IMFINZI 50mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Preosetljivost na aktivnu supstancu (supstance) ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Preporučena prilagođavanja liječenja vidjeti u Tabeli 2, u dijelu 4.2.

U slučaju sumnje na imunološki izazvana neželjena dejstva, potrebno je sprovesti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključile druge moguće etiologije. Zavisno od težine neželjenih dejstava, potrebno je odložiti ili trajno prekinuti primjenu lijeka IMFINZI ili lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom. Potrebno je uvesti liječenje kortikosteroidima ili endokrinom terapijom. Kod događaja koji zahtijevaju liječenje kortikosteroidima, nakon njihovog poboljšanja do ≤ 1. stepena, dozu kortikosteroida treba postupno smanjivati tokom perioda od najmanje mjesec dana. Ako dođe do pogoršanja ili izostane poboljšanje, treba razmotriti povećanje doze kortikosteroida i/ili primjenu dodatnih sistemskih imunosupresiva.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, komercijalni naziv i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabeležiti.

Imunološki posredovani pneumonitis

Imunološki posredovani pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća, definisana kao bolest koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javili su se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Za događaje 2. stepena treba uvesti prednizon u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalent, a zatim dozu postupno smanjivati. Za događaje 3. ili 4. stepena treba uvesti metilprednizolon u početnoj dozi od 2 - 4 mg/kg na dan ili ekvivalent te zatim dozu postupno smanjivati.

Pneumonitis i radijacioni pneumonitis

Radijacioni pneumonitis se često bilježi kod pacijenata koji primaju radijacionu terapiju pluća, a kliničke slike pneumonitisa i radijacionog pneumonitisa su veoma slične. U studiji PACIFIC, kod pacijenata koji su završili terapiju uz najmanje 2 ciklusa istovremene hemoradijacije u periodu od 1 do 42 dana prije početka ispitivanja, pneumonitis ili radijacioni pneumonitis javili su se kod 161 (33,9%) pacijenta u grupi liječenoj lijekom IMFINZI i 58 (24,8%) u grupi koja je primala placebo, uključujući 3. gradus (3,4% prema 3,0%) i 5. gradus (1,1% u odnosu na 1,7%).

Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi pneumonitisa ili radijacionog pneumonitisa. Sumnju na pneumonitis treba potvrditi radiografskim snimanjem i isključiti druge infektivne etiologije i etiologije povezane sa bolešću i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2.

Imunološki posredovani hepatitis

Imunološki posredovani hepatitis, definisan kao bolest koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, ukupnog bilirubina i alkalne fosfataze potrebno je kontrolisati prije uvođenja terapije i prije svake sledeće infuzije. Dodatno praćenje treba razmotriti na osnovu kliničke procjene. Imunološki posredovani hepatitis treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje svih stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta pa zatim dozu postupno smanjivati.

Imunološki posredovani kolitis

Imunološki posredovani kolitis ili dijareja, definisan kao bolest koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Kod pacijenata koji su primali IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom prijavljene su neželjene reakcije na lijek kao što su perforacija crijeva i perforacija debelog crijeva. Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi kolitisa/dijareje i intestinalne perforacije i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje stepena 2- 4. treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati. U slučaju sumnje na perforaciju crijeva BILO KOJEG stepena odmah se treba posavjetovati sa hirurgom.

Imunološki posredovane endokrinopatije

Imunološki posredovana hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis

Imunološki posredovane hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis javile su se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, a hipertireoza može da prati hipertireozu (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti u smislu patoloških rezultata testova funkcije tireoidee prije i periodično tokom terapije i kako je indikovano na osnovu kliničke procjene. Imunološki posredovane hipotireozu, hipertireozu i tireoiditis treba liječiti u skladu s preporukama iz dijela 4.2. Za imunološki uzrokovanu hipotireozu 2 - 4. stepena treba uvesti supstituciono liječenje hormonima štitne žlijezde prema kliničkoj indikaciji. Za imunološki uzrokovanu hipertireozu/tireoiditis 2 - 4. stepena može se uvesti simptomatsko liječenje.

Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija

Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili klinički znakovi i simptomi adrenalne insuficijencije. U slučaju simptomatske adrenalne insuficijencije, pacijente treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje 2 - 4. stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati, a prema kliničkoj indikaciji može se uvesti i hormonsko supstituciono liječenje.

Imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1

Imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1, koji se u početku može manifestovati kao dijabetička ketoacidoza i koji može biti smrtonosan ako se ne otkrije na vrijeme, javio se kod pacijenata koji su primali IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili klinički znakovi i simptomi dijabetes melitusa tipa 1. U slučaju simptomatskog dijabetes melitusa tipa 1, pacijente treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje 2- 4. stepena može se uvesti liječenje insulinom prema kliničkoj indikaciji.

Imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam

Imunološki posredovani hipofizitis ili hipopituitarizam javili su se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili klinički znakovi i simptomi hipofizitisa ili hipopituitarizma. U slučaju simptomatskog hipofizitisa ili hipopituitarizma, pacijente treba liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2.

Za događaje 2 - 4. stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati, a prema kliničkoj indikaciji može se uvesti i hormonsko supstituciono liječenje.

Imunološki posredovani nefritis

Imunološki posredovani nefritis, definisan kao bolest koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti u smislu patoloških rezultata testova funkcije bubrega prije i periodično tokom terapije lijekom IMFINZI ili lijekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, i liječiti prema preporukama u dijelu 4.2. Za događaje 2 - 4. stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.

Imunološki posredovani osip

Imunološki posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid), definisan kao bolest koja zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Događaji Stivens–Džonsonovog sindroma ili toksična epidermalna nekroliza zabeleženi su kod pacijenata liječenih inhibitorima PD-1. Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi osipa ili dermatitisa i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje 2. stepena koji traju duže od nedelju dana ili događaje 3. i 4. stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.

Imunološki posredovani miokarditis

Imunološki posredovani miokarditis koji može biti fatalan javio se kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi imunološki posredovanog miokarditisa i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje 2 - 4. stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi od 2 - 4 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati. Ako ne dođe do poboljšanja za 2 - 3 dana uprkos primjeni kortikosteroida, potrebno je odmah uvesti dodatnu imunosupresivnu terapiju. Nakon povlačenja neželjenog dejstva (0. stepen) treba početi postupno smanjivati dozu kortikosteroida i nastaviti je smanjivati tokom najmanje mjesec dana.

Imunološki posredovani pankreatitis

Imunološki posredovani pankreatitis javio se kod pacijenata koji su primali IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi imunološki posredovanog pankreatitisa i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2.

Ostale imunološki posredovane neželjene reakcije

S obzirom na mehanizam dejstva lijeka IMFINZI ili lijeka IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom, mogu se javiti i druge potencijalne imunološki posredovane neželjene reakcije. Kod pacijenata liječenih lijekom IMFINZI u monoterapiji ili lijekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom zabilježene su sljedeće imunološki posredovane neželjene reakcije: miastenija gravis, transverzalni mijelitis, miozitis, polimiozitis, rabdomioliza meningitis, encefalitis, Gilen–Bareov sindrom, imunska trombocitopenija, imunološki uzrokovan artritis, uveitis i neinfektivni cistitis (pogledajte dio 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi i liječiti kako se preporučuje u dijelu 4.2. Za događaje 2 - 4. stepena treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.

Reakcije povezane sa infuzijom

Pacijente treba pratiti kako bi se primijetili znakovi i simptomi reakcija povezanih sa infuzijom. Teške reakcije povezane sa infuzijom zabilježene su kod pacijenata koji su primali lijek IMFINZI ili lijek IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom (pogledajte dio 4.8). Reakcije povezane sa infuzijom treba liječiti u skladu s preporukama u dijelu 4.2. Kod događaja 1. ili 2. stepena težine može se razmotriti premedikacija za profilaksu reakcija na sledeće infuzije. Teške reakcije na infuziju 3. ili 4. stepena treba zbrinuti u skladu sa standardima ustanove, odgovarajućim smjernicama za kliničku praksu i/ili smjernicama stručnih društava.

Bolesnici s postojećom autoimunom bolešću

Podaci iz opservacijskih ispitivanja ukazuju na povećan rizik od imunološki uzrokovanih neželjenih dejstava nakon terapije inhibitorom kontrolnih tačaka imunog sistema kod pacijenata s postojećom autoimunom bolešću u odnosu na one bez takve bolesti. Osim toga, zabilježena su česta razbuktavanja postojeće autoimune bolesti, ali većina njih bila je blage težine i mogla se zbrinuti.

Mera opreza specifična za bolest (BTC)

Holangitis i infekcije bilijarnog trakta

Holangitis i infekcije bilijarnog trakta nijesu neuobičajeni događaji kod pacijenta s uznapredovalim BTC. Događaji holangitisa bili su prijavljeni u studiji TOPAZ-1 u obje terapijske grupe (14,5% [IMFINZI + hemioterapija] u odnosu na 8,2% [placebo + hemioterapija]); ovi događaji su uglavnom bili u vezi s bilijarnim stentovima i nijesu bili imunološki posredovani u etiologiji. Pacijenti s BTC (naročito pacijenti s bilijarnim stentovima) treba pažljivo da se prate u pogledu razvoja holangitisa ili infekcija bilijarnog trakta prije početka liječenja i zatim redovno nakon toga.

Metastatski NSCLC

Dostupni su ograničeni podaci o starijim pacijentima (> 75 godina) liječenim lijekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine (pogledati djelove 4.8 i 5.1). Preporučuje se da se pažljivo razmotri odnos mogućih koristi i rizika tog režima liječenja kod svakog pacijenta pojedinačno.

Pacijenti koji su isključeni iz kliničkih studija

Pacijenti sa sljedećim stavkama isključeni su iz kliničkih studija: funkcionalni skor ECOG na početku > 2; aktivna ili prethodna dokumentovana autoimuna bolest u periodu od 2 godine od početka studije; imunodeficijencija u anamnezi; teške imunološki posredovane neželjene reakcije u anamnezi; medicinska stanja zbog kojih je bila neophodna sistemska imunosupresija, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida (<10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno); nekontrolisana interkurentna bolest, aktivna tuberkuloza ili hepatitis B ili C ili HIV infekcija ili pacijenti koji su primili živu atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana prije ili nakon početka terapije lijekom IMFINZI. U odsustvu podataka, durvalumab treba oprezno koristiti u tim populacijama nakon pažljivog razmatranja potencijalne koristi/rizika u svakom pojedinačnom slučaju.

Bezbjednost konkurentne profilaktičke kranijalne iradijacije (engl. prophylactic cranial irradiation, PCI) uz upotrebu lijeka IMFINZI kod pacijenata ES-SCLC nije poznata.

Više informacija o kriterijuma za isključivanje za svaku studiju pogledajte u dijelu 5.1.

Upotreba sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije početka primjene durvalumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida (<10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) ne preporučuje se zbog njihove potencijalne interferencije sa farmakodinamskom aktivnošću i efikasnošću durvalumaba. Ipak, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon početka primjene durvalumaba za liječenje imunološki posredovanih neželjenih reakcija (pogledajte dio 4.4).

Sa durvalumabom nijesu vršene formalne farmakokinetičke studije interakcije između ljekova. Pošto su primarni putevi eliminacije durvalumaba proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema ili ciljano posredovana dispozicija, ne očekuju se metaboličke reakcije između ljekova. Farmakokinetika interakcije između lijeka durvalumab i hemioterapije procijenjena je u studiji CASPIAN i dokazano je da konkomitantno liječenje durvalumabom nije uticalo na farmakokinetiku etopozida, karboplatina ili cisplatina. Pored toga, na osnovu analize farmakokinetike populacije, konkomitantno liječenje hemioterapijom nije imalo značajan uticaj na farmakokinetiku durvalumaba. Farmakokinetičke interakcije između durvalumaba u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine bile su procijenjivane u studiji POSEIDON, u kojoj nijesu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između tremelimumaba, durvalumaba, nab-paklitaksela, gemcitabina, pemetrekseda, karboplatina ili cisplatina kod njihove istovremene primjene.

Žene koje mogu da rađaju / kontracepcija

Žene koje mogu da rađaju treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom liječenja durvalumabom i najmanje 3 mjeseca nakon što prime posljednju dozu durvalumaba.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni durvalumaba kod trudnica. Na osnovu mehanizma dejstva, durvalumab ima potencijal da utiče na održavanje trudnoće, a kod mišjeg alogenog modela trudnoće, prekid signala PD-L1 rezultovao je povećanjem broja slučajeva gubitka fetusa. Studije na životinjama sa durvalumabom nijesu ukazale na reproduktivnu toksičnost (pogledajte dio 5.3). Poznato je da ljudska IgG1 prolaze kroz barijeru placente, a placentalni transfer durvalumaba potvrđen je u studijama na životinjama. Durvalumab može da ošteti fetus kada se daje trudnicama i ne preporučuje se tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju koje ne koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i najmanje 3 mjeseca nakon što prime posljednju dozu.

Dojenje

Nije poznato da li se durvalumab izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Postojeći toksikološki podaci o makaki majmunima pokazali su niske nivoe durvalumaba u majčinom mlijeku 28. dana nakon porođaja (pogledajte dio 5.3). Kod ljudi se u majčino mlijeko mogu prenijeti antitijela, ali potencijal za resorpciju i opasnost po novorođenče nijesu poznati. Ipak, potencijalni rizik za dijete koje je dojeno ne može se isključiti. Neophodno je donijeti odluku da li trajno prekinuti dojenje ili trajno ili privremeno prekinuti terapiju lijekom durvalumab, uzimajući u obzir prednosti dojenja za dijete i prednosti terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka o eventualnim dejstvima durvalumaba na fertilitet kod ljudi ili životinja.

