ImmuCyst® posebno vodite računa). Ukoliko to nije medicinski kontraindikovano, pacijentima treba savetovati da povećaju unos tečnosti u cilju ispiranja mokraćne bešike u časovima posle BCG terapije.

Ako ste uzeli više IMMUCYST® leka nego što je trebalo

Nije primenjivo.

Ako ste zaboravili da uzmete lek IMMUCYST®

O propuštenoj dozi obavestite svog lekara.

Ako naglo prestanete da uzimate lek IMMUCYST®

Nije primenjivo.

Informacije o neželjenim dejstvima su dobijene iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva širom sveta. Primena ImmuCyst®-a izaziva inflamatornu reakciju u mokraćnoj bešici i može izazvati znake i simptome cistitisa (pogledati tabelu 1.). Takve reakcije do izvesne mere mogu biti uzete kao dokaz da BCG izaziva željeni odgovor, ali je potrebno pažljivo pratiti pacijenta.

Simptomi iritacije mokraćne bešike su prijavljeni kod približno 50% pacijenata koji dobijaju ImmuCyst® i obično počinju nekoliko časova posle instilacije i traju 6-48 časova. Simptomi se obično javljaju posle treće instilacije i postoji tendencija povećanja njihove ozbiljnosti posle svake sledeće primene. Mehanizam dejstva iritativnih neželjenih dejstava nije ispitan, ali je najviše spojiv sa imunološkim mehanizmom. Ne postoje podaci da redukcija doze ili terapija antituberkulotikom može sprečiti ili umanjiti iritativne simptome ImmuCyst®-a.

Neželjena dejstva leka tokom kliničkog ispitivanja

Obzirom da su klinička ispitivanja sprovedena pod veoma specifičnim uslovima, stopa neželjenih dejstava leka opaženih tokom kliničkih ispitivanja se može razlikovati od stope dobijene u praksi i ne treba se porediti sa stopom neželjenih dejstava nekog drugog leka dobijenom iz kliničkih ispitivanja. Informacija o neželjenom dejstvu leka iz kliničkih ispitivanja je korisna za identifikovanje neželjenih reakcija koje su u vezi sa lekom i za približavanje pravilu.

Neželjene reakcije su grupisane po kategorijama prema učestalosti korišćenjem sledećeg pravila:

• Veoma česta: ≥ 10%
• Česta: ≥ 1% i < 10%
• Povremena: ≥ 0.1 % i < 1%
• Retka: ≥ 0.01% i < 0.1%
• Veoma retka: < 0.01% uključujući i pojedinačne prijave

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Kliničke informacije o bezbednosti ImmuCyst®-a zasnivaju se na podacima od 699 pacijenata lečenih ImmuCyst®- om u 2 klinička ispitivanja.

Tokom kliničkog ispitivanja SWOG 8507, 587 pacijenata je primilo indukcionu terapiju koja se sastoji od jedne instilacije nedeljno tokom 6 nedelja (ukupno 6 instilacija). Nakon šestonedeljne pauze, 247 nasumice odabranih pacijenata je nastavilo terapiju koja se sastojala od jedne instilacije nedeljno, tokom 3 nedelje, date u 3., 6., 12., 18., 24., 30. i 36. mesecu nakon uvođenja indukcione terapije (ukupno 27 instilacija).

Tabela ispod pokazuje učestalost neželjenih reakcija bilo koje jačine, prijavljenih tokom indukcione i nastavljene terapije, tj. tokom studije SWOG 8507.

Fusnote pokazuju neželjene reakcije prijavljene kao ozbiljne (stepen ≥ 3), česte i povremene.

Tabela 1: SWOG studija 8507- neželjene reakcije

*- Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti = 3, sa povremenom učestalošću

‡ - Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti ≥ 3, sa povremenom učestalošću

† - Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti = 3, sa čestom učestalošću

§ - Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti ≥ 3, sa čestom učestalošću

NP – Nije prijavljeno

U kliničkoj studiji SWOG 8216, 127 nasumice odabranih pacijenata je primalo ImmuCyst® intravezikalno, jednom nedeljno, tokom 6 nedelja dodatnom pojedinačnom instilacijom u 3., 6., 12., 18. i 24. mesecu nakon inicijalne terapije. Tokom ovog ispitivanja, prijavljene su iste neželjene reakcije prikazane u Tabeli 1, kao što su:

• Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Bolovi u boku- povremeno.

