IMBRUVICA 140mg kapsula, tvrda

Lijek IMBRUVICA je kao monoterapija indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa recidivirajućim ili refraktornim limfomom “mantle ćelija” (MCL).

Lijek IMBRUVICA je kao monoterapija ili u kombinaciji sa rituksimabom ili obinutuzumabom ili venetoklaksom indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno neliječenom hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) (vidjeti dio 5.1).

Lijek IMBRUVICA je kao monoterapija ili u kombinaciji sa bendamustinom i rituksimabom (BR) indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju.

Lijek IMBRUVICA je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa Waldenströmovom makroglobulinemijom (WM) koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju, ili u prvoj liniji terapije kod pacijenata koji nijesu pogodni za hemio-imunoterapiju. Lijek IMBRUVICA je u kombinaciji sa rituksimabom indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa WM.

Terapiju ovim lijekom treba da inicira i nadzire ljekar iskusan u primjeni antikancerskih ljekova.

Doziranje

MCL

Preporučena doza za terapiju limfoma „mantle ćelija'' iznosi 560 mg (četiri kapsule) jednom dnevno.

CLL i WM

Preporučena doza za terapiju CLL i WM, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji iznosi 420 mg (tri kapsule) jednom dnevno (za detalje kombinovanih terapija vidjeti dio 5.1).

Terapija lijekom IMBRUVICA mora se nastaviti sve do progresije bolesti ili dok pacijent ne prestane da podnosi lijek. U kombinaciji sa venetoklaksom za terapiju CLL, lijek IMBRUVICA treba primjeniti kao monoterapiju tokom 3 ciklusa (1 ciklus je 28 dana), poslije čega slijedi 12 ciklusa lijeka IMBRUVICA sa venetoklaksom. Pročitajte Sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za venetoklaks za kompletne informacije o doziranju.

Kada se lijek IMBRUVICA primjenjuje u kombinaciji sa anti-CD20 terapijom, preporučuje se da se lijek IMBRUVICA primijeni prije anti-CD20 terapije kada se primjenjuju istog dana.

Podešavanje doze

Umjereni i snažni inhibitori CYP3A4 povećavaju izloženost ibrutinibu (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Dozu ibrutiniba treba smanjiti na 280 mg jednom dnevno (dvije kapsule) kada se koristi istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4.

Dozu ibrutiniba treba smanjiti na 140 mg jednom dnevno (jedna kapsula) ili obustaviti u periodu do 7 dana kada se koristi istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4.

Terapija lijekom IMBRUVICA mora se obustaviti za svaku novu pojavu ili pogoršanje srčane insuficijencije stepena 2, srčane aritmije stepena 3, nehematološke toksičnosti stepena ≥ 3, neutropenije stepena 3 ili višeg, praćene infekcijom ili visokom temperaturom, ili hematološke toksičnosti 4. stepena. Kada se simptomi toksičnosti povuku do stepena 1 ili vrate na početno stanje (oporavak), nastaviti sa terapijom lijekom IMBRUVICA u preporučenim dozama prema instrukcijama u tabeli ispod.

Preporučene korekcije doza za događaje koji nijesu kardiološkog porijekla su prikazane dolje:

† Gradiranje zasnovano na kriterijumima standardne terminologije za neželjene događaje Nacionalnog Instituta za rak (engl National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI-CTCAE) ili na osnovu kriterijuma za hematološku toksičnost kod CLL/SLL Međunarodne radne grupe za hroničnu limfocitnu leukemiju (engl International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia - IWCLL)

* Kada se nastavlja sa terapijom, ponovo započeti sa istom ili manjom dozom na osnovu procjene korist-rizik. Ako se toksičnost ponovo javi, smanjiti dnevnu dozu za 140 mg.

Preporučene doze za prilagođavanje doze za događaje srčane insuficijencije ili srčane aritmije su prikazane u tabeli ispod:

Propuštena doza

Ako se doza ne uzme u predviđeno vrijeme, može se uzeti što prije istoga dana, a na normalni režim se vraća već od sjutradan. Pacijent ne smije da uzima dodatne kapsule da nadoknadi propuštenu dozu.

Posebne populacije

Pacijenti starijeg životnog doba

Za pacijente starijeg životnog doba (starost > 65 godina) nije potrebna posebna korekcija doze.

Bubrežna insuficijencija

Nijesu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Pacijenti sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom primali su lijek IMBRUVICA u kliničkim ispitivanjima. Nije potrebna korekcija doze za pacijente sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina preko 30 ml/min). Treba održavati hidrataciju i periodično kontrolisati koncentracije kreatinina. Primjena lijeka IMBRUVICA kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ispod 30 ml/min) je dozvoljena samo ako je korist veća od rizika, a pacijente treba pažljivo pratiti na znake toksičnosti. Nema podataka o primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom ili kod pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Insuficijencija jetre

Ibrutinib se metaboliše u jetri. U ispitivanju kod pacijenata koji nijesu imali insuficijenciju jetre, preliminarni podaci su pokazali povećanje izloženosti ibrutinibu (vidjeti dio 5.2). Za pacijente sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A), preporučena doza je 280 mg na dan (dvije kapsule). Za pacijente sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B), preporučena doza je 140 mg na dan (jedna kapsula). Pacijente treba pratiti na znake toksičnosti lijeka IMBRUVICA i po potrebi korigovati dozu. Ne preporučuje se primjena lijeka IMBRUVICA kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C).

Ozbiljni poremećaji srca

Pacijenti sa teškim kardiovaskularnim oboljenjima bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja lijeka IMBRUVICA.

Pedijatrijska populacija

Lijek IMBRUVICA se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata uzrasta 0 do 18 godina jer efikasnost lijeka nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci kod pacijenata sa B krupnoćelijskim non-Hodgkin limfomom su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2

Način primjene

Lijek IMBRUVICA se daje oralno, jednom dnevno s čašom vode, otprilike u isto vrijeme svakoga dana. Kapsule treba gutati cijele, sa vodom i ne smiju se otvarati, lomiti, niti žvakati. Lijek IMBRUVICA se ne smije uzimati sa sokom od grejpfruta, niti pomorandže tipa Seville (gorke) (vidjeti dio 4.5)

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.

Upotreba preparata sa sadržajem kantariona je zabranjena kod pacijenata koji primaju lijek IMBRUVICA.

Događaji povezani sa krvarenjem

Prijavljeni su slučajevi krvarenja kod pacijenata na terapiji lijekom IMBRUVICA, povezani sa trombocitopenijom ili bez nje. Ovdje spadaju manji slučajevi krvarenja kao što su kontuzije, krvarenje iz nosa ili petehije; i teži slučajevi krvarenja, od kojih su neki sa smrtnim ishodom, uključujući gastrointestinalno krvarenje, intrakranijalnu hemoragiju i hematuriju.

Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smiju se davati istovremeno s lijekom IMBRUVICA.

Istovremena primjena antikoagulanasa ili ljekova koji inhibiraju funkciju trombocita (ljekovi sa antitrombotičkim dejstvom) sa lijekom IMBRUVICA povećava rizik od teškog krvarenja. Pri primjeni antikoagulanasa je uočen veći rizik od teškog krvarenja nego pri primjeni ljekova sa antitrombotičkim dejstvom. Treba razmotriti rizike i koristi od terapije antikoagulansima ili ljekovima sa antitrombotičkim dejstvom kada se primjenju istovremeno sa lijekom IMBRUVICA. Treba pratiti pojavu znakova i simptoma krvarenja.

Treba izbjegavati suplemente (dodatke ishrani) poput ribljeg ulja i vitamina E.

Terapiju lijekom IMBRUVICA treba obustaviti najmanje 3 do 7 dana prije i poslije operacija, zavisno od tipa operacije i rizika od krvarenja.

Mehanizam za događaje povezane sa krvarenjem nije potpuno razjašnjen. Pacijenti sa urođenom hemoragijskom dijatezom nijesu bili ispitivani.

Leukostaza

Slučajevi leukostaze zabilježeni su kod pacijenata na terapiji lijekom IMBRUVICA. Veliki broj limfocita u cirkulaciji (> 400,000/mikrolitara) može da ukaže na povećani rizik. Treba razmotriti privremeno obustavljanje terapije lijekom IMBRUVICA. Pacijenti se moraju pažljivo pratiti. Ako je indikovano, primijeniti suportivne mjere uključujući hidrataciju i/ili citoredukciju.

Ruptura slezine

Slučajevi rupture slezine su prijavljeni nakon prekida terapije lijekom IMBRUVICA. Potrebno je pažljivo pratiti stanje bolesti i veličinu slezine (npr. klinički pregled, ultrazvuk) kada se prekida ili ukida terapija lijekom IMBRUVICA. Pacijente kod kojih se javi bol u lijevom gornjem abdomenu ili u vrhu ramena treba pregledati i razmotriti dijagnozu rupture slezine.

Infekcije

Infekcije (uključujući sepsu, neutropenijsku sepsu, bakterijske, virusne ili gljivične infekcije) zabilježene su kod pacijenata koji su primali lijek IMBRUVICA. Neke od ovih infekcija dovedene su u vezu sa hospitalizacijom i smrću. Većina pacijenata sa fatalnim infekcijama imala je i neutropeniju. Pacijente treba pratiti zbog pojave znakova visoke temperature, abnormalnih rezultata ispitivanja funkcije jetre, neutropenije i infekcije i da se uvede odgovarajuća antiinfektivna terapija u skladu sa indikacijama. Kod pacijenata koji su u povećanom riziku od oportunističkih infekcija, razmotriti profilaksu u odnosu na standardnu praksu.

Zabilježeni su slučajevi invazivnih gljivičnih infekcija, uključujući slučajeve aspergiloze, kriptokokoze i infekcije gljivicom Pneumocystis jiroveci nakon primjene ibrutiniba. Zabilježeni slučajevi invazivnih gljivičnih infekcija bili su dovedeni u vezu sa smrtnim ishodima.

Nakon primjene ibrutiniba uz prethodno ili prateće imunosupresivno liječenje, prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući i one sa smrtnim ishodom. Ljekari moraju uzeti u obzir pojavu PML-a u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znacima ili simptomima. U slučaju sumnje na PML potrebno je preduzeti odgovarajuće dijagnostičke mjere i prekinuti liječenje dok se ne isključi PML. U slučaju bilo kakve nedoumice, potrebno je uzeti u obzir upućivanje neurologu i sprovođenje odgovarajućih dijagnostičkih mjera za PML uključujući snimanje magnetnom rezonancom (MR) po mogućnosti kontrastom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti na DNK JC virus i ponovljene neurološke procjene.

Kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMBRUVICA, uočeni su slučajevi hepatitisa E, koji može biti hroničan.

Hepatički događaji

Kod pacijenata liječenih lijekom IMBRUVICA dogodili su se slučajevi hepatotoksičnosti, reaktivacije hepatitisa B i slučajevi hepatitisa E koji može biti hroničan. Hepatička insuficijencija se događala kod pacijenata liječenih lijekom IMBRUVICA, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Prije početka terapije lijekom IMBRUVICA potrebno je procjeniti funkciju jetre i status virusnog hepatitisa. Tokom liječenja pacijente je potrebno periodično pratiti zbog promjena parametara funkcije jetre. Prema kliničkim indikacijama, u skladu sa lokalnim medicinskim smjernicama potrebno je sprovesti testiranje virusnog opterećenja i serološko testiranje na infektivni hepatitis. Kod liječenja pacijenata kojima su dijagnostikovani hepatički događaji treba razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za bolesti jetre.

Citopenije

Citopenije stepena 3 ili 4 (neutropenija, trombocitopenija i anemija) zabilježene su kod pacijenata koji su primali lijek IMBRUVICA. Jednom mjesečno se mora kontrolisati kompletna krvna slika.

Intersticijumska bolest pluća (IBP)

Kod pacijenata koji su liječeni lijekom IMBRUVICA, prijavljeni su slučajevi intersticijumske bolesti pluća (IBP). Pratite pacijente pri pojavi plućnih simptoma koji mogu da ukazuju na intersticijumsku bolest pluća. Ukoliko se simptomi razviju, obustavite primjenu lijeka IMBRUVICA i liječite na odgovarajući način IBP. Ukoliko simptomi perzistiraju, razmotrite rizike i koristi pri terapiji lijekom IMBRUVICA i slijedite vodiče o prilagođavanju doze.

Srčane aritmije i srčana insuficijencija

Fatalne i ozbiljne srčane aritmije i srčane insuficijencije su se javljali kod pacijenata koji su primali lijek IMBRUVICA. Pacijenti sa srčanim komorbiditetima mogu da budu u povećanom riziku od događaja uključujući iznenadne fatalne kardiološke događaje. Atrijalna fibrilacija, atrijalni flater, ventrikularne tahiaritmija i srčana insuficijencija su bili prijavljeni posebno kod pacijenata sa akutnim infekcijama ili kardiološkim faktorima rizika uključujući hipertenziju, dijabetes melitus i srčanom aritmijom u istoriji bolesti.

Prije uvođenja terapije lijekom IMBRUVICA, potrebna je odgovarajuća klinička procjena kardiološke istorije funkcije srca. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije za znake kliničkog pogoršanja funkcije srca i klinički zbrinuti. Kod pacijenata sa kardiovaskularnim simptomima, razmotriti dodatne procjene (npr. EKG, ehokardiogram).

Kod pacijenata sa relevantnim faktorima rizika za kardiološke događaje pažljivo procjeniti odnos koristi i rizika prije započinjanja terapije lijekom IMBRUVICA; razmotriti primjenu druge terapije.

Kod pacijenata kod kojih se razviju znaci i/ili simptomi ventrikularne tahiaritmije, lijek IMBRUVICA treba privremeno obustaviti i potrebno je izvršiti kliničku evaluaciju procjene koristi/rizika prije ponovnog eventualnog ponovnog započinjanja terapije.

