IMJUDO 20mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

U kombinaciji sa durvalumabom IMJUDO je indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih sa uznapredovalim ili neresektabilnim hepatocelularnim karcinomom (HCC).

IMJUDO je u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi platine indikovan za prvu liniju liječenja odraslih sa metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije pozitivan na senzibilišuće mutacije gena EGFR ni mutacije gena ALK.

Liječenje mora da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova protiv karcinoma.

Doziranje

Preporučena doza lijeka IMJUDO predstavljena je u tabeli 1. IMJUDO se daje kao intravenska infuzija tokom 1 sata.

Kad se lijek IMJUDO primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, za dalje informacije vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za te ljekove.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Preporučene modifikacije u terapiji pogledati u Tabeli 2, u dijelu 4.2. U slučaju sumnje na imunološki posredovane neželjene reakcije, potrebno je izvršiti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdio uzrok ili isključile drugi mogući uzroci. U zavisnosti od težine neželjenih reakcija, potrebno je odložiti primjenu lijeka IMJUDO ili lijeka IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom i primijeniti kortikosteroide. Kod poboljšanja do ≤ Gradus 1, smanjenje kortikosteroida treba započeti i nastaviti tokom najmanje mjesec dana. Ako dođe do pogoršanja ili izostane poboljšanje, treba razmotriti povećanje doze kortikosteroida i/ili primjenu dodatnih sistemskih imunosupresiva.

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, komercijalni naziv i broj serije primjenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.

Imunski posredovani pneumonitis

Imunski posredovani pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća, definisana kao ona koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javili su se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom, ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledati dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi pneumonitisa. Sumnju na pneumonitis treba potvrditi radiografskim snimanjem i isključiti druge infektivne etiologije i etiologije povezane sa bolešću i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za neželjene reakcije Gradusa 2 treba uvesti prednizon ili ekvivalent u početnoj dozi od 1-2 mg/kg na dan, a zatim dozu postepeno smanjivati. Za neželjene reakcije Gradusa 3 ili 4 treba uvesti metilprednizolon ili ekvivalent u početnoj dozi od 2-4 mg/kg na dan, zatim dozu postepeno smanjivati.

Imunski posredovani hepatitis

Imunski posredovani hepatitis, definisan kao onaj koji zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom, ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledati dio 4.8). Vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, ukupnog bilirubina i alkalne fosfataze potrebno je kontrolisati prije uvođenja terapije i prije svake sljedeće infuzije. Dodatno praćenje treba razmotriti na osnovu kliničke procjene. Imunski posredovani hepatitis treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2.

Za neželjene reakcije svih Gradusa treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona ili ekvivalenta u početnoj dozi od 1-2 mg/kg na dan, zatim dozu postepeno smanjivati.

Imunski posredovani kolitis

Imunski posredovani kolitis ili dijareja, definisani kao oni koji zahtijevaju primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javili su se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom, ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledati dio 4.8). Kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom prijavljene su perforacija crijeva i perforacija debelog crijeva. Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi kolitisa/dijareje i intestinalne perforacije i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za neželjene reakcije Gradusa 2-4 treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona ili ekvivalenta u početnoj dozi od 1-2 mg/kg na dan, zatim postepeno smanjivati dozu. U slučaju sumnje na perforaciju crijeva BILO KOJEG Gradusa, odmah se treba posavjetovati sa hirurgom.

Imunski posredovane endokrinopatije

Imunski posredovana hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis

Imunski posredovane hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis javili su se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom ili sa durvalumabom i hemioterapijom, hipotireoza može da prati hipertireozu (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti u smislu patoloških rezultata testova funkcije tireoidee prije i periodično tokom terapije i kako je indikovano na osnovu kliničke procjene. Imunski posredovane hipotireozu, hipertireozu i tireoiditis treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za imunski posredovani hipotireoidizam Gradusa 2-4 započeti supstituciju tireoidnih hormona u skladu sa kliničkom indikacijom. Za imunski posredovanu hipertireozu/tireoiditis Gradusa 2-4 može se uvesti simptomatsko liječenje.

Imunski posredovana adrenalna insuficijencija

Imunski posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili klinički znakovi i simptomi adrenalne insuficijencije. U slučaju simptomatske adrenalne insuficijencije, pacijente treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za neželjene reakcije Gradusa 2-4 treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona ili ekvivalenta u početnoj dozi od 1-2 mg/kg na dan, zatim dozu postepeno smanjivati, u skladu sa kliničkom indikacijom može se uvesti i hormonska supstituciona terapija.

Imunski posredovani dijabetes melitus tip 1

Imunski posredovani dijabetes melitus tipa 1, koji se u početku može manifestovati kao dijabetička ketoacidoza i koji može biti smrtonosan ako se ne otkrije na vrijeme, javio se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili klinički znakovi i simptomi dijabetes melitusa tip 1. U slučaju dijabetes melitusa tip 1, pacijente treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. sa insulinom se može započeti liječenje prema kliničkim indikacijama za Gradus 2-4.

Imunski posredovani hipofizitis/hipopituitarizam

Imunski posredovani hipofizitis ili hipopituitarizam javio se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili klinički znakovi i simptomi hipofizitisa ili hipopituitarizma. U slučaju simptomatskog hipofizitisa ili hipopituitarizma, pacijente treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za neželjene reakcije Gradusa 2-4 treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona ili ekvivalenta u početnoj dozi od 1-2 mg/kg na dan, zatim dozu postepeno smanjivati u skladu sa kliničkom indikacijom može se uvesti i hormonska supstituciona terapija.

Imunski posredovani nefritis

Imunski posredovani nefritis, definisan kao onaj koji zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledati dio 4.8). Pacijente treba pratiti u smislu patoloških rezultata testova funkcije bubrega prije i periodično tokom terapije i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Kortikosteroide treba primjenjivati sa početnom dozom od 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalenta, nakon čega slijedi smanjivanje za stepen 2-4.

Imunski posredovani osip

Imunski posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid), definisan kao onaj koji zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom, ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledati dio 4.8). Događaji Stivens–Džonsonovog sindroma ili toksična epidermalna nekroliza zabilježeni su kod pacijenata liječenih inhibitorima PD-1 i CTLA-4. Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi osipa ili dermatitisa i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za neželjene reakcije Gradusa 2 koji traju duže od nedjelju dana ili za neželjene reakcije Gradusa 3 i 4 treba uvesti liječenje kortikosteroidima primenom prednizona ili ekvivalenta u početnoj dozi od 1-2 mg/kg na dan, zatim postepeno smanjivati dozu.