Podaci iz postmarketinškog iskustva

Sledeće dodatne neželjene reakcije su spontano prijavljene tokom postmarketinške upotrebe ImmuCyst®-a širom sveta. Pošto su ove reakcije prijavljivane spontano iz populacije neizvesne veličine, nije uvek moguće s pouzdanošću utvrditi njihovu učestalost ili ustanoviti uzročno-posledični odnos sa proizvodom. Odluka o uključivanju ovih reakcija u obeležavanje, bazirana je na jednom ili više sledećih faktora: 1) ozbiljnost reakcije, 2) učestalost prijavljivanja, 3) jačina uzročne povezanosti sa ImmuCyst®-om.

Infekcije i infestacije

BCG infekcije (retko): BCG se može diseminovati kada je primenjen intravezikalno. Prijavljene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu sa udruženom smrtnošću. Takođe su prijavljene BCG infekcije na oku, plućima, jetri, kostima, koštanoj srži, bubrezima, regionalnim limfnim čvorovima, peritoneumu, urogenitalnom traktu (orhitis (zapaljenje testisa) /epididimitis (zapaljenje semovoda)) i prostati (granulomatozni prostatitis).

BCG infekcije aneurizama i proteza (uključujući arterijske graftove, srčane implante i veštačke zglobove).

Simptomi u zglobovima (artritis, artralgija), očni simptomi (uključujući konjuktivitis, uveitis (zapaljenje vežnjače), iritis (zapaljenje dužice), keratitis (zapaljenje sklere) i granulomatozni horeoretinitis (zapaljenje pigmentnog tela i retine)), simptomi urinarnog trakta (uklučujući uretritis (zapaljenje mokraćovoda)), kožni osip, sam ili u kombinaciji (Reiter-ov sindrom) prijavljeni su nakon primene ImmuCyst®-a. Za prijave Reiter-ovog sindroma, veći je rizik među pacijentima koji su pozitivni na HLA-B27.

Bubrežni apsces (veoma retko).

Poremećaji respiratornog, torakalnog i medijastinalnog trakta

Pneumonija, intersticijalna plućna bolest.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nodozni eritem.

Bubrežni i urinarni poremećaji

Bubrežna slabost, pijelonefritis, nefritis (zapaljenje bubrega) (uljučujući tubulointersticijalni nefritis, intersticijalni nefritis i glomerulonefritis).

Urinarna retencija (uključujući tamponade bešike i osećaj rezidualnog urina).

Opšti poremećaji i stanja na mestu primene

Simptomi slični gripu (retko).

Analize (laboratorijski testovi)

Nenormalna/povišena vrednost kreatinina u krvi ili azota uree u krvi (BUN).

Rok upotrebe

24 meseca (od datuma inicijacije testa a [CFU] oživljavanja).

Čuvanje

ImmuCyst® treba čuvati između 2˚C i 8˚C (u frižideru). Ne sme se upotrebiti posle datuma isteka roka upotrebe označenog na bočici, u suprotnom može biti neaktivan.

Liofilizat ImmuCyst® se ni u kom slučaju ne sme se izlagati direktnoj ili indirektnoj sunčevoj svetlosti. Izlaganje veštačkoj svetlosti mora biti svedeno na minimum.

Rekonstituisani proizvod

Jednom rekonstituisan proizvod, mora biti odmah upotrebljen.

Rekonstituisani proizvod ne treba izlagati direktno ili indirektno sunčevoj svetlosti. Izlaganje veštačkoj svetlosti takođe treba svesti na minimum.

Ukoliko postoji neizbežno kašnjenje između rekonstitucije i administracije proizvoda, ono ne bi trebalo da bude duže od 2 sata na temperaturi od 2°C do 25°C.

Svaki rekonstituisani proizvod koji pokaže flokulaciju ili zgrušavanje koje se ne može dispergovati laganim mućkanjem, ne treba koristiti.

Uputstvo za odlaganje

Neupotrebljen proizvod, pakovanje i sva oprema i materijali korišćeni za instilaciju proizvoda (npr., špricevi, kateteri) moraju odmah biti stavljeni u kontejner za biološki opasne materijale i odloženi prema lokalnim zahtevima primenjivim na biološki opasne materijale.

Urin koji je izmokren u tokom 6 časova po instilaciji ImmuCyst®-a mora biti dezinfikovan sa istim volumenom 5% rastvora hipohlorita (nerazblaženi izbeljivač za domaćinstvo) i tako ostavljen da stoji 15 minuta pre odlaganja u kanalizaciju (Pogledati deo Kada primate lek ImmuCyst® posebno vodite računa).