Kod pacijenata koji su već imali atrijalnu fibrilaciju koja je iziskivala terapiju antikoagulansima, mora se uzeti u obzir alternativna terapijska opcija, umjesto lijeka IMBRUVICA. Kod pacijenata koji razviju atrijalnu fibrilaciju dok su na terapiji lijekom IMBRUVICA treba obaviti detaljnu procjenu rizika od tromboembolijske bolesti. Kod pacijenata u riziku, i tamo gde alternative lijeku IMBRUVICA nijesu pogodne, treba uzeti u obzir mogućnost strogo kontrolisane primjene antikoagulanasa.

Pacijente treba pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi srčanog zastoja tokom terapije lijekom IMBRUVICA. U nekim slučajevima je došlo do povlačenja ili poboljšanja srčanog zastoja nakon ukidanja lijeka IMBRUVICA ili nakon smanjenja doze.

Cerebrovaskularni događaji

Kod pacijanta liječenih lijekom IMBRUVICA prijavljeni su slučajevi cerebrovaskularnih događaja, tranzitorni ishemijski atak i ishemijski moždani udar, uključujući smrtne slučajeve, sa i bez istovremene atrijalne fibrilacije i/ili hipertenzije. Među slučajevima kod kojih je prijavljena latentnost, ishemijska stanja krvnih sudova centralnog nervnog sistema su se u većini slučajeva javljala nakon nekoliko mjeseci od početka liječenja ibrutinibom (u 78% slučajeva nakon vise od mjesec dana a u 44% slučajeva nakon više od 6 mjeseci), usljed čega se naglašava potreba za redovnim praćenjem pacijenata (vidjeti dio 4.4 Srčane aritmije i hipertenzija i dio 4.8).

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (SLT) je prijavljivan u toku terapije lijekom IMBRUVICA. Pacijenti sa velikom tumorskom masom prije liječenja imaju rizik za nastanak sindroma lize tumora. Pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mjere predostrožnosti.

Nemelanomski rak kože

Nemelanomski rak kože je prijavljivan sa većom učestalošću kod pacijenata liječenih lijekom IMBRUVICA nego kod pacijenata liječenih komparatorima u objedinjenim komparativnim, randomizovanim ispitivanjima faze 3. Pacijente je potrebno pratiti kako bi se uočila pojava nemelanomskog raka kože.

Hipertenzija

Hipertenzija se javljala kod pacijenata koji su primali lijek IMBRUVICA (vidjeti dio 4.8). Potrebno je redovno pratiti krvni pritisak kod pacijenata koji primaju lijek IMBRUVICA i po potrebi uvesti ili prilagoditi antihipertenzivnu terapiju tokom cijelog trajanja terapije lijekom IMBRUVICA.

Hemofagocitna limfohistocistoza (HLH)

Slučajevi HLH (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) su prijavljeni kod pacijenata liječenih lijekom IMBRUVICA. HLH je životno ugrožavajući sindrom patološke imune aktivacije koji se karakteriše kliničkim znacima i simptomima ekstremnog sistemskog zapaljenja. HLH se odlikuje groznicom, hepatosplenomegalijom, hipertrigliceridemijom, visokim vrijednostima feritina u serumu i citopenijom. Pacijente treba informisati o simptomima HLH. Kod pacijenata kod kojih se razviju rane manifestacije patološke imune aktivacije treba odmah uraditi procjenu i razmotriti dijagnozu HLH.

Interakcije ljekova

Istovremena primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 i lijeka IMBRUVICA može da dovede do povećane izloženosti ibrutinibu i posljedično do povećanog rizika od toksičnosti. Nasuprot tome, istovremena primjena induktora CYP3A4 može da dovede do smanjene izloženosti lijeku IMBRUVICA i posljedično riziku od smanjene efikasnosti. Prema tome, kad god je to moguće treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka IMBRUVICA sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A4, a istovremena primjena ovih ljekova dolazi u obzir samo kada je potencijalna korist jasno veća od potencijalnih rizika. Ako se mora koristiti neki inhibitor CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti na znake toksičnosti lijeka IMBRUVICA (vidjeti djelove 4.2 i 4.5). Ako se mora koristiti neki induktor CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti za znake odsustva efikasnosti lijeka IMBRUVICA.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste visoko efikasnu metodu zaštite od trudnoće dok su na terapiji lijekom IMBRUVICA (vidjeti dio 4.6).

Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo

Jedna kapsula sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg), i smatra se da je suštinski „bez natrijuma“.

Ibrutinib se prvenstveno metaboliše enzimom 3A4 citohroma P450 (CYP3A4).

Ljekovi koji mogu da povećaju koncentraciju ibrutiniba u plazmi

Istovremena upotreba lijeka IMBRUVICA i ljekova koji snažno ili umjereno inhibiraju CYP3A4 može da povećaju izloženost ibrutinibu i snažne inhibitore CYP3A4 treba izbjegavati.

Snažni inhibitori CYP3A4

Istovremena primjena ketokonazola, veoma snažnog inhibitora CYP3A4, kod 18 zdravih ispitanika natašte, povećala je izloženost ibrutinibu (Cmax i PIK) za 29, odnosno 24-puta. Simulacije korišćenjem uslova natašte ukazuju da snažni inhibitor CYP3A4 klaritromicin može da poveća PIK ibrutiniba 14 puta. Kod pacijenata sa B-ćelijskim malignitetima koji uzimaju lijek IMBRUVICA sa hranom, istovremena primjena sa snažnim CYP3A4 inhibitorom vorikonazolom povećala je Cmax za 6,7 puta i PIK za 5,7 puta. Snažne inhibitore CYP3A4 (npr., ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, klaritromicin, telitromicin, itrakonazol, nefazodon, kobicistat, vorikonazol i posakonazol) treba izbjegavati. Ako je korist veća od rizika, i mora se upotrebiti snažni inhibitor CYP3A4, dozu lijeka IMBRUVICA treba smanjiti na 140 mg (jedna kapsula) dok traje primjena inhibitora ili privremeno potpuno obustaviti lijek IMBRUVICA (7 dana ili kraće). Pacijenta treba pažljivo pratiti na znake toksičnosti i pratiti smjernice za korekciju doze, ukoliko je potrebno (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Umjereni inhibitori CYP3A4

Kod pacijenata sa B-ćelijskim malignitetima koji uzimaju lijek IMBRUVICA sa hranom, istovremena primjena sa CYP3A4 inhibitorom eritromicinom povećala je Cmax za 3,4 puta i PIK za 3,0 puta. Ako je indikovan umjereni inhibitor CYP3A4 (npr., flukonazol, eritromicin, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloksacin, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amjodaron i dronedaron), smanjiti dozu lijeka IMBRUVICA na 280 mg (dvije kapsule) tokom trajanja upotrebe ovog inhibitora. Pacijenta treba pažljivo pratiti na znake toksičnosti i pratiti smjernice za korekciju doze, ukoliko je potrebno (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Slabi inhibitori CYP3A4

Simulacije korišćenjem uslova našte ukazuju da slabi inhibitori CYP3A4, azitromicin i fluvoksamin mogu da povećaju PIK ibrutiniba manje od 2 puta. U kombinaciji sa slabim inhibitorima nije potrebna korekcija doze. Pacijenta treba pažljivo pratiti da se uoče znaci toksičnosti i pratiti smjernice za korekciju doze ako je potrebno.

Istovremeno uzimanje soka od grejpfruta, koji sadrži inhibitore CYP3A4, kod osam zdravih ispitanika, dovelo je do povećane izloženosti ibrutinibu (Cmax i PIK) za približno 4, odnosno 2 puta. Tokom terapije lijekom IMBRUVICA treba izbegavati grejpfrut i Seville (gorke) pomorandže, jer sadrže umjerene inhibitore CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Ljekovi koji mogu da smanje koncentraciju ibrutiniba u plazmi

Primjena lijeka IMBRUVICA sa induktorima CYP3A4 može da smanji koncentraciju ibrutiniba u plazmi.

Istovremena primjena rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, kod 18 zdravih ispitanika natašte, smanjila je izloženost ibrutinibu (Cmax i PIK) za 92, odnosno 90%. Izbjegavati istovremenu upotrebu snažnih ili umjerenih induktora CYP3A4 (npr., karbamazepin, rifampicin, fenitoin). Preparati sa sadržajem kantariona (St.John's Wort) su kontraindikovani tokom terapije lijekom IMBRUVICA, jer efikasnost lijeka može da bude smanjena. Razmotriti primjenu drugih ljekova koji imaju manji uticaj na CYP3A4. Ako je korist veća od rizika i mora se koristiti snažni ili umjereni induktor CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti da se uoče znaci smanjene efikasnosti lijeka IMBRUVICA (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Slabi induktori mogu da se koriste uz lijek IMBRUVICA, ali pacijente treba pratiti zbog potencijalne smanjene efikasnosti.

Rastvorljivost ibrutiniba zavisi od pH, pri čemu je rastvorljivost manja pri višim pH vrijednostima. Niža vrijednost Cmax zabilježena je kod zdravih ispitanika kojima je natašte primjenjena pojedinačna doza ibrutiniba od 560 mg nakon uzimanja 40 mg omeprazola jednom dnevno tokom 5 dana (vidjeti dio 5.2). Nema dokaza da bi niži Cmax imao klinički značaj, pa su ljekovi koji podižu želučanu pH vrijdnost (npr. inhibitori protonske pumpe) bili korišćeni bez ograničenja u pivotalnim kliničkim ispitivanjima.

Ljekovi čija koncentracija u plazmi može da se mjenja pod uticajem ibrutiniba

Ibrutinib je inhibitor P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein BCRP) in vitro. Budući da nema kliničkih podataka o ovoj interakciji, ne može se isključiti mogućnost da ibrutinib inhibira intestinalni P-gp i BCRP poslije terapijske doze. Da bi se minimizirao potencijal za interakciju u gastrointestinalnom traktu, oralne supstrate P-gp-a ili BCRP-a sa uskom terapijsskom širinom, kao što je digoksin ili metotreksat, treba uzimati najmanje 6 sati prije ili poslije uzimanja lijeka IMBRUVICA. Ibrutinib takođe može inhibirati BCRP u jetri i povećati izloženost ljekovima koji prolaze kroz BCRPom posredovani hepatički efluks, poput rosuvastatina.

U ispitivanjima ibrutiniba (420mg) u kombinaciji sa venetoklaksom (400mg) kod pacijenata sa CLL, zabilježeno je povećanje izloženosti venetoklaksu (približno 1,8 puta na osnovu PIK) u poređenju sa monoterapijom venetoklaksom.

U ispitivanju interakcija između ljekova kod pacijenata sa malignim oboljenjima B-ćelija, pojedinačna doza ibrutiniba od 560 mg nije imala klinički značajno dejstvo na izloženost midazolamu, substratu CYP3A4. U istom ispitivanju liječenje ibrutinibom u dozi od 560 mg dnevno tokom dvije nedjelje nije imalo klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela), substrat CYP3A4 midazolam, kao ni na substrat CYP2B6 bupropion.

Lijek Imbruvica ima mali uticaj na sposobnost pacijenata za upravljanje vozilima ili mašinama.

Zamor, vrtoglavica i astenija su bili prijavljeni kod nekih pacijenata na terapiji lijekom IMBRUVICA i ovu mogućnost treba uzeti u obzir kada se procjenjuje sposobnost pacijenata za upravljanje vozilima ili mašinama.

Sažeti prikaz bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije (≥ 20%,) bile su, dijareja, neutropenija, mišićnoskeletni bol, hemoragija (npr.modrice), osip, mučnina, trombocitopenija, artralgija, i infekcije gornjeg respiratornog trakta. Najčešće neželjene reakcije stepena 3/4 (≥ 5%) bile su, neutropenija, limfocitoza, trombocitopenija, hipertenzija i pneumonija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbjednosni profil se bazira na objedinjenim podacima dobijenim od 1981 pacijenata koji su liječeni lijekom IMBRUVICA u četiri klinička ispitivanja faze 2 i iz osam randomizovanih ispitivanja faze 3 i iz postmarketinškog iskustva. Pacijenti liječeni od MCL u kliničkim studijama primali su lijek IMBRUVICA u dozi od 560 mg jednom dnevno, a pacijenti liječeni od CLL ili WM u kliničkim studijama primali su lijek IMBRUVICA u dozi od 420 mg jednom dnevno. Svi pacijenti u kliničkim studijama su lijek IMBRUVICA primali ili do progresije bolesti ili do prestanka podnošenja, izuzev u studijama u kojima je lijek IMBRUVICA primijenjivan u kombinaciji sa venetoklaksom, gde su pacijenti primali terapiju fiksnog trajanja (studije CLL3011 i PCYC-1142-CA).

Medijana trajanja terapije lijekom IMBRUVICA na osnovu objedinjenih podataka iznosila je 14,7 mjeseci. Medijana trajanja terapije za CLL/SSL iznosila je 14,7 mjeseci (do 52 mjeseca); za MCL 11,7 mjeseci (do 28 mjeseci); za WM 21,6 mjeseci (do 37 mjeseci).