Imunski posredovani miokarditis

Imunski posredovani miokarditis koji može imati smrtni ishod javio se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom ili sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi imunski posredovanog miokarditisa i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za neželjene reakcije Gradusa 2-4 treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona ili ekvivalenta u početnoj dozi od 2-4 mg/kg na dan, zatim dozu postepeno smanjivati. Ako ne dođe do poboljšanja za 2 do 3 dana uprkos kortikosteroidima, odmah započeti dodatnu imunosupresivnu terapiju. Nakon povlačenja neželjene reakcije (Gradus 0), treba započeti postepeno smanjivanje doze kortikosteroida i nastaviti tokom najmanje mesec dana.

Imunski posredovani pankreatitis

Imunski posredovani pankreatitis javio se kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi imunski posredovanog pankreatitisa i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2.

Ostale imunski posredovane neželjene reakcije

S obzirom na mehanizam dejstva lijeka tremelimumaba u kombinaciji sa durvalumabom, mogu se javiti i druge potencijalne imunski posredovane neželjene reakcije. Kod pacijenata liječenih tremelimumabom u kombinaciji sa durvalumabom ili durvalumabom i hemioterapijom zabilježene su sljedeće imunski posredovane neželjene reakcije: miastenija gravis, transverzalni mijelitis, miozitis, polimiozitis, rabdomioliza, meningitis, encefalitis, Gilen–Bareov sindrom, imunska trombocitopenija, neinfektivni cistitis i imunološki posredivan artritis i uveitis (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Kortikosteroide treba primjenjivati sa početnom dozom od 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalenta, nakon čega sledi smanjivanje za Gradus 2-4.

Reakcije povezane sa infuzijom

Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi reakcija povezanih sa infuzijom. Teške reakcije povezane sa infuzijom zabilježene su kod pacijenata koji su primali tremelimumab u kombinaciji sa durvalumabom (pogledajte dio 4.8). Reakcije povezane sa infuzijom treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za neželjene reakcije Gradusa 1 ili 2 može se razmotriti premedikacija za profilaksu reakcija na sledeće infuzije. Teške reakcije na infuziju Gradusa 3 ili 4 treba zbrinuti u skladu sa standardima ustanove, odgovarajućim smernicama za kliničku praksu i/ili smernicama stručnih društava.

Mjera opreza specifična za bolest

Metastatski NSCLC

Dostupni su ograničeni podaci o starijim pacijentima (≥ 75 godina) liječenim tremelimumabom u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi platine (pogledati djelove 4.8 i 5.1). Preporučuje se da se pažljivo razmotri odnos mogućih koristi i rizika tog režima liječenja kod svakog pacijenta pojedinačno.

Pacijenti koji su isključeni iz kliničkih studija

Uznapredovali ili neresektabilni HCC

U kliničke studije nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali: bolest Child-Pugh stadijuma B ili C, trombozu glavne portalne vene, transplantaciju jetre, nekontrolisanu hipertenziju, trenutno prisutne metastaze na mozgu ili metastaze na mozgu u anamnezi, kompresiju kičmene moždine, istovremenu infekciju virusom hepatitisa B i hepatitisa C, aktivno ili prethodno dokumentovano gastrointestinalno krvarenje u proteklih 12 mjeseci, ascites koji je zahtijevao nefarmakološku intervenciju u proteklih 6 mjeseci, jetrenu encefalopatiju tokom 12 mjeseci prije početka liječenja, aktivne ili prethodno dokumentovane autoimune ili inflamatorne poremećaje. U odsustvu podataka tremelimumab treba oprezno koristiti u tim populacijama nakon pažljivog razmatranja potencijalne koristi/rizika u svakom pojedinačnom slučaju.

Metastatski NSCLC

U kliničke studije nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali: aktivnu ili prethodno dokumentovanu autoimunu bolest; aktivne odnosno neliječene metastaze na mozgu; imunodeficijenciju u anamnezi; primjenu sistemske imunosupresije tokom 14 dana prije početka primjene tremelimumaba ili durvalumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida (< 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno); nekontrolisanu interkurentnu bolest; aktivnu tuberkulozu ili hepatitis B ili C ili HIV infekciju ili pacijenti koji su primili živu atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana prije ili nakon početka terapije tremelimumabom ili durvalumabom. U odsustvu podataka tremelimumab treba oprezno koristiti u tim populacijama nakon pažljivog razmatranja potencijalne koristi/rizika u svakom pojedinačnom slučaju.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, te se može reći da je u suštini bez natrijuma.

Upotreba sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije početka primjene tremelimumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida (≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) ne preporučuje se zbog njihove potencijalne interferencije sa farmakodinamskom aktivnošću i efikasnošću tremelimumaba. Ipak, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon početka primjene tremelimumaba za liječenje imunski posredovanih neželjenih reakcija (pogledajte dio 4.4).

Sa tremelimumabom nijesu vršene formalne farmakokinetičke studije interakcije između ljekova. Pošto su primarni putevi eliminacije tremelimumaba proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema ili ciljano posredovana dispozicija, ne očekuju se metaboličke reakcije između ljekova. Farmakokinetičke interakcije između tremelimumaba u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi platine bile su procjenjivane u studiji POSEIDON, u kojoj nijesu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između tremelimumaba, durvalumaba, nab-paklitaksela, gemcitabina, pemetrekseda, karboplatina ili cisplatina kod njihove istovremene primjene.

Žene koje mogu da rađaju / kontracepcija

Žene koje mogu da rađaju treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom liječenja tremelimumabom i najmanje 3 mjeseca nakon što prime posljednju dozu tremelimumaba.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni tremelimumaba kod trudnica. Na osnovu svog mehanizma dejstva i pretkliničkih podataka, i placentalnog transfera humanog IgG2, tremelimumab ima potencijal da utiče na održavanje trudnoće i može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primjeni kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (pogledati dio 5.3.). IMJUDO se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju koje ne koriste delotvornu kontracepciju tokom terapije i najmanje 3 mjeseca nakon što prime poslednju dozu.

Dojenje

Nema podataka o prisustvu tremelimumaba u ljudskom mlijeku, resorpciji i dejstvima na odojčad ili dejstvima na lučenje mlijeka. Poznato je da se humani IgG2 izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za odojče. Dojenje treba prekinuti tokom liječenja lijekom IMJUDO i još najmanje 3 mjeseca nakon poslednje doze.