Šta sadrži lek ImmuCyst®

Aktivna supstanca:

Bacillus Calmette- Guérin (BCG), podsoj Connaught 81 mg

Pomoćne materije :

Natrijum-glutamat 150 mg (5%w/v)

Bez dodatka konzervansa.

Kako izgleda lek ImmuCyst® i sadržaj pakovanja

ImmuCyst® je dostupan u bočicama, tamnog stakla tip 1. Zatvarači bočica sadrže prirodni gumeni lateks.

Pakovanje od 1 bočice sa 81 mg BCG.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Sanofi -Aventis d.o.o.

Španskih boraca 3/VI

11070 Beograd, Srbija

Proizvođač:

Sanofi Pasteur Ltd.

1755 Steels Avenue West

Toronto, Ontario

Canada, M2R 3T4

SANOFI AVENTIS ZRT

Harbor Park, Campona u.1

Budimpešta, Mađarska,

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar 2011.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Broj i datum dozvole za stavljanje u promet leka ImmuCyst®, prašak za intravezikalnu suspenziju, 1x(81mg):

515-01-3551-11-001 od 04.01.2012.

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim radnicima:

Terapijske indikacije

ImmuCyst® je indikovan za intravezikalnu primenu u terapiji primarnog ili rekurentnog karcinoma in situ (CIS) mokraćne bešike, za profilaksu rekurentnog CIS-a mokraćne bešike ili za profilaksu posle transuretralnih resekcija (TUR) primarnih ili rekurentnih papilarnih tumora stadijuma Ta i/ili T1, ili bilo koje njihove kombinacije, bez obzira na prethodnu intravezikalnu terapiju.

ImmuCyst® nije indikovan za imunizaciju u prevenciji tuberkuloze.

Doziranje i način primene

Doziranje

Jedna doza ImmuCyst®-a sastoji se od intravezikalne instilacije 81 mg BCG.

Intravezikalnu terapiju tumora mokraćne bešike je neophodno započeti najmanje 14 dana posle biopsije ili TUR (pogledati odeljak Kontraindikacije i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Terapija se sastoji od indukcione faze i terapije održavanja.

Protokol indukcione terapije obuhvata po jednu intravezikalnu instilaciju ImmuCyst®-a svake nedelje tokom prvih 6 nedelja, što je ukupno 6 doza.

Na osnovu kliničkih studija urađenih sa ImmuCyst®-om, terapija održavanja, posle indukcije se preporučuje u svim slučajevima. Posle pauze od 6 nedelja, primenjuje se jedna intravezikalna doza svake nedelje tokom 1-3 nedelje. Potom bi trebalo primeniti jednu dozu svake nedelje tokom 1 do 3 nedelje 6, 12, 18, 24, 30, i 36 meseci od početka indukcione terapije.

Način primene

Za intravezikalnu instilaciju. Ne primenjivati supkutano, intradermalno ili intravenski.

Doza se priprema rekonstitucijom 1 bočice koja sadrži 81 mg liofilizata BCG pomoću 3 ml sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa. Rekonstituisana BCG se dalje razblažuje sterilnim fiziološkim rastvorom bez konzervansa, do 50 ml ukupnog volumena za instilaciju (Pogledati odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i odeljak Uputstvo za korišćenje i rukovanje i odlaganje.).

Uretralni kateter se pod aseptičnim uslovima umetne u mokraćnu bešiku, bešika se isprazni, a potom se 50 ml suspenzije ImmuCyst®-a, polako instilira pod dejstvom gravitacije, posle čega se kateter uklanja.

Pacijent treba da zadrži suspenziju koliko god je to moguće, a najduže do dva sata. Pacijent treba da leži na stomaku tokom prvih 15 minuta posle instilacije. Posle toga pacijentu se dozvoljava da ustane. Na kraju drugog sata od instilacije, svi pacijenti treba da se izmokre u sedećem položaju iz higijenskih bezbednosnih razloga (pogledati odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i odeljak Uputstvo za korišćenje i rukovanje i odlaganje). Ukoliko to nije medicinski kontraindikovano, pacijentima treba savetovati da povećaju unos tečnosti u cilju ispiranja mokraćne bešike u časovima posle BCG terapije.