Neželjene reakcije kod pacijenata liječenih ibrutinibom sa malignitetima B-ćelijai neželjene reakcije u post-marketinškom periodu navedene su po klasama sistema organa i grupisane po učestalosti. Učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Postoje ograničeni podaci o predoziranju lijekom IMBRUVICA. Maksimalna podnošljiva doza nije dostignuta u ispitivanju faze 1 u kome su pacijenti primali do 12,5 mg/kg/dan (1.400 mg/dan). U odvojenoj studiji, kod jednog zdravog ispitanika koji je primao dozu od 1680mg javilo se povećanje enzima jetre (aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferate (ALT) stepena 4. Nema specifičnog antidota za lijek IMBRUVICA. Pacijente koji uzmu više od preporučene doze treba pažljivo pratiti i dati odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EL01

Mehanizam dejstva

Ibrutinib je mali molekul, snažni inhibitor Bruton-ove tirozin kinaze (BTK). Ibrutinib pravi kovalentnu vezu sa cisteinskim ostatkom (Cys-481) na aktivnom mjestu BTK, dovodeći do neprekidne inhibicije enzimske aktivnosti BTK-a. BTK, član porodice Tec kinaza, je važan signalni molekul receptora B-ćelijskog antigena (BCR) i puta citokinskih receptora. Put BCR je impliciran u patogenezi nekoliko B-ćelijskih maligniteta, uključujući MCL, difuzni B-krupnoćelijski limfom (DLBCL), folikularni limfom, i CLL. Ključna uloga BTK u signalizaciji preko receptora na površini B ćelija ima za rezultat aktivaciju puteva neophodnih za transport B-ćelija, hemotaksu i adheziju. Pretklinička ispitivanja su pokazala da ibrutinib efikasno inhibira proliferaciju malignih B ćelija i njihovo preživljavanje in vivo, kao i migraciju ćelija i adheziju supstrata in vitro.

U pretkliničkim modelima tumora, kombinacija ibrutiniba i venetoklaksa je dovodila do povećane ćelijske apoptoze i anti-tumorske aktivnosti u poređenju sa bilo kojim od ovih ljekova kada se primjenjuju sami. Inhibicija BTK ibrutinibom povećava zavisnost CLL ćelija od BCL-2, puta za preživljavanja ćelija, dok venetoklaks inhibira BCL-2 i uzrokuje apoptozu.

Limfocitoza

Nakon započinjanja terapije, kod oko tri četvrtine pacijenata sa CLL koji su primali lijek IMBRUVICA dolazi do reverzibilnog porasta broja limfocita (t.j., ≥50% povećanje iznad početne vrijednosti i apsolutnog broja od ≥ 5.000/mcl), što je često praćeno smanjenjem limfadenopatije. Ovaj efekat je zabilježen i kod jedne trećine pacijenata sa relapsom ili refraktornom MCL koji su primali lijek IMBRUVICA. Ova zabilježena limfocitoza je farmakodinamski efekat i ne treba je smatrati progresivnim oboljenjem u odsustvu drugih kliničkih nalaza. U obje vrste bolesti, do limfocitoze tipično dolazi u prvim mjesecima terapije lijekom IMBRUVICA i ovo se tipično povlači (unutar medijane od) 8,0 nedjelja kod pacijenata sa MCL, odnosno 14 nedjelja kod pacijenata sa CLL. Kod nekih pacijenata bilježi se i veliki broj cirkulišućih limfocita (npr. > 400.000/µl).

Limfocitoza nije zabielježena kod pacijenata sa WM-om liječenih lijekom IMBRUVICA.

In vitro agregacija trombocita

U in vitro studijama, ibrutinib je pokazao inhibiciju kolagen indukovane agregacije trombocita. Ibrutinib nije pokazao značajnu inhibiciju agregacije trombocita kada se koristio sa drugim agonistima agregacije trombocita.

Efekat na QT/QTc interval i elektrofiziologiju srca

Efekat ibrutiniba na QTc interval bio je procijenjen na 20 zdravih muških i ženskih ispitanika u randomiziranom, dvostruko slijepom detaljnom ispitivanju QT-intervala s placebom i pozitivnim kontrolama. Pri supraterapijskoj dozi od 1680 mg, ibrutinib nije produžio QTc interval u bilo kojoj klinički značajnoj mjeri. Najveća gornja granica dvostranog 90%-tnog CI za početne prilagođene srednje vrijednosti razlika između ibrutiniba i placeba bila je ispod 10 ms. U tom istom ispitivanju, bilo je zapaženo skraćenje QTc intervala zavisno od koncentracije (-5,3 ms [90% CI: -9,4, -1,1] pri Cmax od 719 ng/ml nakon supraterapijske doze od 1680 mg).

Klinička efikasnost i bezbjednost

MCL

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA kod pacijenata sa recidivirajućim ili refraktornim MCL procjenjivani su u jednoj otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 2 (PCYC-1104-CA), kod 111 pacijenata. Medijana starosti bila je 68 godina (raspon od 40 do 84 godina), 77% su bili muškarci i 92% bijele rase. Pacijenti sa performans statusom po klasifikaciji ECOG 3 ili većim bili su isključeni iz ispitivanja. Medijana vremena od dijagnoze iznosilo je 42 mjeseci, a medijana broja prethodnih terapija bio je 3 (raspon od 1 do 5 terapija), uključujući 35% koji su prethodno primali visoko-doznu hemioterapiju, 43% prethodno primali bortezomib, 24% prethodno primali lenalidomid i 11% prethodno podvrgnuti autolognoj ili alogenoj transplantaciji matičnih ćelija. Na početku, 39% pacijenata je imalo masivnu bolest (≥5 cm), 49% je imalo visoko-rizični skor po Pojedinostavljenom internacionalnom prognostičkom indeksu za MCL (MIPI), a 72% su imali odmaklu bolest (ekstranodalna zahvaćenost i/ili zahvaćenost kostne srži) na skriningu.

Lijek IMBRUVICA je primjenjivana oralno u dozi od 560 mg jednom dnevno do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Tumorski odgovor je procjenjivan u skladu sa revidiranim kriterijumima Internacionalne radne grupe (IWG) za non-Hodžkinov limfom (NHL). Primarni cilj ovog ispitivanja bio je stepen ukupnog odgovora (ORR) po procjeni ispitivača. Odgovori na lijek IMBRUVICA prikazani su na Tabeli 2.

Tabela 2: (ORR i DOR kod pacijenata sa recidivirajućim ili refraktornim MCL (Studija PCYC-1104-CA)

CI = interval pouzdanosti; CR = kompletan odgovor; DOR = trajanje odgovora, ORR = stepen sveukupnog odgovora, PR = parcijalni odgovor; NR = nije dostignut

Efikasnost ovih podataka dodatno je procjenjivao Nezavisni komitet za preispitivanje (IRC) koji je pokazao da je ORR bila 69%, od čega 21% kompletnih odgovora (CR) i 48% parcijalnih odgovora (PR). IRC je procijenio i da je srednje DOR iznosilo 19,6 mjeseci.

Ukupni odgovor na lijek IMBRUVICA je bio nezavisan od prethodne terapije uključujući bortezomib i lenalidomid ili ostalih faktora rizika/odnosno prognostičkih faktora, masivnosti bolesti, pola ili godina starosti.

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA je pokazana u randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 3 koja je uključivala 280 pacijenata sa MCL-om koji su prethodno primili bar jednu terapiju (Studija MCL 3001). Pacijenti su randomizovani 1:1 da prime bilo lijek IMBRUVICA od 560 mg jednom dnevno per-os tokom perioda od 21 dana ili temsirolimus intravenski u dozi od 175 mg 1., 8., 15. dana prvog ciklusa nakon čega je slijedila doza od 75 mg 1., 8., 15.dana svakog sljedećeg 21-dnevnog ciklusa. Terapija u obje grupe je nastavljana sve do progresije bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti je bila 68 godina (raspon, 34; 88 godina), gdje su 74% pacijenata bili muškog pola i 87% bijele rase. Medijana vremena od dijagnoze je bila 43 mjeseca, a medijana broja prethodnih terapija je bila 2 (raspon: 1 do 9 terapija), uključujući 51% sa prethodnom visokodoznom hemoterapijom, 18% sa prethodnom terapijom bortezomibom, 5% sa prethodnom terapijom lenalidomidom, i 24% sa prethodnom transplatacijom matičnih ćelija. Na početku, 53% pacijenata je imalo veliku tumorsku masu (≥5 cm), 21% je imalo skor visokog rizika prema Pojednostavljenom MIPI indeksu, 60% je imalo ekstranodalnu bolest i 54% je imalo zahvaćenost koštane srži pri mjerenju.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je bilo procijenjeno od strane IRC-a prema revidiranim kriterijumima Međunarodne radne grupe za non-Hodgkinov limfom (NHL). Rezultati efikasnosti iz Studije MCL3001 su prikazani u Tabeli 3 i Kaplan-Meierovoj krivoj za PFS na slici 1.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti kod pacijenta sa relapsnim ili refraktornim MCL-om (Studija MCL3001)

NP=nije procjenjeno; HR=odnos rizika; CI= interval pouzdanosti, ORR = stepen sveukupnog odgovora, PFS = preživaljavanje bez progresije

a procjenjeno prema IRC-u

Manji udio pacijenata liječenih ibrutinibom doživjelo je klinički značajno pogoršanje simptoma limfoma u odnosu na temsirolimus (27% vs 52%) i vrijeme do pogoršanja simptoma se javilo sporije sa ibrutinibom u odnosu na temsirolimus (HR 0,27, p < 0,0001).

Slika 1: Kaplan-Meier kriva PFS (ITT populacija) u studiji MCL 3001

CLL

Pacijenti koji nijesu bili prethodno liječeni od CLL

Monoterapija

Randomizovana, multicentrična, otvorena studija faze III (PCYC-1115-CA) sa lijekom IMBRUVICA u odnosu na lijek hlorambucil je sprovedena kod pacijenata od 65 godina i starijih koji nijesu prethodno liječeni od CLL. Zahtjev za pacijente starosti između 65 i 70 godina je bio prisutnost bar jednog komorbiditeta koji je onemogućavao primjenu prve linije hemo-imunoterapije sa fludarabinom, ciklofosfamidom i rituksimabom. Pacijenti (n=269) su bili randomizovani u odnosu 1:1 u grupu koja je primila ili lijek IMBRUVICA 420 mg dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ili lijek hlorambucil u početnoj dozi od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana u svakom ciklusu od 28 dana do maksimalnih 12 ciklusa, s dopuštenjem povećanja doze do 0,8 mg/kg kod pacijenta na osnovu podnošljivosti. Poslije potvrđene progresije bolesti, pacijenti na hlorambucilu su mogli preći na ibrutinib.

Medijana starosti je bila 73 godina (opseg od 65 do 90 godina starosti), 63% su bili muškarci i 91% su bili pripadnici bijele rase. 91% pacijenata je imalo osnovni ECOG funkcionalni status od 0 do 1 i 9% je imalo ECOG funkcionalni status od 2. Ispitivanje je uključivalo 269 pacijenata sa CLL. Na početku, 45% pacijenata je imalo uznapredovali klinički stadijum (Rai stadijum III ili IV), 35% pacijenata je imalo najmanje jedan tumor ≥ 5cm, 39% pacijenata je imalo anemiju na početku, 23% je imalo trombocitopeniju na početku, 65% je imalo povišeni ß2 mikroglobulin >3500 µg/l, 47% imalo je CrCL < 60 ml/min, 20% pacijenata je imalo del11q, kod 6% pacijenata se ispoljila mutacija 17p/tumorski proteina 53 (TP53), a 44% pacijenata

Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) procijenjeno od strane IRC-a prema kriterijumima Međunarodne radionice o CLL (engl. International Workshop on CLL, IWCLL) pokazalo je statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije od 84% u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA. Rezultati efikasnosti studije PCYC-1115-CA su prikazani u tabeli 4 i Kaplan-Meierove krive za PFS i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) prikazani su na slikama 2 odnosno 3.

Statistički značajno održanje poboljšane vrijednosti trombocita ili hemoglobina u populaciji predviđenoj za liječenje (eng.intent to treat, ITT) u korist ibrutiniba naspram hlorambucila. Kod pacijenata koji su imali na početku citopeniju, održano hematološko poboljšanje je bilo: trombociti 77,1% naspram 42,9%; hemoglobin 84,3% naspram 45,5% za ibrutinib odnosno hlorambucil.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u studiji PCYC-1115-CA

CI= interval pouzdanosti; HR= odnos rizika CR = kompletan odgovor; ORR = stepen sveukupnog odgovora, OS =ukupno preživljavanje, PFS = preživaljavanje bez progresije, PR = parcijalni odgovor;

aprocijenjeno prema ICR-u, medijana praćenja 18,4 mjeseci;

eMedijana OS nije dostignuta za obje grupe. p<0,005 za OS.

Slika 2: Kaplan-Meier kriva PFS (ITT populacija) u studiji PCYC-1115-CA

Slika 3: Kaplan-Meier kriva OS (ITT populacija) u studiji PCYC-1115-CA

48-mjeseci kontrolnog praćenja

Sa medijanom kontrolnog praćenja u trajanju od 48 mjeseci u studiji PCYC-1115-CA i u produžetku ove studije, prema procjeni istraživača je zabilježeno smanjenje od 86% u parametrima rizika od smrti ili progresije kod pacijenata u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA. Medijana PFS po procijeni istraživača nije dostignuta u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA i iznosila je 15 mjeseci [95% CI (10,22; 19,35)] u grupi koja je primala hlorambucil; (HR=0,14 [95% CI (0,09; 0,21)]). Četvorogodišnja procjena PFS iznosila je 73,9% u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA odnosno 15,5% u grupi koja je primala hlorambucil. Ažurirana Kaplan-Majerova kriva za PFS prikazana je na Slici 4. ORR po procjeni istraživača iznosila je 91,2% u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA odnosno 36,8% u grupi koja je primala hlorambucil. Stopa CR po kriterijumima IWCLL bila je 16,2% u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA u poređenju sa 3,0% u grupi koja je primala hlorambucil. U vrijeme dugoročnog kontrolnog praćenja ukupno 73 ispitanika (54,9%) prvobitno randomizovanih da primaju hlorambucil naknadno su počeli da primaju ibrutinib kao unakrsnu terapiju. Kaplan-Majerova procjena OS poslije 48 mjeseci iznosila je 85,5% u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA.