Plodnost

Nema podataka o eventualnim dejstvima tremelimumaba na fertilitet kod ljudi ili životinja. Ipak, u studijama toksičnosti ponovljenih doza zabilježena je infiltracija mononuklearnih ćelija u prostati i uterusu (pogledajte dio 5.3). Klinički značaj tih nalaza za plodnost nije poznat.

Tremelimumab nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Kratak pregled bezbjednosnog profila

IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom

Bezbjednost tremelimumaba u jednokratnoj dozi od 300 mg u kombinaciji sa durvalumabom zasniva se na objedinjenim podacima 462 pacijenta sa HCC (objedinjeni podaci o primjeni kod HCC) u studiji HIMALAYA i još jednoj studiji na pacijentima sa HCC, Studiji 22. Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su osip (32,5%), pruritus (25,5%), dijareja (25,3%), bol u abdomenu (19,7%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze (18,0%), pireksija (13,9%), hipotireoza (13,0%), kašalj / produktivni kašalj (10,8%) i periferni edem (10,4%) (pogledajte tabelu 3).

Najčešće (> 3%) teške neželjene reakcije (≥ gradusa 3 prema NCI CTCAE) bile su povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze (8,9%), povišene vrijednosti lipaze (7,1%), povišene vrijednosti amilaze (4,3%) i dijareja (3,9%).

Najčešće (> 2%) ozbiljne neželjene reakcije bile su kolitis (2,6%), dijareja (2,4%) i pneumonija (2,2%).

Učestalost prekida liječenja zbog neželjenih reakcija iznosi 6,5%. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida terapije bile su hepatitis (1,5%) i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze (1,3%).

IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom

Bezbjednost tremelimumaba primjenjenog u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom zasniva se na podacima 330 pacijenata sa metastatskim NSCLC-om. Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su anemija (49,7%), mučnina (41,5%), neutropenija (41,2%), umor (36,1%), smanjen apetit (28,2%), osip (25,8%), trombocitopenija (24,5%), dijareja (21,5%), leukopenija (19,4%), konstipacija (19,1%), povraćanje (18,2%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze (17,6%), pireksija (16,1%), infekcija gornjih disajnih puteva (15,5%), pneumonija (14,8%), hipotireoza (13,3%), artralgija (12,4%), kašalj / produktivni kašalj (12,1%) i pruritus (10,9%).

Najčešće (> 3%) teške neželjene reakcije (≥ Gradusa 3 prema NCI CTCAE) bile su neutropenija (23,9%), anemija (20,6%), pneumonija (9,4%), trombocitopenija (8,2%), leukopenija (5,5%), umor (5,2%), povišene vrijednosti lipaze (3,9%) i povišene vrijednosti amilaze (3,6%).

Najčešće (> 2%) ozbiljne neželjene reakcije bile su pneumonija (11,5%), anemija (5,5%), trombocitopenija (3%), kolitis (2,4%), dijareja (2,4%), pireksija (2,4%) i febrilna neutropenija (2,1%).

Primjena tremelimumaba trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 4,5% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida terapije bile su pneumonija (1,2%) i kolitis (0,9%).

Primjena tremelimumaba privremeno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 40,6% pacijenata. Najčešće teške neželjene reakcije koje su dovele do privremenog prekida liječenja bile su neutropenija (13,6%), trombocitopenija (5,8%), leukopenija (4,5%), dijareja (3,0%), pneumonija (2,7%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze (2,4%), umor (2,4%), povišene vrijednosti lipaze (2,4%), kolitis (2,1%), hepatitis (2,1%) i osip (2,1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ako nije drugačije naznačeno, u tabeli 3 navodi se incidenca neželjenih reakcija u objedinjenom skupu od 462 pacijenta sa HCC liječena tremelimumabom u dozi od 300 mg u kombinaciji sa durvalumabom i kod pacijenata liječenih lijekom IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi platine u Studiji POSEIDON, u kojoj je 330 pacijenata primalo tremelimumab. U Studiji POSEIDON pacijenti su bili izloženi tremelimumabu tokom medijane od 20 nedjelja.

Neželjene reakcije su prema klasi sistema organa u rječniku medicinske terminologije MedDRA. U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj učestalosti. Odgovarajuća kategorija po učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lijek definiše se kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 to <1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10.000); nije poznato (ne može se procjeniti na osnovu postojećih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj ozbiljnosti.

Nema podataka o predoziranju tremelimumabom. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znaka i simptoma neželjenih reakcija, i odmah uvesti odgovarajuću sistemsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Druga monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka.

ATC šifra: L01FX20

Mehanizam dejstva

Antigen 4 povezan sa citotoksičnim T-limfocitima (CTLA-4) pretežno se eksprimira na površini T-limfocita. Interakcija između CTLA-4 i njegovih liganda, CD80 i CD86, ograničava aktivaciju efektorskih T-ćelija putem nekoliko potencijalnih mehanizama, ali prvenstveno ograničavanjem kostimulacione signalizacije putem CD28.

Tremelimumab je selektivno, potpuno humano IgG2 antitijelo koje blokira interakciju između CTLA-4 i liganda CD80 i CD86 i tako pospešuje aktivaciju i proliferaciju T-ćelija, što dovodi do veće raznolikosti T-ćelija i pojačane antitumorske aktivnosti.

Primjena inhibitora CTLA-4 tremelimumaba u kombinaciji sa inhibitorom PD-L1 durvalumabom poboljšava antitumorski odgovor kod metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća i hepatocelularnog karcinoma.

Klinička efikasnost

Studija HCC - HIMALAYA

Efikasnost lijeka IMJUDO u jednoj dozi od 300 mg u kombinaciji sa durvalumabom procjenjena je u randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju pod nazivom HIMALAYA, sprovedenom na pacijentima sa potvrđenim uHCC koji prethodno nijesu primali sistemsku terapiju za HCC. Ispitivanje je obuhvatilo pacijente koji su imali bolest stadijuma C ili B prema klasifikaciji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (nepodobne za lokoregionalnu terapiju) i stadijum A prema Child-Pugh klasifikaciji.

Iz studije su isključeni pacijenti sa metastazama na mozgu ili metastazama na mozgu u anamnezi, istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i hepatitisa C, aktivnim ili prethodno dokumentovanim gastrointestinalnim krvarenjem u proteklih 12 mjeseci, ascitesom koji je zahtijevao nefarmakološku intervenciju u proteklih 6 mjeseci, jetrenom encefalopatijom tokom 12 mjeseci prije početka liječenja, aktivnim ili prethodno dokumentovanim autoimunim ili inflamatornim poremećajima.