Kontraindikacije

• Poznate sistemske reakcije preosetljivosti na neki od sastojaka ImmuCyst®-a (pogledati odeljak Kvalitativni i kvantitativni sastav i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) ili nakon prethodne primene ovog medicinskog proizvoda ili medicinskog proizvoda koji sadži iste supstance.
• Aktivna tuberkuloza bi trebala biti isključena pre početka terapije ImmuCyst®-om.
• Prisutni simptomi ili prethodna istorija sistemske BCG reakcije (pogledati odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
• Trenutna febrilna bolest, infekcija urinarnog trakta ili makrohematurija. Terapiju ImmuCyst®-om bi trebalo odložiti do oporavka (pogledati odeljak Kvalitativni i kvantitativni sastav i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
• Kongenitalna ili stečena imunodeficijencija, bilo usled istovremene bolesti (npr. HIV infekcija, leukemija i limfom), ili usled imunosupresivne terapije (npr. kortikosteroidi, terapija kancera (citotoksični lekovi, radijacija)) (pogledati odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija) zbog rizika od diseminacije BCG infekcije.
• Posle biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije je potrebno da protekne najmanje 14 dana pre primene ImmuCyst®-a.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Sistemske BCG reakcije

Sistemska BCG reakcija, koja može biti fatalna se manifestuje u obliku sistemske granulomatozne bolesti koja se može javiti (iako retko) posle ekspozicije BCG-u. Obzirom da je izolacija BCG iz zahvaćenih organa najčešće komplikovana, obično nije jasno do koje mere je takva reakcija izazvana infektivnim procesom, nasuprot inflamatornoj reakciji preosetljivosti, usled čega postoji naziv: «sistemska BCG reakcija». Na osnovu prethodnog kliničkog iskustva intravezikalne primene BCG-a, «sistemska BCG reakcija» se može definisati kao prisustvo bilo kojeg od sledećih znakova, ako se ne može otkriti neka druga etiologija za takve znakove: groznica ≥ 39˚C tokom 12 časova; groznica ≥ 38,5˚C tokom 48 časova; pneumonitis; hepatitis; ostali poremećaji organa izvan genitourinarnog trakta sa granulomatoznom inflamacijom pri biopsiji; ili klasični simptomi sepse, uključujući cirkulatorni kolaps, akutni respiratorni distres i diseminisana intravaskularna koagulacija (Pogledati odeljak Neželjena dejstva).

Iako retko, sistemska BCG reakcija se može pre desiti ako se ImmuCyst® primeni u toku 14 dana posle biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije mokraćne bešike (udružene sa hematurijom).

Opšte

Za intravezikalnu instilaciju. Ne primenjivati supkutano, intradermalno ili intravenski.

Saveti za pacijente

Mogu se javiti temperatura, groznica, slabost, simptomi slični gripu, povećan umor ili povećanje urinarnih simptoma (kao što je osećaj pečenja ili bol prilikom mokrenja). Međutim, pacijente treba savetovati da informišu svog lekara ako bilo koji od ovih simptoma traje duže od 48 sati ili ako dođe do njihovog pogoršanja. Pacijenti takođe treba da informišu svog lekara ako imaju sledeće tegobe: pojačanje urinarnih simptoma (kao što je učestalo uriniranje, krv u urinu), bol u zglobovima, problemi sa očima (kao što je bol, iritacija ili crvenilo), kašalj, kožni osip, žutica, muka ili povraćanje.

Obzirom da ImmuCyst® sadrži žive mikobakterije, izlučeni urin može takođe sadržati žive mikobakterije. Pacijentima je potrebno savetovati odgovarajuće procedure kontrole infekcije u cilju zaštite porodice i osoba sa kojima su u bliskom kontaktu od infekcije. Pacijenti koji žive sa ili blizu imunokompromitovanih osoba (npr. na hemoterapiji) treba da budu oprezni kako bi izbegli nehotičnu transmisiju BCG infekcije tako osetljivim osobama. ImmuCyst® je potrebno zadržati u mokraćnoj bešici koliko god je to moguće, najduže do dva sata, a potom se pacijent može izmokriti. Da bi se izbegla transmisija BCG-a drugima, tokom 6 časova posle terapije, pacijenti treba da mokre u sedećem položaju u cilju izbegavanja prskanja urina. Urin izlučen tokom ovog perioda je potrebno dezinfikovati istim volumenom izbeljivača za domaćinstvo tokom 15 minuta pre izručivanja u toalet ili odlaganja. Ukoliko to nije medicinski kontraindikovano, pacijentima treba savetovati da povećaju unos tečnosti u cilju ispiranja mokraćne bešike tokom nekoliko časova posle BCG terapije. Pacijenti mogu da imaju osećaj pečenja tokom prvog mokrenja posle terapije.