Durvalumab nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Kratak pregled bezbjednosnog profila lijeka

IMFINZI u monoterapiji

Bezbjednost lijeka IMFINZI u monoterapiji je zasnovana na objedinjenim podacima kod 4045 pacijenata sa različitim tipovima tumora. Lijek IMFINZI primjenjivan je u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje, 20 mg/kg na svake 4 nedjelje. Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su kašalj / produktivni kašalj (18,7%), dijareja (16,1%), osip (15,5 %), artralgija (13.8%), pireksija (13,0%), bol u abdomenu (13,0%) infekcija gornjeg respiratornog trakta (12.1%), pruritus (11,4%) i hipertireoza (10,9%). Najčešće (> 2%) NCI CTCAE gradus > 3 neželjene reakcije bile su pneumonija (3,6%) i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (2,9%).

Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 3,7% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida terapije bile su pneumonitis (0,9%) i pneumonija (0,7%).

Primjena lijeka IMFINZI je odložena ili privremeno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 13,0% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do odlaganja ili prekida doze bile su pneumonija (2,2%) i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze (2,2%).

Bezbjednost lijeka IMFINZI u monoterapiji kod pacijenata liječenih od HCC zasnovana na objedinjenim podacima kod 492 pacijenata i bio je u skladu sa ukupnim bezbjednosnim profilom u grupi monoterapije IMFINZI (N = 4 045). Najčešće (> 10%) neželjene reakcije su bile povećanje AST/povećan ALT (20,3%), bol u stomaku (17,9%), dijareja (15,9%), pruritus (15,4%) i osip (15,2%). Najčešće (> 2%) neželjene reakcije stepena ≥ 3 bile su povećanje AST/ALT (8,1%) i bol u stomaku (2,2%).

IMFINZI je prekinut zbog neželjenih reakcija kod 3,7% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije bile su povećanje AST/ALT (0,8%) i hepatitis (0,6%).

IMFINZI je odložen ili privremeno prekinut zbog neželjenih reakcija kod 11,6% pacijenata. Najčešća neželjena reakcija koje dovodi do odlaganja ili prekida je povećanje AST/ALT (5,9%).

IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom

Bezbjednost lijeka IMFINZI primijenjenog u kombinaciji sa hemioterapijom zasniva se na objedinjenim podacima 603 pacijenata iz 2 studije (TOPAZ-1 i CASPIAN). Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su neutropenija (53,1%), anemija (43,9%), mučnina (37,5%), umor (36,8%), trombocitopenija (28,0%), konstipacija (25,4%) smanjeni apetit (22,6%), bol u abdomenu (18,4%), alopecija (18,4%), leukopenija (17,2%), povraćanje (16,9%), pireksija (15,1%), osip (14,8%), dijareja (13,8%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze (10,9%), kašalj / produktivni kašalj (10,8%) i pruritus (10,4%). Najčešće (>2%) neželjene reakcije kod NCI CTCAE gradusa > 3 bile su neutropenija (35,2%), anemija (17,4%), trombocitopenija (11,1%), leukopenija (7,1%), umor (5,0%), febrilna neutropenija (3,0%), povećanje vrijednosti aspartat aminotrasferaze ili alanin aminotransferaze (2,8%) i pneumonija (2,5%).

Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 2,0% pacijenata. Najčešća neželjena reakcija koja je dovela do prekida terapije bio je zamor (0,3%).

Primjena lijeka IMFINZI je odložena ili privremeno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 29,2% pacijenata. Najčešće teške neželjene reakcije koje su dovele do privremenog prekida liječenja bile su neutropenija (17,1%), anemija (3,8%), trombocitopenija (4,3%), leukopenija (3,5%), umor (1,7%) i pireksija (1,3).

IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom 75 i hemioterapijom na bazi platine

Bezbjednost lijeka IMFINZI primijenjenog u kombinaciji sa tremelimumabom 75 mg i hemioterapijom zasniva se na podacima 330 pacijenata sa metastatskim NSCLC-om. Najčešće neželjene reakcije (> 20%) bile su anemija (49,7%), mučnina (41,5%), neutropenija (41,2%), umor (36,1%), osip (25,8%), trombocitopenija (24,5%) i dijareja (21,5%). Najčešće (> 2%) teške neželjene reakcije (≥ gradusa 3 prema NCI CTCAE) bile su neutropenija (23,9%), anemija (20,6%), pneumonija (9,4%), trombocitopenija (8,2%), leukopenija (5,5%), umor (5,2%), povišene vrijednosti lipaze (3,9%), povišene vrijednosti amilaze (3,6%), febrilna neutropenija (2,4%), kolitis (2,1%) i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze (2,1%).

Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 8,5% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida terapije bile su pneumonija (2,1%) i kolitis (1,2%).

Primjena lijeka IMFINZI privremeno je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 49,4% pacijenata. Najčešće teške neželjene reakcije koje su dovele do privremenog prekida liječenja bile su neutropenija (16,1%), anemija (10,3%), trombocitopenija (7,3%), leukopenija (5,8%), pneumonija (5,2%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze (4,8%), kolitis (3,3%) i pneumonitis (3,3%).

IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom 300 mg

Bezbjednost lijeka IMFINZI kombinaciji s jednom dozom od 300 mg zasniva se na objedinjenim podacima 462 pacijenta sa HCC (objedinjeni podaci o primjeni kod HCC) u studiji HIMALAYA i još jednoj studiji na pacijentima sa HCC, Studiji 22. Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su osip (32,5%), pruritus (25,5%), dijareja (25,3%), bol u abdomenu (19,7%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze (18,0%), pireksija (13,9%), hipotireoza (13,0%), kašalj / produktivni kašalj (10,8%), periferni edem (10,4%) i povećanje lipaze (10,0%) (pogledajte Tabelu 4). Najčešće teške neželjene reakcije (NCI CTCAE gradus > 3) bile su povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotrasferaze (8,9%), povišene vrijednosti lipaze (7,1%), povišene vrijednosti amilaze (4,3%) i dijareja (3,9%).

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su kolitis (2,6%), dijareja (2,4%), pneumonija (2,2%) i hepatitis (1,7%).

Učestalost prekida liječenja zbog neželjenih reakcija iznosila je 6,5%. Najčešće neželjene reakcije koje dovode do prekida terapije bile su hepatitis (1,5%) i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze / alanin aminotransferaze (1,3%).

Ozbiljnost neželjenih reakcija na lijek je procijenjena na osnovu kriterijuma CTCAE koji definišu gradus 1 = blag, gradus 2 = umjereni, gradus 3 = ozbiljni, gradus 4 = opasan po život i gradus 5 = smrt.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 3 je navedena incidenca neželjenih reakcija u skupu podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u monoterapiji (N = 4045) i kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom (N = 603). Ako nije drugačije navedeno, u tabeli 4 navodi se incidenca neželjenih reakcija kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom 75 i hemioterapijom na bazi platine u studiji POSEIDON (N = 330) i kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMFINZI u kombinaciji s jednom dozom tremelimumaba 300 mg u objedinjenim podacima pacijenata HCC (N = 462). Neželjene reakcije su prema klasi sistema organa u rečniku medicinske terminologije MedDRA. U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije predstavljene su po opadajućoj učestalosti. Odgovarajuća kategorija po učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lijek definiše se kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10.000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10.000); nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije na lijek predstavljene su po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3. Neželjene reakcije na lijek kod pacijenata liječenih lijekom IMFINZI

	IMFINZI u monoterapiji	IMFINZI u kombinaciji s hemioterapijom
Infekcije i infestacije
Veoma često	Infekcije gornjeg respiratornog traktaa
Često	Pneumonijab,c, influenca, oralna kandidijaza, dentalne infekcije i infekcije oralnog mekog tkivad	Pneumonijab,c, infekcije gornjeg respiratornog traktaa
Povremeno		Oralna kandidijaza, influenca, dentalne infekcije i infekcije oralnog mekog tkivad
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma često		Anemija, leukopenijae, neutropenijaf, trombocitopenijag
Često		Febrilna neutropenija, pancitopenijac
Rijetko	Imunska trombocitopenijac
Endokrini poremećaji
Veoma često	Hipotireoidizamh
Često	Hipertireoidizami	Adrenalna insuficijencija, hipertireoidizami, hipotiroidizamh
Povremeno	Tiroiditisj, Adrenalna insuficijencija	Tiroiditisj, Dijabetes melitus tipa 1
Retka	Dijabetes melitus tipa 1, hipofizitis/hipopituitarizam, dijabetes insipidus
Poremećaji oka
rijetko	uveitis	uveitis
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma često		Smanjen apetit
Poremećaji nervnog sistema
Često		Periferna neuropatijak
Retka	Miastenija gravis, Meningitisl
Nije poznata	Neinfektivni encefalitism, Gilen-Bareov sindrom, transverzalni mijelitisbn
Srčani poremećaji
Povremeno	Miokarditis
Poremećaji respiratornog sistema, toraksa i medijastinuma
Veoma često	Kašalj / produktivni kašalj	Kašalj / produktivni kašalj
Često	Pneumonitisc, disfonija	Pneumonitis
Povremeno	Intersticijalna bolest pluća	Intersticijalna bolest pluća, disfonija
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često	Dijareja, bol u abdomenuo	Dijareja, bol u abdomenuo, konstipacija, mučnina, povraćanje
Često		Stomatitisp
Povremeno	Kolitisq, pankreatitisr	Kolitisq, pankreatitisr
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma često		Povišena aspartat aminotransferaza ili povišena alanin aminotransferazam
Često	Hepatitisc,t, Povišena aspartat aminotransferaza ili povišena alanin aminotransferazac,s	Hepatitisc,t
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma često	Osipu, pruritus	Osipu, alopecija, pruritus
Često	Noćno znojenje	Dermatitis
Povremeno	Dermatitis, psorijaza, pemfigoidv	Pemfigoidv, noćno znojenje, psorijaza
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma često	Artralgija
Često	Mialgija	Mialgija, artralgija
Povremeno	Miozitisw	imunološki uzrokovan artritis
Retka	Polimiozitisw,x,, imunološki uzrokovan artritis
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Često	Povišen nivo kreatinina u krvi, disurija	Povišen nivo kreatinina u krvi, disurija
Povremeno	Nefritisy
Retka	Neinfektivni cistitis
Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene
Veoma često	Pireksija	Pireksija, umorz
Često	Periferni edemaa	Periferni edemaa
Povreda, trovanje i proceduralne komplikacije
Često	Reakcija povezana s infuzijombb	Reakcija povezana s infuzijombb

Učestalost neželjenih reakcija možda ne može u potpunosti da se pripiše samo lijeku durvalumab, ali može sadržati dejstva postojećih oboljenja ili drugih ljekova koji se koriste u kombinaciji.

a uključuje laringitis, nazofaringitis, peritonzilarni apsces, faringitis, rinitis, sinusitis, tonzilitis, traheobronhitis i infekciju gornjih respiratornih puteva

b uključuje pneumoniju uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii, pneumoniju, adenovirusnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju, citomegalovirusnu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu bakterijama roda Haemophilus, pneumokoknu pneumoniju, streptokoknu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu gljivicama roda Candida i pneumoniju uzrokovanu bakterijama roda Legionella

c uključujući smrtni ishod

d uključuje gingivitis, infekciju usne duplje, periodontitis, upalu zubne pulpe (pulpitis), zubni apsces i zubnu infekciju

e uključuje leukopeniju i smanjen broj belih krvnih zrnaca.

f uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila

g uključuje smanjen broj trombocita i trombocitopeniju

h uključuje autoimunu hipotireozu, hipotireozu, imunološki uzrokovanu hipotireozu, povišene vrijednosti hormona koji stimuliše štitnu žlijezdu, u krvi

i uključuje hipertireozu, Basedowljevu bolest, imunološki uzrokovanu hipertireozu i snižene vrijednosti hormona koji stimuliše štitnu žlijezdu, u krvi

j uključuje autoimuni tireoiditis, imunološki uzrokovan tireoiditis, tireoiditis i subakutni tireoiditis

k uključuje perifernu neuropatiju, paresteziju i perifernu senzornu neuropatiju

l uključuje meningitis i neinfektivni meningitis

m prijavljena učestalost iz kliničkih ispitivanja kompanije AstraZeneca koja su u toku i koja nijesu obuhvaćena objedinjenim skupom podataka je: „rijetko“ i uključuje smrtni ishod

n događaji su prijavljeni na osnovu podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet

o uključuje bol u abdomenu, bol u donjem abdomenu, bol u gornjem abdomenu i bol u bokovima

p uključuje stomatitis i upalu sluznice

q uključuje kolitis, enteritis, enterokolitis i proktitis

r uključuje pankreatitis i akutni pankreatitis

s uključuje povišen nivo alanin aminotransferaze, povišen nivo aspartat aminotransferaze, povišen nivo enzima u jetri i povišen nivo transaminaza

t uključuje autoimuni hepatitis, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje, hepatotoksičnost, akutni hepatitis i imunski posredovani hepatitis

u uključuje eritemski osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritusni osip i pustularni osip, eritem, ekcem, osip.

v uključuje pemfigoid, bulozni dermatitis i pemfigus. Prijavljena učestalost iz završenih ispitivanja i onih koja su u toku je „povremeno“

w uključuje rabdomiolizu, miozitis i polimiozitis

x polimiozitis (sa smrtnim ishodom) zabilježen je kod jednog pacijenta liječenog lijekom IMFINZI u sponzorisanom kliničkom ispitivanju koje je u toku, a koje nije obuhvaćeno objedinjenim skupom podataka

y uključuje autoimuni nefritis, tubulointersticijalni nefritis, nefritis, glomerulonefritis i membranski glomerulonefritis

z uključuje umor i asteniju

aa uključuje periferni edem i periferno oticanje

bb uključuje reakciju povezanu s infuzijom i urtikariju koja nastupa na dan primjene ili 1 dan nakon primjene

Tabela 4. Neželjene reakcije na lijek kod pacijenata liječenih lijekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom

	IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom 75 i hemioterapijom na bazi platine	IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom 300 mg
Infekcije i	infestacije
Veoma često	Infekcije gornjeg respiratornog traktaa, pneumonijab
Često	Influenca, oralna kandidijaza	Infekcije gornjeg respiratornog traktaa , Pneumonijab, Influenca, Dentalne infekcije i infekcije oralnog mekog tkivac
Povremeno	Dentalne infekcije i infekcije oralnog mekog tkivac	Oralna kandidijaza
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma često	Anemijad, Neutropenijad,e, Trombocitopenijad,f, Leukopenijad, g
Često	Febrilna neutropenijad, Pancitopenijad
Povremeno	Imunska trombocitopenija
Nije poznata		Imunska trombocitopenijah
	IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom 75 i hemioterapijom na bazi platine	IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom 300 mg
Endokrini	poremećaji
Veoma često	Hipotireoidizami	Hipotireozai
Često	Hipotireoidizamj, adrenalna insuficijencija, hipopituitarizam/hipofizitis, tiroiditisk	Hipertireoidizamj, tiroiditisk, Adrenalna insuficijencija
Povremeno	Dijabetes insipidus, Dijabetes melitus tipa 1	Hipopituitarizam/hipofizitis
Nije poznata		Dijabetes insipidush, Dijabetes melitus tip 1h
Poremećaji oka
Povremeno	Uveitis
Rijetko		Uveitish
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma često	Smanjen apetitd
Poremećaji nervnog sistema sistema
Često	Periferna neuropatijad,l
Povremeno	Encefalitism,	Miastenija gravis, meningitis
Nije poznata	Miastenija gravisn, Gilen-Bareov sindromn, meningitisn	Gilen-Bareov sindromh, encefalitish
Srčani poremećaji
Povremeno	Miokarditiso	Miokarditis
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma često	Kašalj / produktivni kašalj	Kašalj / produktivni kašalj
Često	Pneumonitisp, disfonija	Pneumonitisp
Povremeno	Intersticijalna bolest pluća	Disfonija, intersticijalna bolest pluća
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često	Mučninad, dijareja, konstipacijad, povraćanjed	Dijareja, bol u abdomenuq
Često	Stomatitisd,r, povišena amilaza, bol u abdomenuq, povišena lipaza, kolitiss, pankreatitist	Povišena lipaza, povišena amilaza, kolitiss, pankreatitist,
Nije poznata	Perforacija crevan, perforacija debelog crevan	Perforacija crevah, perforacija debelog crevah
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma često	Povišena aspartat aminotransferaza / povišena alanin aminotransferazau	Povišena aspartat aminotransferaza / povišena alanin aminotransferazau
Često	Hepatitisv	Hepatitisv
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma često	Alopecijad, osipw, pruritus	Osipw, pruritus
Često		Dermatitisx, noćno znojenje,
Povremeno	Dermatitis, noćno znojenje, pemfigoid	Pemfigoid
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma često	Artralgija
Često	Mialgija	Mialgija
Povremeno	Miozitisy, polimiozitisy, imunološki uzrokovan artritisn	Miozitisy, polimiozitisy, imunološki uzrokovan artritis
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Često	Povišen nivo kreatinina u krvi, disurija	Povišen nivo kreatinina u krvi, disurija
Povremeno	Nefritis, neinfektivni cistitis	Nefritisz
Nije poznata		Neinfektivni cistitish
Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene
Veoma često	Umord, pireksija	Pireksija, periferni edemaa
Često	Periferni edemaa
Povreda, trovanje i proceduralne komplikacije
Često	Reakcija povezana s infuzijombb	Reakcija povezana s infuzijombb

a Uključuje laringitis, nazofaringitis, faringitis, rinitis, sinuzitis, tonzilitis, traheobronhitis i infekciju gornjeg respiratornog trakta.

b uključuje pneumoniju koju izaziva pneumocystis jirovecii, pneumoniju i bakterijsku pneumoniju.

c Uključuje periodontitis, zubni pulpitis, zubni apsces i zubnu infekciju.

d Neželjena reakcija odnosi se samo na neželjene reakcije na hemioterapiju u studiji Poseidon. e Uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila.

f Uključuje smanjen broj trombocita i trombocitopeniju.

g Uključuje leukopeniju i smanjen broj belih krvnih zrnaca.

h Neželjena reakcija nije primećena u objedinjenim podacima o HCC, već je prijavljena kod pacijenata koji

su liječeni lijekom IMFINZI ili lijekom IMFINZI + tremelimumabom u kliničkim studijama koje sponzoriše

kompanija AstraZeneca.

i Uključuje povišene vrijednosti tireostimulišućeg hormona u krvi, hipotireozu i imunski posredovanu hipotireozu.

j Uključuje snižene vrijednosti tireostimulišućeg hormona u krvi i hipotireozu.

k Uključuje autoimuni tireoiditis, imunski posredovan tireoiditis, tireoiditis i subakutni tireoiditis.

l Uključuje perifernu neuropatiju, paresteziju i perifernu senzornu neuropatiju.

m Uključuje encefalitis i autoimuni encefalitis.

n Neželjena reakcija nije primećena u objedinjenim podacima u studiji POSEIDON, već je prijavljena kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMFINZI ili lijekom IMFINZI + tremelimumabom u kliničkim studijama izvan skupa podataka iz studije POSEIDON.

o Uključuje autoimuni miokarditis.

p Uključuje imunski posredovani pneumonitis i pneumonitis.

q Uključuje bol u abdomenu, bol u donjem abdomenu, bol u gornjem abdomenu i bol u bokovima.

r Uključuje upalu sluznice i stomatitis.

s Uključuje kolitis, enteritis i enterokolitis.

t Uključuje autoimuni pankreatitis, pankreatitis i akutni pankreatitis.

u Uključuje povišen nivo alanin aminotransferaze, povišen nivo aspartat aminotransferaze, povišen nivo enzima u jetri i povišen nivo transaminaza.

v Uključuje autoimuni hepatitis, hepatitis, hepatocelularno oštećenje, hepatotoksičnost, akutni hepatitis i imunski posredovani hepatitis.

w Uključuje ekcem, eritem, osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritusni osip i pustularni osip.

x Uključuje dermatitis i imunski posredovani dermatitis.

y Uključuje rabdomiolizu, miozitis i polimiozitis

z Uključuje autoimuni nefritis i imunski posredovani nefritis.

aa Uključuje periferni edem i periferno oticanje.

bb Uključuje reakciju povezanu s infuzijom i urtikariju.

Opis odabranih neželjenih reakcija

IMFINZI se povezuje sa imunološki posredovanim neželjenim reakcijama. Većina njih, uključujući teške reakcije, prošla je nakon uvođenja odgovarajuće medicinske terapije i/ili izmjene terapije. Podaci za sljedeće imunološki posredovane neželjene reakcije odražavaju kombinovanu bazu podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u monoterapiji za 4045 pacijenata koja obuhvata studiju PACIFIC i dodatne studije kod pacijenata sa različitim solidnim tumorima u indikacijama za koje durvalumab nije odobren. U svim studijama lijek IMFINZI primjenjivan je u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedjelje, 20 mg/kg na svake 4 nedjelje ili 1500 mg na svake 3 ili 4 nedjelje. Pojedinosti o značajnim neželjenim reakcijama lijeka IMFINZI primijenjenog u kombinaciji sa durvalumabom i hemioterapijom na bazi platine navedene su ako su zabilježene klinički važne razlike u odnosu na IMFINZI u monoterapiji.

Podaci o sljedećim imunološki posredovanim neželjenim reakcijama zasnivaju se i na podacima 2280 pacijenata koji su primali IMFINZI 20 mg/kg na svake 4 nedjelje u kombinaciji s tremelimumabom 1 mg/kg ili lijekom IMFINZI 1500 mg u kombinaciji s tremelimumabom 75 mg na svake 4 nedjelje. Pojedinosti o značajnim neželjenim reakcijama lijeka IMFINZI primijenjenog u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine navedene su ako su zabilježene klinički važne razlike u odnosu na IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom.

Podaci za sljedeće imunološki posredovane neželjene reakcije održavaju i kombinovanu bazu podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom 300 mg kod 462 pacijenta HCC (objedinjeni skup podataka o HCC). U ove dvije studiji, IMFINZI je primijenjen u dozi od 1500 mg u kombinaciji s tremelimumabom 300 mg na svake 4 nedjelje.

U dijelu 4.2 i 4.4 opisane su smernice za te neželjene reakcije.

Imunološki posredovani pneumonitis

U kombinovanoj bazi podataka o bezbjednosti monoterapije lijekom IMFINZI (n = 4045 više tipova tumora), imunološki posredovani pneumonitis javio se kod 103 (2,5%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 27 (0,7%) pacijenata, 4. gradus kod 2 (<0,1%) pacijenta i 5. gradus kod 7 (0,2%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 56 dana (raspon: 2–814 dana). Sedamdeset pet od 103 pacijenta primilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno), a 2 pacijenta su primila i infliksimab, a 1 pacijent je dobio i ciklosporin. Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta kod 40 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 61 pacijenta.

Imunološki posredovani pneumonitis javljao se češće kod pacijenata u studiji PACIFIC koji su završili terapiju sa istovremenom hemoradijacijom u periodu od 1 do 42 dana prije početka studije (10,7%), nego kod ostalih pacijenata u kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka (1,0%).

U studiji PACIFIC (n = 475 u grupi koja je primala IMFINZI i n = 234 u grupi koja je primala placebo) imunološki posredovani pneumonitis javio se kod 47 (9,9%) pacijenata u grupi liječenoj lijekom IMFINZI i 14 (6,0%) pacijenata u grupi koja je primala placebo, uključujući 3. gradus kod 9 (1,9%) pacijenata koji su primali IMFINZI u odnosu na 6 (2,6%) pacijenata koji su primali placebo i 5. gradus (fatalni) kod 4 (0,8%) pacijenata koji su primali lijek IMFINZI u odnosu na 3 (1,3%) pacijenta koji su primali placebo. Srednje vrijeme do početka u grupi liječenoj lijekom IMFINZI bilo je 46 dana (raspon: 2–342 dana) u odnosu na 57 dana (raspon: 26–253 dana) u grupi koja je primala placebo. U grupi liječenoj lijekom IMFINZI, svi pacijenti su dobili sistemske kortikosteroide, uključujući 30 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) i 2 pacijenta koja su primila i infliksimab. U grupi koja je primala placebo, svi pacijenti su dobili sistemske kortikosteroide, uključujući 12 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) i 1 pacijenta koji je primio i ciklofosfamid i takrolimus. Neželjena dejstva su otklonjena kod 29 pacijenata liječenih lijekom IMFINZI u odnosu na 6 koji su primali placebo.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani pneumonitis javio se kod 86 (3,8%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 30 (1,3%) pacijenata, gradusa 4 kod 1 (< 0,1%) pacijenta i gradusa 5 (smrtonosne) kod 7 (0,3%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 57 dana (raspon: 8–912 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 79 od 86 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Sedam pacijenata je primalo i druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto kod 39 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 51 pacijenta.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki posredovani pneumonitis javio se kod 6 (1,3%) pacijenata, uključujući događaj gradusa 3 kod 1 (0,2%) pacijenta i događaj gradusa 5 (smrtonosan) kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 29 dana (raspon 5–774 dana). Šest pacijenata je primilo sistemske kortikosteroide, a 5 od 6 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Jedan pacijent je primao i druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto kod 2 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 3 pacijenta.

Imunološki posredovani hepatitis

U kombinovanoj bazi podataka o bezbjednosti monoterapije lijekom IMFINZI, imunološki posredovani hepatitis javio se kod 112 (2,8%) pacijenata, uključujući gradus 3 kod 65 (1,6%) pacijenata, gradus 4 kod 8 (0,2%) pacijenata i gradus 5 (fatalni) kod 6 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 31 dana (raspon: 1-644 dana). Osamdeset šest od 112 pacijenata dobilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Sedam pacijenta dobila su i terapiju mikofenolatom. Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta kod 26 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 54 pacijenta.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani pneumonitis javio se kod 80 (3,5%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 48 (2,1%) pacijenata, gradusa 4 kod 8 (0,4%) pacijenata i gradusa 5 (smrtonosne) kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 36 dana (raspon: 1–533 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 68 od 80 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Osam pacijenata je primalo i druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto kod 27 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 47 pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki posredovani hepatitis javio se kod 34 (7,4%) pacijenta, uključujući događaje gradusa 3 kod 20 (4,3%) pacijenata, gradusa 4 kod 1 (0,2%) pacijenta i gradusa 5 (smrtonosne) kod 3 (0,6%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 29 dana (raspon 13–313 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 32 od 34 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Devet pacijenata je primalo i druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto kod 10 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 13 pacijenata.

Imunološki posredovani kolitis

U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka o monoterapiji lijekom IMFINZI, imunološki posredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 77 (1,9%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 15 (0,4%) pacijenata i 4. gradus kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 71 dana (raspon: 1–920 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama primilo je pedeset pet od 77 pacijenata (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Dva pacijenta su primila i terapiju infliksimabom, a 1 pacijent je primio i mikofenolat. Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta kod 13 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 54 pacijenta.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 167 (7,3%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 76 (3,3%) pacijenata i gradusa 4 kod 3 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 57 dana (raspon: 3–906 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 151 od 167 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Ukupno 22 pacijenta su primala i druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto kod 54 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 141 pacijenta.

Perforacija creva i perforacija debelog creva nijesu bile često prijavljivane kod pacijenata koji su primali IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki posredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 31 (6,7%) pacijenta, uključujući događaje gradusa 3 kod 17 (3,7%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 23 dana (raspon 2–479 dana).

Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 28 od 31 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Četiri pacijenta primala su i druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto kod 5 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 29 pacijenata.

Kod pacijenata koji su primali IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom u studijama van objedinjenih podataka o primjeni kod HCC zabilježena je perforacija crijeva (rijetko).