Uključeni su i pacijenti sa varikozitetima jednjaka, osim onih sa aktivnim ili prethodno dokumentovanim gastrointestinalnim krvarenjem tokom 12 mjeseci prije ulaska u studiju.

Randomizacija je stratifikovana prema makrovaskularnoj invaziji (MVI) (da ili ne), etiologiji bolesti jetre (potvrđen virus hepatitisa B, potvrđen virus hepatitisa C ili drugo) i funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1). U studiji HIMALAYA 1171 pacijent randomizovan je u odnosu 1 : 1 : 1 za primanje jedne od sledećih terapija:

• Durvalumab 1500 mg svake 4 nedjelje
• IMJUDO 300 mg kao jedna doza + durvalumab 1500 mg; nakon toga durvalumab 1500 mg svake 4 nedjelje
• Sorafenib 400 mg dva puta dnevno

Procjene tumora vršene su svakih 8 nedjelja tokom prvih 12 mjeseci, a onda svakih 12 nedelja. Procjene preživljavanja vršene su svakog mjeseca tokom prva 3 mjeseca nakon trajnog prekida primjene terapija, a onda svaka 2 mjeseca.

Primarna krajnja tačka bilo je ukupno preživljavanje (OS) uz IMJUDO u jednokratnoj dozi od 300 mg u kombinaciji sa durvalumabom u poređenju sa sorafenibom. Sekundarne krajnje tačke bile su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DoR) na osnovu procjene istraživača prema RECIST v1.1.

Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro uravnotežene među studijskim grupama. Početne demografske karakteristike cjelokupne ispitivane populacije bile su sledeće: muškarci (83,7%), starost < 65 godina (50,4%), bijelci (44,6%), Azijci (50,7%), crnci ili Afroamerikanci (1,7%), ostali (2,3%), funkcionalni ECOG status 0 (62,6%), Child-Pugh stadijum A (99,5%), makrovaskularna invazija (25,2%), proširenost izvan jetre (53,4%), početna vrijednost alfa-fetoproteina (AFP) < 400 ng/ml (63,7%), početna vrijednost AFP-a ≥ 400 ng/ml (34,5%), virusna etiologija: hepatitis B (30,6%), hepatitis C (27,2%), neinficirani (42,2%), podaci o ekspresiji PD-L1 pogodni za ocjenu (86,3%), procjenat tumorskih ćelija sa membranskim obojenjem PD-L1 (TAP) ≥ 1% (38,9%), PD-L1 TAP < 1% (48,3%) (utvrđeno testom Ventana PD-L1 [SP263]).

Rezultati su predstavljeni u tabeli 4 i na slici 1.

Farmakokinetika tremelimumaba ocjenjivana je kod primjene tremelimumaba u monoterapiji, u kombinaciji sa durvalumabom i u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine.

Farmakokinetika tremelimumaba proučavana je kod pacijenata sa dozama u rasponu od 75 mg do 750 mg ili 10 mg/kg primjenjivanim intravenski jednom svake 4 ili 12 nedelja kao monoterapija ili kao jedna doza od 300 mg. Farmakokinetička izloženost povećala je proporcionalnost doze (linearna farmakokinetika) pri dozama ≥ 75 mg. Stabilno stanje postignuto je nakon približno 12 nedelja. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila pacijente (n = 1605) liječene tremelimumabom u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim ljekovima u rasponu doza od ≥ 75 mg (ili 1 mg/kg) svake 3 ili 4 nedelje, procjenjeni klirens tremelimumaba (CL) iznosio je 0,309 l/dan, a volumen distribucije (Vd) 6,33 l. Terminalni poluživot iznosio je približno 14,2 dana. Primarni putevi eliminacije tremelimumaba su proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema ili dispozicija vezivanjem za ciljno mjesto.

Posebne populacije

Starost (18–87 godina), tjelesna masa (34–149 kg), pol, pozitivan status antitijela na lijek (ADA), nivoi albumina, nivoi LDH, nivoi kreatinina, tip tumora, rasa ili status ECOG/SZO nijesu imali klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku tremelimumaba.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago [klirens kreatinina (CrCL) 60 do 89 ml/min] i umjereno oštećenje funkcije bubrega [klirens kreatinina (CrCL) 30 do 59 ml/min] nijesu imali klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku tremelimumaba. Dejstvo teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 15 do 29 ml/min) na farmakokinetiku tremelimumaba nije poznato; nije moguće odrediti potencijalnu potrebu za podešavanjem doze. Ipak, pošto se monoklonska antitijela tipa IgG ne eliminišu pretežno putem bubrega, promjena funkcije bubrega ne bi trebalo da utiče na eliminaciju tremelimumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Blago oštećenje funkcije jetre (bilirubin ≤ ULN i AST > ULN ili bilirubin > 1,0 do 1,5 × ULN i bilo koja AST) i umjereno oštećenje funkcije jetre (bilirubin > 1,5 do 3 x ULN i bilo koja AST) nijesu imali klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku tremelimumaba. Dejstvo teškog oštećenja funkcije jetre (bilirubin > 3,0 x ULN i bilo koja AST) na farmakokinetiku tremelimumaba nije poznato; nije moguće odrediti potencijalnu potrebu za podešavanjem doze. Ipak, pošto se monoklonska antitijela tipa IgG ne eliminišu pretežno putem jetre, promjena funkcije jetre ne bi trebalo da utiče na izloženost tremelimumabu.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika tremelimumaba u kombinaciji sa durvalumabom procenjena je u studiji na 50 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina u studiji D419EC00001. Pacijenti su primali tremelimumab u dozi od 1 mg/kg ili u kombinaciji sa durvalumabom od 20 mg/kg ili u kombinaciji sa durvalumabom 30 mg/kg svake 4 nedelje tokom 4 ciklusa, nakon čega je slijedio durvalumab kao monoterapija svake 4 nedjelje. Na osnovu farmakokinetičke analize populacije, sistemska izloženost tremelimumabu kod pedijatrijskih pacijenata ≥ 35 kg koji su primali tremelimumab u dozi od 1 mg/kg svake 4 nedjelje bila je slična izloženosti kod odraslih koji su primali 1 mg/kg svake 4 nedjelje, dok je kod pedijatrijskih pacijenata < 35 kg izloženost bila niža u odnosu na odrasle.

Toksikologija kod životinja

U 6-mjesečnoj studiji hronične primjene sprovedenoj na makaki majmunima liječenje tremelimumabom bilo je povezano sa od doze zavisnom incidencom perzistentne dijareje i kožnog osipa, krasta i otvorenih rana, koji su ograničavali dozu. Ti klinički znaci su bili povezani i sa smanjenim apetitom i tjelesnom masom, kao i otečenim perifernim limfnim čvorovima. Histopatološki nalazi u korelaciji sa zabilježenim kliničkim znacima uključivali su reverzibilnu hroničnu upalu slijepog crijeva i kolona, infiltraciju mononuklearnih ćelija u koži i hiperplaziju limfoidnih tkiva.

Od doze zavisno povećanje incidence i težine infiltracije mononuklearnih ćelija, koje je u nekim slučajevima bilo praćeno upalom mononuklearnih ćelija, zabilježeno je u pljuvačnoj žlezdi, pankreasu (acinusu), tiroidei, paratiroidei, nadbubrežnim žlezdama, srcu, jednjaku, jeziku, jetrenom periportalnom prostoru, skeletnim mišićima, prostati, materici, hipofizi, oku (konjuktivi, ekstraokularnim mišićima) i moždanom koroidnom pleksusu. Nije utvrđen NOAEL u ovoj studiji na životinjama liječenim najnižom dozom od 5 mg/kg/nedelja, ali je intermedijalna doza od 15 mg/kg nedeljno smatrana najvišom dozom koja nije izazivala tešku toksičnost (HNSTD). Uz tu dozu je sigurnosna margina na osnovu izloženosti bila 1,77 – 5,33 puta veća od klinički značajne izloženosti na osnovu kliničkog režima doziranja koji je uključivao ili jednokratnu dozu od 300 mg ili dozu od 75 mg svake tri nedjelje.

Kancerogenost i mutagenost

Karcinogeni i genotoksični potencijal tremelimumaba nije procijenjen.

Reproduktivna toksikologija

U studijama toksičnosti ponovljenih doza zabilježena je infiltracija mononuklearnih ćelija u prostati i uterusu. Pošto studije plodnosti životinja nijesu sprovedene sa tremelimumabom, relevantnost tih nalaza za plodnost nije poznata. U reproduktivnim studijama primjena tremelimumaba kod skotnih ženki makaki majmuna tokom perioda organogeneze nije bila povezana sa toksičnošću za majku ni dejstvima na gubitak ploda, tjelesnu masu ploda ili eksterne, visceralne ili skeletne malformacije, kao ni sa težinama odabranih organa fetusa.

Histidin

Histidin hidrohlorid monohidrat

Trehaloza dihidrat

Dinatrijum edetat dihidrat

Polisorbat 80

Voda za injekcije

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Neotvorena bočica

4 godine na tamperaturi 2 °C – 8 °C.

Razblažen rastvor

Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi pokazana je u periodu do 28 dana na temperaturi između 2 °C i 8 °C i do 48 sati na sobnoj temperaturi (do 25 °C), od trenutka pripreme.  

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vremena skladištenja lijeka spremnog za upotrebu i uslovi prije upotrebe odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperature od 2 °C do 8 °C ili 12 sati na sobnoj temperaturi (do 25 ºC), osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i potvrđeno aseptičnim uslovima.

Odsustvo mikrobnog rasta u pripremljenom rastvoru za infuziju pokazana je do 28 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C i do 48 sati na sobnoj temperaturi (do 25 ºC), od trenutka pripreme.

Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uputstva o uslovima čuvanja nakon razblaženja lijeka, pogledati dio 6.3.

Dostupne su dvije veličine pakovanja lijeka IMJUDO:

• 1,25 ml (ukupno 25 mg tremelimumaba) koncentrata u bočici od providnog stakla tipa I sa elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa ljubičastim flip-off zatvaračem koji se skida. U pakovanju se nalazi 1 bočica sa jednom dozom.
• 15 ml (ukupno 300 mg tremelimumaba) koncentrata u bočici od providnog stakla tipa I sa elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa tamnoplavim flip-off zatvaračem koji se skida. U pakovanju se nalazi 1 bočica sa jednom dozom.

Ne moraju sve veličine pakovanja biti u prometu na tržištu.

Priprema rastvora

Lijek IMJUDO dolazi u jednodoznoj bočici i ne sadrži konzervanse, pa je prilikom pripreme rastvora neophodno postupati u skladu sa aseptičnom tehnikom.

• Vizuelno pregledajte lijek da biste provjerili da li u njemu postoje čestice i diskoloracija. Lijek IMJUDO je bistar do blago opalescentan, bezbojan do blago žut rastvor. Bacite bočicu ukoliko je rastvor mutan ili ukoliko se u njemu vide diskoloracija ili čestice. Ne mućkajte bočicu.
• Izvucite potrebnu količinu iz bočice lijeka IMJUDO i prebacite u kesu za intravensku infuziju koja sadrži rastvor natrijum hlorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %), ili rastvor glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5 %). Promiješajte razblaženi rastvor laganim okretanjem. Finalna koncentracija razblaženog rastvora treba da bude između 0,1  mg/ml i 10 mg/ml. Nemojte zamrzavati niti mućkati rastvor.
• Mora se voditi računa da se obezbijedi sterilnost pripremljenog rastvora.
• Nemojte ponovo uvoditi iglu u bočicu nakon izvlačenja lijeka.
• Bacite svu neupotrijebljenu količinu lijeka koja je ostala u bočici.

Primjena

• Dajte rastvor za infuziju intravenski tokom 60 minuta kroz intravensku liniju koja sadrži sterilan, linijski filter veličine pora 0,2 ili 0,22 mikrona, koji se slabo vezuje za proteine.
• Nemojte da dajete druge ljekove kroz istu infuzionu liniju.

Odlaganje

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa lokalnim propisima.

IMJUDO je lijek za liječenje raka. Sadrži aktivnu supstancu tremelimumab, što je vrsta lijeka koja se naziva monoklonsko antitijelo. Ovaj lijek je napravljen tako da prepoznaje specifičnu ciljanu supstancu u organizmu. IMJUDO deluje tako što pomaže Vašem imunološkom sistemu da se bori protiv raka.

U kombinaciji sa durvalumabom IMJUDO se koristi za liječenje raka jetre koji se naziva uznapredovali ili neresektabilni hepatocelularni karcinom (HCC). Koristi se kada se Vaš HCC:

• ne može biti hirurški uklonjen (neresektabilan je), i
• možda se proširio u Vašoj jetri ili u druge djelove organizma.

IMJUDO se koristi za liječenje raka pluća koji se naziva uznapredovali nemikrocelularni rak pluća kod odraslih. Biće korišćen u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje raka (durvalumabom i hemioterapijom).

Pošto će lijek IMJUDO biti davan u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje raka, važno je i da pročitate uputstva za te druge ljekove. Ako imate dodatnih pitanja o tim ljekovima, obratite se svom ljekaru.

Lijek IMJUDO ne smijete koristiti

ako ste alergični na tremelimumab ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (navedeni u dijelu 6). Ukoliko nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru.

Upozorenja i mjere opreza

Porazgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primite lijek IMJUDO ukoliko:

• imate autoimuno oboljenje (bolest u okviru koje imunološki sistem organizma napada sopstvene ćelije)
• ste imali transplantaciju organa
• imate probleme sa plućima ili disanjem
• imate probleme sa jetrom.

Porazgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primite lijek IMJUDO ukoliko bi se bilo šta od toga moglo odnositi na Vas.

Kada primite lijek IMJUDO, kod Vas se mogu javiti neka ozbiljna neželjena dejstva.

Vaš ljekar Vam može dati druge ljekove koji sprječavaju teže komplikacije, a koji će Vam pomoći u ublažavanju simptoma. Vaš ljekar može pomjeriti sljedeću dozu lijeka IMJUDO ili prekinuti Vaše liječenje lijekom IMJUDO. Ukoliko se kod Vas javi bilo koje neželjene dejstvo navedeno u nastavku, odmah se obratite svom ljekaru:

• nov ili pogoršan kašalj, gubitak daha; bolove u grudima (mogu biti znaci upale pluća)
• mučnina ili povraćanje, osjećaj da ste manje gladni, bol na desnoj strani stomaka, žutilo kože ili belilo očiju, pospanost, tamna mokraća ili krvarenje ili pojava modrica lakše nego obično mogu biti znaci upale jetre)
• proliv ili češće stolice nego obično, stolice koje su crne ili ljepljive sa sadržajem krvi ili sluzi, jaki bolovi ili osetljivost u želucu (mogu biti znaci upale crijeva ili rupe u crijevima)
• ubrzan rad srca, ekstremni umor, dobijanje na težini ili gubitak težine, vrtoglavica ili gubitak svjesti, gubitak kose, osjećaj hladnoće, zatvor, glavobolje koje ne prolaze ili neuobičajene glavobolje (mogu biti znaci upaljenih žlijezda, posebno tiroidne, nadbubrežne, hipofize ili pankreasa)
• jači osjećaj gladi ili žeđi nego obično, mokrenje češće nego obično, povišen nivo šećera u krvi, ubrzano i duboko disanje, zbunjenost, slatkast miris daha, slatkast ili metalan ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja (mogu biti znaci dijabetesa)
• smanjena količinu mokraće koju izbacujete (mogu biti znak upale bubrega)
• osip, svrab, plikovi na koži ili ranice u ustima ili na drugim vlažnim površinama (mogu biti znaci upale kože)
• bol u grudima, gubitak daha, nepravilan rad srca (mogu biti znaci upale srčanog mišića)
• bolovi ili slabost ili brzo zamaranje mišića (mogu biti znaci upale ili drugih problema sa mišićima)
• groznica ili drhtavica, svrab ili osip, crvenilo, gubitak daha ili šištanje (vizing), vrtoglavica ili povišena temperatura (mogu biti znaci reakcije povezane sa infuzijom)
• napadi, ukočenost vrata, glavobolja, povišena temperatura, drhtavica, povraćanje, osjetljivost očiju na svjetlost, konfuzija i pospanost (mogu biti znaci upale mozga ili membrane oko mozga i kičmene moždine)
• zapaljenje kičmene moždine (transverzalni mijelitis): simptomi mogu uključivati bol, utrnulost, peckanje ili slabost u rukama ili nogama; probleme sa bešikom ili crijevima, uključujući potrebu za češćim mokrenjem, urinarnu inkontinenciju, otežano mokrenje i zatvor;
• bol, slabost i paraliza u šakama, stopalima ili rukama (mogu biti znaci upale nerava, Gilen-Bareov sindrom)
• bol u zglobovima, otok i/ili ukočenost (mogu biti znaci upale zglobova, imunološki posredovani artritis)
• crvenilo oka, bol u oku, osjetljivost na svjetlost i/ili promjene vida (mogu biti znaci i simptomi upale oka, uveitisa)
• krvarenje (iz nosa ili desni) odnosno pojava modrica (mogu biti znaci malog broja trombocita u krvi).

Odmah se obratite svom ljekaru ukoliko se kod Vas javi bilo koji od gore pomenutih simptoma.

Djeca i adolescenti

Lijek IMJUDO ne treba davati djeci i adolescentima mlađim od 18 godina jer nije proučen kod tih pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove. To uključuje ljekove koji se izdaju bez ljekarskog recepta i biljne ljekove.

Trudnoća i plodnost

Ovaj lijek se ne preporučuje tokom trudnoće. Recite svom ljekaru ukoliko ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju. Ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju morate da koristite efikasnu kontracepciju dok ste na terapiji lijekom IMJUDO i najmanje 3 mjeseca nakon Vaše poslednje doze.

Dojenje

Recite svom ljekaru ukoliko dojite. Nije poznato da li lijek IMJUDO prelazi u mlijeko dojilja. Možda ćete dobiti savjet da ne dojite tokom liječenja ni barem još 3 mjeseca nakon Vaše posljednje doze.

Uticaj lijeka IMJUDO na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije vjerovatno da će lijek IMJUDO uticati na Vaše upravljanje motornim vozilima ili rukovanje mašinama. Ipak, ukoliko se kod Vas jave neželjena dejstva koja utiču na Vašu sposobnost koncentracije i reagovanja, treba da budete oprezni pri rukovanju mašinama.

Lijek IMJUDO ima nizak sadržaj natrijuma

Lijek IMJUDO sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u svakoj dozi, te se može reći da je u suštini bez natrijuma.

Lijek IMJUDO sadrži polisorbat

Ovaj lijek sadrži 0,3 mg polisorbata 80 u bočici od 1,25 ml ili 3 mg polisorbata 80 u bočici od 15 ml što je ekvivalentno 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu izazvati alergijske reakcije. Obavijestite Vašeg ljekara ako imate bilo kakve poznate alergije.

Lijek IMJUDO će Vam biti dat u bolnici ili na klinici pod nadzorom iskusnog ljekara. Vaš ljekar će Vam davati lijek IMJUDO u venu kap po kap (infuzija) u trajanju od oko jednog sata.

Daje se u kombinaciji sa durvalumabom za liječenje raka jetre.

Preporučena doza

• Ako imate 40 kg ili više, doza je 300 mg kao jednokratna pojedinačna doza.
• Ako imate manje od 40 kg, doza će biti 4 mg po kg Vaše tjelesne težine.

Kada se lijek IMJUDO daje u kombinaciji sa durvalumabom za liječenje raka jetre, prvo ćete primiti lijek IMJUDO, a nakon toga durvalumab.

Daje se u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom za liječenje raka pluća.

Preporučena doza

• Ako imate 34 kg ili više, doza je 75 mg svake 3 nedelje.
• Ako imate manje od 34 kg, doza će biti 1 mg po kg Vaše tjelesne težine svake 3 nedjelje.

Obično ćete primiti ukupno 5 doza lijeka IMJUDO. Prve 4 doze se daju u 1, 4, 7. i 10. nedjelji. Peta doza se obično daje 6 nedelja kasnije, u 16. nedelji. Vaš ljekar će odlučiti tačno koliko terapija Vam je potrebno.

Kada se lijek IMJUDO daje u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom, prvo ćete primiti lijek IMJUDO, a nakon toga durvalumab i onda hemioterapiju.

Ukoliko propustite zakazani termin

Veoma je važno da ne propustite dozu ovog lijeka. Ukoliko propustite zakazani termin, odmah pozovite ljekara kako biste ponovo zakazali termin.

Ako imate dodatnih pitanja o liječenju, obratite se svom ljekaru.

Kao i svi drugi ljekovi, ovaj lijek može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kada primite lijek IMJUDO, kod Vas se mogu javiti neka ozbiljna neželjena dejstva. Pogledajte dio 2 za detaljnu listu.

Odmah se obratite svom ljekaru ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava, a koje je bilo zabilježeno u kliničkim studijama sa pacijentima koji su primali lijek IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom.

Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su u kliničkim studijama kod pacijenata koji su uzimali IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 od 10 osoba)

• nedovoljno aktivna štitasta žlijezda što može da izazove umor ili dobijanje na težini
• kašalj
• proliv
• bol u želucu
• abnormalni rezultati testova funkcije jetre (povišena aspartat aminotransferaza, povišena alanin aminotransferaza)
• osip na koži
• svrab
• povišena tjelesna temperatura
• oticanje nogu (periferni edem)

Česta (mogu da se jave kod 1 od 10 osoba)

• infekcije gornjeg respiratornog trakta
• plućna infekcija (pneumonija)
• bolest nalik gripu
• infekcije zuba i mekih tkiva u ustima
• previše aktivna štitasta žlijezda što može da izazove ubrzan rad srca ili gubitak težine
• upala štitne žlijezde (tiroiditis)
• smanjeno lučenje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde, što može izazvati umor
• zapaljenje pluća (pneumonitis)
• abnormalni testovi funkije pankreasa
• zapaljenje crijeva (kolitis)
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• zapaljenje kože
• noćno znojenje
• bolovi u mišićima (mialgija)
• abnormalni rezultati testova funkcije jetre (povišen nivo kreatinina u krvi)
• bolovi pri mokrenju (dizurija)
• reakcija na infuziju lijeka koja može da izazove povišenu temperaturu ili crvenilo

Povremena (mogu da se jave kod 1 od 100 osoba)

• gljivična infekcija u ustima
• nizak broj trombocita sa znacima obilnog krvarenja i pojave modrica (imunska trombocitopenija)
• nedovoljno aktivna hipofiza; upala hipofize
• dijabetes melitus tip 1
• stanje u kojem mišići postaju slabi i dolazi do brzog zamora mišića (mijastenija gravis)
• upala membrane oko kičmene moždine i mozga (meningitis)
• zapaljenje srca (miokarditis)
• promuklost (disfonija)
• pojava ožiljaka u plućnom tkivu
• pojava plikova na koži
• zapaljenje mišića (miozitis)
• zapaljenje mišića i sudova
• zapaljenje bubrega (nefritis) koje može da smanji količinu mokraće
• zapaljenje zglobova (imunološki uzrokovan artritis)

Rijetka (mogu da se jave kod 1 od 1000 osoba)

• dijabetes insipidus
• zapaljenje oka (uveitis)
• zapaljenje mozga (encefalitis)
• zapaljenje nerava (Guillain-Barré sindrom)
• rupa u crijevu (intestinala perforacija)
• celijakija (karakterisana simptomima kao što su bol u stomaku, dijareja i nadimanje nakon konzumiranja hrane koja sadrži gluten)
• zapaljenje bešike (cistitis). Znaci i simptomi mogu da obuhvate često odnosno bolno mokrenje, potrebu za mokrenjem, krv u urinu, bol ili pritisak u donjem dijelu stomaka.

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena uz nepoznatu učestalost (ne može procijeniti na osnovu postojećih podataka)

• zapaljenje dijela kičmene moždine (transverzalni mijelitis)
• nedostatak ili smanjenje digestivnih enzima koje proizvodi pankreas (egzokrina insuficijencija pankreasa)

Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su u kliničkim studijama kod pacijenata koji su uzimali lijek IMJUDO u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi platine:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 od 10 osoba)

• infekcije gornjeg respiratornog trakta
• plućna infekcija (pneumonija)
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca
• smanjen broj bijelih krvnih zrnaca
• smanjen broj trombocita
• nedovoljno aktivna štitasta žlijezda što može da izazove umor ili dobijanje na težini
• smanjen apetit
• kašalj
• mučnina
• proliv
• povraćanje
• zatvor
• abnormalni rezultati testova funkcije jetre (povišena aspartat aminotransferaza, povišena alanin aminotransferaza)
• gubitak kose
• osip na koži
• svrab
• bol u zglobovima (artralgija)
• osjećaj umora ili slabosti
• povišena tjelesna temperatura

Česta (mogu da se jave kod 1 od 10 osoba)

• bolest nalik gripu
• gljivična infekcija u ustima
• smanjen broj belih krvnih zrnaca sa znacima povišene temperature
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, bijelih krvnih zrnaca i trombocita (pancitopenija)
• previše aktivna štitasta žlijezda što može da izazove ubrzan rad srca ili gubitak težine
• smanjeni nivoi hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde, što može izazvati umor
• nedovoljno aktivna hipofiza; upala hipofize
• upala štitne žlijezde (tiroiditis)
• upala nerava koja uzrokuje utrnulost, slabost, bockanje ili bol koji peče u rukama i nogama (periferna neuropatija)
• zapaljenje pluća (pneumonitis)
• promuklost (disfonija)
• zapaljenje sluzokože usta ili usana
• abnormalni testovi funkije pankreasa
• bol u želucu
• zapaljenje crijeva (kolitis)
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis)
• zapaljenje jetre koje može da izazove mučninu ili smanjen osjećaj gladi (hepatitis)
• bolovi u mišićima (mialgija)
• abnormalne rezultate testova funkcije jetre (povišen nivo kreatinina u krvi)
• bolovi pri mokrenju (dizurija)
• oticanje nogu (periferni edem)
• reakcija na infuziju lijeka koja može da izazove povišenu temperaturu ili crvenilo

Povremena (mogu da se jave kod 1 od 100 osoba)

• infekcije zuba i mekih tkiva u ustima
• mali broj trombocita sa znacima obilnog krvarenja i pojave modrica (imunska trombocitopenija)
• dijabetes insipidus
• dijabetes melitus tip 1
• zapaljenje mozga (encefalitis)
• zapaljenje srca (miokarditis)
• pojava ožiljaka u plućnom tkivu
• pojava plikova na koži
• noćno znojenje
• zapaljenje kože
• zapaljenje mišića (miozitis)
• zapaljenje mišića i sudova
• zapaljenje bubrega (nefritis) koje može da smanji količinu mokraće
• zapaljenje bešike (cistitis). Znaci i simptomi mogu da obuhvate često odnosno bolno mokrenje, potrebu za mokrenjem, krv u urinu, bol ili pritisak u donjem dijelu stomaka.
• zapaljenje oka (uveitis)
• zapaljenje zglobova (imunski posredovan artritis)

Rijetka (mogu da se jave kod 1 od 1000 osoba)

• stanje u kojem mišići postaju slabi i dolazi do brzog zamora mišića (mijastenija gravis)
• zapaljenje nerava (Guillain-Barré sindrom)
• zapaljenje membrane oko kičmene moždine i mozga (meningitis)
• rupa u crijevu (intestinala perforacija)
• celijakija (karakterisana simptomima kao što su bol u stomaku, dijareja i nadimanje nakon konzumiranja hrane koja sadrži gluten)

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena uz nepoznatu učestalost (ne može procijeniti na osnovu postojećih podataka)

• zapaljenje dijela kičmene moždine (transverzalni mijelitis)
• nedostatak ili smanjenje digestivnih enzima koje proizvodi pankreas (egzokrina insuficijencija pankreasa)

Ukoliko se kod Vas javi bilo koje prethodno navedeno neželjeno dejstvo, odmah se obratite svom ljekaru.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek IMJUDO će Vam biti dat u bolnici ili na klinici, a za njegovo čuvanje zaduženi su zdravstveni radnici.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i na naljepnici na bočici („Važi do“). Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvajte u frižideru (2 °C - 8 °C).

Ne zamrzavajte.

Čuvajte u originalnom pakovanju kako biste lijek zaštitili od svjetlosti.

Nemojte koristiti ovaj lijek ukoliko je zamućen, ukoliko se javila diskoloracija ili su vidljive čestice.

Nemojte čuvati bilo koju neiskorišćenu količinu rastvora za infuziju kako biste je ponovo upotrijebili. Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek IMJUDO

Aktivna supstanca je tremelimumab.

Svaki ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg tremelimumaba.

Jedna bočica koncentrata od 1,25 ml sadrži 25 mg tremelimumaba.

Jedna bočica koncentrata od 15 ml sadrži 300 mg tremelimumaba.

Pomoćne supstance su: histidin, histidin hidrohlorid monohidrat, trehaloza dihidrat, dinatrijum edetat dihidrat (pogledajte dio 2 „IMJUDO ima nizak sadržaj natrijuma”), polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek IMJUDO i sadržaj pakovanja

Lijek IMJUDO je koncentrat za rastvor za infuziju (sterilan koncentrat), bez konzervansa, bistar do blago opalescentan, bezbojan do blago žut rastvor, bez ili praktično bez vidljivih čestica.

Dostupne su dvije veličine pakovanja lijeka IMJUDO:

• 1,25 ml (ukupno 25 mg tremelimumaba) koncentrata u bočici od providnog stakla tipa I sa elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa ljubičastim flip-off zatvaračem koji se skida. U pakovanju se nalazi 1 bočica sa jednom dozom.
• 15 ml (ukupno 300 mg tremelimumaba) koncentrata u bočici od providnog stakla tipa I sa elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa tamnoplavim flip-off zatvaračem koji se skida. U pakovanju se nalazi 1 bočica sa jednom dozom.

Ne moraju sve veličine pakovanja biti u prometu na tržištu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AstraZeneca AB

Gärtunavägen, Södertälje, 152 57, Švedska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Imjudo, koncentrat za rastvor za infuziju, 20mg/ml, bočica, staklena, 1x1.25ml: 2030/24/6727 – 9230 od 20.12.2024. godine

Imjudo, koncentrat za rastvor za infuziju, 20mg/ml, bočica, staklena, 1x15ml: 2030/24/6728 – 9231 od 20.12.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Avgust, 2025. godine

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su isključivo zdravstvenim radnicima:

Priprema i primjena infuzije:

• Ljekove za parenteralnu primjenu treba vizuelno pregledati zbog čestica i diskoloracije pre primjene. Koncentrat je bistar do opalescentan, bezbojan do blago žut rastvor, bez vidljivih čestica. Bacite bočicu ukoliko je rastvor mutan, ili ukoliko se u njemu vide diskoloracija ili čestice.
• Ne mućkajte bočicu.
• Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice i prebacite u kesu za intravensku infuziju koja sadrži rastvor natrijum hlorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %), ili rastvor glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5 %) kako biste pripremili razblaženi rastvor sa konačnom koncentracijom u rasponu od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml. Promješajte razblaženi rastvor laganim okretanjem.
• Kada se jednom razblaži lijek odmah upotrijebite. Razblaženi rastvor ne smije se zamrzavati. Ukoliko se ne iskoristi odmah, ukupno vrijeme od bušenja bočice do početka primjene ne treba da bude duže od 24 sata na tmperaturi 2 °C do 8 °C ili 12 sati na sobnoj temperaturi (do 25 °C). Ukoliko stoje u frižideru, intravenske kese moraju da se ostave da dostignu sobnu temperaturu prije primjene. Dajte rastvor za infuziju intravenski tokom 1 sata kroz sterilan, linijski filter veličine pora 0,2 ili 0,22 mikrona, koji se slabo vezuje za proteine.
• Nemojte da dajete druge ljekove kroz istu infuzionu liniju.
• Lijek IMJUDO je pojedinačna doza. Bacite svu neupotrijebljenu količinu koja je ostala u bočici.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa lokalnim propisima.