Terapijsko dejstvo ibrutiniba u studiji PCYC-1115-CA bilo je dosljedno u svim grupama visoko-rizičnih pacijenata sa mutacijama del 17p/TP53, del 11q, i/ili nemutiranim IGHV.

Slika 4:KaplanMajerova kriva PFS (populacija ITT ) u studiji PCYC1115CA sa 48 mjeseci kontrolnog praćenja

Kombinovana terapija

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA kod pacijenata sa prethodno neliječenom CLL/SLL dodatno su procjenjivani u randomizovanoj, multi-centričnoj, otvorenoj studiji faze III (PCYC-1130-CA) u kojoj je lijek IMBRUVICA primjenjivan u kombinaciji sa obinutuzumabom, a ova terapija je poređena sa kombinacijom hlorambucila i obinutuzumaba. U ovu studiju su uključivani pacijenti sa najmanje navršenih 65 godina života ili <65 godina starosti sa istovremenim pratećim medicinskim stanjima, oslabljenom funkcijom bubrega mjereno klirensom kreatinina od <70 ml/min, ili prisustvom mutacije del17p/TP53. Pacijenti (n=229) su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili lijek IMBRUVICA 420 mg dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ili hlorambucil u dozi od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, tokom ukupno 6 ciklusa. U obje grupe, pacijenti su primali 1000 mg obinutuzumaba 1., 8. i 15. dana prvog ciklusa, a potom prvog dana u narednih 5 ciklusa  (ukupno 6 ciklusa, svaki po 28 dana). Prva doza obinutuzumaba podijeljena je između prvog 1 (100 mg) i drugog dana (900 mg).

Medijana starosti iznosila je 71 godinu (raspon od 40 do 87 godina), 64% su bili muškarci, i 96% su bili bijele rase. Svi pacijenti su na početku imali ECOG performans status 0 (48%) ili 1-2 (52%). Na početku studije, 52% su imali odmakli klinički stadijum (Rai stadijum III ili IV), 32% pacijenata sa imali masivnu bolest (≥5 cm), 44% su na početku imali anemiju, 22% su na početku imali trombocitopeniju, 28% su imali CrCL <60 ml/min, a medijana Kumulativnog skora za ocjenu bolesti za gerijatrijske bolesnike (CIRS-G) iznosila je 4 (raspon od 0 do 12). Na početku studije, 65% pacijenata je imalo CLL/SLL sa visokim faktorima rizika (mutacija del17p/TP53 [18%], del11q [15%], ili nemutirani IGHV [54%]).

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procjenjeno je pomoću IRC u skladu sa kriterijumima IWCLL i ukazalo na 77% statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA. Sa medijanom kontrolnog praćenja od 31 mjeseca, medijana PFS nije dostignuta u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA+obinutuzumab, a iznosila je 19 mjeseci u grupi koja je primala hlorambucil + obinutuzumab. Rezutati efikasnosti u studiji PCYC1130CA prikazani su na Tabeli 5 a Kaplan-Majerova kriva za PFS prikazana je na Slici 5.

Tabela 5:Rezultati efikasnosti u studiji PCYC-1130-CA

CI= interval pouzdanosti; HR= koeficijent hazardnosti; CR=kompletni odgovor; PR=parcijalni odgovor.

aProcjena IRC.

bUključuje jednog pacijenta u grupi lijek IMBRUVICA+obinutuzumab sa kompletnim odgovorom i nekompletnim oporavkom koštane srži (CRi).

cParcijalni odgovor = parcijalni odgovor + parcijalni odgovor u limfnim čvorovima

Slika 5: Kaplan-Majerova kriva PFS (populacija ITT ) u studiji PCYC-1130-CA

Terapijsko dejstvo ibrutiniba bilo je ujednačeno u svim visoko-rizičnim populacijama CLL/SLL (mutacije del 17p/TP53, del 11q, ili nemutirani IGHV), sa PFS HR od 0,15 [95% CI (0,09; 0,27)], kako je prikazano na Tabeli 6. Procjene dvogodišnje stope PFS za visoko-rizične populacije CLL/SLL iznosile su 78,8% [95% CI (67,3; 86,7)] u grupi lijek IMBRUVICA+obinutuzumab odnosno 15,5% [95% CI (8.1, 25.2)] u grupi koja je primala hlorambucil+obinutuzumab.

Tabela 6: Analiza PFS po podgrupama (Studija PCYC-1130-CA)

Odnos rizika zasnovan na nestratifikovanoj analizi.

Reakcija na infuziju (bilo kog stepena) zabilježena je kod 25% pacijenata koji su primali kombinaciju lijek IMBRUVICA+obinutuzumab i kod 58% pacijenata koji su primali kombinaciju hlorambucil+obinutuzumab. Ozbiljne reakcije na infuziju 3. ili višeg stepena zabilježene su kod 3% pacijenata koji su primali kombinaciju lijek IMBRUVICA+obinutuzumab i kod 9% pacijenata koji su primali hlorambucil+obinutuzumab.

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA kod pacijenata sa prethodno neliječenim CLL ili SLL je dalje procjenjivana u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom kliničkom ispitivanju Faze III (E1912) za lijek IMBRUVICA u kombinaciji sa rituksimabom (IR) naspram standardne hemo-imunoterapije fludarabinom, ciklofosfamidom i rituksimabom (FCR). U studiju su bili uključeni prethodno neliječeni pacijenti sa CLL ili SLL starosti 70 godina ili mlađi. Pacijenti sa del17p su bili isključeni iz studije. Pacijenti (n=529) su bili randomizovani u odnosu 2:1 da primaju ili IR ili FCR. Lijek Imbruvica je primjenjivan u dozi od 420 mg dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Fludarabim je primjenjivan u dozi od 25 mg/m2, ai ciklofosfamid je primjenjivan u dozi od 250 mg/m2, oba u danima 1, 2 i 3 Ciklusa 1-6. Primjena rituksimaba je započeta u Ciklusu 2 u IR grupi i u Ciklusu 1 u FCR grupi i primjenjivan je u dozi od 50 mg/m2 u danu jedan prvog ciklusa, 325 mg/m2 u danu 2 provog ciklusa, i 500 mg/m2 u danima 1 do 5 narednih ciklusa, u ukupno 6 ciklusa. Svaki ciklus je trajao 28 dana.

Medijana starosti je iznosila 58 godina (opseg 28 do 70 godina), 67% su bili muškarci, i 90% su bili bijele rase. Svi pacijenti su imali početni ECOG performans status 0 i 1 (98%) ili 2 (2%). Na početku je 43% pacijenata imalo Rai Status III ili IV, a 59% pacijenata je imalo CLL/SLL sa visokim faktorima rizika (TP53 mutacija [6%], del11q [22%], ili nemutirani IGHV [53%]).

Sa medijanom praćenja od 37 mjeseci u studiji, rezultati efikasnosti za E1912 su prikazani u Tabeli 7. Kaplan Majerova kriva PFS, procjenjena prema IWCLL kriterijumima i OS su prikazani na Slikama 6 i 7, redom.

Tabela 7:Rezultati efikasnosti iz studije E1912

aP-vrijednost je iz nestratifikovanog log-rank testa.

bProcjena istraživača.

HR = odnos rizika; NP = ne može se procijeniti

Slika 6: Kaplan-Majerova kriva PFS (populacija ITT) u ispitivanju E1912

44526202579370Mjeseci00Mjeseci533402685415N pod rizikom00N pod rizikom

Terapijski efekti ibrutiniba su bili konzistenti u CLL/SLL populaciji sa visokim rizikom (TP53 mutacija, del11q, ili nemutirani IGHV), sa PFS HR 0,23 [95% CI (0,13; 0,40)], p <0,0001 kao što je prikazano u Tabeli 8. Procjenjen trogodišnji stepen PFS za CLL/SLL populaciju sa visokim rizikom je iznosi 90,4% [95% CI (85,4; 93,7)] and 60,3% [95% CI (46,2; 71,8)] u IR i FCR grupi redom.

Tabela 8:Analiza podgrupa PFS (Ispitivanje E1912)

Odnos rizika na osnovu nestratifikovane analize

Slika 7: Kaplan – Majerova kriva OS (populacija ITT) u ispitivanju E1912.

44780202689225Mjeseci00Mjeseci711202776855N pod rizikom00N pod rizikom

Fiksno trajanje kombinovane terapije

Bezbjednost i efikasnost fiksnog trajanja terapije lijekom IMBRUVICA u kombinaciji sa venetoklaksom u poređenju sa hlorambucilom u kombinaciji sa obinutuzumabom kod pacijenata sa prethodno neliječenom CLL procjenjivani su u randomizovanom otvorenom kliničkom ispitivanju faze 3 (CLL3011). U kliničko ispitivanje su uključeni pacijenti sa prethodno neliječenom CLL starosti od 65 godina ili stariji, i odrasli pacijenti <65 godina sa skorom CIRS >6 ili CrCL ≥30 do <70 ml/min. Pacijenti sa del 17p ili poznatim mutacijama TP53 bili su isključeni. Pacijenti (n=211) su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili lijek IMBRUVICA u kombinaciji sa venetoklaksom ili hlorambucil u kombinaciji sa obinutuzumabom. Pacijenti u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA sa venetoklaksom primali su lijek IMBRUVICA kao monoterapiju tokom 3 ciklusa, a nakon toga lijek IMBRUVICA u kombinaciji sa venetoklaksom 12 ciklusa (uključujući i 5 ciklusa planiranih za titraciju doze). Svaki ciklus je trajao 28 dana. Lijek IMBRUVICA je primjenjivan u dozi od 420 mg na dan. Venetoklaks je primjenjivan jednom dnevno, počevši sa 20 mg nedjelju dana, potom i jednoj nedjelji u dozama od 50 mg, 100 mg, i 200 mg, i na kraju sa preporučenom dnevnom dozom od 400 mg. Pacijenti randomizovani da primaju hlorambucil plus obinutuzumab primali su terapiju tokom 6 ciklusa. Obinutuzumab je primjenjen u dozi od 1000 mg prvog, 8. i 15. dana u 1. ciklusu. Od 2. do 6. ciklusa, doza od 1000 mg obinutuzumaba primjenjivana je prvog dana. Hlorambucil je primjenjivan u dozi od 0,5 mg/kg tjelesne težine prvog i 15. dana od 1. do 6. ciklusa. Pacijenti sa potvrđenom progresijom po kriterijumima IWCLL po završetku bilo kog od režima fiksnog trajanja mogli su da primaju lijek IMBRUVICA kao monoterapiju.

Medijana starosti bila je 71 godina (raspon od 47 do 93 godine), 58% su bili muškarci, i 96% bijele rase. Svi pacijenti su na početku imali ECOG performans status 0 (35%), 1 (53%), ili 2 (12%). Na početku, 18% pacijenata su imali CLL sa del 11q, a 52% sa nemutiranim IGHV.

Na početnoj procjeni rizika od sindroma lize tumora, 25% pacijenata je imalo visoko tumorsko opterećenje. Poslije 3 ciklusa uvodne monoterapije lijekom IMBRUVICA, 2% pacijenata je imalo visoko tumorsko opterećenje. Visoko tumorsko opterećenje se opisuje kao bilo koji limfni čvor veličine ≥10 cm; ili bilo koji limfni čvor veličine ≥5 cm i apsolutni broj limfocita ≥25×109/l.

Sa medijanom dužine praćenja od 28 mjeseci, rezultati efikasnosti za studiju CLL3011 koje je procjenjivao Nezavisni odbor za praćenje (IRC) u skladu sa kriterijumima IWCLL prikazani su na Tabeli 9, Kaplan-Majerova kriva za PFS prikazana je na Slici 8, a stope negativnosti minimalne rezidualne bolesti (MRD) prikazane su na Tabeli 10.

Tabela 9:Rezultati efikasnosti u studiji CLL3011

aNa osnovu procjene IRC

bVrijednost p na osnovu stratifikovanog log-rank testa

cUključuje 3 pacijenta iz grupe koja je primala IMBRUVICA + venetoklaks sa kompletnim odgovorom i nekompletnim oporavkom koštane srži (CRi)

dVrijednost p na osnovu Cochran-Mantel-Haenszel testa hi kvadrata

eSveukupni odgovor = CR+CRi+nPR+PR

CR = kompletni odgovor; CRi = kompletni odgovor i nekompletni oporavak koštane srži; HR = odnos rizika; NP = ne može se procjeniti; nPR = nodularni parcijalni odgovor; PR = parcijalni odgovor

Slika 8:Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez progresije (populacija ITT) kod pacijenata sa CLL u studiji CLL3011

Terapijsko dejstvo kombinacije lijeka IMBRUVICA sa venetoklaksom bilo je dosljedno u visokorizičnoj populaciji CLL (mutacija TP53, del 11q, ili nemutirani IGHV), sa PFS HR 0,23 [95% CI (0,13; 0,4]).

Podaci o ukupnom preživljavanju još nijesu kompletni. Sa medijanom praćenja od 28 mjeseci, nije bilo značajne razlike između terapijskih grupa sa ukupno 23 smrti: 11 (10,4%) u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA plus venetoklaks i 12 (11.4%) u grupi koja je primala hlorambucil plus obinutuzumab uz OS HR 1,048 [95% CI (0,454; 2,419)]. Poslije 6 mjeseci dodatnog praćenja, 11 (10,4%) smrti je zabilježeno u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA plus venetoklaks a 16 (15,2%) u grupi koja je primala hlorambucil plus obinutuzumab pri čemu je OS HR procjenjena na 0,760 [95% CI (0,352; 1,642]).

Tabela 10:Stope negativnosti minimalne rezidualne bolesti u studiji CLL3011

Vrijednost p je izračunata na osnovu Cochran-Mantel-Haenszel lovog testa hi kvadrata. Vrijednost p za stopu negativnosti MRD u koštanoj srži na osnovu testa NGS bila je primarna analiza MRD.

aNa osnovu praga od 10-4 korišćenjem eseja za sekvencioniranje naredne generacije (clonoSEQ)

bMRD je procjenjivana protočnom citometrijom periferne krvi ili koštane srži u centralnoj laboratoriji. Definicija negativnog statusa bila je <1 CLL ćelija na 10.000 leukocita (<1×104).