Imunološki posredovane endokrinopatije

Imunološki posredovani hipotireoidizam

U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka o monoterapiji lijekom IMFINZI, imunološki posredovani hipotireoidizam javio se kod 307 (7,6%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 3 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 86 dana (raspon: 1-951 dana). Od 307 pacijenata, 303 pacijenata je primilo supstitucionu hormonsku terapiju, a 5 pacijenta je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) za imunološki posredovani hipotireoidizam. Nije bilo pacijenata kod kojih je trajno prekinuta terapija lijekom IMFINZI zbog imunološki posredovane hipertireoze. Neželjena dejstva su se povukla kod 61 pacijenta.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovana hipotireoza javila se kod 209 (9,2%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 6 (0,3%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 85 dana (raspon: 1–624 dana). Trinaest pacijenata je primilo sistemske kortikosteroide, a 8 od 13 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Liječenje je trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 52 pacijenta. Imunološki posredovanoj hipotireozi su prethodili imunološki posredovana hipertireoza kod 25 pacijenata ili imunološki posredovani tireoiditis kod 2 pacijenta.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki posredovana hipotireoza javila se kod 46 (10,0%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 85 dana (raspon 26–763 dana). Jedan pacijent primao je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Svim pacijentima je bila neophodna druga terapija, uključujući hormonsku supstitucionu terapiju. Neželjena dejstva su se povukla kod 6 pacijenata. Imunološki posredovanoj hipotireozi je prethodila imunološki posredovana hipertireoza kod 4 pacijenta.

Imunološki posredovana hipertireoza

U kombinovanoj bazi bezbjednosnih podataka o monoterapiji lijekom IMFINZI, imunološki posredovani hipertireoidizam javio se kod 64 (1,6%) pacijenta, uključujući slučaj 3. gradusa kod 1 (< 0.1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 43 dana (raspon: 1–253 dana). Medicinsku terapiju primilo je pedeset devet od 64 pacijenata (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kanala kalcijuma ili beta-blokator), 13 pacijenata je primilo sistemske kortikosteroide, a 5 od 13 sistemsku terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija lijekom IMFINZI zbog imunološki posredovanje hipertireoze. Neželjena dejstva su se povukla kod 47 pacijenata. Kod dvadeset dva pacijenta hipotireoidizam se javio nakon hipertireoidizma.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovana hipotireoza javila se kod 62 (2,7%) pacijenta, uključujući događaje gradusa 3 kod 5 (0,2%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 33 dana (raspon: 4–176 dana). Osamnaest pacijenata je primilo sistemske kortikosteroide, a 11 od 18 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Bilo je neophodno da pedeset tri pacijenta primaju drugu terapiju (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kalcijumskih kanala ili beta-blokator), kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija zbog hipertireoze. Neželjena dejstva su se povukla kod 47 pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki posredovana hipertireoza javila se kod 21 (4,5%) pacijenta, uključujući gradus 3 kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 30 dana (raspon 13–60 dana). Četiri pacijenta primala su sistemske kortikosteroide, a sva četiri pacijenta primila su terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Bilo je neophodno da 20 pacijenata prima drugu terapiju (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kalcijumskih kanala ili beta-blokator).

Kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija zbog hipertireoze. Neželjena dejstva su se povukla kod 17 pacijenata.

Imunološki posredovani tireoiditis

U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka o monoterapiji lijekom IMFINZI, imunološki posredovani tiroiditis javio se kod 16 (0,4%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 57 dana (raspon: 14–217 dana). Od 16 pacijenata, 13 pacijenta je primilo supstitucionu hormonsku terapiju, a 3 pacijenta su primila terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Kod jednog pacijenta trajno je prekinuta terapija lijekom IMFINZI zbog imunološki posredovanog tiroiditisa. Neželjena dejstva su se povukla kod 5 pacijenata. Kod tri pacijenta hipotireoidizam se javio nakon tiroiditisa.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani tiroiditis javio se kod 15 (0,7%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 57 dana (raspon: 22–141 dan). Pet pacijenata je primilo sistemske kortikosteroide, a 2 od 5 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Bilo je neophodno da 13 pacijenata prima drugu terapiju, uključujući hormonsku supstitucionu terapiju, tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kalcijumskih kanala ili beta-blokator. Nije bilo pacijenata kod kojih je trajno prekinuta terapija zbog imunološki posredovanog tireoiditisa. Neželjena dejstva su se povukla kod 5 pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki posredovani tireoiditis javio se kod 6 (1,3%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 56 dana (raspon 7–84 dana). Dva pacijenta su primila sistemske kortikosteroide, a 1 od 2 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Svim pacijentima je bila neophodna druga terapija, uključujući hormonsku supstitucionu terapiju. Neželjena dejstva su se povukla kod 2 pacijenta.

Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija

U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka o monoterapiji lijekom IMFINZI, imunološki posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod 20 (0,5%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 6 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 157,5 dana (raspon: 20–547 dana). Svih 20 pacijenata primilo je sistemske kortikosteroide; 7 od 20 pacijenata primilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Nije bilo pacijenata kod kojih je trajno prekinuta terapija lijekom IMFINZI zbog imunološki posredovane adrenalne insuficijencije. Neželjena dejstva su se povukla kod 6 pacijenta.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod 33 (1,4%) pacijenta, uključujući događaje gradusa 3 kod 16 (0,7%) pacijenata i gradusa 4 kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 105 dana (raspon 20–428 dana). Ukupno trideset dva pacijenta su primila sistemske kortikosteroide, a 10 od 32 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Liječenje je trajno prekinuto kod jednog pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 11 pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod 6 (1,3%) pacijenata, uključujući gradus 3 kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 64 dana (raspon 43–504 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 1 od 6 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Neželjena dejstva su se povukla kod 2 pacijenta.

Imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1

U kombinovanoj bazi podataka o bezbjednosti monoterapije lijekom IMFINZI, imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1 javio se kod 3 (<0,1%) pacijenta, uključujući gradijus 3 kod 2 (<0,1%) pacijenta i gradijus 4 kod 1 (<0,1%) pacijenta. Vrijeme do početka bilo je 43 dana (raspon: 42–518 dana). Kod sva tri pacijenta potrebna je dugotrajna insulinska terapija. IMFINZI je trajno prekinut kod jednog pacijenta. Jedan pacijent se oporavio i jedan pacijent se oporavio s posljedicama.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1 javio se kod 6 (0,3%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 1 (<0,1%) pacijenta i gradusa 4 kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 58 dana (raspon: 7220 dana). Svim pacijentima bio je neophodan insulin. Liječenje je trajno prekinuto kod 1 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 1 pacijenta.

Imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam

U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka sa monoterapijom lijekom IMFINZI, imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 4 (<0,1%) pacijenta, uključujući gradus 3 kod 3 (< 0.1%) pacijenta. Vrijeme do početka za događaje bilo je od 74 dana (raspon: 44-225 dana). Dva pacijenta primala su terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno), a dva pacijenta su prekinuli terapiju lijekom IMFINZI usljed imunološki posredovanog hipofizitisa/hipopituitarizma i neželjena dejstva su se povukla kod 1 pacijenta.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 16 (0,7%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 8 (0,4%) pacijenata. Medijana vremena do početka za događaje iznosila je 123 dana (raspon 63–388 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 8 od 16 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Za četiri pacijenta bila je neophodna i endokrina terapija. Liječenje je trajno prekinuto kod 2 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 7 pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 5 (1,1%) pacijenata. Medijana vremena do početka za događaje iznosila je 149 dana (raspon 27–242 dana). Četiri pacijenta su primila sistemske kortikosteroide, a 1 od 4 je primio terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Za tri pacijenta bila je neophodna i endokrina terapija. Neželjena dejstva su se povukla kod 2 pacijenta.

Imunološki posredovani nefritis

U kombinovanoj bazi bezbjednosnih podataka o monoterapiji lijekom IMFINZI, imunološki posredovani nefritis javio se kod 18 (0,4%) pacijenta, uključujući gradus 3 kod 4 (<0,1%) pacijenta i gradus 4 kod 1 (< 0.1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 77,5 dan (raspon: 4–393 dana). Trinaest pacijenata primilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno), a 1 pacijent je primio i mikofenolat. Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta kod 7 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 9 pacijenata.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani nefritis javio se kod 9 (0,4%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 79 dana (raspon: 39–183 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 7 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Liječenje je trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 5 pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki posredovani nefritis javio se kod 4 (0,9%) pacijenta, uključujući gradus 3 kod 2 (0,4%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 53 dana (raspon 26–242 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 3 od 4 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Liječenje je trajno prekinuto kod 2 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 3 pacijenta.

Imunološki posredovani osip

U kombinovanoj bezbjednosnoj bazi podataka sa monoterapijom lijekom IMFINZI, imunološki posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javio se kod 65 (1,6%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 17 (0,4%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 54 dana (raspon: 4–576 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama primilo je trideset tri od 65 pacijenata (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Primjena lijeka IMFINZI trajno je prekinuta kod 5 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 43 pacijenta.

Prema bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), imunološki posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javili su se kod 112 (4,9%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 17 (0,7%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 35 dana (raspon: 1–778 dana).

Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 57 od 112 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Liječenje je trajno prekinuto kod 10 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 65 pacijenata.

Prema objedinjenim podacima o primjeni kod HCC (n = 462), imunološki posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javili su se kod 26 (5,6%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 9 (1,9%) pacijenata, gradusa 4 kod 1 (0,2%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 25 dana (raspon 2–933 dana). Svi pacijenti su primili sistemske kortikosteroide, a 14 od 26 je primilo terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Jedan pacijent je primao druge imunosupresive. Liječenje je trajno prekinuto kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 19 pacijenata.

Reakcije povezane sa infuzijom

U kombinovanoj bazi podataka o bezbjednosti monoterapije lijekom IMFINZI, reakcije povezane sa infuzijom javile su se kod 55 (1,4%) pacijenata, uključujući 3. gradus kod 5 (0,1%) pacijenata. Nije bilo događaja gradusa 4 ili 5.

U bazi objedinjenih podataka o bezbjednosti lijeka IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom (n = 2280), reakcije povezane s infuzijom javile su se kod 45 (2,0%) pacijenata, uključujući događaje gradusa 3 kod 2 (<0,1%) pacijenta. Nije bilo događaja gradusa 4 ili 5.

Laboratorijske abnormalnosti

Kod pacijenata liječenih lijekom durvalumab u monoterapiji, procenti pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja u laboratorijskim testovima na gradus 3 ili 4 u odnosu na početne vrijednosti bili su sljedeći: 3,8% za povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, 6,1% za povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, 0,9% za povišene vrijednosti kreatinina u krvi, 5,4% za povišene vrijednosti amilaze i 8,4% za povišene vrijednosti lipaze. Udio pacijenata kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila  ULN bio je 19,3% a onih kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila > LLN pala svakog gradusa na

Kod pacijenata liječenih lijekom durvalumab u kombinaciji s hemioterapijom, procenti pacijenata kod kojih je došlo do do pogoršanja u laboratorijskim testovima na gradus 3 ili 4 u odnosu na početne vrijednosti bili su sljedeći: 6,4% za povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, 6,5% za povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, 4,2% za povišene vrijednosti kreatinina u krvi, 6,4% za povišene vrijednosti amilaze i 11,7% za povišene vrijednosti lipaze. Udio pacijenata kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila  ULN bio je 20,3%, a onih kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila > LLN pala svakog gradusa na

Kod pacijenata liječenih lijekom IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine, procenti pacijenata kod kojih je došlo do promene laboratorijskih abnormalnosti na gradus 3 ili 4 u odnosu na početne vrijednosti bili su sledeći: 6,2% za povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, 5,2% za povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, 4,0% za povišene vrijednosti kreatinina u krvi, 9,4% za povišene vrijednosti amilaze i 13,6% za povišene vrijednosti lipaze. Udio pacijenata kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila ULN bio je 24,8%, a onih kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila >LLN pala na

Kod pacijenata liječenih lijekom IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom, procenti pacijenata kod kojih je došlo do promene laboratorijskih abnormalnosti na gradus 3 ili 4 u odnosu na početne vrijednosti bili su sledeći: 5,1% za povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, 5,8% za aspartat aminotransferazu, 1,0% za povišene vrijednosti kreatinina u krvi, 5,9% za povišene vrijednosti amilaze i 11,3% za povišene vrijednosti lipaze. Udio pacijenata kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila  ULN bio je 4,2% a onih kod kojih je početna vrijednost TSH koja je bila > LLN pala na

Imunogenost

Imunogenost lijeka IMFINZI u monoterapiji zasniva se na objedinjenim podacima 3069 pacijenata liječenih lijekom IMFINZI 10 mg/kg na 2 nedjelje ili 20 mg/kg na svake 4 nedjelje kao jedini agens i kod kojih se može procenjivati prisustvo antitijela na lijek (ADA). Ukupno je osamdeset četiri pacijenta (2,7%) na testovima bilo pozitivno na antitijela na lijek koja su se razvila tokom liječenja. Neutrališuća antitijela (nAb) na durvalumab detektovana su kod 0,5% (16/3069) pacijenata. Prisustvo ADA nije imalo klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku ili bezbjednost. Ne postoji dovoljan broj pacijenata kako bi se odredio uticaj ADA na efikasnost.

U više studija faze III, kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMFINZI u kombinaciji s drugim terapijskim agensima, kod 0% do 10,1% pacijenata javila su se antitijela na lijek koja su se razvila tokom liječenja. Neutrališuća antitijela na durvalumab su detektovana kod 0% do 1,7% pacijenata koji su liječeni lijekom IMFINZI u kombinaciji s drugim terapijskim agensima. Prisustvo antitijela na lijek nije imalo očigledno dejstvo na farmakokinetiku ili bezbjednost.

Stariji pacijenti

Nijesu zabilježene generalne razlike u bezbjednosti između starijih (> 65 godina) i mlađih pacijenata.

Podaci o bezbjednosti kod pacijenata od 75 godina i starijih iz studija PACIFIC, CASPIAN i TOPAZ-1 su previše ograničeni da bi se donio zaključak o ovoj populaciji.