Mere rukovanja

Rukovati prema pravilima koja se odnose na infektivni materijal. ImmuCyst® sadrži atenuirane mikobakterije i treba ga pripremiti i upotrebiti korišćenjem aseptičnih tehnika (pogledati odeljak Doziranje i način primene i odeljak Uputstvo za korišćenje i rukovanje i odlaganje). Postoje prijavljeni slučajevi BCG infekcija kod zdravstvenih radnika koji su pripremali BCG za upotrebu.

Prijavljene su infekcije kod imunosuprimiranih pacijenata koji su dobijali parenteralne lekove pripremane u prostoru gde je pripreman BCG.

Kardiovaskularni sistem

Rizik od ektopične BCG infekcije nije određen, ali se smatra da je veoma mali. BCG infekcije aneurizama, arterijskih graftova i srčanih implanata se takođe mogu javiti. Kod pacijenata sa arterijskim aneurizmama i bilo kojom vrstom protetičkih sredstava mora se izvršiti pažljiva procena koristi i mogućnosti ektopične BCG infekcije.

Genitourinarni trakt

Neke genitourinarne infekcije kod muškaraca (orhitis/epididimitis) su bile otporne na terapiju različitim antituberkuloticima, te je bila potrebna orhidektomija.

Ukoliko nastupi bakterijska infekcija urinarnog trakta (UTI) tokom terapije ImmuCyst®-om, instilacija ImmuCyst®-a se obustavlja do kompletnog izlečenja bakterijske UTI, obzirom da kombinacija UTI i BCG-izazvanog cistitisa može voditi do znatno ozbiljnijih neželjenih dejstava u genitourinarnom traktu, a i BCG bacili su osetljivi na različite antibiotike, pa primena antimikrobne terapije može umanjiti efikasnost ImmuCyst®-a.

Preosetljivost

Akutne alergijske reakcije su prijavljene posle intradermalne injekcije BCG vakcine za profilaksu tuberkuloze što treba uzeti u razmatranje pre primene ImmuCyst®-a.

Čep bočice za ovaj proizvod sadrži prirodni gumeni lateks koji može izazvati alergijske reakcije.

Imuni sistem

Kod pacijenata sa stanjima koja u budućnosti zahtevaju imunosupresiju (npr., čekanje na transplantaciju organa, mijastenija gravis), odluka o terapiji ImmuCyst®-om mora biti pažljivo razmotrena.

Terapija imunosupresivima i/ili zračenjem interferira sa imunim odgovorom na ImmuCyst® i povećava rizik od diseminacije BCG infekcije.

Usled rizika od diseminacije BCG infekcije, ImmuCyst® se ne primenjuje kod imunosuprimiranih pacijenata ili osoba sa kongenitalnom ili stečenom imunodeficijencijom usled istovremene bolesti (npr. HIV infekcija, leukemija, limfom), terapije kancera (npr., citotoksični lekovi, zračenje) ili imunosupresivne terapije (npr., kortikosteroidi).

Intravezikalna terapija ImmuCyst®-om može indukovati pozitivan odgovor na PPD (Pogledati odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Određivanje osetljivosti pacijenata na PPD je potrebno sprovesti pre intravezikalne primene ImmuCyst®-a.

ImmuCyst®-om ne smeju rukovati imunodeficijentne osobe.

Pre-operativna razmatranja

Posle biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije je potrebno da protekne najmanje 14 dana pre primene ImmuCyst®-a. Ne bi trebalo da postoje dokazi o hematuriji pre instilacije ImmuCyst®-a.

Osetljivost/Rezistentnost

ImmuCyst® nije osetljiv na pirazinamid.

Ozbiljna i teška neželjena dejstva povezana sa merama predostrožnosti

Kako bi se sprečile ozbiljne infekcije, izbegle povrede i/ili kontaminacija urinarnog trakta, potrebno je da protekne najmanje 14 dana od biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije pre primene ImmuCyst®-a (pogledati odeljak Kontraindikacije). Program terapije bi trebalo nastaviti kao da se prekid nije ni desio.