CI = interval pouzdanosti; NGS = sekvenciranje naredne generacije

Dvanaest mjeseci po završetku terapije, stope negativnosti MRD u perifernoj krvi bila je 49,1% (52/106) na testu NGS i 54,7% (58/106) na protočnoj citometriji kod pacijenata liječenih kombinacijom IMBRUVICA plus venetoklaks, a u odgovarajućoj vremenskoj tačci iznosila je 12,4% (13/105) na testu NGS i 16,2% (17/105) na protočnoj citometriji kod pacijenata liječenih kombinacijom hlorambucil plus obinutuzumab.

TLS je bila zabilježena kod 6 pacijenata liječenih kombinacijom hlorambucil sa obinutuzumabom, a nije bilo slučajeva TLS kod pacijenata liječenih kombinacijom lijekom IMBRUVICA plus venetoklaks.

Ukupno praćenje tokom 58 mjeseci (medijana od 52 mjeseca)

Tokom ukupnog praćenja od 58 mjeseci (medijana vremena praćenja ispitivanja od 52 mjeseca) u ispitivanju CLL3011, prema procjeni istraživača uočeno je smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti od 77% kod pacijenata u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA. Odnos rizika za ukupno preživljavanje bio je 0,458 [95% CI (0,257, 0,818), nominalni p=0,0068, nije kontrolisan za grešku tipa 1]. Zabilježeno je 17 (16,0 %) smrtnih slučajeva u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA u kombinaciji sa venetoklaksom i 36 (34,3%) u grupi koja je primala hlorambucil sa obinutuzumabom. Medijana vremena do naredne terapije nije dostignuta ni u jednoj grupi (HR=0,164; 95% CI: 0,081, 0,330) pri čemu je 9,4% ispitanika u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA u kombinaciji sa venetoklaksom i 41,0% ispitanika u grupi koja je primala hlorambucil sa obinutuzumabom započelo sljedeću antitumorsku terapiju.

Kaplan-Majerova kriva za OS prikazana je na slici 9.

Slika 9: Kaplan-Majerova kriva ukupnog preživljavanja (ITT populacija) kod pacijenata sa CLL/SLL u ispitivanju CLL3011 sa 58 mjeseci praćenja

1333503804920Ispitanici pod rizikom00Ispitanici pod rizikom133350719455% ispitanika bez događaja00% ispitanika bez događaja18110203634105Mjeseci od datuma randomizacije00Mjeseci od datuma randomizacije

Bezbjednost i efikasnost fiksnog trajanja terapije lijekom IMBRUVICA u kombinaciji sa venetoklaksom kod pacijenata sa prethodno neliječenom CLL dodatno su procjenjivani u kohorti pacijenata u jednoj multicentričnom ispitivanju faze 2 (PCYC-1142-CA). Ovo kliničko ispitivanje je uključivalo prethodno neliječene pacijente sa CLL starosti do 70 godina. U kliničko ispitivanje je uključeno 323 pacijenata, od kojih su 159 pacijenata raspoređeni da primaju terapiju fiksnog trajanja koja se sastojala od 3 ciklusa monoterapije lijekom IMBRUVICA poslije čega je sledio lijek IMBRUVICA u kombinaciji sa venetoklaksom tokom 12 ciklusa ((uključujući i 5 ciklusa planiranih za titraciju doze). Svaki ciklus je trajao 28 dana. Lijek IMBRUVICA je primjenjivan u dozi od 420 mg na dan. Venetoklaks je primjenjivan jednom dnevno, počevši sa 20 mg nedjelju dana, potom jedna nedjelja sa dozama od 50 mg, 100 mg, i 200 mg, i na kraju sa preporučenom dnevnom dozom od 400 mg. Pacijenti sa potvrđenom progresijom po kriterijumima IWCLL po završetku bilo kog od režima fiksnog trajanja mogli su da primaju lijek IMBRUVICA kao monoterapiju.

Medijana starosti iznosila je 60 godina (raspon od 33 do 71 godine), 67% su bili muškarci, i 92% bijele rase. Na početku kliničkog ispitivanja, svi pacijenti su imali ECOG performans status 0 (69%) ili 1 (31%). Na početku kliničkog ispitivanja, 13% pacijenata su imali del 17p, 18% su imali del 11q, 17% su imali 17p/TP53, 56% nemutirani IGHV i 19% složeni kariotip. Na početnoj procjeni za rizik od sindroma lize tumora, 21% pacijenata imali su visoko tumorsko opterećenje.

Poslije 3 ciklusa uvodne monoterapije lijekom IMBRUVICA, 1% pacijenata je imalo visoko tumorsko opterećenje. Visoko tumorsko opterećenje se opisuje kao svaki limfni čvor veličine ≥10 cm; ili svaki limfni čvor veličine ≥5 cm i apsolutni broj limfocita  ≥25×109/l.

Sa medijanom dužine praćenja od 28 mjeseci, rezultati efikasnosti za studiju PCYC1142-CA koje je procjenjivao Nezavisni odbor za praćenje (IRC) u skladu sa kriterijumima IWCLL prikazani su na Tabeli 11, a stope negativnosti minimalne rezidualne bolesti (MRD) prikazane su na Tabeli 12.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti u studiji PCYC 1142-CA (kohorta fiksnog trajanja liječenja)

aNa osnovu procjene IRC

b Ukupni odgovor = CR + CRi + nPR + PR

cUključuje 3 pacijenta sa kompletnim odgovorom i nekompletnim oporavkom koštane srži (CRi)

dA ‘+’ znak uključuje cenzurisano (isključeno) opažanje

CR = kompletni odgovor; CRi = kompletni odgovor i nekompletni oporavak koštane srži; nPR = nodularni parcijalni odgovor; PR = parcijalni odgovor; NP = ne može se procjeniti

Tabela 12: Stope negativnosti minimalne rezidualne bolesti u studiji PCYC 1142-CA (kohorta fiksnog trajanja liječenja)

MRD je procjenjivana protočnom citometrijom periferne krvi ili koštane srži u centralnoj laboratoriji. Definicija negativnog statusa bila je <1 CLL ćelija na 10.000 leukocita (<1×104).

CI = interval pouzdanosti;

Kod pacijenata sa mutacijom del 17p/TP53 (n=27) u studiji PCYC-1142-CA ukupna stopa odgovora na osnovu procjene IRC bila je 96,3%; stopa kompletnog odgovora bila je 55,6%, a trajanje medijane kompletnog odgovora nije dostignuto (raspon od 4,3 do 22,6 mjeseci). Stopa negativnosti MRD kod pacijenata sa mutacijom del 17p/TP53 3 mjeseca po okončanju terapije bila je 40,7% u koštanoj srži i 59,3% u perifernoj krvi.

Nije zabilježen nijedan slučaj TLS koji su primali lijek IMBRUVICA u kombinaciji sa venetoklaksom.

Pacijenti sa CLL koji su primili prethodno bar jednu terapiju

Monoterapija

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA kod pacijenata sa CLL pokazani su u jednom nekontrolisanom ispitivanju i u jednom randomizovanom, kontrolisanom ispitivanju. Otvoreno, multicentrično ispitivanje (PCYC-1102-CA) uključilo je 51 pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom CLL, koji su primali 420 mg jednom dnevno. IMBRUVICA je primjenjivana do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Medijana starosti pacijenata bila je 68 godina (raspon :od 37 do 82 godina), medijana vremena od postavljanja dijagnoze bila je 80 mjeseci, a medijana broja prethodnih terapija bio je 4 (raspon od 1 do 12 terapija), uključujući 92,2% koji su prethodno primali nukleozidne analoge, 98,0% su prethodno primali rituksimab, 86,3% su prethodno primali alkilator, 39,2% su prethodno primali bendamustin, a 19,6% ofatumumab. Na početku, 39,2% pacijenata su imali Rai Stadijum IV, 45,1% masivnu bolest (≥5 cm), 35,3% deleciju 17p, a 31,4% deleciju 11q.

ORR je procjenjivan u skladu sa kriterijumima 2008 IWCLL od strane istraživača i IRC. Poslije medijane trajanja praćenja od 16,4 mjeseci, ORR po procjeni IRC za 51 recidivirajućeg ili refraktornog pacijenta iznosila je 64,7% (95% CI: 50,1%, 77,6%), svi su imali PR. ORR uključujući PR sa limfocitozom postignut je kod 70,6%. Medijana vremena do odgovora bila je 1,9 mjeseci. DOR se kretalo u rasponu od 3,9 do 24,2+ mjeseci. Medijana DOR nije dostignuta.

Jedno randomizovano, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 3 u kome je lijek IMBRUVICA upoređen sa ofatumumabom (PCYC-1112-CA) sprovedeno je kod pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom CLL. Pacijenti (n = 391) su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili lijek IMBRUVICA 420 mg na dan do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti ili ofatumumab do maksimalno 12 doza (300/2.000 mg). Pedeset-sedam pacijenata je randomizovano da prima ofatumumab, a onda po progresiji bolesti prebačeno da prima lijek IMBRUVICA. Medijana godina starosti pacijenata bila je 67(raspon: od 30 do 88 godina), 68% su bili muškarci, i 90% bijele rase. Svi pacijenti su na početku studije imali ECOG performans status 0 ili 1. Medijana vremena od postavljanja dijagnoze bilo je 91 mjesec a srednji broj prethodnih terapija 2 (raspon od 1 do 13 terapija). Na početku, 58% pacijenata je imalo bar jedan tumor ≥5 cm. Trideset i dva posto pacijenata imalo je deleciju 17p (gde je 50% pacijenata imalo mutaciju u vidu delecije 17p/TP53), 24% deleciju 11q, i 47% pacijenata je imalo nemutirani IGHV.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) po procjeni IRC u skladu sa kriterijumima IWCLL ukazalo je na 78% statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije za pacijente u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA. Analiza sveukupnog preživljavanja (OS) pokazala je 57% statistički značajno smanjenje rizika od smrti u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA. Rezultati efikasnosti u studiji PCYC-1112-CA prikazani su na Tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom

(Studija PCYC-1112-CA)

HR=koeficijent hazardnosti; CI= interval pouzdanosti; PR = parcijalni odgovor;

a Medijana ukupnog preživljavanja nije dostignuta u obje grupe. p < 0,005 za ukupno preživljavanje.

b Pacijenti randomizovani da primaju ofatumumab su isključeni iz analize kada su počeli da primaju lijek IMBRUVICA, ako je relevantno.

c Analiza osjetljivosti u kojoj pacijenti prebačeni iz grupe koja je primala ofatumumab nijesu isključeni na dan dobijanja prve doze lijeka IMBRUVICA.

d Po IRC. Za potvrdu odgovora bilo je potrebno ponavljanje snimaka na skeneru (CT).

e Svi postignuti PR; p < 0,0001 za ukupnu stopu odgovora.

Medijana kontrolnog praćenja u studiji iznosila je 9 mjeseci.

Efikasnost je bila slična za sve ispitane subgrupe, uključujući i kod pacijenata sa delecijom 17p i bez nje, što je bio prethodno definisani faktor za stratifikaciju (Tabela 14).

Tabela 14: Analiza podgrupa po preživljavanju bez progresije bolesti (Studija PCYC-1112-CA)

Odnos rizika na osnovu ne-stratifikovane analize

Kaplan Majerova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prikazana je na Slici 10.

Slika 10. Kaplan-Majerova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (ITT populacija) u Studiji PCYC-1112-CA

Završna analiza nakon 65 mjeseci kontrolnog praćenja

Sa medijanom kontrolnog praćenja od 65 mjeseci u studiji PCYC-1112-CA, kod pacijenata u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA zabilježeno je 85% smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti po procjeni istraživača. Medijana PFS po procjeni istraživača po kriterijumima IWCLL iznosila je 44,1 mjeseca [95% CI (38,47; 56,18)] kod pacijenata u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA odosno 8,1 mjeseci [95% CI (7,79; 8,25)] u grupi koja je primala ofatumumab; HR=0,15 [95% CI (0,11; 0,20)]. Ažurirana Kaplan-Majerova kriva za PFS prikazana je na Slici 11. ORR po procjeni istraživača u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA iznosila je 87,7% u poređenju sa 22,4% u grupi koja je primala ofatumumab. U vrijeme završne analize, 133 (67,9%) od 196 ispitanika inicijalno randomizovanih da primaju ofatumumab prebačeno je na terapiju ibrutinibom. Medijana PFS2 po procjeni istraživača (vrijeme od randomizacije do PFS događaja nakon prve naredne terapije antineoplastikom) po kriterijumima IWCLL je iznosila 65,4 mjeseci [95% CI (51,61; ne može se procjeniti)] u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA, odnosno 38,5 mjeseci [95% CI (19,98; 47,24)] u grupi koja je primala ofatumumab; HR=0,54 [95% CI (0,41; 0,71)]. Medijana OS je iznosila 67,7 mjeseci [95% CI (61,0; ne može se proceniti)] u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA.

Terapijsko dejstvo ibrutiniba u studiji PCYC-1112-CA bilo je konzistentno u svim visoko-rizičnim populacijama sa mutacijama del 17p/TP53, del 11q, ili nemutiranim IGHV.