Kod metastatskih pacijenata sa NSCLC-om u studiji POSEIDON prijavljene su neke razlike u bezbjednosti između starijih (> 65 godina) i mlađih pacijenata. Podaci o bezbjednosti pacijenata starosti 75 godina ili starijim su ograničeni na ukupno 74 pacijenta. Učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija i stopa prekida primjene bilo kog od ispitivanih ljekova zbog neželjenih reakcija bila je veća kod 35 pacijenata starosti 75 ili više godina koji su liječeni lijekom IMFINZI u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine (45,7% odnosno 28,6%) nego kod 39 pacijenata starosti od 75 ili više godina koji su primali samo hemioterapiju na bazi platine (35,9% odnosno 20,5%).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

[email protected]

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema podataka o predoziranju durvalumabom. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znaka i simptoma neželjenih reakcija, i odmah uvesti odgovarajuću sistemsku terapiju.

• FARMAKOLOŠKI PODACI
• Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka, PD-1/PDL-1 inhibitori (Protein programirane ćelijske smrti 1/ligand smrti 1).

ATC kod: L01FF03

Mehanizam dejstva

Ekspresija proteina liganda 1 programirane ćelijske smrti (PD-L1) predstavlja adaptivni imunološki odgovor koji pomaže tumorima da izbjegnu otkrivanje i eliminaciju od strane imunološkog sistema. PD-L1 može biti indukovan inflamatornim signalima (npr. IFN-gama) i može se eksprimovati i na tumorske ćelije i na imunološke ćelije povezane sa tumorom u mikrosredini tumora. PD-L1 blokira funkciju i aktivaciju T-ćelija kroz interakciju sa PD-1 i CD80 (B7.1). Vezujući se za njene receptore, PD-L1 smanjuje citotoksičnu aktivnost T-ćelija, proliferaciju i proizvodnju citokina.

Durvalumab je kompletno humano, imunoglobulin G1 kapa (IgGlK) monoklonsko antitijelo koje selektivno blokira interakciju PD-L1 sa PD-1 i CD80 (B7.1). Durvalumab ne indukuje ćelijski posredovanu citotoksičnost koja zavisi od antitijela (ADCC). Selektivna blokada interakcija PD-L1/PD-1 i PD-L1/CD80 poboljšava antitumorske imunološke odgovore i povećava aktivaciju T-ćelija.

Kombinacija tremelimumaba, inhibitora CTLA-4 i durvalumaba, inhibitora PD-L1 funkcioniše tako što poboljšava aktivaciju antitumorskih T ćelija i funkcioniše u više faza imunog odgovora koji dovodi do poboljšanih odgovora protiv tumora. U modelima mišjeg singenetskog tumora, dvostruka blokada PD-L1 i CTLA-4 dovela je do poboljšane antitumorske aktivnosti.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Doze durvalumaba od 10 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 1500 mg na svake 4 nedjelje su bile procijenjene u kliničkim studijama NSCLC i ES-SCLC. Na osnovu modeliranja i simulacije izloženosti, odnosa izloženosti i bezbjednosti i upoređivanja podataka o izloženosti i efikasnosti, nema očekivanih klinički značajnih razlika u efikasnosti i bezbjednosti između doza durvalumaba od 10 mg/kg na svake 2 nedjelje ili 1500 mg na svake 4 nedjelje.

Studija NSCLC – PACIFIC

Efikasnost lijeka IMFINZI procijenjena je u studiji PACIFIC, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj, multicentričnoj studiji sa 713 pacijenata sa lokalno uznapredovalim neresektabilnim NSCLC-om. Pacijenti su primili najmanje 2 ciklusa definitivne hemoterapije na bazi platine, sa radijacionom terapijom u periodu od 1 do 42 dana prije početka studije i imali su funkcionalni status ECOG od 0 ili 1. Ukupnu dozu zračenja od 54 do 66 Gy primilo je 92% pacijenata. Iz studije su isključeni pacijenti kod kojih je došlo do progresije nakon hemoradijacione terapije, pacijenti sa prethodnom izloženošću bilo kom anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitijelu, pacijenti sa aktivnom ili prethodnom dokumentovanom autoimunom bolešću u periodu od 2 godine od početka studije; imunodeficijencijom u anamnezi; teškom imunološki posredovanom neželjenom reakcijom u anamnezi; medicinskim stanjima zbog kojih je bila neophodna sistemska imunosupresija, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida; aktivnom tuberkulozom ili hepatitisom B ili C ili HIV infekcija ili pacijenti koji su primili živu atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana prije ili nakon početka terapije lijekom IMFINZI. Pacijenti su bili randomizovani 2 : 1 da primaju 10 mg/kg lijeka IMFINZI (n = 476) ili 10 mg/kg placeba (n = 237) putem intravenske infuzije svake 2 nedjelje najduže 12 mjeseci ili do neprihvatljive toksičnosti ili potvrđene progresije bolesti. Randomizacija je stratifikovana po polu, starosti (< 65 godina u odnosu na > 65 godina) i pušačkom statusu (pušači u odnosu na nepušače). Pacijentima sa kontrolom bolesti nakon 12 mjeseci pružena je mogućnost da ponovo budu liječeni nakon progresije bolesti. Procjene tumora vršene su svakih 8 nedjelja tokom prvih 12 mjeseci, a onda svakih 12 nedjelja.

Pacijenti su uključivani bez obzira na nivo ekspresije PD-L1 njihovog tumora. U slučajevima kada je to bilo moguće, arhivski uzorci tumorskog tkiva uzeti prije hemoradijacione terapije bili su retrospektivno testirani na ekspresiju PD-L1 na tumorskim ćelijama (TC) pomoću testa VENTANA PD-L1 (SP263) IhC. Od 713 randomizovanih pacijenata, 63% pacijenata dalo je uzorak tkiva dovoljnog kvaliteta i kvantiteta za određivanje ekspresije PD-L1, a 37% je bilo nepoznato.

Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro uravnotežene među studijskim grupama. Osnovni demografski podaci sveukupne studijske populacije bili su sljedeći: muškarci (70%), starosti > 65 godina (45%), starosti > 75 godina (8%), bijelci (69%), Azijati (27%), ostali (4%), aktivni pušači (16%), bivši pušači (75%), nepušači (9%), funkcionalni status ECOG 0 (49%), funkcionalni status ECOG 1 (51%). Karakteristike bolesti bile su sljedeće: IIIA stadijum (53%), IIIB stadijum (45%), histološke podgrupe skvamozni (46%), neskvamozni (54%). Od 451 pacijenta sa ekspresijom PD-L1, 67% je bilo TC > 1% [PD-L1 TC 1-24% (32%), PD-L1 TC >25% (35%)] i 33% je bilo TC <1%.

Dva primarna parametra praćenja studije bili su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) za IMFINZI u poređenju sa placebom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti obuhvatili su PFS nakon 12 mjeseci (PFS 12) i 18 mjeseci (PFS 18) od randomizacije i vrijeme od randomizacije do druge progresije (PFS2). PFS je bilo procijenjeno „zamaskiranim“ nezavisnim centralnim pregledom (BICR) uz primjenu RECIST 1.1.

Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS u grupi liječenoj lijekom IMFINZI u poređenju sa grupom koja je primala placebo [stopa rizika (HR) = 0,52 (95% CI: 0,42, 0,65), p <0,0001]. Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje OS u grupi liječenoj lijekom IMFINZI u poređenju sa grupom koja je primala placebo[HR = 0,68 (95% CI: 0,53, 0,87), p=0,00251].

U kontrolnoj analizi nakon 5 godina, s medijanom kontrole od 34,2 mjeseca, lijek IMFINZI je nastavljao da pokazuje poboljšane vrijednosti OS i PFS u odnosu na placebo. Rezultati OS i PFS iz primarne analize i kontrolne analize su sumirani u Tabeli 5.

Tabela 5. Rezultati efikasnosti za studiju PACIFIC

	Primarna analizaa	Kontrolna analiza nakon 5 godinab
	IMFINZI	Placebo	IMFINZI	Placebo
OS
Broj smrti (%)	183 (38,4%)	116 (48,9%)	264 (55,5%)	155 (65,4%)
Medijana (mjeseci) (95% CI)	NR	28,7	47,5	29,1
HR (95% CI)	0,68 (0,53, 0,87)	0,72 (0,59, 0,89)
Dvostrana p-vrijednost	0,00251
OS nakon 24 mjeseca (%) (95% CI)	66,3%	55,6%	66,3%	55,3%
p-vrijednost	0,005
OS nakon 48 mjeseci (%) (95% CI)			49,7%	36,3%
OS nakon 60 mjeseci (%)			42,9%	33,4%
PFS
Broj događaja (%)	214 (45,0%)	157 (66,2%)	268 (56,3%)	175 (73,8%)
Medijana PFS (mjeseci) (95% CI)	16,8	5,6	16,9	5,6
HR (95% CI)	0,52 (0,42, 0,65)	0,55 (0,45, 0,68)
p-vrijednost	p<0,0001
PFS nakon 12 mjeseci (%) (95% CI)	55,9%	35,3%	55,7%	34,5%
PFS nakon 18 mjeseci (%) (95% CI)	44,2%	27,0%	49,1%	27,5%
PFS nakon 48 mjeseci (%) (95% CI)			35,0%	19,9%
PFS nakon 60 mjeseci (%) (95% CI)			33,1%	19,0%
PFS2c
Medijana PFS2 (mjeseci) (95% CI)	28,3	17,1
HR (95% CI)	0,58 (0,46, 0,73)
p-vrijednost	p<0,0001

a Primarna analiza PFS prilikom presjeka podataka 13. februara 2017. Primarna analiza OS i PFS2 prilikom presjeka podataka 22. marta 2018.

b Kontrolna analiza OS i PFS prilikom presjeka podataka 11. januara 2021.

c PFS2 se definiše kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma druge progresije (definisano lokalnom standardnom kliničkom praksom) ili smrti.

NR: Nije dostignuto

Kaplan–Majerove krive za OS i PFS iz kontrolne analize nakon 5 godina su prikazani na Slici 1 i 2.

Slika 1. Kaplan–Majerova kriva OS

14699422570756Vrijeme od randomizacije (mjeseci)020000Vrijeme od randomizacije (mjeseci)419293341575Vjerovatnoća za OS400000Vjerovatnoća za OS5441952000250IMFINZIPlacebo00IMFINZIPlacebo315658567310 Medijana OS (95% CI) IMFINZI 47,5 (38,1, 52,9)Placebo 29,1 (22,1, 35,1) Stopa rizika (95% CI): 0,72 (0,59, 0,89)020000 Medijana OS (95% CI) IMFINZI 47,5 (38,1, 52,9)Placebo 29,1 (22,1, 35,1) Stopa rizika (95% CI): 0,72 (0,59, 0,89)

Broj pacijenata u riziku
Mjeseci	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	72	75
IMFINZI	476	464	431	414	385	364	343	319	298	289	273	264	252	241	236	227	218	207	196	183	134	91	40	18	2	0
Placebo	237	220	199	179	171	156	143	133	123	116	107	99	97	93	91	83	78	77	74	72	56	33	16	7	2	0

Slika 2. Kaplan–Majerova kriva PFS

-389255132080Vjerovatnoća za PFS400000Vjerovatnoća za PFS5797551807210IMFINZIPlacebo020000IMFINZIPlacebo311404054610 Medijana PFS (95% CI) IMFINZI 16,9 (13,0, 23,9)Placebo 5,6 (4,8, 7,7) Stopa rizika (95% CI): 0,55 (0,45, 0,68)020000 Medijana PFS (95% CI) IMFINZI 16,9 (13,0, 23,9)Placebo 5,6 (4,8, 7,7) Stopa rizika (95% CI): 0,55 (0,45, 0,68)

1757045119380Vrijeme od randomizacije (mjeseci)020000Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj pacijenata u riziku
Mjeseci	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	72
IMFINZI	476	377	301	267	215	190	165	147	137	128	119	110	103	97	92	85	81	78	67	57	34	22	11	5	0
Placebo	237	164	105	87	68	56	48	41	37	36	30	27	26	25	24	24	22	21	19	19	14	6	4	1	0

Poboljšanja PFS i OS u korist pacijenata koji su primali IMFINZI u poređenju sa onima koji su primali placebo konzistentno su bilježena u svim analiziranim unaprijed definisanim podgrupama, uključujući etničku pripadnost, godine, pol, pušenje, status mutacije EGFR i histologiju.

Post-hoc analiza podgrupa prema ekspresiji PD-L1

Dodatne analize podgrupe izvršene su kako bi se procijenila efikasnost prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 25%, 1–24%, ≥ 1%, < 1%) i za pacijente čiji status PD-L1 nije moguće ustanoviti (nepoznat PD-L1). Kratak pregled rezultata PFS i OS iz kontrolne analize nakon 5 godina predstavljen je na slikama 3, 4, 5 i 6.