Posle svake intravezikalne terapije je potrebno pratiti pacijente na prisustvo simptoma ili znakova toksičnosti. Ako pacijent dobije perzistentnu groznicu ili akutnu febrilnu bolest koja se može dovesti u vezu sa BCG infekcijom, BCG instilacije je potrebno obustaviti za stalno, a pacijent odmah mora biti ispitan i/ili lečen od BCG infekcije uz konsultaciju specijaliste za infektivne bolesti (pogledati odeljak Kontraindikacije). Standardna terapija za lečenje BCG infekcije sa dva ili više antimikobakterijska agensa mora biti započeta brzo, dok se dijagnostičko ispitivanje, uključujući i kulture, sprovodi. Upotreba pojedinačne antibiotske terapije se ne preporučuje. Negativni nalaz kulture ne isključuje obavezno infekciju.

Posebne grupe pacijenata

ImmuCyst® se ne preporučuje za profilaktičku terapiju posle TUR stadijuma TaG1 papilarnih tumora izuzev ukoliko nije procenjeno da postoji visok rizik za povratak tumora.

Kod pacijenata sa malim kapacitetom mokraćne bešike, potrebno je razmotriti povećan rizik od kontrakture mokraćne bešike pre odluke o terapiji ImmuCyst®-om.

Pacijente pod antimikrobnom terapijom zbog drugih infekcija bi trebalo ispitati kako bi se procenilo da li terapija umanjuje efikasnost ImmuCyst®-a.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efektivnost terapije ImmuCyst®-om kod pedijatrijskih pacijenata nije ustanovljena. Zbog toga ImmuCyst® ne treba koristiti u pedijatrijskoj populaciji.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Terapija imunosupresivima i/ili zračenjem interferira sa imunim odgovorom na ImmuCyst® i povećava rizik od diseminacije BCG infekcije (pogledati deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Interakcije sa lekovima

Intravezikalna terapija ImmuCyst®-om može indukovati osetljivost na PPD, koja može komplikovati kasnije interpretacije kožnih testova na PPD prilikom upotrebe u dijagnozi suspektnih infekcija mikobakterijama. Određivanje osetljivosti pacijenata na PPD je potrebno sprovesti pre intravezikalne primene ImmuCyst®-a.

Antibakterijski lekovi

Antimikrobna terapija drugih infekcija može da smanji efikasnost ImmuCyst®-a. Pacijente pod antimikrobnom terapijom zbog drugih infekcija bi trebalo ispitati kako bi se procenilo da li terapija umanjuje efikasnost ImmuCyst®-a.

Antituberkulozni lekovi

Antituberkulotici se ne smeju koristiti preventivno u cilju sprečavanja lokalnih, iritativnih neželjenih dejstava ImmuCyst®-a. Ne postoje podaci koji sugerišu da su akutni lokalni simptomi urinarnog trakta uobičajeni kod intravezikalne primene BCG uzrokovani mikobakterijskom infekcijom.

ImmuCyst® nije osetljiv na pirazinamid.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Studije reprodukcije na životinjama nisu urađene sa ImmuCyst®-om. Takođe nije poznato da li ImmuCyst® može izazvati oštećenja fetusa ukoliko se daje trudnim ženama i da li može da utiče na reproduktivnu sposobnost. ImmuCyst® treba dati trudnicama samo ukoliko za to postoji jasna potreba. Ženama je potrebno savetovati da ne ostanu u drugom stanju tokom terapije.

Nije poznato da li se ImmuCyst® izlučuje u humano mleko. Obzirom da se mnogi lekovi izlučuju u humano mleko i obzirom na potencijal ozbiljnih neželjenih reakcija koje može izazvati ImmuCyst® kod odojčadi, savetuje se prekid dojenja ukoliko je stanje majke takvo da zahteva terapiju ImmuCyst®-om.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Studije o uticaju na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama nisu izvođene.

Neželjena dejstva

Informacije o neželjenim dejstvima su dobijene iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva širom sveta.

Primena ImmuCyst®-a izaziva inflamatornu reakciju u mokraćnoj bešici i može izazvati znake i simptome cistitisa (pogledati tabelu 1.). Takve reakcije do izvesne mere mogu biti uzete kao dokaz da BCG izaziva željeni odgovor, ali je potrebno pažljivo pratiti pacijenta.