Slika 11: KaplanMajerova kriva PFS (populacija ITT) u studiji PCYC1112CA u završnoj analizi sa 65 mjeseci kontrolnog praćenja

02846705N pod rizikom00N pod rizikom44532552723515(Mjeseci)00(Mjeseci)

Kombinovana terapija

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA kod pacijenata prethodno liječenih od hronične limfocitne leukemije je dalje ispitivana u randomizovanom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 lijeka IMBRUVICA u kombinaciji sa BR u odnosu na placebo + BR (Studija CLL3001). Pacijenti (n=578) su randomizovani 1:1 kako bi primili lijek INBRUVICA 420 mg dnevno ili placebo u kombinaciji sa BR do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Svi pacijenti su primali BR od najviše šest 28-dnevnih ciklusa. Bendamustin je u dozi 70 mg/m2 primjenjen kao i.v.infuzija tokom 30 minuta u 1.ciklusu na 2. i 3. dan, a u 2-6. ciklusu, na 1. i 2. dan, do 6 ciklusa. Rituksimab je bio primijenjen u dozi od 375 mg/m2 1.dana u prvom ciklusu i 500mg/m2 1.dana u 2-6. ciklusu. Devedeset pacijenata randomizovanih na placebo + BR prešlo je na uzimanje lijeka IMBRUVICA nakon potvrđene IRC progresije. Medijana starosti je bila 64 godine (raspon, 31 do 86 godina), 66% bili su muškarci i 91% bili su bijele rase. Svi pacijenti su imali ECOG funkcionalni status na početku 0 ili 1. Medijana vremena od dijagnoze je bila 6 godina, a medijana broja prethodnih terapija je bila 2 (raspon, 1 do 11 terapija). Na početku, 56% pacijenata imalo je barem jedan tumor ≥ 5 cm, a 26% je imalo del11q.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je procijenjeno od strane IRC prema IWCLL kriterijumima. Rezultati efikasnosti za studiju CLL3001 su prikazani u Tabeli 15.

Tabela 15: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa CLL (Studija CLL3001)

CI= interval pouzdanosti; HR=koeficijent hazardnosti; ORR = stepen sveukupnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživaljavanje bez progresije

a procjenjeno prema IRC-u

b procjenjeno prema IRC-u, ORR (kompletni odgovor, kompletni odgovor sa parcijalnim oporavkom koštane srži, nodularni parcijalni odgovor, parcijalni odgovor)

c Medijana OS nije postignuta za obje grupe

WM

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA u WM (limfoplazmocitoidni limfom sa IgM ekskrecijom) su procijenjivani u otvorenom, multicentričnom ispitivanju grupe od 63 prethodno liječenih pacijenata. Medijana starosti pacijenata bila je 63 godine (raspon: 44 do 86 godina), 76% su bili muškarci i 95% su bili bijele rase. Svi pacijenti su na početku imali ECOG „performans“ status 0 ili 1. Medijana vremena od postavljanja dijagnoze bilo je 74 mjeseca i medijana broja prethodnih terapija bila je 2 (raspon: 1 do 11 liječenja). Na početku, medijana vrijednosti serumskog IgM bila je 3,5 g/dl i 60% pacijenata je imalo anemiju (hemoglobin ≤ 11 g/dl ili 6,8 mmol/l).

Lijek IMBRUVICA je primjenjivan oralno u dozi od 420 mg jednom dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni parametar efikasnosti u ovoj studiji je bio stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema procjeni ispitivača. ORR i DOR (engl. duration of response, trajanje odgovora) bili su procijenjeni uz korišćenje kriterijuma usvojenih na trećoj internacionalnoj radionici o WM (engl. the Third International Workshop of Waldenström’s macroglobulinaemia). Odgovori na lijek IMBRUVICA prikazani su u tabeli 16.

Tabela 16: ORR i trajanje odgovora DOR kod pacijenata sa WM-om

CI = interval povjerenja; DOR = trajanje odgovora; ND = nije dostignuto; MR = slab odgovor; PR = delimičan odgovor; VGPR = jako dobar parcijalni odgovor; ORR = MR+PR+VGPR

Medijana kontrolnog praćenja u studiji = 14,8 mjeseci

Medijana vremena do odgovora iznosila je 1,0 mjesec (raspon: 0,7-13,4 mjeseci).

Rezultati efikasnosti su takođe bili ocjenjeni od strane IRC-a pokazujući ORR od 83%, sa 11% VGRP i 51% PR.

Kombinovana terapija

Bezbjednost i efikasnost lijeka IMBRUVICA u WM dodatno su procjenjivani kod pacijenata koji ranije nijesu primali nikakvu terapiju za WM ili su terapiju za WM primali u randomizovanoj, multicentričnoj, dvostruko-slijepoj studiji faze III u kojoj je ispitivan lijek IMBRUVICA u kombinaciji sa rituksimabom i poređen sa placebom u kombinaciji sa rituksimabom (PCYC1127CA). Pacijenti (n=150) su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili lijek IMBRUVICA 420 mg na dan ili placebo u kombinaciji sa rituksimabom do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Rituksimab je primjenjivan jednom nedjeljno u dozi od 375 mg/m2 tokom 4 uzastopne nedjelje (od 1. do 4. nedjelje) poslije čega je slijedio drugi ciklus primjene rituksimaba jednom nedjeljno tokom 4 uzastopne nedjelje (od 17. do 20. nedjelje).

Medijana starosti iznosila je 69 godina (raspon od 36 do 89 godina), 66% su bili muškarci i 79% bijele rase. 93% pacijenata na početku je imalo ECOG performans status 0 ili 1, a 7% pacijenata je na početku imalo ECOG performans status 2. 42% pacijenata ranije nijesu primali terapiju za ovu bolest, a 55% jesu. Medijana vremena proteklog od postavljanja dijagnoze bila je 52,6 mjeseci (kod prethodno neliječenih=6,5 mjeseci, a kod prethodno liječenih =94,3 mjeseca). Među prethodno liječenim pacijentima, medijana broja prethodnih terapija bila je 2 (raspon od 1 do 6 terapija). Na početku, medijana vrijednosti IgM u serumu bila je 3,2 g/dl (raspon od 0,6 do 8,3 g/dl), 63% pacijenata su bili anemični (hemoglobin ≤11 g/dL ili 6,8 mmol/L), a mutacije MYD88 L265P su bile prisutne kod 77% pacijenata, odsutne kod 13% pacijenata, a 9% pacijenata nije imalo određen mutacijski status.

U primarnoj analizi, sa medijanom praćenja od 26,5 mjeseci, IRC procijenjeni odnos rizika za PFS iznosio je 0,20 [95% CI (0,11;, 0,38)]. Odnos rizika za PFS za prethodno neliječene, za prethodno liječene i pacijente sa ili bez mutacija MYD88 L265P bili su u skladu sa odnosom rizika za PFS za populaciju ITT.

Reakcije povezane sa infuzijom 3. ili 4. stepena zabilježene su kod 1% pacijenata koji su primali kombinaciju lijek IMBRUVICA+rituximab i 16% pacijenata koji su primali kombinaciju placebo+rituksimab.

Razbuktavanje tumora u obliku povećanja vrijednosti IgM zabilježeno je kod 8,0% ispitanika u grupi koja je primala lijek IMBRUVICA+rituksimab i kod 46,7% ispitanika u grupi koja je primala placebo+rituksimab.

Finalna analiza nakon 63 mjeseci praćenja

Nakon ukupnog praćenja od 63 mjeseci, rezultati efikasnosti procijenjeni od strane IRC-a u vrijeme finalne analize za PCYC-1127-CA prikazani su u Tabeli 17 i Kaplan-Majerova kriva za PFS je prikazana na slici 12. Odnosi rizika za PFS za prethodno neliječene pacijente (0.31 [95% CI (0.14, 0.69)]) i za prethodno liječene pacijente (0.22 [95% CI (0.11, 0.43)]) bili su u skladu sa odnosom rizika za PFS za populaciju ITT.

Tabela 17: Rezultati efikasnosti u studiji PCYC-1127-CA (Finalna analiza*)

CI= interval pouzdanosti; CR=kompletni odgovor; HR=odnos rizika; MR= slabiji odgovor; PR=parcijalni odgovor; R=Rituksimab; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor

*medijana vremena kontrolnog praćenja u studiji = 49,7 mjeseci.

aprocjena IRC.

b4-godišnje procjene PFS su iznosile 70.6% [95% CI (58.1, 80.0)] u IMBRUVICA + R grupi u odnosu na 25.3% [95% CI (15.3, 36.6)] u placebo + R grupi.

cp-vrijednost povezana sa stopom odgovora iznosila je <0,0001.

dStopa odgovora je iznosila 76% u odnosu na 41% kod prethodno neliječenih pacijenata i 76% u odnosu na 22% kod prethodno liječenih pacijenata u IMBRUVICA + R grupi u odnosu na placebo + R grupi, redom.

eDefiniše se kao povećanje od ≥2 g/dl preko početne vrijednosti bez obzira na to kolika je početna vrijednost bila, ili povećanje do >11 g/dl sa povećanjem od ≥0.5 g/dl ako je početna vrijednost bila ≤11 g/dl.

Slika 12:Kaplan-Majerova kriva PFS (populacija ITT ) u studiji PCYC-1127-CA (Finalna analiza)

Studija PCYC-1127-CA je imala posebnu grupu sa 31 pacijentom koja je primala monoterapiju, a prethodno već liječena od WM i kod kojih se terapija koja je uključivala rituksimab pokazala neuspješnom pa su primali samo lijek IMBRUVICA. Medijana starosti bila je 67 godina (raspon od 47 do 90 godina). Kod 81% ovih pacijenata ECOG performans status bio je 0 ili 1, a 19% su na početku imali ECOG performans status 2. Medijana broja prethodnih terapija bila je 4 (raspon od 1 do 7 terapija). Nakon ukupnog praćenja od 61 mjesec, stopa odgovora posmatrana u grupi koja je primala monoterapiju u studiji PCYC 1127 CA, na osnovu IRC procjene iznosila je 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR). Medijana trajanja odgovora isnosila je 33 mjeseca (raspon, 2.4 do 60,2+ mjeseci). Ukupna stopa odgovora posmatrana u grupi koja je primala monoterapiju na osnovu IRC-a iznosila je 87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR). Medijana trajanja ukupnog odgovora isnosila je 39 mjeseci (raspon, 2.07 do 60,2+ mjeseci).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost, efikasnost i farmakokinetika lijeka IMBRUVICA kod pedijatrijskih i mladih odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktornim B krupnoćelijskim non-Hodgkin limfomom procjenjeni su u dva dijela, multicentričnog, otvorenog kliničkog ispitivanja faze 3 (LIM3003) sa lijekom IMBRUVICA u kombinaciji sa režimom rituksimaba, ifosfamida, karboplatina, etopozida i deksametazona (RICE) ili režimom rituksimaba, vinkristina, ifosfamida, karboplatina, idarubicina i deksametazona (RVICI), kao alternativne dodatne terapije.

Prvim dijelom kliničkog ispitivanja (21 pacijent uzrasta od 3 do 17 godina) procjenjvala se doza koja će se koristiti u dijelu 2 (51 pacijent uzrasta od 3 do 19 godina) (vidjeti dio 5.2).

U drugom dijelu, pacijenti su randomizovani 2:1 da primaju ili lijek IMBRUVICA u dozi od 440 mg/m2 dnevno (starost ispod 12 godina) ili dozi 329 mg/m2 (starosti od 12 godina i više) sa osnovnom terapijom, ili samo alternativnu terapiju do završetka 3. ciklusa terapije, transplantacije, progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna krajnja tačka superiornosti preživljavanja bez događaja (EFS) nije ispunjena što sugeriše da nema dodatne koristi od dodavanja ibrutiniba u RICE ili RVICI (vidjeti dio 4.2).

Resorpcija

Ibrutinib se brzo resorbuje poslije oralne primjene sa medijana Tmax od 1 do 2 sata. Apsolutna biološka raspoloživost u uslovima natašte (n = 8) iznosila je 2,9% (90% CI = 2,1 – 3,9) i udvostručila se kada je primjena kombinovana sa obrokom. Farmakokinetika ibrutiniba ne razlikuje se značajno kod pacijenata sa različitim B-ćelijskim malignitetima. Izloženost ibrutinibu raste sa dozama do 840 mg. PIK u stanju dinamičke ravnoteže zabilježeno kod pacijenata sa dozom od 560 mg iznosi (srednja vrijednost ± standardna devijacija) 953 ± 705 nanograma * čas/ml. Primjena ibrutiniba u uslovima natašte dovodi do izloženosti od oko 60% (PIKlast) u poređenju sa uslovima kada se daje 30 minuta prije, 30 minuta poslije (stanje sitosti), ili 2 sata poslije doručka bogatog mastima.

Rastvorljivost ibrutiniba zavisi od pH, pri čemu je rastvorljivost manja pri višim pH vrijednostima. Kod zdravih ispitanika kojima je natašte primjenjena pojedinačna doza ibrutiniba od 560 mg nakon uzimanja 40 mg omeprazola jednom dnevno tokom 5 dana u poređenju sa ispitanicima koji su primili samo ibrutinib, rasponi srednjih geometrijskih vrijdnosti (90% CI) bile su 83% (68-102%), 92% (78-110%) i 38% (26-53%) za PIK0-24, PIKposljednji, odnosno Cmax.

Distribucija

Reverzibilno vezivanje ibrutiniba za humane proteine plazme in vitro iznosi 97,3% nezavisno od koncentracije za raspon od 50 do 1.000 ng/ml. Ukupni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vd, ss/F) iznosio je približno 10.000 l.

Metabolizam

Ibrutinib se metaboliše prvenstveno preko CYP3A4 i daje dihidrodiol metabolit sa inhibitornom aktivnošću prema BTK koja je otprilike 15 puta niža od aktivnosti ibrutiniba. Uključenost CYP2D6 u metabolizam ibrutiniba vjerovatno je minimalna.

Prema tome, mjere predostrožnosti nijesu neophodne kod pacijenata sa različitim genotipovima CYP2D6.