Slika 3. Kaplan–Majerova kriva OS za PD-L1 TC ≥ 1%

31090516985 Medijana OS (95% CI) IMFINZI 63,1 (43,7, NR)Placebo 29,6 (17,7, 44,7) Stopa rizika (95% CI): 0,61 (0,44, 0,85)00 Medijana OS (95% CI) IMFINZI 63,1 (43,7, NR)Placebo 29,6 (17,7, 44,7) Stopa rizika (95% CI): 0,61 (0,44, 0,85)546100537845Vjerovatnoća za OS400000Vjerovatnoća za OS5588001896110IMFINZIPlacebo020000IMFINZIPlacebo

1914332100799Vrijeme od randomizacije (mjeseci)400000Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj pacijenata u riziku
Mjeseci	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	72	75
IMFINZI	212	208	193	186	178	171	165	156	146	141	132	129	124	118	117	114	109	105	103	98	74	52	29	14	1	0
Placebo	91	81	75	67	64	58	52	47	45	44	41	38	38	37	36	33	31	31	30	29	24	14	8	5	2	0

2184400214185540000200005605145123888502000055695851001395020000-346075383540400000

Slika 4. Kaplan–Majerova kriva PFS za PD-L1 TC ≥ 1%

301244056515Medijana PFS (95% CI) IMFINZI 24,9 (16,9, 38,7)Placebo 5,5 (3,6, 10,3) Stopa rizika (95% CI): 0,47 (0,35, 0,64)020000Medijana PFS (95% CI) IMFINZI 24,9 (16,9, 38,7)Placebo 5,5 (3,6, 10,3) Stopa rizika (95% CI): 0,47 (0,35, 0,64)-327660120015Vjerovatnoća za PFS00Vjerovatnoća za PFS5632451703705IMFINZIPlacebo020000IMFINZIPlacebo

180594011430Vrijeme od randomizacije (mjeseci)020000Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj pacijenata u riziku
Mjeseci	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	72
IMFINZI	212	175	142	127	107	95	82	70	67	63	57	55	50	47	45	42	39	38	34	31	22	15	8	4	0
Placebo	91	59	38	34	26	22	19	16	15	15	12	11	10	10	9	9	9	9	8	8	7	2	1	1	0

Slika 5 Grafikon OS po ekspresiji PD-L1

40500304445 Događaji/N (%)IMFINZI Placebo 264/476 (55,5%) 155/237 (65,4%)103/212 (48,6%) 56/91 (61,5%)51/115 (44,3%) 27/44 (61,4%)52/97 (53,6%) 29/47 (61,7%)59/90 (65,6%) 35/58 (60,3%)102/174 (58,6%) 64/88 (72,7%)00 Događaji/N (%)IMFINZI Placebo 264/476 (55,5%) 155/237 (65,4%)103/212 (48,6%) 56/91 (61,5%)51/115 (44,3%) 27/44 (61,4%)52/97 (53,6%) 29/47 (61,7%)59/90 (65,6%) 35/58 (60,3%)102/174 (58,6%) 64/88 (72,7%)

18415099060Svi pacijentiPD-L1 TC ≥ 1%PD-L1 TC ≥ 25%PD-L1 TC 1-24%PD-L1 TC <1%PD-L1 nepoznato00Svi pacijentiPD-L1 TC ≥ 1%PD-L1 TC ≥ 25%PD-L1 TC 1-24%PD-L1 TC <1%PD-L1 nepoznato

Slika 6 Grafikon PFS po ekspresiji PD-L1

Sveukupno, bezbjednosni profil durvalumaba u podgrupi sa PD-L1 TC ≥ 1% bio je u skladu sa onim u ITT populaciji (engl. intent-to-treat, ITT), kao i onaj u podgrupi sa ekspresijom PD-L1 na < 1% tumorskih ćelija (PD-L1 TC˂1%)

Ishodi koje prijavljuju pacijenti (engl. patient-reported outcomes, PRO)

Simptomi koje su prijavljivali pacijenti, funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljem (engl. health-related quality of life, HRQoL) prikupljani su uz primjenu EORTC QLQ-C30 i njegovog modula za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13). LC13 i C30 su procenjivani na početku, svake 4 nedjelje tokom prvih 8 nedjelja, a nakon toga svakih 8 nedjelja sve do završetka perioda liječenja ili trajnog prekida terapije lijekom IMFINZI zbog toksičnosti ili progresije bolesti. Usklađenost je bila slična između grupe koja je primala IMFINZI i grupe koja je primala placebo (83% prema 85,1% popunjenih formulara koje je bilo moguće procijeniti).

Na početku nijesu zabilježene razlike u simptomima koje su prijavljivali pacijenti, funkciji i HRQoL između grupe koja je primala IMFINZI i grupe koja je primala placebo. Tokom čitavog trajanja studije, do 48. nedjelje, nije bilo klinički značajne razlike između grupe koja je primala IMFINZI i grupe koja je primala placebo u pogledu simptoma, funkcionisanja i HRQoL (procijenjeno na osnovu razlike koja je iznosila ili bila veća od 10 poena).

Studija NSCLC – POSEIDON

POSEIDON je bila studija dizajnirana za procjenu efikasnosti lijeka IMFINZI primijenjenog sa lijekom tremelimumab ili bez njega u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine. POSEIDON je bilo randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje na 1013 pacijenata sa metastatskim NSCLC-om čiji tumori nijesu imali senzibilišuće mutacije receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) ni genomske promene u kinazi anaplastičnog limfoma (ALK).

Pacijenti sa histološki ili citološki dokumentovanim metastatskim NSCLC-om bili su podobni za uključivanje. Pacijenti nijesu ranije primali hemioterapiju niti su imali bili koju drugu sistemsku terapiju za metastatski NSCLC. Prije randomizacije pacijenti su imali tumorski PD-L1 status potvrđen testom Ventana PD-L1 (SP263). Pacijenti su pri uključivanju u ispitivanje imali funkcionalni status 0 ili 1 prema kriterijima Svetske zdravstvene organizacije (SZO)/organizacije ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group).

U kliničku studiju nijesu bili uključeni pacijenti koji su imali aktivnu ili prethodno dokumentovanu autoimunu bolest; aktivne odnosno neliječene metastaze na mozgu; imunodeficijenciju u anamnezi; primjenu sistemske imunosupresije tokom 14 dana prije početka primjene lijeka IMFINZI ili tremelimumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida; aktivnu tuberkulozu ili hepatitis B ili C ili HIV infekciju ili pacijenti koji su primili živu atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana prije ili nakon početka terapije lijekom IMFINZI ili tremelimumabom (pogledajte dio 4.4).

Randomizacija je stratifikovana prema ekspresiji PD-L1 tumorskih ćelija (engl. tumour cells, TC) (TC > 50% u odnosu na TC <50%), stadijumu bolesti (Stadijum IVA prema Stadijumu IVB, prema 8. izdanju Američke komisije za karcinom) i histologiji (neskvamozni u odnosu na skvamozni).

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1 : 1 : 1 za primanje:

• 1. grupa: IMFINZI 1500 mg sa tremelimumabom 75 mg i hemioterapijom na bazi platine svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa, nakon čega je slijedio IMFINZI 1500 mg svake 4 nedjelje kao monoterapija. Peta doza lijeka tremelimumab 75 mg data je u 16. nedjelji zajedno sa 6. dozom lijeka IMFINZI.
• 2. grupa: IMFINZI 1500 mg i hemioterapijom na bazi platine svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa, nakon čega je slijedio IMFINZI 1500 mg svake 4 nedjelje kao monoterapija.
• 3. grupa: Hemioterapija na bazi platine svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa. Pacijenti su mogli da prime 2 dodatna ciklusa (ukupno 6 ciklusa nakon randomizacije) ako je to bilo klinički indikovano prema ocjeni istraživača.

U 3 terapijske grupe, pacijenti su primali jedan od sljedećih režima hemioterapije na bazi histologije:

• Neskvamozni NSCLC
• Pemetreksed 500 mg/m2 sa karboplatinom AUC 5–6 ili cisplatinom 75 mg/m2 na 3 nedjelje. Osim ako istraživač nije naveo kontraindikaciju, mogla je biti primijenjena terapija održavanja pemetreksedom.
• Skvamozni NSCLC
• Gemcitabin 1000 ili 1250 mg/m2 1. i 8. dana sa cisplatinom 75 mg/m2 ili karboplatinom AUC 5-6 1. dana svake 3 nedjelje.
• Neskvamozni ili skvamozni NSCLC
• Nab-paklitaksel 100 mg/m2 1, 8. i 15. dana sa karboplatinom AUC 5-6 1. dana svake 3 nedjelje.

Tremelimumab je primjenjivan u najviše 5 doza, osim u slučaju progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. IMFINZI i terapija održavanja pemetreksedom zavisno od histoloških karakteristika bolesti (kad je to bilo primjenjivo) nastavili su da se primjenjuju do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Procjene tumora vršene su 6. i 12. nedjelje nakon randomizacije, a zatim svakih 8 nedjelja do potvrđene objektivne progresije bolesti. Procjene preživljavanja vršene su svaka 2 mjeseca nakon trajnog prekida primjene terapija.

Dualne primarni parametri praćenja studije bili su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) za IMFINZI + hemioterapija na bazi platine u odnosu na primjenu samo hemioterapije na bazi platine. Ključni sekundarni parametri praćenja studije bili su preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) za IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine u odnosu na primjenu samo hemioterapije na bazi platine. Sekundarni parametri praćenja bili su stopa potvrđenog objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR). PFS, ORR i DoR su bile procijenjene zaslijepljenim nezavisnim centralnim pregledom (BICR) prema RECIST v1.1

Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro uravnotežene među studijskim grupama. Početne demografske karakteristike celokupne ispitivane populacije bile su sledeće: muškarci (76,0%), starost > 65 godina (47,1%), starost > 75 godina (11,3%), medijana starosti 64 godine (raspon: 27–87 godina), bijelci (55,9%), Azijci (34,6%), crnci ili Afroamerikanci (2,0%), ostali (7,6%), pacijenti koji nijesu bili hispanoameričkog ni latinoameričkog porijekla (84,2%), aktivni ili bivši pušači (78,0%), funkcionalni SZO/ECOG status 0 (33,4%), funkcionalni SZO/ECOG status 1 (66,5%). Karakteristike bolesti bile su sljedeće: Stadijum IVA (50,0%), stadijum IVB (49,6%), histološki planocelularna bolest (36,9%), histološki neplanocelularna bolest (62,9%), moždane metastaze (10,5%), ekspresija PD-L1 na > 50% tumorskih ćelija (28,8%), ekspresija PD-L1 na <50% tumorskih ćelija (71,1%).

U studiji je pokazano statistički značajno poboljšanje OS kombinacijom IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine u poređenju sa samo hemioterapijom na bazi platine. IMFINZI + tremelimumab + hemioterapija na bazi platine pokazali su statistički značajno poboljšanje PFS u poređenju sa samo hemioterapijom na bazi platine. Sažetak rezultata prikazan je u nastavku.

Farmakokinetika (PK) durvalumaba procijenjena je za IMFINZI kao jedinog agensa, u kombinaciji s hemioterapijom, u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine i u kombinaciji s tremelimumabom.

Farmakokinetika durvalumaba proučavana je na 2903 pacijenta sa solidnim tumorima, pri dozama u rasponu od 0,1 do 20 mg/kg davanim intravenski jednom na svake dvije, tri ili četiri nedjelje u monoterapiji. Farmakokinetička izloženost povećana je više nego proporcionalno u odnosnu na dozu (nelinearna farmakokinetika) pri dozama < 3 mg/kg, a proporcionalnost u odnosu na dozu (linearna farmakokinetika) pri dozama > 3 mg/kg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon približno 16 nedjelja. Na osnovu farmakokinetičke analize populacije koja je obuhvatila 1878 pacijenata koji su primili durvalumab u monoterapiji u opsegu doze od > 10 mg/kg na 2 nedjelje, geometrijska srednja vrijednost volumena distribucije u stabilnom stanju (Vss) bio je 5,64 l. Klirens durvalumaba (CL) vremenom se smanjivao što je dovelo do geometrijske sredine klirensa u stabilnom stanju (CLss) od 8,16 ml/h 365. dana; smanjenje CLss nije smatrano klinički relevantnim. Terminalno poluvrijeme eliminacije (t1/2), na osnovu početnog CL, bilo je približno 18 dana. Nije bilo klinički značajne razlike između farmakokinetike durvalumaba kao jedinog agensa, u kombinaciji s hemioterapijom, u kombinaciji s tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine i u kombinaciji s tremelimumabom. Primarni putevi eliminacije durvalumaba su proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema ili ciljano posredovana dispozicija.

Specijalne populacije

Starost (19–96 godina), tjelesna težina (31–149 kg), pol, pozitivan status antitijela na lijek (ADA), nivoi albumina, nivoi LDH, nivoi kreatinina, rastvorivi PD-L1, tip tumora, rasa ili status ECOG nijesu imali klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku durvalumaba.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago [klirens kreatinina (CrCL) 60 do 89 ml/min] i umjereno oštećenje funkcije bubrega [klirens kreatinina (CrCL) 30 do 59 ml/min] nijesu imali klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku durvalumaba. Dejstvo teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 15 do 29 ml/min) na farmakokinetiku durvalumaba nije poznato; ipak, pošto se monoklonska antitijela tipa IgG ne eliminišu pretežno putem bubrega, promjena funkcije bubrega ne bi trebalo da utiče na eliminaciju durvalumaba.

Oštećenje funkcije jetre

Blago oštećenje funkcije jetre (bilirubin ≤ ULN i AST > ULN ili bilirubin > 1,0 do 1,5 × ULN i bilo koja AST) i umjereno oštećenje funkcije jetre (bilirubin > 1,5 do 3 x ULN i bilo koja AST) nijesu imali klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku durvalumaba. Dejstvo teške insuficijencije jetre (bilirubin > 3,0 x ULN i bilo koja AST) na farmakokinetiku durvalumaba nije poznato; ipak, pošto se klirens IgG monoklonskih antitijela ne vrši primarno hepatičkim putevima, ne očekuje se da promjena u funkciji jetre utiče na izloženost durvalumabu.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika durvalumaba u kombinaciji sa tremelimumabom procjenjivala se kod 50 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina u ispitivanju D419EC00001. Pacijenti su primali durvalumab u dozi od 20 mg/kg u kombinaciji s tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg ili durvalumab u dozi od 30 mg/kg u kombinaciji sa tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg intravenski svake 4 nedjelje tokom 4 ciklusa, a zatim durvalumab u monoterapiji svake 4 nedjelje. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, sistemska izloženost durvalumabu kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase ≥ 35 kg liječenih durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svake 4 nedjelje bila je slična izloženosti kod odraslih osoba liječenih durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svake 4 nedjelje, dok je kod pedijatrijskih pacijenata (tjelesne mase ≥ 35 kg) liječenih durvalumabom u dozi od 30 mg/kg svake 4 nedjelje izloženost bila približno 1,5 puta veća nego kod odraslih osoba liječenih durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svake 4 nedjelje. Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase < 35 kg liječenih durvalumabom u dozi od 30 mg/kg svake 4 nedjelje sistemska izloženost bila je slična izloženosti kod odraslih osoba liječenih durvalumabom u dozi od 20 mg/kg svake 4 nedjelje.

Kancerogenost i mutagenost

Karcinogeni i genotoksični potencijal durvalumaba nije procijenjen.