Simptomi iritacije mokraćne bešike su prijavljeni kod približno 50% pacijenata koji dobijaju ImmuCyst® i obično počinju nekoliko časova posle instilacije i traju 6-48 časova. Simptomi se obično javljaju posle treće instilacije i postoji tendencija povećanja njihove ozbiljnosti posle svake sledeće primene. Mehanizam dejstva iritativnih neželjenih dejstava nije ispitan, ali je najviše spojiv sa imunološkim mehanizmom. Ne postoje podaci da redukcija doze ili terapija antituberkulotikom može sprečiti ili umanjiti iritativne simptome ImmuCyst®-a.

Neželjena dejstva leka tokom kliničkog ispitivanja

Obzirom da su klinička ispitivanja sprovedena pod veoma specifičnim uslovima, stopa neželjenih dejstava leka opaženih tokom kliničkih ispitivanja se može razlikovati od stope dobijene u praksi i ne treba se porediti sa stopom neželjenih dejstava nekog drugog leka dobijenom iz kliničkih ispitivanja. Informacija o neželjenom dejstvu leka iz kliničkih ispitivanja je korisna za identifikovanje neželjenih reakcija koje su u vezi sa lekom i za približavanje pravilu.

Neželjene reakcije su grupisane po kategorijama prema učestalosti korišćenjem sledećeg pravila:

• Veoma česta: ≥ 10%
• Česta: ≥ 1% i < 10%
• Povremena: ≥ 0.1 % i < 1%
• Retka: ≥ 0.01% i < 0.1%
• Veoma retka: < 0.01% uključujući i pojedinačne prijave

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Kliničke informacije o bezbednosti ImmuCyst®-a zasnivaju se na podacima od 699 pacijenata lečenih ImmuCyst®- om u 2 klinička ispitivanja.

Tokom kliničkog ispitivanja SWOG 8507, 587 pacijenata je primilo indukcionu terapiju koja se sastoji od jedne instilacije nedeljno tokom 6 nedelja (ukupno 6 instilacija). Nakon šestonedeljne pauze, 247 nasumice odabranih pacijenata je nastavilo terapiju koja se sastojala od jedne instilacije nedeljno, tokom 3 nedelje, date u 3., 6., 12., 18., 24., 30. i 36. mesecu nakon uvođenja indukcione terapije (ukupno 27 instilacija).

Tabela ispod pokazuje učestalost neželjenih reakcija bilo koje jačine, prijavljenih tokom indukcione i nastavljene terapije, tj. u studiji SWOG 8507.

Fusnote pokazuju neželjene reakcije prijavljene kao ozbiljne (stepen ≥ 3), česte i povremene.

Tabela 1: SWOG studija 8507- neželjene reakcije

*- Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti = 3, sa povremenom učestalošću

‡ - Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti ≥ 3, sa povremenom učestalošću

† - Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti = 3, sa čestom učestalošću

§ - Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti ≥ 3, sa čestom učestalošću

NP – Nije prijavljeno

U kliničkoj studiji SWOG 8216, 127 nasumice odabranih pacijenata je primalo ImmuCyst® intravezikalno, jednom nedeljno, tokom 6 nedelja dodatnom pojedinačnom instilacijom u 3., 6., 12., 18. i 24. mesecu nakon inicijalne terapije. Tokom ovog ispitivanja, prijavljene su iste neželjene reakcije prikazane u Tabeli 1, kao što su:

• Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Bolovi u boku- povremeno.

Podaci iz postmarketinškog iskustva

Sledeće dodatne neželjene reakcije su spontano prijavljene tokom postmarketinške upotrebe ImmuCyst®-a širom sveta. Pošto su ove reakcije prijavljivane spontano iz populacije neizvesne veličine, nije uvek moguće s pouzdanošću utvrditi njihovu učestalost ili ustanoviti uzročno-posledični odnos sa proizvodom. Odluka o uključivanju ovih reakcija u obeležavanje, bazirana je na jednom ili više sledećih faktora: 1) ozbiljnost reakcije, 2) učestalost prijavljivanja, 3) jačina uzročne povezanosti sa ImmuCyst®-om.

Infekcije i infestacije

BCG infekcije (retko): BCG može diseminovati kada je primenjen intravezikalno. Prijavljene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu sa smrtnim ishodom. Takođe su prijavljene BCG infekcije na oku, plućima, jetri, kostima, koštanoj srži, bubrezima, regionalnim limfnim čvorovima, peritoneumu, urogenitalnom traktu (orhitis/epididimitis) i prostati (granulomatozni prostatitis).

BCG infekcije aneurizama i proteza (uključujući arterijske graftove, srčane proteze i veštačke zglobove).

Simptomi u zglobovima (artritis, artralgija), očni simptomi (uključujući konjuktivitis, uveitis, iritis, keratitis i granulomatozni horeoretinitis), simptomi urinarnog trakta (uključujući uretritis), kožni osip, sam ili u kombinaciji (Reiter-ov sindrom) prijavljeni su nakon primene ImmuCyst®-a. Za prijave Reiter-ovog sindroma, veći je rizik među pacijentima koji su pozitivni na HLA-B27.

Bubrežni apsces (veoma retko).

Poremećaji respiratornog, torakalnog i medijastinalnog trakta

Pneumonija, intersticijalna plućna bolest.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nodozni eritem.

Bubrežni i urinarni poremećaji

Renalni kolaps, pijelonefritis, nefritis (uljučujući tubulointersticijalni nefritis, intersticijalni nefritis i glomerulonefritis).

Urinarna retencija (uključujući tamponadu bešike i osećaj rezidualnog urina).

Opšti poremećaji i stanja na mestu primene

Simptomi slični gripu (retko).

Analize (laboratorijski testovi)

Nenormalna/povišena vrednost kreatinina u krvi ili azota uree u krvi (BUN).

Predoziranje

Nije dokumentovano.

Inkompatibilnost

Ovaj proizvod se ne sme mešati sa drugim vakcinama i ostalim medicinskim proizvodima.

Uputstvo za korišćenje i rukovanje i odlaganje

Rekonstitucija liofilizata

Za rekonstituciju i dalje razblaživanje ImmuCyst®-a potrebno je 50 ml sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa.

Pripremu suspenzije ImmuCyst®-a je potrebno izvesti korišćenjem aseptičnih tehnika. Preporučuje se odvojeni prostor za pripremu suspenzije ImmuCyst®-a kako bi se izbegla ukrštena kontaminacija. Osoba koja je odgovorna za pripremu suspenzije mora nositi rukavice, zaštitu za oči, zaštitnu odeću i masku da bi izbegli inhalaciju BCG mikroorganizama kao i nehotično izlaganje oštećene kože BCG mikroorganizmima.

Prilikom rukovanja i rekonstitucije ImmuCyst®-a, potrebno je preduzeti mere opreza kako bi se izbegle povrede ubodom.

ImmuCyst®-om ne smeju rukovati imunodeficjentne osobe (Pogledati deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Ne skidati gumeni čep sa bočice.

Pripremiti površinu bočice ImmuCyst®-a korišćenjem odgovarajućeg antiseptika.

Korišćenjem sterilne igle i šprica od 5 ml, povući 3 ml sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa.

Upotrebom istog šprica i igle, probušiti iglom gumeni zatvarač bočice sa liofilizatom. Držati bočicu sa liofilizatom uspravno i povući klip šprica nazad tako da se stvori blagi vakuum u bočici. Pustiti klip tako da vakuum povuče fiziološki rastvor iz šprica u bočicu sa liofilizatom. Pošto je sav fiziološki rastvor prešao u bočicu sa liofilizatom, ukloniti špric i iglu.

Lagano mućkati bočicu do dobijanja fine jednolične suspenzije. Izbeći formiranje pene, pošto ovo može sprečiti izvlačenje odgovarajuće doze iz bočice. Celokupan sadržaj rekonstituisanog materijala iz bočice uvući u isti špric od 5 ml. Pre uklanjanja šprica, vratiti bočicu u uspravan položaj.

Potom, razblažiti rekonstituisani materijal iz bočice (1 doza) sa sterilnim fiziološkim rastvorom koji ne sadrži konzervanse do finalnog volumena od 50 ml za intravezikalnu instilaciju.

Svaki rekonstituisani proizvod koji pokaže flokulaciju ili zgrušavanje koje se ne može dispergovati laganim mućkanjem, ne treba koristiti.

Uputstvo za odlaganje

Neupotrebljen proizvod, pakovanje i sva oprema i materijali korišćeni za instilaciju proizvoda (npr., špricevi, kateteri) moraju odmah biti stavljeni u kontejner za biološki opasne materijale i odloženi prema lokalnim zahtevima primenjivim na biološki opasne materijale.

Urin koji je izmokren u tokom 6 časova po instilaciji ImmuCyst®-a mora biti dezinfikovan sa istim volumenom 5% rastvora hipohlorita (nerazblaženi izbeljivač za domaćinstvo) i tako ostavljen da stoji 15 minuta pre odlaganja u kanalizaciju (Pogledati deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).