Eliminacija

Ukupni klirens (CL/F) je približno 1 000 l/h. Poluvrijeme eliminacije ibrutiniba iznosi 4 do 13 sati. Poslije jedne oralne primjene radioaktivno obilježenog [14C]-ibrutiniba kod zdravih ispitanika, približno 90% radioaktivnosti se izluči unutar 168 sati, a najveći dio (80%) izluči se fecesom, dok se ≤10% nalazi u urinu. Neizmijenjeni ibrutinib se u fecesu javio u vidu približno 1% radioaktivno obilježenog lijeka u fecesu, dok ga nije bilo u urinu.

Specijalne populacije

Pacijenti starijeg životnog doba

Populaciona farmakokinetika ukazuje da godine starosti ne utiču značajno na klirens ibrutiniba iz cirkulacije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci pokazuju da izloženost ibrutinibu kod djece sa relapsom ili refraktornim B krupnoćelijskim non-Hodgkin limfomom, uzrasta od 12 godina i starijih koji su primali dnevnu dozu od 329 mg/m2 i onih uzrasta od 3 godine do ispod 12 godina koji su primali dnevnu dozu od 440 mg /m2, generalno su bili unutar opsega izloženosti uočenih kod odraslih pacijenata kojima je primjenjena dnevna doza od 560 mg.

Pol

Podaci populacione farmakokinetike ukazuju da pol ne utiče značajno na klirens ibrutiniba iz cirkulacije.

Rasa

Nema dovoljno podataka da bi se procijenilo potencijalno dejstvo rase na farmakokinetiku ibrutiniba.

Tjelesna masa

Podaci populacione farmakokinetike ukazuju da tjelesna masa (raspon: 41-146 kg; srednja vrednost [SD]: 83 [19] kg) ima zanemarljivo dejstvo na klirens ibrutiniba.

Bubrežna insuficijencija

Ibrutinib se minimalno izlučuje preko bubrega; urinarna ekskrecija metabolita je < 10% doze. Do sada nijesu sprovedena specifična ispitivanja na ispitanicima sa oštećenom funkcijom bubrega. Nema podataka ni kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, ni kod pacijenata na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Insuficijencija jetre

Ibrutinib se metaboliše u jetri. Ispitivanje insuficijencije jetre je sprovedeno kod pacijenata koji nijesu imali maligno oboljenje primjenom jedne doze od 140 mg lijeka u uslovima gladovanja. Efekti oštećene funckije jetre su varirali individualno, ali ukupno povećanje izloženosti ibrutinibu (PIK) od 2,7; 8,2 i 9,8 puta je bilo primijećeno kod pacijenata sa blagom (n=6, Child-Pugh klasa A), umjerenom (n=10, Child-Pugh klasa B) i teškom (n=8, Child-Pugh klasa C) insuficijencijom jetre. Slobodna frakcija ibrutiniba se takođe povećavala sa stepenom insuficijencije, i to 3,0% kod onih sa blagom, 3,8% kod onih sa umjerenom i 4,8% kod ispitanika sa teškom insuficijencijom jetre, u poređenju sa 3,3% u plazmi usklađenih zdravih kontrola u ovom ispitivanju. Procjenjuje se da je odgovarajuće povećano izlaganje (PIK nevezan, posljednji) 4, 1-struko kod onih sa blagom, 9,8-struko kod onih sa umjerenom i 13-ostruko kod ispitanika sa teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.2).

Istovremena primjena sa supstratima transporta/inhibitorima

In vitro ispitivanja govore da ibrutinib nije supstrat P-gp, niti drugih glavnih transportera, osim OCT2. Dihidrodiolni metabolit i drugi metaboliti su supstrati Pgp-a. Ibrutinib je in vitro inhibitor P-gp i BCRP-a (vidjeti dio 4.5).

Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su u ispitivanjima koja su trajala 13 nedjelja i sprovedena na pacovima i psima. Pokazano je da ibrutinib izaziva gastrointestinalne efektea (meka stolica/dijareja i/ili inflamacija) i limfoidnu depleciju kod pacova i pasa, ali na nivou od 30 mg/kg/dan nije bilo zabilježenih neželjenih dejstava (NOAEL) u obje vrste. Na osnovu srednje izloženosti (PIK) pri kliničkoj dozi od 560 mg/dan, odnosi PIK su bili 2,6 kod mužjaka, a 21 kod ženki pacova na nivou na kome nema primijećenog neželjenog dejstva (NOAEL), odnosno 0,4 kod mužjaka, a 1,8 kod ženki pasa na NOAEL. Granice za najniži nivo na kome su primijećena dejstva (LOEL) (60 mg/kg/dan) kod pasa su 3,6-puta (mužjaci) i 2,3-puta (ženke). Kod pacova, umjerena atrofija pankreasnih acinarnih ćelija (smatra se nepovoljnom) primijećena je pri dozama od > 100 mg/kg kod mužjaka pacova (granica izloženosti PIK 2,6-puta) i nije primijećena kod ženki u dozama do 300 mg/kg/dan (granica izloženosti PIK od 21,3-puta). Blago smanjenje trabekularne i kortikalne kosti zabilježeno je kod ženki pacova koje su primale >100 mg/kg/dan (granica izloženosti PIK od 20,3-puta). Svi nalazi na gastrointestinalnom, limfoidom i kostnom sistemu vratili su se na normalu poslije perioda oporavka od 6-13 nedjelja. I nalazi na pankreasu djelimično su se vratili na normalu tokom približno dugog perioda oporavka.

Ispitivanja toksičnosti na mladuncima nijesu rađena.

Karcinogenost/genotoksičnost

Ibrutinib nije bio kancerogen pri primjeni oralne doze do 2000 mg/kg/dan sa marginom izloženosti do približno 23 (kod mužjaka) do 37 (kod ženki) u 6-mjesečnom ispitivanju na transgeničnim (Tg. rasH2) miševima pomnoženu sa vrijednostima PIK-a ibrutiniba kod ljudi pri dozi od 560 mg dnevno. Ibrutinib nema genotoksičnih svojstava kada je ispitivan na bakterijama, ćelijama sisara i na miševima.

Reproduktivna toksičnost

Kod skotnih ženki pacova, ibrutinib je u dozi od 80 mg/kg/dan doveden u vezu sa povećanim gubitkom ploda po implantaciji i povećanim visceralnim (srce i veći krvni sudovi) malformacijama i skeletnim varijacijama sa granicom izloženosti 14 puta većom od PIK-a pronađenog kod pacijenata pri dnevnoj dozi od 560 mg. Pri dozi od > 40 mg/kg/dan, ibrutinib je doveden u vezu sa smanjenom težinom fetusa (PIK odnos >5,6 u poređenju sa dnevnom dozom od 560 mg kod pacijenata). Zbog toga je NOAEL za fetus bio 10 mg/kg/dan (približno 1,3 puta PIK ibrutiniba sa dozom od 560 mg na dan) (vidjeti dio 4.6).

Ibrutinib u dozi od 15 mg/kg/dan ili višoj je bio povezan sa koštanim malformacijama (fuzija sternebri) i ibrutinib u dozi od 45 mg/kg/dan je bio povezan sa povećanim postimplantacionim gubitkom kod skotnih kunića. Ibrutinib je uzrokovao malformacije kod kunića u dozi od 15 mg/kg/dan (približno 2,0 puta izloženost (PIK) kod pacijenata sa MCL-om kojima je primijenjen ibrutinib 560 mg na dan i 2,8 puta izloženost kod pacijenata sa CLL-om ili WM-om koji su primali ibrutinib u dozi od 420 mg na dan). Poslijedično je fetalni NOAEL bio 5 mg/kg/dan (približno 0,7 puta PIK ibrutiniba u dozi od 560 mg na dan) vidjeti dio 4.6.

Fertilnost

Nijesu zabilježeni efekti na plodnost ili reproduktivni kapacitet kod ženki ili mužjaka pacova do maksimalne ispitivane doze, 100 mg/kg/dan (što odgovara dozi od 16 mg/kg/dan kod čovjeka).

Sadržaj kapsule

- kroskarmeloza natrijum

- magnezijum stearat

- mikrokristalna celuloza

- natrijum laurilsulfat (E487)

Tijelo kapsule

- želatin

- titan dioksid (E171)

Boja

- šelak

- crni gvožđe (III) oksid (E172)

- propilenglikol (E521)

Nije relevantno.

3 godine

Čuvati u originalnom pakovanju.

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uslove čuvanja.

Primarno pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) bijele boje zapremine 160 ml i 200 ml sa sigurnosnim zatvaračem za djecu od polipropilena. Bočica je zatvorena i „foil induction seal” napravljenim od aluminjuma koji se nalazi ispod zatvarača i uklanja se prilikom prvog otvaranja kako bi lijek mogao da se koristi.

U jednoj kartonskoj kutiji nalazi se jedna bočica sa 90 ili 120 tvrdih kapsula.

Sva neiskorišćena količina lijeka ili otpadnog materijala mora se ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Lijek IMBRUVICA je antikancerski lijek koji sadrži aktivnu supstancu ibrutinib. Pripada grupi ljekova koji se nazivaju inhibitori protein kinaze.

Za šta se lijek IMBRUVICA koristi

Koristi se za terapiju sljedećih malignih oboljenja krvi kod odraslih:

• Limfom mantle ćelija (MCL), vrsta malignog oboljenja koja zahvata limfne čvorove. Koristi se kada se bolest ponovo javi ili kada ne reaguje na terapiju.
• Hronične limfocitne leukemije (CLL) vrsta malignog oboljenja koja zahvata bijele krvne ćelije koje se zovu limfociti, a zahvata i limfne čvorove. Lijek IMBRUVICA se koristi kod pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni od hronične limfocitne leukemije ili kada se bolest vratila ili kada nije reagovala na liječenje.
• Waldenströmova makroglobulinemija (WM), vrsta malignog oboljenja koja zahvata bijele krvne ćelije koje se zovu limfociti. Koristi se kod pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni od WM ili kada se bolest ponovo javi ili kada ne reaguje na terapiju ili kod pacijenata za koje hemioterapija antitijelima nije odgovarajuća terapija.

Kako djeluje IMBRUVICA

Kod limfoma ''mantle ćelija'', hronične limfocitne leukemije i Waldenströmove makroglobulinemije (WM), lijek IMBRUVICA djeluje tako što blokira Brutonovu tizozin kinazu, protein u tijelu koji pomaže da ove maligne ćelije rastu i preživljavaju. Blokiranjem ovog proteina, lijek IMBRUVICA pomaže da se ubiju maligne ćelije i da se smanji njihov broj. Pored toga, ovaj lijek usporava pogoršanje malignog oboljenja.

Lijek IMBRUVICA ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na ibrutinib ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (navedeni su u dijelu 6)
• ako koristite biljni lijek sa kantarionom (St.John's Worth), koji se koristi protiv depresije. Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, prije nego što uzmete ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, prije nego što uzmete lijek IMBRUVICA:

• ako ste ikada imali neuobičajene modrice ili krvarenje ili uzimate bilo koji lijek ili dodatak ishrani koji povećava rizik od krvarenja (vidjeti dio "Primjena drugih ljekova")
• ako imate nepravilne otkucaje srca ili ste ranije imali nepravilno lupanje srca ili ozbiljno oštećenje srca, ili ako ste osjetili bilo šta od sljedeće navedenog: nedostatak vazduha, slabost, vrtoglavicu, ošamućenost, nesvjesticu ili da ćete se skoro onesvijestiti, bol u grudima ili oticanje nogu
• ako imate problema sa jetrom, uključujući i ako ste ikada imali ili trenutno imate hepatitis B infekciju (infekciju jetre)
• ako imate visok krvni pritisak
• ako ste nedavno imali bilo koju operaciju, posebno onu koja može da utiče na resorpciju hrane ili ljekova iz želuca ili crijeva
• ako planirate da se podvrgnete nekoj operaciji – Vaš ljekar će možda zatražiti da prestanete da uzimate lijek IMBRUVICA na kratko vrijeme (3 do 7 dana) prije i nakon operacije
• ako imate problema sa bubrezima.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako nijeste sigurni), razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije ili tokom uzimanja ovog lijeka (vidjeti dio’’Moguća neželjena dejstva’’).

Tokom uzimanja lijeka IMBRUVICA, odmah obavijestite svog ljekara ako Vi ili neko kod Vas primijeti: gubitak pamćenja, poteškoće u razmišljanju, poteškoće s hodanjem ili gubitak vida – to može biti zbog vrlo rijetke, ali ozbiljne infekcije mozga koja može imati smrtni ishod (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

Odmah obavjestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite ili neko drugi primijeti kod Vas: iznenadnu utrnlost ili slabost udova (naročito na jednoj strani tijela), iznenadnu zbunjenost, teškoće u govoru ili razumijevanju govora, gubitak vida, teškoće u hodanju, gubitak ravnoteže ili nedostatak koordinacije, iznenadnu jaku glavobolja bez poznatog uzroka. Ovo mogu biti znaci i simptomi šloga.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko Vam se javi bol u gornjem lijevom dijelu stomaka (abdomena), bol ispod lijevog dijela grudnog koša ili bol u vrhu lijevog ramena (ovo mogu biti simptomi pucanja slezine) nakon prestanka liječenja lijekom IMBRUVICA.

Dejstvo na srce

Terapija lijekom IMBRUVICA može da utiče na srce, posebno ako već imate neku srčanu bolest kao što su problemi sa srčanim ritmom, srčana slabost, visok krvni pritisak, imate šećernu bolest (dijabetes) ili ste u odmaklom životnom dobu. Ova dejstva mogu da budu teška i mogu da izazovu smrt, uključujući ponekad i iznenadnu smrt. Prije i tokom terapije lijekom IMBRUVICA kontolisaće se Vaš rad srca. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko osetite gubitak daha, imate teškoće u disanju u ležećem položaju, znojenje stopala, članaka ili nogu i slabost/umor tokom liječenja lijekom IMBRUVICA jer ovo mogu da budu znaci srčane slabosti.