Reproduktivna toksikologija

Kako je zabilježeno u literaturi, putanja PD1/PD-L1 igra centralnu ulogu u očuvanju trudnoće tako što održava imunološku toleranciju majke za fetus, a kod mišjih alogenih modela trudnoće, pokazalo se da prekid signala PD-L1 rezultira povećanim brojem slučajeva gubitka fetusa. U studijama reprodukcije kod životinja, primjena durvalumaba kod trudnih makaki majmunica od potvrde trudnoće do porođaja, pri nivoima izloženosti oko 18 puta većim nego onih zabilježenih u kliničkoj dozi od 10 mg/kg durvalumaba (na osnovu AUC), bila je povezana sa placentalnim transferom, ali ne i sa toksičnošću za majku ili uticajem na embriofetalni razvoj, ishod trudnoće ili postnatalni razvoj. Zanemarljivi nivoi durvalumaba otkriveni su u mlijeku makaki majmuna 28. dana nakon porođaja.

Histidin

Histidin hidrohlorid monohidrat

Trehaloza dihidrat

Polisorbat 80

Voda za injekcije

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Neotvorena bočica

3 godine.

Razblažen rastvor

Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi pokazana je u periodu do 30 dana na temperaturi između 2°C i 8°C i do 24 sata na sobnoj temperaturi (do 25°C) od trenutka pripreme.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vremena skladištenja lijeka spremnog za upotrebu i uslovi prije upotrebe odgovornost su korisnika i obično nijesu duža od 24 sata na 2°C do 8°C ili 12 sati na sobnoj temperaturi (do 25ºC), osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od svjetlosti.

Za uputstva o uslovima čuvanja lijeka nakon razblaženja, pogledati dio 6.3.

2,4 ml (ukupno 120 mg durvalumaba) koncentrata u bočici od stakla tipa 1 sa elastomernim zapušačem i sivim aluminijumskim zaptivnim dijelom koji se skida. U pakovanju se nalazi 1 bočica.

10 ml (ukupno 500 mg durvalumaba) koncentrata u bočici od stakla tipa 1 sa elastomernim zapušačem i bijelim aluminijumskim zaptivnim dijelom koji se skida. U pakovanju se nalazi 1 bočica.

Priprema rastvora

IMFINZI se isporučuje u bočici za jednu dozu i ne sadrži bilo kakve konzervanse, neophodno je postupati u skladu sa aseptičnom tehnikom.

• Vizuelno pregledati lijek u cilju provjere da li u njemu postoje čestice i promjena boje. IMFINZI je bistar do opalescentan, bezbojan do blago žut rastvor. Baciti bočicu ukoliko je rastvor mutan, ili ukoliko je u njemu vidljiva promjena boje ili čestice. Ne mućkati bočicu.
• Izvući potrebnu količinu iz bočice lijeka IMFINZI i prebaciti u kesu za intravensku infuziju koja sadrži rastvor natrijum hlorida za injekciju koncentracije 9 mg/ml (0,9%), ili rastvor glukoze za injekciju koncentracije 50 mg/ml (5%). Promiješati razblaženi rastvor laganim okretanjem. Konačna koncentracija razblaženog rastvora treba da bude između 1 mg/ml i 15 mg/ml. Ne zamrzavati niti mućkati rastvor.
• Baciti svu neupotrijebljenu količinu koja je ostala u bočici.

Primjena

• Dati rastvor za infuziju intravenski tokom 1 sata kroz intravensku liniju koja sadrži sterilan, linijski filter od 0,2 ili 0,22 mikrona koji se slabo vezuje za proteine.
• Ne primjenjivati druge ljekove kroz istu infuzionu liniju.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa lokalnim propisima.

IMFINZI sadrži aktivnu supstancu durvalumab koja predstavlja monoklonsko antitijelo, vrstu proteina napravljenu da prepoznaje specifičnu ciljanu supstancu u organizmu. IMFINZI djeluje tako što pomaže Vašem imunološkom sistemu da se bori protiv raka.

IMFINZI se koristi za liječenje raka pluća koji se naziva nemikrocelularni rak pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) kod odraslih. Koristi se sam kada se Vaš NSCLC:

• proširio na Vaša pluća i ne može biti hirurški uklonjen, i
• kada je reagovao ili se stabilizovao nakon početnog liječenja hemoterapijom i radioterapijom.

Koristi se u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom kada se Vaš NSCLC:

• proširio u oba Vaša plućna krila (odnosno u druge djelove organizma) i ne se može odstraniti hirurškim putem i
• ne pokazuje promjene (mutacije) u genima za receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR) ili kinazu anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK)

U kombinaciji sa hemioterapijom, IMFINZI se koristi za liječenje raka pluća koji se naziva mikrocelularni rak pluća u odmakloj fazi (engl. small cell lung cancer, ES-SCLC) kod odraslih. Koristi se kada se Vaš SCLC:

• proširio u Vašim plućima (odnosno u druge djelove organizma) i
• nije prethodno liječen.

U kombinaciji sa hemioterapijom, IMFINZI se koristi kod odraslih za liječenje vrste raka žučnih puteva (holangiokarcinom) i žučne kese koji se zajedno nazivaju karcinomi žučnog trakta (engl. biliary tract cancer, BTC). Koristi se kada se Vaš BTC:

• proširio u Vašim žučnim putevima i žučnoj kesi (odnosno u druge djelove organizma).

Sam ili u kombinaciji sa tremelimumabom IMFINZI se koristi za liječenje raka jetre koji se naziva uznapredovali ili neresektabilni hepatocelularni karcinom ( engl. hepatocellular carcinoma, HCC) kod odraslih. Koristi se kada se Vaš HCC:

• ne može biti hirurški uklonjen (neresektabilan je), i
• možda se proširio u Vašoj jetri ili u druge djelove organizma.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome kako IMFINZI djeluje ili zašto Vam je propisan taj lijek, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kada se IMFINZI daje u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje raka, važno je i da pročitate uputstva za te druge ljekove. Ako imate dodatnih pitanja o tim ljekovima, obratite se svom ljekaru.

Lijek IMFINZI ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na durvalumab ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6 „Sadržaj pakovanja i ostale informacije“). Ukoliko nijeste sigurni, obratite se svom ljekaru.

Upozorenja i mere opreza

Porazgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primite lijek IMFINZI ukoliko:

• imate autoimuno oboljenje (bolest u okviru koje imunološki sistem organizma napada sopstvene ćelije);
• ste imali transplantaciju organa;
• imate probleme sa plućima ili disanjem;
• imate probleme sa jetrom.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako nijeste sigurni), porazgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što primite lijek IMFINZI.

Kada primite IMFINZI, kod Vas se mogu javiti neka ozbiljna neželjena dejstva.

Odmah pozovite ili posjetite svog ljekara ukoliko primijetite bilo šta od sljedećeg. Vaš ljekar Vam može dati druge ljekove koji sprečavaju teže komplikacije a koji će Vam pomoći u ublažavanju simptoma. Vaš ljekar može pomjeriti sledeću dozu lijeka IMFINZI ili prekinuti Vaše liječenje lijekom IMFINZI ako imate:

• upalu pluća: simptomi mogu da obuhvate nov ili pogoršan kašalj, gubitak daha ili bolove u grudima;
• upalu jetre: simptomi mogu da obuhvate mučninu ili povraćanje, osjećaj da ste manje gladni, bol na desnoj strani želuca, žutilo kože ili bjelilo očiju, pospanost, tamnu mokraću ili krvarenje ili pojavu modrica lakše nego obično;
• upalu crijeva: simptomi mogu da obuhvate proliv ili češće stolice nego obično, ili stolice koje su crne ili ljepljive sa sadržajem krvi ili sluzi, jake bolove ili osjetljivost u želucu, pucanje crijeva;
• upaljene žlijezde (posebno štitne, nadbubrežne, hipofize i pankreasa): simptomi mogu da obuhvate ubrzan rad srca, ekstremni umor, dobijanje na težini ili gubitak težine, vrtoglavicu ili gubitak svijesti, gubitak kose, osjećaj hladnoće, zatvor, glavobolje koje ne prolaze ili neuobičajene glavobolje, bol u stomaku, mučninu i povraćanje;
• dijabetes tipa 1: simptomi mogu da obuhvate povišen nivo šećera u krvi, jači osjećaj gladi ili žeđi nego obično, mokrenje češće nego obično, ubrzano i duboko disanje, zbunjenost ili slatkast miris daha, slatkast ili metalan ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja;
• upalu bubrega: simptomi mogu da obuhvate smanjenu količinu mokraće koju izbacujete;
• upalu kože: simptomi mogu da obuhvate osip, svrab, plikove na koži ili ranice u ustima ili na drugim vlažnim površinama;
• upalu srčanog mišića: simptomi mogu da obuhvate bolove u grudima, gubitak daha ili nepravilne otkucaje srca;
• upalu ili probleme sa mišićima: simptomi mogu da obuhvate bolove ili slabost u mišićima ili brzo zamaranje mišića;
• upalu kičmene moždine (transverzalni mijelitis): simptomi mogu da obuhvate bol, utrnulost, peckanje ili slabost u rukama ili nogama; probleme sa bešikom ili crijevima, uključujući potrebu za češćim mokrenjem, urinarnu inkontinenciju, poteškoće sa mokrenjem i zatvor;
• reakcije povezane sa infuzijom: simptomi mogu da obuhvate groznicu ili drhtavicu, svrab ili osip, crvenilo, gubitak daha ili šištanje, vrtoglavicu ili povišenu temperaturu;
• upalu mozga (encefalitis) ili upalu membrane oko kičmene moždine i mozga (meningitis): simptomi mogu da obuhvate napade, ukočenost vrata, glavobolju, povišenu temperaturu, drhtavicu, povraćanje, osjetljivost očiju na svjetlost, konfuziju i pospanost;
• upalu nerava: simptomi mogu da obuhvate bol, slabost i paralizu u ekstremitetima (Gilen-Bareov sindrom);
• upalu zglobova: znakovi i simptomi uključuju bol u zglobovima, oticanje i/ili ukočenost zglobova (imunološki uzrokovan artritis)
• upalu oka: znakovi i simptomi uključuju crvenilo oka, bol u oku, osjetljivost na svjetlost i/ili promjene vida (uveitis)
• mali broj trombocita: simptomi mogu da obuhvate krvarenje (krvarenje iz nosa ili desni) odnosno modrice.

Odmah pozovite ili posjetite svog ljekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od gore pomenutih simptoma

IMFINZI djeluje na imuni sistem i može uzrokovati upalu u određenim djelovima tijela. Rizik od tih neželjenih dejstava mogao bi biti povećan ako već imate autoimunu bolest (bolest kod koje tijelo napada vlastite ćelije). Takođe može doći do čestih razbuktavanja autoimune bolesti, koja su u većini slučajeva blaga.

Djeca i adolescenti

IMFINZI ne treba koristiti kod djece i adolescentima mlađih od 18 godina jer nije proučen kod tih pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove. To uključuje ljekove koji se izdaju bez ljekarskog recepta i biljne ljekove.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

• Ovaj lijek se ne preporučuje tokom trudnoće.
• Recite svom ljekaru ukoliko ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju.
• Ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju morate da koristite djelotvornu metodu za kontrolu rađanja dok ste na terapiji lijekom IMFINZI i najmanje 3 mjeseca nakon Vaše posljednje doze.

Dojenje

• Recite svom ljekaru ako dojite.
• Pitajte svog ljekara da li možete da dojite tokom ili nakon liječenja lijekom IMFINZI.
• Nije poznato da li lijek IMFINZI prelazi u mlijeko dojilja.

Uticaj lijeka IMFINZI na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Malo je vjerovatno da će lijek IMFINZI uticati na Vašu sposobnost za upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Ipak, ukoliko se kod Vas jave neželjena dejstva koja utiču na Vašu sposobnost koncentracije i reagovanja, treba da budete oprezni pri upravljanju motornim vozilima ili rukovanju mašinama.

IMFINZI će Vam biti dat u bolnici ili na klinici pod nadzorom iskusnog ljekara.

• Preporučena doza lijeka IMFINZI jeste 10 mg po kg Vaše tjelesne mase svake 2 nedelje ili 1500 mg svake 3 ili 4 nedelje.
• Vaš ljekar će Vam davati IMFINZI putem infuzije (kap po kap) u venu u trajanju od oko 1 sata.
• Vaš ljekar će odlučiti koliko terapija Vam je potrebno.
• U zavisnosti od vrste raka koji imate, IMFINZI može da se daje u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje raka.
• Kada se IMFINZI daje u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom za liječenje raka pluća, prvo ćete primiti tremelimumab, a nakon toga IMFINZI i onda hemioterapiju.
• Kada se IMFINZI daje u kombinaciji sa hemioterapijom za liječenje raka pluća, prvo ćete primiti IMFINZI, a nakon toga hemioterapiju.
• Kada se IMFINZI daje u kombinaciji sa tremelimumabom za liječenje raka jetre, prvo ćete primiti tremelimumab, a nakon toga IMFINZI.
• Pogledajte uputstva za upotrebu drugih ljekova za liječenje raka kako biste shvatili kako se ti ljekovi koriste. Ako imate pitanja o tim ljekovima, obratite se svom ljekaru.

Ukoliko propustite vrijeme u koje je zakazano da primite IMFINZI

• Odmah pozovite ljekara kako biste ponovo zakazali vrijeme.
• Veoma je važno da ne propustite dozu ovog lijeka.

Ako imate dodatnih pitanja o liječenju, obratite se svom ljekaru.

4.MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

Kao i svi drugi ljekovi, ovaj lijek može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Kada primite IMFINZI, kod Vas se mogu javiti neka ozbiljna neželjena dejstva (pogledajte dio 2).

Obratite se svom ljekaru odmah ukoliko se kod Vas javi bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava, a koje je bilo zabiljieženo u kliničkim studijama sa pacijentima koji su primali samo IMFINZI:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 od 10 osoba)

• infekcije gornjeg respiratornog trakta
• nedovoljno aktivna štitasta žlijezda što može da izazove umor ili dobijanje na težini
• kašalj
• proliv
• bol u želucu
• osip ili svrab na koži
• povišena tjelesna temperatura
• bol u zglobovima (artralgija)

Česta (mogu da se jave kod 1 od 10 osoba)

• ozbiljne plućne infekcije (pneumonija)
• gljivična infekcija u ustima
• infekcije zuba i mekih tkiva u ustima
• bolest nalik gripu
• previše aktivna štitasta žlijezda što može da izazove ubrzan rad srca ili gubitak težine
• zapaljenje pluća (pneumonitis)
• promuklost (disfonija)
• abnormalni rezultati testova funkcije jetre (povišena aspartat aminotransferaza, povišena alanin aminotransferaza)
• noćno znojenje
• bolovi u mišićima (mialgija)
• abnormalne rezultate testova funkcije jetre (povišen nivo kreatinina u krvi)
• bolovi pri mokrenju (dizurija)
• oticanje nogu (periferni edem)
• reakcija na infuziju lijeka koja može da izazove povišenu temperaturu ili crvenilo
• zapaljenje jetre koje može da izazove mučninu ili smanjen osjećaj gladi (hepatitis)

Povremena (mogu da se jave kod 1 od 100 osoba)

• upala štitne žlijezde (tiroiditis)
• smanjeno lučenje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde, što može izazvati umor
• pojava ožiljaka u plućnom tkivu
• pojava plikova na koži
• zapaljenje crijeva (kolitis)
• zapaljenje mišića (miozitis)
• zapaljenje srca (miokarditis)
• zapaljenje bubrega (nefritis) koje može da smanji količinu mokraće
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis)
• crveni, suvi, ljuskavi djelovi zadebljale kože koji svrbe (psorijaza)

Rijetka (mogu da se jave kod 1 od 1000 osoba)

• stanje koje vodi do povišenih nivoa šećera u krvi (dijabetes melitus tipa 1)
• smanjena funkcija hipofize (hipopituitarizam uključujući i dijabetes insipidus) što može da izazove umor, povećanu količinu mokraće
• stanje u kojem mišići postaju slabi i dolazi do brzog zamora mišića (miastenija gravis)
• upala membrane oko kičmene moždine i mozga (meningitis)
• smanjen broj trombocita izazvan imunom reakcijom (imunska trombocitopenija)
• zapaljenje bešike (cistitis). Znaci i simptomi mogu da obuhvate često odnosno bolno mokrenje, potrebu za mokrenjem, krv u urinu, bol ili pritisak u donjem djelu stomaka
• upala oka (uveitis)
• upala zglobova (imunološki uzrokovan artritis).

Druga prijavljena neželjena dejstva čija je učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

• upala nerava (Guillain-Barréov sindrom)

Sljedeća neželjena dejstva zabiježena su u kliničkim studijama kod pacijenata koji su uzimali IMFINZI u kombinaciji sa hemioterapijom (učestalost i stepen težine neželjenih dejstava mogu varirati u zavisnosti od primljenih hemioterapijskih sredstava):

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 od 10 osoba)

• smanjen broj bijelih krvnih zrnaca
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca
• smanjen broj trombocita
• mučnina; povraćanje; zatvor, bol u želucu, proliv
• abnormalni rezultati testova funkcije jetre (povišena aspartat aminotransferaza, povišena alanin aminotransferaza)
• gubitak kose
• osip, crveni izdignuti osip, suva koža ili koža koja svrbi; zapaljenje kože
• povišena tjelesna temperatura
• smanjen osjećaj gladi
• osjećaj umora ili slabosti
• kašalj

Česta (mogu da se jave kod 1 od 10 osoba)

• smanjen broj bijelih krvnih zrnaca sa znacima povišene temperature
• nedovoljno aktivna štitna žlijezda; prekomjerno aktivna štitna žlijezda; upala štitne žlijezde
• nedostatak energije; opšti osjećaj nelagodnosti ili bolesti
• upala nerava koja uzrokuje utrnulost, slabost, bockanje ili bol koji peče u rukama i nogama (periferna neuropatija)
• nedostatak vazduha
• ozbiljne plućne infekcije (pneumonija)
• infekcije zuba i mekih tkiva u ustima
• otok (edem)
• oticanje nogu (periferni edem)
• zapaljenje sluzokože usta ili usana
• bolovi u mišićima (mialgija)
• zapaljenje pluća (pneumonitis)
• krvni ugrušak u plućima (plućna embolija)
• infekcija gornjeg respiratornog trakta
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, bijelih krvnih zrnaca i trombocita (pancitopenija)
• smanjeno lučenje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde, što može izazvati umor
• zapaljenje jetre koje može da izazove mučninu ili smanjen osjećaj gladi (hepatitis)
• abnormalne rezultate testova funkcije jetre (povišen nivo kreatinina u krvi)
• bolovi pri mokrenju (dizurija)
• reakcija na infuziju lijeka koja može da izazove povišenu temperaturu ili crvenilo
• gljivična infekcija u ustima
• bol u zglobovima (artralgija)

Povremena (mogu da se jave kod 1 od 100 osoba)

• bolest nalik gripu
• dijabetes melitus tip 1
• promuklost (disfonija)
• pojava ožiljaka u plućnom tkivu
• zapaljenje crijeva (kolitis)
• noćno znojenje
• crveni, suvi, ljuskavi djelovi zadebljale kože koji svrbe (psorijaza)
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis)
• pojava plikova na koži
• upala zglobova (imunološki uzrokovan artritis)

Rijetka (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

• upala oka (uveitis)

Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su u kliničkim studijama kod pacijenata koji su uzimali IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom i hemioterapijom na bazi platine (učestalost i stepen težine neželjenih dejstava mogu varirati u zavisnosti od primljenih hemioterapijskih sredstava):

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 od 10 osoba)

• infekcija gornjeg respiratornog trakta
• plućna infekcija (pneumonija)
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca
• smanjen broj bijelih krvnih zrnaca
• smanjen broj trombocita
• nedovoljno aktivna štitasta žlijezda što može da izazove umor ili dobijanje na težini
• smanjen apetit
• kašalj
• mučnina
• proliv
• zatvor
• povraćanje
• abnormalni rezultati testova funkcije jetre (povišena aspartat aminotransferaza, povišena alanin aminotransferaza)
• gubitak kose
• osip na koži
• svrab
• bol u zglobovima (artralgija)
• osjećaj umora ili slabosti
• povišena tjelesna temperatura

Česta (mogu da se jave kod 1 od 10 osoba)

• bolest nalik gripu
• gljivična infekcija u ustima
• smanjen broj bijelih krvnih zrnaca sa znacima povišene temperature
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, bijelih krvnih zrnaca i trombocita (pancitopenija)
• previše aktivna štitasta žlijezda što može da izazove ubrzan rad srca ili gubitak težine
• smanjeni nivoi hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde, što može izazvati umor
• nedovoljno aktivna hipofiza; upala hipofize
• upala štitne žlijezde (tiroiditis)
• upala nerava koja uzrokuje utrnulost, slabost, bockanje ili bol koji peče u rukama i nogama (periferna neuropatija)
• zapaljenje pluća (pneumonitis)
• promuklost (disfonija)
• zapaljenje sluzokože usta ili usana
• abnormalni testovi funkcije pankreasa
• bol u želucu
• zapaljenje crijeva (kolitis)
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis)
• zapaljenje jetre koje može da izazove mučninu ili smanjen osjećaj gladi (hepatitis)
• bolovi u mišićima (mialgija)
• abnormalne rezultate testova funkcije jetre (povišen nivo kreatinina u krvi)
• bolovi pri mokrenju (dizurija)
• oticanje nogu (periferni edem)
• reakcija na infuziju lijeka koja može da izazove povišenu temperaturu ili crvenilo

Povremena (mogu da se jave kod 1 od 100 osoba)

• infekcije zuba i mekih tkiva u ustima
• mali broj trombocita sa znacima obilnog krvarenja i pojave modrica (imunska

trombocitopenija)

• dijabetes insipidus
• dijabetes melitus tip 1
• zapaljenje mozga (encefalitis)
• zapaljenje srca (miokarditis)
• pojava ožiljaka u plućnom tkivu
• pojava plikova na koži
• noćno znojenje
• zapaljenje kože
• zapaljenje mišića (miozitis)
• zapaljenje mišića i krvnih sudova
• zapaljenje bubrega (nefritis) koje može da smanji količinu mokraće
• zapaljenje bešike (cistitis). Znaci i simptomi mogu da obuhvate često i/ili bolno

mokrenje, potrebu za mokrenjem, krv u urinu, bol ili pritisak u donjem djelu stomaka

• upala oka (uveitis)
• upala zglobova (imunološki uzrokovan artritis)

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena uz nepoznatu učestalost (ne može procijeniti na osnovu postojećih podataka)

• stanje u kojem mišići postaju slabi i dolazi do brzog zamora mišića

(miastenija gravis)

• zapaljenje nerava (Gilen-Bareov sindrom)
• upala membrane oko kičmene moždine i mozga (meningitis)
• pucanje crijeva (intestinala perforacija)

Sljedeća neželjena dejstva zabiježena su u kliničkim studijama kod pacijenata koji su uzimali IMFINZI u kombinaciji sa tremelimumabom:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 od 10 osoba)

• nedovoljno aktivna štitasta žlijezda što može da izazove umor ili dobijanje na težini
• kašalj
• proliv
• bol u želucu
• abnormalni rezultati testova funkcije jetre (povišena aspartat aminotransferaza, povišena alanin aminotransferaza)
• osip na koži
• svrab
• povišena tjelesna temperatura
• oticanje nogu (periferni edem)

Česta (mogu da se jave kod 1 od 10 osoba)

• infekcija gornjeg respiratornog trakta
• plućna infekcija (pneumonija)
• bolest nalik gripu
• infekcije zuba i mekih tkiva u ustima
• previše aktivna štitasta žlijezda što može da izazove ubrzan rad srca ili gubitak težine
• upala štitne žlijezde (tiroiditis)
• smanjeno lučenje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde, što može izazvati umor
• zapaljenje pluća (pneumonitis)
• abnormalni testovi funkcije pankreasa
• zapaljenje crijeva (kolitis)
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• zapaljenje kože
• noćno znojenje
• bolovi u mišićima (mialgija)
• abnormalni rezultati testova funkcije jetre (povišen nivo kreatinina u krvi)
• bolovi pri mokrenju (dizurija)
• reakcija na infuziju lijeka koja može da izazove povišenu temperaturu ili crvenilo

Povremena (mogu da se jave kod 1 od 100 osoba)

• gljivična infekcija u ustima
• nedovoljno aktivna hipofiza; upala hipofize
• stanje u kojem mišići postaju slabi i dolazi do brzog zamora mišića

(miastenija gravis)

• upala membrane oko kičmene moždine i mozga (meningitis)
• zapaljenje srca (miokarditis)
• promuklost (disfonija)
• pojava ožiljaka u plućnom tkivu
• pojava plikova na koži
• zapaljenje mišića (miozitis)
• zapaljenje mišića i krvnih sudova
• zapaljenje bubrega (nefritis) koje može da smanji količinu mokraće
• upala zglobova (imunološki uzrokovan artritis)

Rijetka (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

• upala oka (uveitis)

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena uz nepoznatu učestalost (ne može proceniti na osnovu postojećih podataka)

• mali broj trombocita sa znacima obilnog krvarenja i pojave modrica (imunska

trombocitopenija)

• dijabetes insipidus
• dijabetes melitus tip 1
• zapaljenje nerava: (Gilen-Bareov sindrom)
• zapaljenje mozga (encefalitis)
• pucanje crijeva (intestinala perforacija)
• zapaljenje bešike (cistitis). Znaci i simptomi mogu da obuhvate često i/ili bolno

mokrenje, potrebu za mokrenjem, krv u urinu, bol ili pritisak u donjem djelu stomaka.

Ukoliko se kod Vas javi bilo koje prethodno navedeno neželjeno dejstvo, odmah se obratite svom ljekaru.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

[email protected]

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

5. KAKO ČUVATI LIJEK IMFINZI

IMFINZI će Vam biti dat u bolnici ili na klinici, a za njegovo čuvanje zaduženi su zdravstveni radnici. Detalji o čuvanju su sljedeći:

Lijek čuvati van vidokruga i domašaja djece.

Nemojte da koristite ovaj lijek nakon isteka roka upotrebe koji je naveden na kartonskoj kutiji i na etiketi na bočici („Važi do“). Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju kako biste lijek zaštitili od svjetlosti.

Nemojte da koristite ovaj lijek ukoliko je zamućen, ukoliko se javila promjena boje ili su vidljive čestice.

Nemojte da čuvate bilo koju neiskorišćenu količinu rastvora za infuziju kako biste je ponovo upotrijebili. Neupotrebljeni lijek ili otpadni materijal odlažu se u skladu sa lokalnim propisima.

Šta sadrži lijek IMFINZI

• Aktivna supstanca je durvalumab.

Svaki ml koncentrata za rastvor sadrži 50 mg durvalumaba.

Svaka bočica sadrži bilo 500 mg durvalumaba u 10 ml koncentrata ili 120 mg durvalumaba u 2,4 ml koncentrata.

• Pomoćne supstance su: histidin, histidin hidrohlorid monohidrat, trehaloza dihidrat, polisorbat 80, voda za injekcije.

Kako izgleda lijek IMFINZI i sadržaj pakovanja

IMFINZI koncentrat za rastvor za infuziju (sterilan koncentrat), bez konzervansa, bistar do opalescentan, bezbojan do blago žut rastvor, bez vidljivih čestica.

Postoji u pakovanjima koja sadrže bilo 1 staklenu bočicu od 2,4 ml koncentrata ili 1 staklenu bočicu od 10 ml koncentrata.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AstraZeneca AB,

Sweden Biomanufacturing Center,

Byggnad B921, Gärtunavägen,

Södertälje, 151 85,

Švedska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Imfinzi, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 2.4 ml:

2030/20/949 - 7000 od 08.10.2020. godine

Imfinzi, koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 10 ml:

2030/20/950 - 7001 od 08.10.2020. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2024. godine