Tokom liječenja lijekom IMBRUVICA može Vam se javiti virusna, bakterijska ili gljivična infekcija. Javite se svom ljekaru ako imate groznicu, drhtavicu, slabost, zbunjenost, bolove u tijelu, prehladu ili simptome gripa, osjećate se umorno ili osjećate da imate kratak dah, žutu prebojenost kože ili očiju (žuticu). Ovo mogu biti znaci infekcije.

Hematofagocitna limfohistocitoza

Rijetko su prijavljeni slučajevi prekomjerne aktivacije bijelih krvnih zrnaca u vezi sa inflamacijom (hematofagocitna linfohistocitoza), koja može biti smrtonosna ukoliko se rano ne dijagnostikuje i liječi. Ukoliko vam se jave udruženi simptomi poput groznice, otečenih žlijezdi, modrica ili osipa kože, odmah se javite Vašem ljekaru.

Analize i kontrole prije i tokom terapije

Sindrom lize tumora (TLS): Neuobičajen nivo hemikalija u krvi izazvan brzim uništavanjm ćelija tumora se javljao tokom liječenja maligne bolesti i ponekad i bez terapije. Ovo može voditi do izmjena u radu bubrega, poremećenim otkucajima srca ili epileptičim napadima. Vaš ljekar ili drugi zdravstveni radnik može da provjeri TLS putem analiza krvi.

Limfocitoza: Laboratorijske analize mogu da pokažu porast broja bijelih krvnih ćelija (koja se zovu limfociti) u Vašoj krvi u prvih nekoliko nedjelja terapije. Ovo se očekuje i može da traje nekoliko mjeseci. Ovo ne mora obavezno da znači da se stanje Vaše maligne bolesti pogoršava. Vaš ljekar će provjeriti Vašu krvnu sliku prije i tokom terapije, a u rijetkim slučajevima možda će Vam dati drugi lijek. Razgovarajte sa Vašim ljekarom o tome šta znače rezultati Vaših analiza.

Događaji povezani sa jetrom: Vaš ljekar će uraditi određena ispitivanja krvi kako bi provjerio da li Vaša jetra pravilno radi ili da potvrdi da nemate infekciju jetre, poznatu kao virusni hepatitis, ili da li je hepatitis B ponovno postao aktivan, što može imati smrtni ishod.

Djeca i adolescenti

Lijek IMBRUVICA se ne smije koristiti kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, ako ste do nedavno uzimali ili ako ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Ovdje spadaju i ljekovi koji se kupuju bez recepta, biljni preparati i dodaci ishrani. Ovo je važno jer lijek IMBRUVICA može da utiče na dejstvo tih drugih ljekova. Isto tako, i neki drugi ljekovi mogu da utiču na djelovanje lijeka IMBRUVICA.

Može se desiti da zbog lijeka IMBRUVICA lakše dođe do krvarenja. To znači da morate da kažete Vašem ljekaru ako uzimate druge ljekove koji povećavaju rizik od krvarenja. Ovdje spadaju:

• acetilsalicilna kiselina i nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) kao što su ibuprofen ili naproksen
• ljekovi za razrjeđivanje krvi kao što su varfarin, heparin ili drugi ljekovi za krvne ugruške
• dodaci ishrani koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kao što su riblje ulje, vitamin E ili laneno sjeme.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako nijeste sigurni), razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, prije nego što uzmete lijek IMBRUVICA.

Takođe, recite Vašem ljekaru ako uzimate bilo koji od dolje navedenih ljekova –Na dejstvo lijeka IMBRUVICA ili na dejstvo drugih ljekova može da utiče ako uzimate lijek IMBRUVICA sa bilo kojim od sljedećih ljekova: :

• ljekovi koji se zovu antibiotici za liječenje bakterijskih infekcija - klaritromicin, telitromicin, ciprofloksacin, eritromicin ili rifampicin
• ljekovi za gljivične infekcije – posakonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol ili vorikonazol
• ljekovi za HIV infekciju - ritonavir, kobicistat, indinavir, nelfinavir, sakvinavir, amprenavir, atazanavirili fosamprenavir
• ljekovi za sprečavanje mučnine i povraćanja povezanih sa hemioterapijom – aprepitant
• ljekovi za depresiju – nefazodon
• ljekovi koji se zovu inhibitori kinaze za liječenje drugih malignih oboljenja – krizotinib ili imatinib
• ljekovi koji se nazivaju blokatori kalcijumskih kanala za visok krvni pritisak ili bol u grudima - diltiazem ili verapamil
• ljekovi koji se nazivaju statini za liječenje povišenog holesterola-rosuvastatin
• ljekovi za srce/antiaritmici – amjodaron ili dronedaron.
• ljekovi za sprečavanje epileptičnih napada ili terapiju epilepsije, ili ljekovi koji se koriste za terapiju bolnog stanja lica koje se zove trigeminalna neuralgija – karbamazepin ili fenitoin

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, ili nijeste sigurni u vezi sa tim, razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, prije nego što uzmete lijek IMBRUVICA.

Ako uzimate digoksin, lijek koji se koristi za probleme sa srcem, ili metotreksat, lijek koji se primjenjuje za liječenje drugih vrsta malignih oboljenja i za smanjenje aktivnosti imunološkog sistema (npr. za reumatoidni artritis ili psorijazu) treba ga uzeti bar 6 sati prije ili pošto uzmete lijek IMBRUVICA.

Uzimanje lijeka IMBRUVICA sa hranom ili pićem

Lijek IMBRUVICA nemojte uzimati sa grejpfrutom ili pomorandžama vrste Seville (gorke pomorandže) – to znači da ih ne smijete jesti, piti sok od njih, niti uzimati dodatke ishrani koji ih sadrže. Ovo je zbog toga što oni mogu da povećaju sadržaj lijeka IMBRUVICA u krvi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne smijete ostati u drugom stanju dok uzimate ovaj lijek. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, posavjetujte se sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete ovaj lijek.

Lijek IMBRUVICA se ne smije koristiti tokom trudnoće. Nema podataka o upotrebi leijka IMBRUVICA kod trudnica.

Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste visoko efikasnu metodu za zaštitu od trudnoće tokom terapije lijekom IMBRUVICA, i još tri mjeseca poslije ove terapije, da ne bi zatrudnele dok primaju lijek IMBRUVICA.

• Odmah obavijestite ljekara ako zatrudnite.
• Nemojte dojiti dok uzimate ovaj lijek.

Uticaj lijeka IMBRUVICA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Poslije uzimanja lijeka IMBRUVICA možete osjetiti umor ili vrtoglavicu, što može da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili koristite alate ili mašine.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Količina lijeka koju je potrebno da uzimate

Limfom mantle ćelija (MCL)

Preporučena doza lijeka IMBRUVICA je četiri kapsule (560 mg) jednom dnevno.

Hronična limfocitna leukemija (CLL)/ Waldenströmova makroglobulinemija (WM)

Preporučena doza lijeka IMBRUVICA je tri kapsule (420 mg) jednom dnevno.

Vaš ljekar može da koriguje dozu.

Uzimanje lijeka

• Ove kapsule uzimajte kroz usta sa čašom vode.
• Kapsule uzimajte svakoga dana otprilike u isto vrijeme.
• Kapsule progutajte cijele. Nemojte ih otvarati, lomiti, niti žvakati.

Ako ste uzeli više lijeka IMBRUVICA nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka IMBRUVICA nego što je trebalo, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili odmah idite u bolnicu. Sa sobom ponesite kapsule i ovo uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek IMBRUVICA

• Ako propustite dozu, možete je uzeti čim se sjetite istog dana, i narednog se odmah vratite na stari režim.
• Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite propuštenu.
• Ako nijeste sigurni u vezi sa tim, razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom kada da uzmete narednu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek IMBRUVICA

Nemojte prestajati da uzimate ovaj lijek dok Vam to ne kaže Vaš ljekar.

Ako imate bilo kakvih drugih pitanja u vezi sa upotrebom ovog lijeka razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Kao i svi ljekovi i lijek IMBRUVICA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Sljedeća neželjena dejstva se mogu javiti sa upotrebom ovog lijeka:

Odmah prestanite da uzimate lijek IMBRUVICA i obavijestiteVašeg ljekara ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Kožni osip koji svrbi i liči na koprivnjaču, otežano disanje, oticanje lica, usana, jezika ili grla – možda imate alergijsku reakciju na ovaj lijek.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako primjetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 osoba)

• Visoka temperatura, jeza, bolovi u tijelu, osjećaj zamora, simptomi nazeba ili gripa, otežano disanje – kratak dah – to mogu da budu znaci infekcije (virusne, bakterijske ili gljivične). Ovo može uključivati infekcije nosa, sinusa, ili grla (infekcije gornjih disajnih puteva), ili pluća, ili kože.
• Pojava modrica ili povećana sklonost ka stvaranju modrica
• Ranice u ustima
• Vrtoglavica
• Glavobolja
• Zatvor
• Mučnina ili povraćanje
• Loše varenje
• Proliv, možda će Vaš ljekar morati da Vam nadoknadi tečnost ili soli ili neki drugi lijek
• Kožni osip
• Bol u rukama ili nogama
• Bol u leđima ili zglobovima
• Grčenje mišića, bolovi ili spazmi
• Mali broj ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi (trombociti), veoma mali broj bijelih krvnih ćelija – što se vidi u analizama krvi
• Povišenje broja ili procenta bijelih krvnih ćelija što se vidi na analizama krvi
• Otoci šaka, skočnih zglobova ili stopala
• Visok krvni pritisak
• Povećan nivo „kretinina“ u krvi.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 osoba)

• teške infekcije u cijelom tijelu (sepsa)
• infekcije urinarnog trakta
• krvarenje iz nosa, male crvene ili ljubičaste tačkice izazvane krvarenjem ispod kože
• krv u želucu, crijevima, stolici ili urinu, obilnije menstruacije, ili krvarenje kod povrede koje ne može da se zaustavi
• srčani zastoj
• „preskakanje“ srca, slab ili neujednačen puls, ošamućenost, nedostatak vazduha, nelagodnost u grudnom košu (simptomi problema srčanog ritma)
• mali broj bijelih krvnih ćelija sa visokom temperaturom (febrilna neutropenija)
• nemelanomski rak kože, najčešće rak skvamoznih i bazalnih ćelija kože
• zamagljen vid
• crvenilo kože
• upala pluća koja može dovesti do trajnog oštećenja
• Visoki nivo "mokraćne kiseline" u krvi (vidi se u analizama krvi), što može da dovede do pojave gihta
• lomljenje noktiju
• iznenadno oštećenje bubrega
• slabost, utrnulost, žmarci ili bol u Vašim rukama ili nogama ili drugim djelovima tela (periferna neuropatija).

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 osoba)

• otkazivanje funkcije jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom
• ozbiljne gljivične infekcije
• zbunjenost, glavobolja sa nerazgovetnim govorom ili osjećaj nesvjestice - ovo mogu biti znaci ozbiljnog unutrašnjeg krvarenja u mozgu
• neuobičajeni nivoi supstanci u krvotoku izazvanih brzim raspadom ćelija raka koje se javljaju tokom liječenja raka, a ponekad i bez liječenja (sindrom lize tumora)
• alergijska reakcija, ponekad teška, koja može uključivati otečeno lice, usne, usta, jezik ili grlo, otežano gutanje ili disanje, osip praćen svrabom (koprivnjača)
• zapaljenje potkožnog masnog tkiva
• privremena epizoda poremećaja moždane ili nervne funkcije prouzrokovana gubitkom protoka krvi, moždani udar/šlog
• krvarenje u oku (u nekim slučajevima povezano sa gubitkom vida)
• srčani zastoj (srce prestaje da kuca)
• neuobičajeno ubrzani puls
• bolni čirevi na koži (pyoderma gangrenosum) ili crvene, izdignute, bolne fleke na koži, groznica i porast bijelih krvnih ćelija (ovo mogu biti znaci akutne febrilne neutrofilne dermatoze ili Svitovog sindroma)
• mala, crvena kvrga na koži koja može lako da prokrvari (piogeni granulom)
• zapaljenje krvnih sudova kože, što može dovesti do osipa (kožni vaskulitis).

Rijetka (mogu da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• ozbiljno povećan broj bijelih krvnih ćelija što može da dovede do sljepljivanja bijelih krvnih ćelija
• teški osip sa plikovima i ljuštenjem kože, posebno oko usta, nosa, očiju i polnih organa (Stevens-Johnson syndrome)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kartonskoj kutiji i bočici poslije oznake EXP. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek IMBRUVICA

• Aktivna supstanca je ibrutinib. Svaka tvrda kapsula sadrži 140 mg ibrutiniba.
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: kroskarmeloza natrijum, magnezijum stearat, mikrokristalna celuloza i natrijum laurilsulfat (E487);

Tijelo kapsule: želatin i titan dioksid (E171);

Boja: šelak, crni gvožđe (III) oksid (E172) i propilen glikol (E1520).

Kako izgleda lijek IMBRUVICA i sadržaj pakovanja

IMBRUVICA su bijele tvrde kapsule sa oznakom "ibr 140 mg" crnom bojom sa jedne strane.

Kapsule su pakovane u plastičnoj boci sa sigurnosnim zatvaračem za djecu od polipropilena. Svaka boca sadrži 90 ili 120 tvrdih kapsula. U svakoj kartonskoj kutiji nalazi se po jedna bočica.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o, Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

1) Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgija

2) Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Loc. Borgo S. Michele, 04100 Latina, Italija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

IMBRUVICA, kapsula tvrda, 140mg, boca, 90 x 140mg: 2030/16/37-2279 od 11.01.2016. godine

IMBRUVICA, kapsula tvrda, 140mg, boca, 120 x 140mg: 2030/16/36-2280 od 11.01.2016. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine