HEMLIBRA 105mg/0.7ml rastvor za injekciju

Lijek Hemlibra je indikovan za rutinsku profilaksu epizoda krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (urođenom deficijencijom faktora VIII):

• sa inhibitorima faktora VIII
• bez inhibitora faktora VIII koji imaju:

- tešku bolest (FVIII < 1%)

- umjerenu bolest (FVIII ≥ 1% i ≤ 5%) sa fenotipom teškog krvarenja

Lijek Hemlibra se može primjenjivati u svim starosnim grupama

Liječenje treba započeti pod nadzorom ljekara koji ima iskustva sa liječenjem hemofilije i/ili poremećaja koagulacije.

Doziranje

Liječenje (uključujući rutinsku profilaksu) ljekovima kojima se može premostiti djelovanje inhibitora - „bypassing“ agensima (npr. koncentrat aktiviranog protrombinskog kompleksa [engl. activated prothrombin complex concentrate, aPCC] i aktivirani rekombinantni humani faktor VIII [engl. activated recombinant human FVII, rFVIIIa]) treba prekinuti dan prije uvođenja terapije lijekom Hemlibra (vidjeti dio 4.4).

Profilaksa faktorom VIII (FVIII) može biti nastavljena u toku prvih 7 dana terapije lijekom Hemlibra.

Preporučena doza je 3 mg/kg jedanput nedjeljno tokom prve 4 nedjelje (udarna doza), nakon čega od 5. nedjelje nadalje slijedi doza održavanja od 1,5 mg/kg jedanput nedjeljno, 3 mg/kg na svake dvije nedjelje ili 6 mg/kg na svake četiri nedjelje, pri čemu se sve doze primjenjuju subkutanom injekcijom.

Udarni dozni režim ostaje isti, nezavisno od režima doze održavanja.

Režim doze održavanja treba da se odabere u zavisnosti od preferenci ljekara i pacijenta/njegovatelja kako bi se podržala adherenca.

Doza za pacijenta (u mg) i volumen (u ml) izračunava se na sljedeći način:

●Udarna doza (3 mg/kg), koja se primjenjuje jedanput nedjeljno tokom prve 4 nedjelje:

Tjelesna masa pacijenta (kg) x doza (3 mg/kg) = ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primijeniti.

●Nakon toga, od 5. nedjelje nadalje slijedi doza održavanja od 1,5 mg/kg jedanput nedjeljno, ili 3 mg/kg na svake dvije nedjelje ili 6 mg/kg na svake četiri nedjelje:

Tjelesna masa pacijenta (kg) x doza (1,5; 3 ili 6 mg/kg) = ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primijeniti.

Ukupan volumen lijeka Hemlibra koji treba injektovati subkutano izračunava se na sljedeći način:

Ukupna količina (mg) emicizumaba koju treba primijeniti ÷ koncentracija lijeka u bočici (mg/ml) = ukupan volumen lijeka Hemlibra (ml) koji treba injektovati.

Kod pripreme ukupnog volumena za primjenu ne smiju se miješati različite koncentracije lijeka Hemlibra u istom špricu (30 mg/ml i 150 mg/ml).

Jednom se injekcijom ne smije primijeniti volumen veći od 2 ml.

Primjeri:

Tjelesna masa pacijenta je 16 kg, doza održavanja je 1,5 mg/kg jednom nedjeljno:

• Primjer udarne doze (prve 4 nedjelje): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg (količina emicizumaba potrebna za udarnu dozu).
• Da bi se izračunala zapremina koju treba primijeniti, treba podijeliti izračunatu dozu od 48 mg sa 150 mg/ml: 48 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml (zapremina lijeka Hemlibra koncentracije 150 mg/ml koju treba ubrizgati).
• Odaberite odgovarajuće doziranje i zapreminu među dostupnim jačinama lijeka u bočicama.
• Primjer doze održavanja (od 5. nedjelje nadalje): 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg (količina emicizumaba potrebna za dozu održavanja).
• Da bi se izračunala zapremina koju treba primijeniti, treba podijeliti izračunatu dozu od 24 mg sa 30 mg/ml: 24 mg emicizumaba ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml (zapremina lijeka Hemlibra koncentracije 30 mg/ml koju treba ubrizgati jednom nedjeljno).
• Odaberite odgovarajuće doziranje i zapreminu među dostupnim jačinama lijeka u bočicama.

Tjelesna masa pacijenta je 40 kg, a doza održavanja je 3 mg/kg na svake dvije nedjelje:

• Primjer udarne doze (prve 4 nedjelje): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg (količina emicizumaba potrebna za udarnu dozu).
• Da bi se izračunala zapremina koju treba primijeniti, treba podijeliti izračunatu dozu od 120 mg sa 150 mg/ml: 120 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml (zapremina lijeka Hemlibra koncentracije 150 mg/ml koju treba ubrizgati).
• Odaberite odgovarajuće doziranje i zapreminu među dostupnim jačinama lijeka u bočicama.
• Primjer doze održavanja (od 5. nedjelje nadalje): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg (količina emicizumaba potrebna za dozu održavanja).
• Da bi se izračunala zapremina koju treba primijeniti, treba podijeliti izračunatu dozu od 120 mg sa 150 mg/ml: 120 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml (zapremina lijeka Hemlibra koncentracije 150 mg/ml koju treba ubrizgati na svake dvije nedjelje).
• Odaberite odgovarajuće doziranje i zapreminu među dostupnim jačinama lijeka u bočicama.

Tjelesna masa pacijenta je 60 kg, a doza održavanja je 6 mg/kg na svake četiri nedjelje:

●Primjer udarne doze (prve 4 nedjelje): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg (količina emicizumaba potrebna za udarnu dozu).

●Da bi se izračunala zapremina koju treba primijeniti, treba podijeliti izračunatu dozu od 180 mg sa 150 mg/ml: 180 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml (zapremina lijeka Hemlibra koncentracije 150 mg/ml koju treba ubrizgati).

●Odaberite odgovarajuće doziranje i zapreminu među dostupnim jačinama lijeka u bočicama.

●Primjer doze održavanja (od 5. nedjelje nadalje): 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg (količina emicizumaba potrebna za dozu održavanja).

●Da bi se izračunala zapremina koju treba primijeniti, treba podijeliti izračunatu dozu (360 mg) sa 150 mg/ml: 360 mg emicizumaba ÷ 150 mg/ml = 2,40 ml (zapremina lijeka Hemlibra koncentracije 150 mg/ml koju treba ubrizgati na svake četiri nedjelje).

●Odaberite odgovarajuće doziranje i zapreminu među dostupnim jačinama lijeka u bočicama.

Trajanje liječenja

Lijek Hemlibra je namijenjen za dugoročno profilaktičko liječenje.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Ne preporučuje se prilagođavanje doze lijeka Hemlibra.

Odložene ili propuštene doze

Ako pacijent propusti da primijeni redovnu subkutanu injekciju lijeka Hemlibra, treba ga uputiti da propuštenu dozu primijeni što je prije moguće, a najkasnije dan prije dana primjene sljedeće planirane doze. Nakon toga, pacijent treba da primijeni sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu doziranja. Pacijent ne smije primijeniti dvije doze istog dana kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o primjeni kod pacijenata mlađih od 1 godine.

Starije osobe

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Nema podataka o primjeni kod pacijenata starijih od 77 godina.

Oštećenje bubrežne i funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim oštećenjem bubrežne ili funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Postoje ograničeni podaci o primjeni lijeka Hemlibra kod pacijenata sa umjereno poremećenom funkcijom bubrega i jetre. Emicizumab se nije ispitivao kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrežne funkcije odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre.

Preoperativno zbrinjavanje

Bezbjednost i efikasnost emicizumaba nijesu se formalno ispitivale u hirurškim uslovima.

Pacijenti su imali hirurške zahvate bez prekidanja profilakse emicizumabom tokom kliničkih studija.

Ako je u preoperativnom periodu potrebno primijeniti „bypassing“ agense (npr. aPCC i rFVIIa), potrebno je vidjeti smjernice za doziranje „bypassing“ agenasa navedene u dijelu 4.4.

Ukoliko je FVIII potreban u perioperativnom periodu, molimo pogledati dio 4.5.

Prilikom praćenja osnovne hemostatske aktivnosti pacijenata, vidjeti dio 4.4 za laboratorijske testove koji su nepromijenjeni prilikom primjene emicizumaba.

Indukcija imunološke tolerancije

Bezbjednost i efikasnost emicizumaba kod pacijenata koji primaju indukciju imunološke tolerancije nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Hemlibra je namijenjen samo za subkutanu primjenu i treba ga primijeniti odgovarajućom aseptičnom tehnikom (vidjeti dio 6.6).

Primjenu treba ograničiti na preporučena mjesta za injektovanje: abdomen, spoljni dio nadlaktica i bedra (vidjeti dio 5.2).

Subkutanu injekciju lijeka Hemlibra u spoljni dio nadlaktice treba da daje njegovatelj ili zdravstveni radnik.

Mijenjanjem mjesta injektovanja može se spriječiti ili smanjiti pojava reakcija na mjestu primjene (vidjeti dio 4.8). Subkutana injekcija lijeka Hemlibra ne smije se primijeniti u područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricom, osjetljiva na dodir ili tvrda, kao ni u područja na kojima se nalaze mladeži ili ožiljci.

Tokom liječenja lijekom Hemlibra, poželjno je druge ljekove za subkutanu primjenu injektovati na drugim anatomskim mjestima.

Kada lijek primjenjuje pacijent i/ili njegovatelj

Lijek Hemlibra je namijenjen za primjenu pod nadzorom zdravstvenog radnika. Nakon propisne obuke o tehnici subkutanog injektovanja, pacijent može sam injektovati lijek Hemlibra ili mu ga može primijeniti njegovatelj, ako ljekar utvrdi da je to prikladno.

Ako je pacijent dijete, ljekar i njegovatelj treba da utvrde je li samoinjektovanje lijeka Hemlibra primjereno. Međutim, samoinjektovanje se ne preporučuje za djecu mlađu od 7 godina.

Za sveobuhvatna uputstva o primjeni lijeka Hemlibra, vidjeti dio 6.6 i Uputstvo za lijek.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, ime i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.

Trombotska mikroangiopatija povezana s lijekom Hemlibra i aktiviranim koncentratom protrombinskog kompleksa

U kliničkom ispitivanju kod pacijenata koji su primali profilaksu lijekom Hemlibra, prijavljeni su slučajevi trombotske mikroangiopatije (TMA) kada se tokom perioda od 24 sata ili duže primijenila prosječna ukupna količina aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, aPCC) > 100 jedinica/kg/24 sata (vidjeti dio 4.8). Liječenje događaja TMA uključivalo je suportivno zbrinjavanje, uz plazmaferezu i hemodijalizu ili bez njih. Dokazi poboljšanja primijećeni su unutar nedjelju dana nakon prestanka primjene aPCCa i prekida liječenja lijekom Hemlibra. Takvo brzo poboljšanje razlikuje se od uobičajenog kliničkog toka primijećenog kod sindroma atipične hemolitičke uremije i klasičnih oblika TMA, kao što je trombotska trombocitopenijska purpura (vidjeti dio 4.8). Jedan je pacijent nakon povlačenja TMA nastavio liječenje lijekom Hemlibra bez problema sa bezbjednošću.

Pacijente koji primaju profilaksu lijekom Hemlibra treba nadzirati zbog moguće pojave TMA kod primjene aPCCa. Ljekar mora odmah da obustavi primjenu aPCCa i da privremeno prekine liječenje lijekom Hemlibra ako se pojave klinički simptomi i/ili laboratorijski nalazi koji odgovaraju TMA, te da ih liječi u skladu sa kliničkom indikacijom. Ljekari i pacijenti/njegovatelji treba da razmotre koristi i rizike nastavka profilakse lijekom Hemlibra nakon potpunog povlačenja TMA kod svakog pacijenta pojedinačno. Ako je kod pacijenta koji prima profilaksu lijekom Hemlibra indikovana primjena 'bypassing' agensa, vidjeti tekst u nastavku za smjernice za doziranje „bypassing“ agensa.

Potreban je oprez prilikom liječenja pacijenata s visokim rizikom za TMA (npr. onih koji imaju TMA u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti) ili onih koji istovremeno primaju ljekove za koje se zna da predstavljaju faktor rizika za razvoj TMA (npr. ciklosporin, hinin, takrolimus).

Tromboembolija povezana s lijekom Hemlibra i aktiviranim koncentratom protrombinskog kompleksa

U kliničkom ispitivanju kod pacijenata koji su primali profilaksu lijekom Hemlibra prijavljeni su ozbiljni trombotski događaji kada se tokom perioda od 24 sata ili duže primijenila prosječna ukupna količina aPCCa > 100 jedinica/kg/24 sata (vidjeti dio 4.8). Nijedan slučaj nije zahtijevao antikoagulacijsku terapiju. Dokazi poboljšanja ili povlačenja primijećeni su unutar mjesec dana nakon prestanka primjene aPCCa i prekida liječenja lijekom Hemlibra (vidjeti dio 4.8). Jedan je pacijent nakon povlačenja trombotskog događaja nastavio liječenje lijekom Hemlibra bez daljnjih problema sa bezbjednošću.

Pacijente koji primaju profilaksu lijekom Hemlibra treba pratiti zbog mogućeg razvoja tromboembolije kod primjene aPCCa. Ljekar mora odmah da obustavi primjenu aPCCa i da privremeno prekine liječenje lijekom Hemlibra ako se pojave klinički simptomi odnosno laboratorijski ili imidžing nalazi konzistentni sa trombotskim događajima i da postupi kako je klinički indikovano. Ljekari i pacijenti/njegovatelji treba da razmotre koristi i rizike nastavka profilakse lijekom Hemlibra nakon potpunog povlačenja trombotskih događaja kod svakog pacijenta pojedinačno. Ako je kod pacijenta koji prima profilaksu lijekom Hemlibra indikovana primjena „bypassing“ agensa, vidjeti tekst u nastavku za smjernice za doziranje „bypassing“ agenasa.

Smjernice za primjenu „bypassing“ agensa kod pacijenata koji primaju profilaksu lijekom Hemlibra

Liječenje „bypassing“ agensima treba prekinuti dan prije uvođenja lijeka Hemlibra.

Ljekari treba da razgovaraju sa svim pacijentima i/ili njegovateljima o tačnoj dozi i rasporedu primjene „bypassing“ agenasa, ako je njihova primjena potrebna tokom profilakse lijekom Hemlibra.

Lijek Hemlibra povećava koagulacioni potencijal pacijenta. Potrebna doza „bypassing“ agensa stoga bi mogla biti manja nego ona koja se koristi kada nema profilakse lijekom Hemlibra. Doza i trajanje liječenja „bypassing“ agensima će zavisiti od lokacije i opsega krvarenja te pacijentovog kliničkog stanja. Primjenu aPCCa treba izbjegavati, osim ako nijesu dostupne druge mogućnosti liječenja. Ako je aPCC indikovan kod pacijenta koji prima profilaksu lijekom Hemlibra, početna doza ne smije biti veća od 50 jedinica/kg te se preporučuje laboratorijsko praćenje (uključujući, ali ne i ograničavajući se na to, praćenje bubrežne funkcije, pretrage trombocita i ocjenu tromboze). Ako se krvarenje ne može kontrolisati početnom dozom aPCCa do 50 jedinica/kg, dodatne doze aPCCa treba primijeniti pod vođstvom ili nadzorom ljekara te razmotriti laboratorijsko praćenje radi dijagnostikovanja TMA ili tromboembolije i potvrde krvarenja prije ponovnog doziranja. Ukupna doza aPCCa u prva 24 sata liječenja ne smije premašiti 100 jedinica/kg. Nadležni ljekari moraju pažljivo uporediti rizik od TMA i tromboembolije u odnosu na rizik od krvarenja kada razmatraju liječenje aPCCom u dozi većoj od maksimalnih 100 jedinica/kg tokom prva 24 sata.

U kliničkim ispitivanjima nijesu zabilježeni slučajevi TMA ni trombotskih događaja kada se kod pacijenata koji su primali profilaksu lijekom Hemlibra primjenjivao samo aktivirani rekombinantni humani faktor VII (rFVIIa).

Smjernica za doziranje „bypassing“ agensa se treba pridržavati najmanje 6 mjeseci nakon prekida profilakse lijekom Hemlibra (vidjeti dio 5.2).

Imunogenost

Razvoj neutrališućih antitijela na emicizumab praćen sniženjem koncentracije emicizumaba koje dovodi do gubitka efikasnosti, rijetko je primijećen tokom kliničkih ispitivanja (videti djelove 4.8 i 5.1). Pacijente sa kliničkim znacima gubitka efikasnosti (npr. povećanim brojem događaja probojnog krvarenja) treba odmah procijeniti kako bi se utvrdila etiologija, a u slučaju sumnje na neutrališuća antitijela na emicizumab treba razmotriti druge terapijske mogućnosti.

Efekti emicizumaba na testove koagulacije

Emicizumab obnavlja kofaktorsku aktivnost nedostajućeg aktiviranog faktora VIII (FVIIIa) u kompleksu tenaze. Laboratorijski testovi koagulacije koji se temelje na unutrašnjem putu zgrušavanja, uključujući testove za određivanje aktiviranog vremena zgrušavanja (engl. activated clotting time, ACT) i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (npr. engl. activated partial thromboplastic time, aPTT), mjere ukupno vrijeme zgrušavanja, uključujući vrijeme potrebno da se FVIII dejstvom trombina aktivira u FVIIIa. Takvi testovi koji se temelje na unutrašnjem putu zgrušavanja pokazaće prekomjerno skraćeno vrijeme zgrušavanja kod primjene emicizumaba, koji ne zahtijeva aktivaciju trombinom. Prekomjerno skraćeno vrijeme unutrašnjeg puta zgrušavanja zatim će poremetiti nalaze svih jednostepenih testova koji se temelje na aPTTu, kao što je jednostepeni test za određivanje aktivnosti FVIII (vidjeti dio 4.4, Tabela 1). Međutim, emicizumab ne utiče na testove za određivanje pojedinačnih faktora koagulacije koji koriste hromogene metode ili imunometode, pa se oni mogu koristiti za praćenje parametara koagulacije tokom liječenja, s time da kod hromogenih testova za određivanje aktivnosti FVIII treba uzeti u obzir specifičnosti opisane u nastavku.

U proizvodnji hromogenih testova za određivanje aktivnosti FVIII mogu se koristiti ljudski ili goveđi proteini koagulacije. Testovi koji sadrže ljudske faktore koagulacije reaguju na emicizumab, ali mogu precijeniti njegov klinički hemostatski potencijal. Nasuprot tome, testovi koji sadrže goveđe faktore koagulacije nijesu osjetljivi na emicizumab (ne mjere njegovu aktivnost), pa se mogu koristiti za praćenje aktivnosti endogenog ili infundiranog FVIII ili za određivanje inhibitora FVIII.

Emicizumab ostaje aktivan u prisutnosti inhibitora FVIII, pa će uzrokovati lažno negativan nalaz na funkcionalnu inhibiciju FVIII u Bethesda testovima koji se temelje na koagulaciji. Umjesto toga se za određivanje FVIII može koristiti hromogeni Bethesda test s goveđim koagulacijskim proteinima, koji je neosjetljiv na emicizumab.

Ova dva farmakodinamička obilježja ne odražavaju stvaran hemostatski efekat emicizumaba in vivo (aPTT je previše skraćen, a prikazana aktivnost FVIII može biti precijenjena), ali služe kao relativan pokazatelj prokoagulantnog dejstva emicizumaba.

Ukratko, kod pacijenata liječenih lijekom Hemlibra, rezultate laboratorijskih testova koji se temelje na unutrašnjem putu koagulacije ne bi trebalo koristiti za praćenje aktivnosti lijeka, određivanje doze za nadoknadu faktora ili antikoagulansa ili za mjerenje titra inhibitora FVIII. Potreban je oprez ako se koriste laboratorijski testovi koji se temelje na unutrašnjem putu zgrušavanja, jer pogrešno tumačenje njihovih rezultata može dovesti do slabije terapije pacijenata s epizodama krvarenja, što za posljedicu može imati teška ili po život opasna krvarenja.

U Tabeli 1 su prikazani laboratorijski testovi na koje emicizumab utiče i na koje ne utiče. Zbog dugog poluvremena eliminacije emicizumaba, uticaji na testove koagulacije mogu potrajati do 6 mjeseci nakon posljednje doze (vidjeti dio 5.2).

Tabela 1Testovi koagulacije na čije rezultate emicizumab utiče odnosno ne utiče

1Za važne parametre koje treba razmotriti kod hromogenih testova za određivanje aktivnosti FVIII, vidjeti dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o primjeni kod djece mlađe od 1 godine. Hemostatski sistem novorođenčadi i odojčadi je dinamičan i razvija se, te stoga pri ocjenjivanju koristi i rizika liječenja kod tih pacijenata treba uzeti u obzir relativne koncentracije prokoagulacionih i antikoagulacionih proteina, kao i mogući rizik od tromboze (npr. tromboze povezane s centralnim venskim kateterom).

Nijesu sprovedena odgovarajuća ni dobro kontrolisana ispitivanja interakcija između emicizumaba i drugih ljekova.

Kliničko iskustvo ukazuje na to da dolazi do interakcija između emicizumaba i aPCCa (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Pretklinički eksperimenti pokazali su da postoji mogućnost razvoja hiperkoagulabilnosti kada se uz emicizumab primjenjuje rFVIIa ili FVIII. Budući da emicizumab povećava koagulacijski potencijal, doza FVIIa ili FVIII potrebna za postizanje hemostaze bi mogla biti manja nego ona koja se koristi kada nema profilakse lijekom Hemlibra.

U slučaju trombotske komplikacije, ljekar treba da razmotri prekid rFVIIa ili FVIII i privremeni prekid profilakse lijekom Hemlibra, kada je klinički indikovano. Dalje liječenje treba prilagoditi individualnim kliničkim okolnostima.

• Prilikom odlučivanja o promjeni doze treba uzeti u obzir poluvrijeme eliminacije ljekova;naročito, prekid primjene emicizumaba možda neće imati trenutni efekat.
• Praćenje uz pomoć testa za praćenje hromogenske aktivnosti FVIII može usmjeravati primjenu faktora koagulacije, a može se razmotriti i ispitivanje trombofilnih osobina.

Iskustvo s istovremenom primjenom antifibrinolitika i aPCCa ili rFVIIa kod pacijenata koji primaju profilaksu lijekom Hemlibra je ograničeno. Međutim, treba uzeti u obzir mogućnost nastupa trombotskih događaja kada se sistemski antifibrinolitici primjenjuju u kombinaciji sa aPCCom ili rFVIIa kod pacijenata koji primaju emicizumab.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju lijek Hemlibra moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i još najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Hemlibra (vidjeti dio 5.2).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ni indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Stoga je učinak emicizumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.

Trudnoća

Nijesu sprovedena klinička ispitivanja emicizumaba kod trudnica. Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka Hemlibra na reprodukciju kod životinja. Nije poznato može li emicizumab naškoditi plodu kada se daje trudnicama, niti može li uticati na reproduktivnu sposobnost. Lijek Hemlibra se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako moguća korist za majku nadmašuje mogući rizik za plod, uzimajući u obzir činjenicu da je tokom trudnoće i nakon porođaja rizik od tromboze povećan i da se nekoliko komplikacija u trudnoći povezuje s povećanim rizikom od diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se emicizumab u majčino mlijeko. Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se ocijenio uticaj emicizumaba na proizvodnju mlijeka ili njegova prisutnost u majčinom mlijeku. Zna se da je ljudski IgG prisutan u majčinom mlijeku. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Hemlibra, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Lijek Hemlibra ne utiče na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rada sa mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Sveukupan bezbjednosni profil lijeka Hemlibra bazira se na podacima iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Najozbiljnija neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima lijeka Hemlibra bila su trombotska mikroangiopatija (TMA) i trombotski događaji, uključujući trombozu kavernoznog sinusa (engl. cavernous sinus thrombosis, CST) i površinsku vensku trombozu praćenu nekrozom kože (vidjeti tekst u nastavku i dio 4.4).

Najčešća neželjena dejstva lijeka prijavljena kod ≥ 10% pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu lijeka Hemlibra bile su reakcije na mjestu primjene (19,4%), artralgija (14,2%) i glavobolja (14,0%).

U kliničkim ispitivanjima, ukupno tri pacijenta (0,7%) koja su primala profilaksu lijekom Hemlibra su prekinula liječenje zbog neželjenih dejstava lijeka, a u pitanju je bila TMA, nekroza kože sa istovremenim površinskim tromboflebitisom i glavobolja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije se temelje na podacima iz praćenja nakon stavljanja lijeka u promet kao i objedinjenim podacima iz pet klinička ispitivanja faze III (studije na odrasloj i adolescentnoj populaciji [BH29884 - HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3, i BO39182 – HAVEN 4], studija za sve starosne grupe [BO41423 - HAVEN 6] i studija na pedijatrijskoj populaciji [BH29992 - HAVEN 2]), u kojima je ukupno 444 pacijenata sa hemofilijom A primilo najmanje jednu dozu lijeka Hemlibra za rutinsku profilaksu (vidjeti dio 5.1). Trista sedam ispitanika u kliničkim ispitivanjima (69,1%) bile su odrasle osobe (od kojih su dva ispitanika bile žene), 61 (13,7 %) pacijenata su bili adolescenti (≥ 12 do < 18 godina), 71 (16 %) pacijenata su bili djeca (≥ 2 do < 12 godina) i pet (1,1%) su bili odojčad i mala djeca (1 mjesec do < 2 godine). Medijana dužine izloženosti kroz sva ispitivanja bila je 32 nedjelje (raspon: 0,1 – 94,3  nedjelje).

Neželjene reakcije iz faze III kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet navedene su prema klasi sistema organa MedDRA (Tabela 2). Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju se zasnivaju se na sljedećoj konvenciji o učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko ( 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 2Kratak pregled neželjenih reakcija iz objedinjenih HAVEN kliničkih ispitivanja sa lijekom Hemlibra

a Vaskularni poremećaji su sekundarni SOC za trombozu kavernoznog sinusa.

b Gubitak efikasnosti (smanjen terapijski odgovor) manifestuje se kao povećanje broja događaja probojnog krvarenja, prijavljen je kod pojave neutrališućih antitijela na emicizumab uz sniženje koncentracije emicizumaba (pogledati Opis odabranih neželjenih reakcija i djelove 4.4 i 5.1).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Trombotska mikroangiopatija

U udruženim kliničkim ispitivanjima faze III, događaji trombotske mikroangiopatije (TMA) prijavljeni su kod manje od 1% pacijenata (3/444) i 9,7% pacijenata (3/31) koji su tokom liječenja emicizumabom primili najmanje jednu dozu aPCCa. Sva tri slučaja TMA nastupila su kada je tokom događaja koji je zahtijevao liječenje primijenjena prosječna ukupna količina aPCCa > 100 jedinica/kg/24 sata tokom perioda od 24 sata ili duže (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata su zabilježeni trombocitopenija, mikroangiopatska hemolitička anemija i akutno oštećenje bubrega, bez teške deficijencije aktivnosti enzima ADAMTS13. Jedan pacijent je nastavio terapiju lijekom Hemlibra nakon razrješenja TMA bez recidiva.

Trombotski događaji

U udruženim kliničkim ispitivanjima faze III, ozbiljni trombotski događaji prijavljeni su kod manje od 1% pacijenata (2/444) i 6,5% pacijenata (2/31) koji su tokom liječenja emicizumabom primili najmanje jednu dozu aPCCa. Oba ozbiljna trombotska događaja nastupila su kada je tokom događaja koji je zahtijevao liječenje primijenjena prosječna ukupna količina aPCCa > 100 jedinica/kg/24 sata tokom perioda od 24 sata ili duže. Jedan pacijent je nastavio terapiju lijekom Hemlibra nakon razrješenja trombotičkog događaja bez recidiva (vidjeti dio 4.4).

Karakterizacija interakcije između emicizumaba i liječenja aPCCom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima

Među pacijentima koji su primali profilaksu lijekom Hemlibra zabilježene su 82 epizode liječenja aPCCom*, od kojih je kod njih osam (10%) primijenjena prosječna ukupna količina aPCCa > 100 jedinica/kg/24 sata tokom perioda od 24 sata ili duže; dvije od tih osam epizoda bile su povezane s trombotskim događajima, a tri od njih osam s TMA (Tabela 3). Kod preostalih epizoda liječenja aPCCom nijesu zabilježeni slučajevi TMA ni trombotskih događaja. U 68% slučajeva, epizoda liječenja aPCCom sastojala se od samo jedne infuzije doze < 100 jedinica/kg.

Tabela 3Karakterizacija liječenja aPCCom* u udruženim kliničkim ispitivanjima faze III

* Epizoda liječenja aPCCom definiše se kao sve doze aPCCa koje je pacijent primio iz bilo kojeg razloga sve do pauze u liječenju u trajanju od 36 sati. Obuhvata sve slučajeve terapije aPCC-om osim onih u prvih 7 dana i onih koji su se pojavili 30 dana nakon prekida primjene lijeka Hemlibra.

a Trombotska mikroangiopatija

b Trombotski događaj

Reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mjestu primjene prijavljene su veoma često (19,4%) u objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III. Sve reakcije na mjestu primjene primijećene u kliničkim ispitivanjima lijeka Hemlibra prijavljene su kao neželjene reakcije koje nijesu bile ozbiljne, a bile su blage do umjerene težine i 94,9% reakcija se povuklo bez liječenja. Najčešće prijavljeni simptomi reakcija na mjestu primjene bili su eritem (10,6%), bol (4,1%), pruritus (2,9%) i oticanje na mjestu primjene (2,7%).

Imunogenost

Prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III sa lijekom Hemlibra, razvoj neutrališućih antitijela na emicizumab praćen smanjenjem koncentracije emicizumaba primijećen je povremeno (vidjeti dio 5.1). Kod jednog pacijenta kod kojeg su se razvila neutrališuća antitijela na emicizumab uz smanjenje koncentracije emicizumaba, došlo je do gubitka efikasnosti (što se manifestovalo kao probojno krvarenje) nakon pet nedjelja liječenja pa je pacijent nakon toga prekinuo liječenje lijekom Hemlibra (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Ispitivana pedijatrijska populacija uključivala je ukupno 137 pacijenata, od kojih su njih 5 (3,6%) bila odojčad i mala djeca (starosti od 1 mjeseca do manje od 2 godine), 71 (51,8%) djeca (starosti od 2 do manje od 12 godina), a 61 (44,5%) adolescenti (starosti od 12 do manje od 18 godina). Bezbjednosni profil lijeka Hemlibra sveukupno je bio dosljedan kod odojčadi, djece, adolescenata i odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Iskustvo s predoziranjem lijekom Hemlibra je ograničeno.

Simptomi

Slučajno predoziranje može dovesti do hiperkoagulabilnosti.

Liječenje

Pacijenti koji slučajno prime preveliku dozu treba odmah da se obrate svom ljekaru i treba ih pažljivo pratiti.

Farmakoterapijska grupa: antihemoragici, ostali sistemski hemostatici

ATC kod: B02BX06

Mehanizam dejstva

Emicizumab je humanizovano monoklonsko modifikovano imunoglobulinsko G4 (IgG4) antitijelo sa strukturom bispecifičnog antitijela.

Emicizumab premošćava aktivirani faktor IX i faktor X i tako ponovno uspostavlja funkciju nedostajućeg aktiviranog faktora VIII potrebnu za efikasnu hemostazu.

Emicizumab nema sličnu strukturu niti sekvencijalnu homologiju sa FVIII, pa kao takav ne indukuje i ne pospješuje razvoj direktnih inhibitora FVIII.

Farmakodinamika

Profilaktička terapija lijekom Hemlibra skraćuje aPTT i uvećava prikazanu aktivnost FVIII (što je utvrđeno hromogenim testom s ljudskim faktorima koagulacije). Ta dva farmakodinamička obilježja ne odražavaju stvaran hemostatski učinak emicizumaba in vivo (aPTT je previše skraćen, a prikazana aktivnost FVIII može biti precijenjena), ali služe kao relativan pokazatelj prokoagulacijskog dejstva emicizumaba.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka Hemlibra za rutinsku profilaksu kod pacijenata sa hemofilijom A procijenjena je u pet kliničkih studija (tri studije na odrasloj i adolescentnoj populaciji kod pacijenata sa hemofilijom A sa ili bez inhibitora FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 i HAVEN 4], jedna studija na pedijatrijskoj populaciji kod pacijenata sa hemofilijom A i sa inhibitorima FVIII [HAVEN 2]) i studija za sve starosne grupe kod pacijenata sa blagom do umjerenom hemofilijom A bez inhibitora FVIII [HAVEN 6]).

Kliničke studije kod odraslih i adolescentnih pacijenata sa hemofilijom A sa inhibitorima FVIII ili bez njih

Pacijenti (stariji od 12 godina i > 40 kg) sa hemofilijom A bez FVIII inhibitora (Studija BH30071 - HAVEN 3)

Studija HAVEN 3 bila je randomizovana, multicentrična, otvorena, klinička studija faze III kod 152 adolescentnih i odraslih muškaraca (starijih od ≥ 12 godina i > 40 kg) sa teškom hemofilijom A bez inhibitora FVIII koji su ranije primali ili epizodnu (“po potrebi”) ili profilaktičku terapiju sa FVIII. Pacijenti su primali subkutano lijek Hemlibra, 3 mg/kg jednom nedjeljno tokom prve četiri nedjelje, nakon čega je slijedilo ili 1,5 mg/kg jednom nedjeljno (grupe A i D) ili 3 mg/kg na svake dvije nedjelje (grupa B) nakon toga ili bez profilakse (grupa C). Pacijenti u grupi C mogli su preći na lijek Hemlibra (3 mg/kg na svake dvije nedjelje) nakon završetka najmanje 24 nedjelje bez profilakse. Za pacijente iz grupa A i B titracija doze do 3 mg/kg nedjeljno je bila dozvoljena poslije 24 nedjelje za pacijente koji su doživjeli dva ili više kvalifikovanih krvarenja (koja su ispunjavala potrebne kriterijume, tj. spontana i klinički značajna krvarenja nastala u ravnotežnom stanju). Pacijenti iz grupe D mogli su da povećaju dozu nakon drugog kvalifikovanog krvarenja koje je zadovoljavalo odgovarajuće kriterijume. U vrijeme primarne analize, pet pacijenata je podvrgnuto povećanju doze održavanja.

Osamdeset devet pacijenata koji su prethodno bili na epizodnoj terapiji („po potrebi”) FVIII su bili randomizovani u odnosu 2:2:1 da prime lijek Hemlibru ili jednom nedjeljno (grupa A, N = 36), jednom u dvije nedjelje (grupa B; N = 35) ili bez profilakse (grupa C; N = 18), sa stratifikacijom prema stopi krvarenja u predhodne 24 nedjelje (< 9 ili ≥ 9). Šezdeset tri pacijenta koji su prethodno bili na profilaksi sa FVIII su uključeni u grupu D kako bi primali lijek Hemlibra (1,5 mg/kg jednom nedjeljno).

Primarni cilj ove studije je bio da se procijeni efikasnost profilaktičke primjene lijeka Hemlibra, kod pacijenata koji su prethodno liječeni epizodnim FVIII, jednom nedjeljno (grupa A) ili na svake dvije nedjelje (grupa B) u odnosu na profilaksu (grupa C) na osnovu broja krvarenja koja zahtijevaju terapiju faktorima koagulacije (vidjeti Tabelu 4). Ostali ciljevi studije bili su evaluacija randomizovanog poređenja između grupa A ili B i grupe C za efikasnost profilakse lijekom Hemlibra u smanjenju broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja zglobova i krvarenja iz ciljnih zglobova (vidjeti Tabelu 4), kao i procjenu preferencije pacijenta za terapiju pomoću ankete o preferencijama.

Efikasnost profilakse lijekom Hemlibra je takođe upoređena sa prethodnim profilaktičkim tretmanom FVIII (grupa D) kod pacijenata koji su učestvovali u neintervencijskoj studiji (NIS) prije uključivanja u studiju (vidjeti Tabelu 5). Samo su pacijenti iz NIS-a bili uključeni u ovo poređenje, jer su podaci o krvarenju i terapiji sakupljeni sa istim nivoom preciznosti kao što je korišćen u HAVEN 3.

NIS je opservacijska studija sa glavnim ciljem da se obuhvate detaljni klinički podaci o epizodama krvarenja i korišćenju ljekova za hemofiliju kod pacijenata sa hemofilijom A izvan interventnog ispitivanja.

Pacijenti (uzrasta ≥ 12 godina) sa hemofilijom A i inhibitorima FVIII (Studija BH29884 – HAVEN 1)

U HAVEN 1 studiji, randomizovanom, multicentričnom, otvorenom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 109 adolescentnih i odraslih muškaraca (uzrasta ≥ 12  godina) sa hemofilijom A i inhibitorima FVIII koji su prethodno primali terapiju 'bajpasing' agensima (aPCC i rFVIIa) za liječenje epizoda krvarenja ili za profilaksu. U tom ispitivanju, pacijenti su svake nedjelje primali profilaksu lijekom Hemlibra (grupe A, C i D) – 3 mg/kg jedanput nedjeljno tokom četiri nedjelje, a zatim 1,5 mg/kg jedanput nedjeljno – ili nijesu primali profilaksu (grupa B). Pacijenti u grupi B su mogli da pređu na profilaksu lijekom Hemlibra nakon završetka najmanje 24 nedjelje bez profilakse. Povećanje doze do 3 mg/kg jedanput nedjeljno bilo je dopušteno nakon 24 nedjelje profilakse lijekom Hemlibra za pacijente koji su doživjeli dva ili više kvalifikovana krvarenja (tj. spontana i klinički značajna krvarenja nastala u ravnotežnom stanju). Tokom primarne analize, doza održavanja povećana je na 3 mg/kg jedanput nedjeljno kod dva pacijenta.

Pedeset i tri (53) pacijenta koji su prethodno primali „bypassing“ agense za liječenje epizoda krvarenja („po potrebi“) bili su randomizovani u odnosu 2:1 za primanje profilakse lijekom Hemlibra (grupa A) ili izostanak profilakse (grupa B), uz stratifikaciju prema stopi krvarenja u prethodne 24 nedjelje (< 9 ili ≥ 9).

Četrdeset i devet (49) pacijenata koji su prethodno liječeni profilaktički „bypassing“ agensima bili su uključeni u grupu C i primali su profilaksu lijekom Hemlibra. Sedam pacijenata koji su prethodno primali „bajpasing“ agense za liječenje epizoda krvarenja („po potrebi“) i koji su prije uključivanja učestvovali u NIS, ali se nijesu mogli uključiti u ispitivanje HAVEN 1 prije zatvaranja grupa A i B bili su svrstani u grupu D, koja je primala profilaksu lijekom Hemlibra.

Primarni cilj ispitivanja bio je ocijeniti među pacijentima koji su prethodno primali “bypassing” agense za liječenje epizoda krvarenja („po potrebi“) terapijski učinak nedjeljne profilakse lijekom Hemlibra u odnosu na izostanak profilakse (grupa A naspram grupe B) na broj epizoda krvarenja koje su zahtijevale liječenje faktorima koagulacije tokom vremena (najmanje 24 nedjelje ili do datuma prekida primjene) (vidjeti Tabelu 6). Ostali sekundarni ciljevi randomizovanog poređenja grupa A i B bili su efikasnost nedjeljne profilakse lijekom Hemlibra u smanjivanju broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja u zglobove i krvarenja u ciljne zglobove (vidjeti Tabelu 6) te ocjena kvaliteta života pacijenta vezana za zdravlje i njegov zdravstveni status (vidjeti Tabele 10 i 11). Srednja vrijednost vremena izloženosti (+ standardno odstupanje) za sve pacijente u ispitivanju iznosila je 21,38 nedjelje (12,01). Srednja vrijednost vremena izloženosti (+ standardno odstupanje) za svaku liječenu grupu pojedinačno iznosila je 28,86 nedjelje (8,37) za grupu A; 8,79 (3,62) za grupu B; 21,56 (11,85) za grupu C te 7,08 (3,89) za grupu D. Jedan pacijent u grupi A povukao se iz ispitivanja prije uvođenja lijeka Hemlibra.

U ispitivanju se ocjenjivala i efikasnost nedjeljne profilakse lijekom Hemlibra u poređenju s prethodnom primjenom „bypassing'' agenasa za liječenje epizoda krvarenja (po potrebi) odnosno profilaksu (odvojena poređenja) kod pacijenata koji su prije uključivanja učestvovali u neintervencijskom ispitivanju (grupa A odnosno C) (vidjeti Tabelu 7).

Pacijenti (uzrasta ≥ 12 godina) sa hemofilijom A sa ili bez inhibitora FVIII (Studija BO39182 - HAVEN 4)

Lijek Hemlibra je ispitivan u multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III sa jednom grupom kod 41 adolescentnih i odraslih muškaraca (uzrasta ≥ 12 godina i > 40 kg) sa hemofilijom A sa FVIII inhibitorima ili teškom hemofilijom A bez FVIII inhibitora koji su prethodno primali bilo epizodne terapije („po potrebi") ili profilaktički tretman sa „bypassing” agensima ili FVIII. Pacijenti su primali profilaksu lijekom Hemlibra - 3 mg/kg jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje, a zatim 6 mg/kg svake četiri nedjelje nakon toga. Primarni cilj studije bio je da se procijeni efikasnost profilakse lijekom Hemlibra koja se daje na svake četiri nedjelje u održavanju adekvatne kontrole krvarenja, na osnovu liječenih krvarenja. Ostali ciljevi su bili da se procijeni klinička efikasnost profilakse lijekom Hemlibra kod svih krvarenja, liječenih spontanih krvarenja, liječenih krvarenja zglobova i liječenih krvarenja ciljnih zglobova (vidjeti Tabelu 8). Preferencija pacijenata za terapiju je takođe procijenjena korišćenjem preferencijalne ankete.

Pacijenti (svi uzrasti) sa blagom ili umjerenom hemofilijom A bez inhibitora FVIII (Studija BO41423 – HAVEN 6)

Studija HAVEN 6 je bila multicentrična, otvorena klinička studija faze III sa jednom grupom od 71 pacijenta koji su liječeni emicizumabom (svi uzrasti) sa blagom (n = 20 [28,2%]) ili umjerenom (n = 51

[71,8%]) hemofilijom A bez inhibitora FVIII, za koju je bila indikovana profilaksa prema procjeni istraživača. Većina pacijenata bili su muškarci (69 pacijenata [97,2%]), a 2 su bile žene (2,8%). Prilikom uključivanja u ispitivanje 34 pacijenta (47,9%) bilo je na epizodnom, a 37 pacijenata (52,1%) na profilaktičkom liječenju. Pacijenti su primali lijek Hemlibra u subkutanoj dozi od 3 mg/kg jednom nedjeljno tokom prve četiri nedjelje, a zatim su od 5. nedjelje nadalje primali jedan od sljedećih režima održavanja, 1,5 mg/kg jednom nedjeljno (n = 24 [33,8%]), 3 mg/kg svake 2 nedjelje (n = 39 [54,9%]) ili 6 mg/kg svake 4 nedjelje (n = 8 [11,3%]). Povećanje doze do 3 mg/kg nedjeljno bilo je dopušteno nakon 24 nedjelje kod pacijenata koji su imali dva ili više krvarenja koja su zadovoljavala potrebne kriterijume (tj. spontana i klinički značajna krvarenja koja su se pojavila u stabilnom stanju). U vrijeme

interim analize doza održavanja nije bila povećana ni kod jednog pacijenta.

Primarni cilj ispitivanja bio je da se procijeni efikasnost profilakse lijekom Hemlibra na osnovu broja epizoda krvarenja koje su zahtijevale liječenje faktorima koagulacije tokom vremena (tj. stopa liječenih krvarenja, vidjeti Tabelu 9). Ostali ciljevi bili su ocijeniti efikasnost profilakse lijekom Hemlibra na osnovu broja svih krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja u zglobovima i krvarenja u ciljnim zglobovima tokom vremena, kao i procjena kvaliteta života vezana za zdravlje koju prijavljuju pacijenti na osnovu upitnika za sveobuhvatnu ocjenu izazova kod hemofilije (engl. Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia, CATCH) tokom vremena.

Rezultati efikasnosti

HAVEN 3

Rezultati efikasnosti profilakse lijekom HEMLIBRA u poređenju sa liječenjem bez profilakse u odnosu na stepen liječenih krvarenja, sva krvarenja, liječena spontana krvarenja, liječena krvarenja u zglobovima i liječena krvarenja u ciljnim zglobovima prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4HAVEN 3 studija: Izračunata godišnja stopa krvarenja za grupu na profilaksi lijekom Hemlibra u odnosu na grupu bez profilakse kod pacijenata uzrasta ≥ 12 godina bez inhibitora FVIII

Analiza intraindividualnog poređenja pacijenata u HAVEN 3 kliničkoj studiji, pokazala je da profilaksa lijekom Hemlibra statistički značajno (p 0,0001) smanjuje (68%) stopu krvarenja kod liječenih krvarenja, u poređenju sa prethodnom profilaksom FVIII, prema podacima prikupljenim u NIS prije uključivanja u studiju (vidjeti Tabelu 5).

Tabela 5HAVEN 3 studija: Intraindividualno poređenje izračunate godišnje stope krvarenja između pacijenata (liječena krvarenja) koji su bili na profilaksi lijekom Hemlibra u odnosu na FVIII profilaksu

HAVEN 1

Rezultati efikasnosti profilakse lijekom Hemlibra u poređenju sa grupom bez profilakse u odnosu na broj liječenih krvarenja, sva krvarenja, liječena spontana krvarenja, liječena krvarenja u zglobovima i liječena krvarenja u ciljnim zglobovima prikazani su u Tabeli 6.

Tabela 6HAVEN 1: Izračunata godišnja stopa krvarenja sa profilaksom lijekom Hemlibra u odnosu na grupu pacijenata bez profilakse uzrasta ≥ 12 godina sa inhibitorima na FVIII

U HAVEN 1 intraindividualnoj analizi, profilaksa lijekom Hemlibra statistički je značajno (p = 0,0003) i klinički važno (79%) snizila stopu liječenih krvarenja u odnosu na prethodnu profilaksu '„bypassing'' agensom, o kojoj su se podaci prikupljali u neintervencijskom ispitivanju prije uključivanja (vidjeti Tabelu 7).

Tabela 7HAVEN 1: Intraindividualno poređenje izračunate godišnje stope krvarenja (liječena krvarenja) sa profilaksom lijekom Hemlibra u odnosu na „bypassing“ agense (pacijenti iz neintervencijskog ispitivanja)

HAVEN 4

Rezultati primarne analize efikasnosti profilakse lijekom Hemlibra na svake četiri nedjelje u odnosu na stopu liječenih krvarenja, sva krvarenja, liječena spontana krvarenja, liječena krvarenja u zglobovima i liječena krvarenjima u ciljanim zglobovima prikazani su u Tabeli 8. Kod četrdeset jednog pacijenta uzrasta ≥ 12 godina je procijenjena efikasnost sa medijanom vremena observacije od 25,6 nedjelja (raspon 24.1 - 29.4).

Tabela 8HAVEN 4: Izračunata godišnja stopa krvarenja sa profilaksom lijekom Hemlibra kod pacijenata uzrasta ≥ 12 godina sa ili bez inhibitora FVIII

HAVEN 6 (interim analiza)

Efikasnost se procjenjivala kod 51 pacijenta sa umjerenom hemofilijom A, uzrasta od 2 do 56 godina, a

medijana vremena observacije iznosila je 30,4 nedjelja (raspon: 17,4 - 61,7). Rezultati interim analize efikasnosti profilakse lijekom Hemlibra kod pacijenata sa umjerenom hemofilijom A (vidjeti dio 4.1) s

obzirom na stopu liječenih krvarenja, svih krvarenja, liječenih spontanih krvarenja, liječenih krvarenja u zglobove i liječenih krvarenja u ciljne zglobove, prikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9HAVEN 6: Godišnja stopa krvarenja sa profilaksom lijekom Hemlibra kod pacijenata sa umjerenom hemofilijom A bez inhibitora FVIII

Mjere ishoda vezane za zdravlje

U kliničkim studijama HAVEN procjenjivani su HRQoL (engl. health-related quality of life) i zdravstveni status koristeći mjere procjene kliničkog ishoda. U studijama HAVEN 1 i 2 je korišćen Upitnik o kvalitetu života kod hemofilije (eng. Haemophilia specific quality of life, Haem-A-QoL) za odrasle (> 18 godina) i njegova verzija za adolescente (Haemo-QoL-SF, uzrasta od 8 do < 18 godina), pri čemu su mjere ishoda od posebnog interesa definisane protokolom ispitivanja bile rezultat fizičkog zdravlja (tj. bolni otoci, prisustvo bolova u zglobovima, bol pri pokretu, poteškoće pri dužem hodu i više vremena potrebno da se pacijent spremi) i ukupni rezultat (rezime svih rezultata). U HAVEN 2 studiji se dodatno koristio prilagođen upitnik o kvalitetu života pacijenata sa hemofilijom i inhibitorima FVIII (eng. Adapted InhibQoL) kojim su ocjenjivani i različiti aspekti opterećenja njegovatelja, radi prikupljanja podataka o kvalitetu života vezanog za zdravlje kod pedijatrijskih pacijenata < 12 godina, prema ocjeni njegovatelja. U HAVEN 6 studiji je procjenjivan HRQoL kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, kao i njegovatelja pedijatrijskih pacijenata, pomoću upitnika za sveobuhvatnu procjenu izazova u hemofiliji - Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH). Ispitivani su domeni percepcije rizika i uticaja hemofilije na svakodnevne aktivnosti, društvene aktivnosti, rekreativne aktivnosti i posao/školu, kao i preokupacija i opterećenje liječenjem.

Da bi se izmjerila promjena u zdravstvenom stanju, ispitani su rezultat indeksa korisnosti (engl. Index Utility Score - IUS) i vizuelna analogna skala (engl. visual analogue scale, VAS) iz upitnika EuroQoL (EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L).

HAVEN 1 ishodi vezani za zdravlje

U ovom ispitivanju, početne vrijednosti ukupnog rezultata (srednja vrijednost = 41,14 odnosno 44,58) i rezultata na skali za ocjenu fizičkog zdravlja (srednja vrijednost = 52,41 odnosno 57,19) bile su slične za grupu s profilaksom lijekom Hemlibra i za grupu bez profilakse. Tabela 10 sažeto prikazuje poređenje između grupe koja je primala profilaksu lijekom Hemlibra (grupa A) i grupe koja nije primala profilaksu (grupa B) s obzirom na ukupni rezultat upitnika HaemAQoL te rezultat na skali za ocjenu fizičkog zdravlja nakon 24 nedjelje liječenja, uz prilagođavanje za početnu vrijednost. Uz nedjeljnu profilaksu lijekom Hemlibra zabilježeno je statistički značajno i klinički važno poboljšanje u odnosu na neprimjenjivanje profilakse s obzirom na unaprijed određene ciljeve studije – upitnika HaemAQoL i rezultat na skali za ocjenu fizičkog zdravlja u 25. nedjelji.

Tabela 10Ispitivanje HAVEN 1: Promjena u Haem-A-QoL fizičkom zdravlju i ukupnom rezultatu sa profilaksom lijekom Hemlibra u odnosu na grupu bez profilakse kod pacijenata uzrasta ≥ 18 godina sa inhibitorima FVIII

HAVEN 1 - ishodi vezani za zdravlje

Tabela 11 sažeto prikazuje poređenje između grupe koja je primala profilaksu lijekom Hemlibra (grupa A) i grupe koja nije primala profilaksu (grupa B) s obzirom na indeks korisnosti i rezultat na vizuelnoj analognoj skali (VAS) prema upitniku EQ5D5L nakon 24 nedjelje liječenja, uz prilagođavanje početne vrijednosti.

Tabela 11Ispitivanje HAVEN 1: EQ5D5L rezultati kod pacijenata uzrasta ≥ 12 godina u 25. nedjelji

HAVEN 6 ishodi vezani za zdravlje

U HAVEN 6 studiji HRQoL za pacijente svih uzrasta sa umjerenom hemofilijom A procijenjen je u 25. nedjelji na osnovu upitnika CATCH. Upitnik CATCH (verzija 1.0) je validirani instrument za ocjenu efekta hemofilije i njenog liječenja. Postoje različite verzije tog upitnika za odrasle pacijente, pedijatrijske pacijente i njegovatelje pedijatrijskih pacijenata. Uz profilaksu lijekom Hemlibra kvalitet života vezan za zdravlje u načelu je ostao stabilan, a poboljšanje u domenu opterećenja liječenjem (CATCH) dosljedno je primijećeno u svim grupama ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti (uzrasta < 12 godina ili uzrasta od 12 do 17 godina i tjelesne mase < 40 kg) sa hemofilijom A i inhibitorima FVIII (ispitivanje BH29992 – HAVEN 2)

Nedjeljna profilaksa lijekom Hemlibra ocjenjivala se u multicentričnom, otvorenom kliničkom ispitivanju s jednom grupom, sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta: < 12 godina ili 12 do 17 godina i tjelesne mase < 40 kg) koji su imali hemofiliju A s inhibitorima FVIII. Pacijenti su primali profilaksu lijekom Hemlibra u dozi od 3 mg/kg jedanput nedjeljno tokom prve 4 nedjelje, a zatim u dozi od 1,5 mg/kg jedanput nedjeljno.

U ispitivanju su se ocjenjivale farmakokinetika, bezbjednost i efikasnost, uključujući efikasnost nedjeljne profilakse lijekom Hemlibra u poređenju s prethodnom primjenom „bajpasing'' agenasa za liječenje epizoda krvarenja i profilaksu kod pacijenata koji su prije uključivanja učestvovali u neintervencijskom ispitivanju (intraindividualno poređenje).

Rezultati efikasnosti

HAVEN 2 (interim analiza)

U vrijeme interim analize, efikasnost je procijenjena kod 59 pacijenata uzrasta < 12 godina i koji su bili na profilaksi lijekom Hemlibra tokom najmanje 12 nedjelja, uključujući četiri pacijenta uzrasta < 2 godine, 17 pacijenata uzrasta 2 do < 6 godina, 38 pacijenata uzrasta 6 do < 12 godina. Izračunate su godišnja stopa krvarenja i procenat pacijenata sa nula krvarenja (vidjeti Tabelu 12). Medijana vremena observacije za ove pacijente je bila 29,6 nedjelja (raspon 18,4 do 63,0 nedjelja).

Tabela 12Ispitivanje HAVEN 2: Pregled efikasnosti (interim analiza)

Prema intraindividualnoj analizi, nedjeljna profilaksa lijekom Hemlibra klinički je značajno (98%) snizila stopu liječenih krvarenja kod 18 pedijatrijskih pacijenata koji su bili na profilaksi lijekom Hemlibra nakon najmanje 12 nedjelja liječenja u poređenju sa stopom krvarenja zabilježenom u neintervencijskom ispitivanju sprovedenom prije uključivanja (Tabela 13).

Tabela 13HAVEN 2: Intraindividualno poređenje godišnje stope krvarenja (liječena krvarenja) uz profilaksu lijekom Hemlibra u odnosu na profilaksu „bypassing“ agensima

Pedijatrijski rezultati ishoda vezanih za zdravlje

HAVEN 2 ishodi vezani za zdravlje

U HAVEN 2, HRQoL za pacijente uzrasta od ≥ 8 do < 12 godina je procijenjen u 25. nedjelji na osnovu upitnika za djecu Haemo-QoL-SF (vidjeti Tabelu 14). Haemo-QoL-SF je validna i pouzdana mjera HRQoL-a. HRQoL za pacijente uzrasta < 12 godina je takođe procijenjen u 25. nedjelji na osnovu prilagođenog upitnika InhibQoL s aspektima opterećenja njegovatelja, koji su popunjavali njegovatelji (vidjeti Tabelu 14). Prilagođeni InhibQoL je validna i pouzdana mjera HRQoL-a.

Tabela 14HAVEN 2: Promjena u rezultatu fizičkog zdravlja pacijenata od početne vrijednosti do 25. nedjelje (uzrasta < 12 godina) nakon profilaktičke terapije lijekom Hemlibra, kako su prijavili pacijenti i njegovatelji

Ograničeno je iskustvo s primjenom ''bypassing''agenasa ili FVIII tokom hirurških zahvata i postupaka. Primjenu '„bypassing'' agenasa ili FVIII tokom hirurških zahvata i postupaka utvrđivao je ispitivač.

U slučaju probojnog krvarenja, pacijente koji primaju profilaksu emicizumabom treba liječiti dostupnim terapijama. Za uputstva za „bypassing“ agense pogledati dio 4.4.

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, kod pacijenata liječenih emicizumabom može doći do imunog odgovora. Prema objedinjenim podacima iz kliničkih studija, kod ukupno 739 pacijenata sprovedeno je testiranje na antitijela na emicizumab. Trideset šest pacijenata (4,9%) imala su pozitivan nalaz na antitijela na emicizumab. Kod 19 pacijenata (2,6%) antitijela na emicizumab bila su neutrališuća in vitro. Kod 15 pacijenata od pomenutih 19 pacijenata, neutrališuća antitijela na emicizumab nijesu imala klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku i efikasnost lijeka Hemlibra, dok je kod 4 pacijenta (0,5%) primijećeno smanjenje plazmatske koncentracije emicizumaba. Kod jednog pacijenta (0,1%) s neutrališućim antitijelima na emicizumab i smanjenim plazmatskim koncentracijama emicizumaba došlo je do gubitka efikasnosti nakon pet nedjelja liječenja pa je pacijent prekinuo terapiju lijekom Hemlibra. Bezbjednosni profil lijeka Hemlibra sveukupno je bio sličan kod pacijenata sa antitijelima na emicizumab (uključujući neutrališuća antitijela) i pacijenata bez takvih antitijela (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Starije osobe

Primjena lijeka Hemlibra kod pacijenata starih 65 i više godina sa hemofilijom A podržana je od strane studija HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 i HAVEN 6. Na osnovu ograničenih podataka, nema dokaza koji ukazuju na razliku u efikasnosti ili bezbjednosti kod pacijenata starih 65 godina godina ili više.

Farmakokinetika emicizumaba određivala se primjenom neprostorne analize kod zdravih ispitanika i populacionom farmakokinetičkom analizom baze podataka koja je obuhvatala 389 pacijenata s hemofilijom A.

Resorpcija

Nakon subkutane primjene kod pacijenata s hemofilijom A, poluvrijeme resorpcije iznosilo je 1,6 dana.

Nakon višestruke subkutane primjene doze od 3 mg/kg jedanput nedjeljno tokom prve 4 nedjelje kod pacijenata s hemofilijom A, srednja vrijednost (± standardno odstupanje) najnižih plazmatskih koncentracija emicizumaba iznosila je 52,6 ± 13,6 µg/ml u 5. nedjelji.

Predviđene srednje vrijednosti (± standardno odstupanje) Ctrough i Cmax i odnos Cmax/Ctrough u stanju dinamičke ravnoteže, za preporučenu dozu održavanja 1,5 mg/kg jednom nedjeljno, 3 mg/kg na svake dvije nedjelje ili 6 mg/kg na svake četiri nedjelje prikazane su u Tabeli 15.

Tabela 15Srednje (± standardno odstupanje) koncentracije emicizumaba u stanju ravnoteže

Slični PK profili primijećeni su nakon doziranja jednom nedjeljno (3 mg/kg/nedjeljno tokom 4 nedjelje, nakon čega slijedi 1,5 mg/kg/nedjeljno) kod odraslih/adolescenata (uzrasta ≥ 12 godina) i djece (uzrasta < 12 godina) (vidjeti Sliku 1).

Slika 1: Srednja (± 95% CI) plazma koncentracija emicizumaba u odnosu na profil vremena za pacijente uzrasta ≥ 12 godina (studije HAVEN 1 i HAVEN 3) u poređenju sa pacijentima uzrasta < 12 godina (studija HAVEN 2)

Kod zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost nakon subkutane primjene doze od 1 mg/kg iznosila je između 80,4% i 93,1%, zavisno od mjesta primjene. Slični farmakokinetički profili primijećeni su i nakon subkutane primjene u abdomen, nadlakticu i bedro. Emicizumab se može naizmjenično primjenjivati na tim anatomskim mjestima (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene jedne intravenske doze emicizumaba od 0,25 mg/kg kod zdravih ispitanika iznosio je 106 ml/kg (tj. 7,4 l za odraslu osobu od 70 kg).

Prividni volumen distribucije (V/F) kod pacijenata s hemofilijom A nakon više subkutanih doza emicizumaba, procijenjen na osnovu populacione farmakokinetičke analize, iznosio je 10,4 l.

Metabolizam

Nijesu sprovedena ispitivanja metabolizma emicizumaba. IgG antitijela uglavnom se katabolizuju lizozomskom proteolizom, nakon čega se eliminišu ili ih tijelo ponovo koristi.

Eliminacija

Ukupni klirens emicizumaba nakon intravenske primjene doze od 0,25 mg/kg kod zdravih ispitanika iznosio je 3,26 ml/kg dnevno (tj. 0,228 l dnevno za odraslu osobu od 70 kg), dok je srednja vrijednost terminalnog poluvremena iznosila 26,7 dana.

Poluvrijeme eliminacije nakon jedne subkutane injekcije kod zdravih ispitanika iznosilo je približno 4  5 nedjelja.

Prividni klirens nakon više subkutanih injekcija kod pacijenata s hemofilijom A iznosio je 0,272 l dnevno, dok je prividno poluvrijeme eliminacije iznosilo 26,8 dana.

Linearnost doze

Kod primjene doza u rasponu od 0,3 do 6 mg/kg, nakon prve doze lijeka Hemlibra kod pacijenata s hemofilijom A, emicizumab je pokazao farmakokinetiku proporcionalnu dozi. Izloženost (Cavg, ss) višestrukih doza je uporediva između 1,5 mg/kg svake nedjelje, 3 mg/kg na svake 2 nedjelje i doze od 6 mg/kg na svake 4 nedjelje.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Uticaj uzrasta na farmakokinetiku emicizumaba ocjenjivao se u populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 5 odojčadi (uzrasta ≥ 1 mjesec do < 2 godine), 55 djece (mlađe od 12 godina) i 50 adolescenata (uzrasta 12 do < 18  godina) s hemofilijom A. Uzrast nije uticao na farmakokinetiku emicizumaba kod pedijatrijskih pacijenata.

Starije osobe

Uticaj starosti na farmakokinetiku emicizumaba ocjenjivao se u populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila trinaest ispitanika starosti od 65 i više godina (nijedan ispitanik nije bio stariji od 77 godina). Relativna biološka raspoloživost se smanjila sa starošću, ali nijesu opažene klinički važne razlike u farmakokinetici emicizumaba između ispitanika mlađih od 65 godina i onih starosti od ≥ 65 godina.

Rasa

Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata s hemofilijom A pokazale su da rasa ne utiče na farmakokinetiku emicizumaba. Nije potrebno prilagođavati dozu prema tom demografskom faktoru.

Pol

Podaci o pacijentima ženskog pola su suviše ograničeni za izvođenje zaključka.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja uticaja oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku emicizumaba.

Većina pacijenata sa hemofilijom A u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi imala je normalnu bubrežnu funkciju (N = 332; klirens kreatinina [CLcr] ≥ 90 ml/min) ili blago oštećenje bubrega (N = 27; CLcr od 60-89 ml/min). Blago oštećenje bubrega nije uticalo na farmakokinetiku emicizumaba. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka Hemlibra kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (samo 2 pacijenta sa CLcr od 30-59 ml/min) i nema podataka o primjeni lijeka Hemlibra kod pacijenata sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom. Uticaj umjerenog i teškog oštećenja na farmakokinetiku emicizumaba se ne može zaključiti.

Emicizumab je monoklonsko antitijelo koje se eliminiše katabolizmom, a ne izlučivanjem kroz bubrege, pa se ne očekuje da će biti potrebna promjena doze kod pacijenata s oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja uticaja oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku emicizumaba. Većina pacijenata s hemofilijom A obuhvaćena populacionom farmakokinetičkom analizom imala je normalnu funkciju jetre (bilirubin i AST ≤ GGN, N = 300) ili blago oštećenje funkcije jetre (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin od < 1,0  1,5 × GGN i bilo koja vrijednost ASTa, N = 51). Samo 6 pacijenata je imalo umjereno oštećenje jetre (1,5 × ULN   bilirubin 3 × GGN i bilo koji AST). Blago oštećenje funkcije jetre nije uticalo na farmakokinetiku emicizumaba (vidjeti dio 4.2). Bezbjednost i efikasnost emicizumaba nijesu se posebno ispitivale kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. U klinička su ispitivanja bili uključeni pacijenti s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Hemlibra kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Emicizumab je monoklonsko antitijelo koje se eliminiše katabolizmom, a ne metabolizmom u jetri, pa se ne očekuje da će biti potrebna promjena doze kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre.

Ostale posebne populacije

Modelovanje pokazuje da manje učestalo doziranje kod pacijenata sa hipoalbuminemijom i niskom tjelesnom težinom za njihovu starost dovodi do nižih izloženosti emicizumabu; simulacije ukazuju da bi ovi pacijenti i dalje imali koristi od klinički značajne kontrole krvarenja. Nijedan pacijent sa takvim karakteristikama nije bio uključen u klinička ispitivanja.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu ispitivanja akutne i toksičnosti ponovljenih doza, uključujući bezbjednosne farmakološke ciljeve i ciljeve reproduktivne toksičnosti.

Plodnost

Emicizumab nije uzrokovao promjene na reproduktivnim organima mužjaka ni ženki makaki majmuna pri primjeni doza sve do najviše ispitivane doze do 30 mg/kg nedjeljno (kojom se postiže izloženost 11 puta veća od izloženosti kod ljudi pri primjeni najviše doze od 3 mg/kg nedjeljno, na osnovu AUCa).

Teratogenost

Nijesu dostupni podaci o mogućim štetnim uticajima emicizumaba na embriofetalni razvoj.

Reakcije na mjestu primjene

Kod životinja su nakon subkutane injekcije zabilježeni reverzibilno krvarenje, perivaskularna infiltracija mononuklearnih ćelija, degeneracija/nekroza subkutisa i oticanje endotela u subkutisu.

Larginin

Lhistidin

Lasparaginska kiselina

Poloksamer 188

Voda za injekcije

Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Hemlibra i polipropilenskih ili polikarbonatnih špriceva i igala od nerđajućeg čelika.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Neotvorena bočica

2 godine.

Nakon vađenja iz frižidera, neotvorene bočice mogu se čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 30C) do 7 dana.

Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi neotvorene bočice se mogu vratiti u frižider. Ako se bočice čuvaju izvan frižidera i zatim vrate u frižider, ukupno vrijeme čuvanja izvan frižidera ne smije biti duže od 7 dana. Bočice se nikada ne smiju izlagati temperaturama iznad 30°C. Bočice koje su se čuvale na sobnoj temperaturi duže od 7 dana ili koje su bile izložene temperaturama iznad 30°C treba baciti.

Probušena bočica i napunjeni špric

Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakon prenosa iz bočice u špric, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka u toku upotrebe odgovornost su korisnika.

Čuvati u frižideru (2°C 8°C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Hemlibra 30 mg/ml rastvor za injekciju

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml sa čepom od butil gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem sive boje. Jedna bočica sadrži 12 mg emicizumaba u 0,4 ml rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml sa čepom od butil gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem nebesko plave boje. Jedna bočica sadrži 30 mg emicizumaba u 1 ml rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Hemlibra 150 mg/ml rastvor za injekciju

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml sa čepom od butil gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem ljubičaste boje. Jedna bočica sadrži 60 mg emicizumaba u 0,4 ml rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml sa čepom od butil gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem tirkizne boje. Jedna bočica sadrži 105 mg emicizumaba u 0,7 ml rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml sa čepom od butil gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem braon boje. Jedna bočica sadrži 150 mg emicizumaba u 1 ml rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Bočica od prozirnog stakla (staklo tipa I) volumena 3 ml sa čepom od butil gume obloženim slojem fluorosmole, zapečaćena aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off zatvaračem žute boje. Jedna bočica sadrži 300 mg emicizumaba u 2 ml rastvora za injekciju. Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Rastvor lijeka Hemlibra je sterilan rastvor bez konzervansa za subkutanu injekciju, koji je spreman za primjenu i koji ne treba razrjeđivati.

Lijek Hemlibra treba prije primjene vizuelno pregledati kako bi se potvrdilo da ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenio boju. Hemlibra je bezbojan do blijedožut rastvor. Rastvor treba baciti ako su u njemu prisutne vidljive čestice ili ako je promijenio boju.

Ne tresti.

Bočice lijeka Hemlibra rastvora za injekciju namijenjene su samo za jednokratnu upotrebu.

Za izvlačenje rastvora lijeka Hemlibra iz bočice i subkutanu injekciju potrebni su špric, transferna igla sa filterom ili nastavak za bočicu sa filterom i injekciona igla.

Pogledati preporuke u nastavku:

Za ubrizgavanje do 1 ml rastvora lijeka Hemlibra treba upotrijebiti špric volumena 1 ml, dok za injekcije od 1 do 2 ml treba koristiti špric volumena 2  3 ml.

Vidjeti ‘Uputstvo za upotrebu' lijeka Hemlibra za uputstvo za rukovanje pri kombinovanju sadržaja više bočica u jednom špricu. Za primjenu propisane doze ne smiju se miješati različite koncentracije lijeka Hemlibra u istoj injekciji (30 mg/ml i 150 mg/ml).

Špric volumena 1 ml

Kriterijumi: Providan polipropilenski ili polikarbonatni špric sa LuerLock vrhom, graduisan na 0,01 ml.

Špric volumena 2  3 ml

Kriterijumi: Providan polipropilenski ili polikarbonatni špric sa LuerLock vrhom, graduisan na

0,1 ml.

Transferna igla sa filterom

Kriterijumi za transfernu iglu sa filterom: nerđajući čelik i LuerLock priključak, veličina 18 G, dužina 35 mm sa filterom od 5 mikrometra, po mogućnosti sa polutupim vrhom.

Nastavak za bočicu sa filterom

Kriterijumi za nastavak za bočicu sa filterom: polipropilen i LuerLock priključak sa ugrađenim filterom od 5 mikrometara, koji odgovara prečniku grla bočice od 15 mm.

Injekciona igla

Kriterijumi: nerđajući čelik i LuerLock priključak, veličina 26 G (prihvatljiv opseg: veličina 25 - 27 G), dužina po mogućnosti 9 mm ili najviše 13 mm, po mogućnosti sa sigurnosnim zatvaračem za iglu.

Vidjeti dio 4.2 i Uputstvo za lijek (dio 7. ‘Uputstvo za upotrebu') za dodatne informacije o primjeni.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je ukloniti u skladu sa važećim propisima.

549910182245Transferna igla sa filteromopcija(za prenos lijeka iz bočice u špric)00Transferna igla sa filteromopcija(za prenos lijeka iz bočice u špric)

Uputstvo za upotrebu

Hemlibra

Injekcija

Jednodozna/e bočica/e

Morate pročitati, razumjeti i pridržavati se Uputstva za primjenu prije davanja injekcije lijeka Hemlibra. Vaš zdravstveni radnik bi trebalo da Vam pokaže kako da pripremite, izmjerite i ubrizgate lijek Hemlibra pravilno prije nego što ga upotrijebite prvi put. Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom zdravstvenom radniku.

Važne informacije:

right825500

Nemojte se služiti ovim uputstvom kad za izvlačenje lijeka Hemlibra iz bočice koristite nastavak za bočicu. Ovo uputstvo za upotrebu odnosi se isključivo na transfernu iglu.

● Nemojte davati injekciju sami sebi ili nekom drugom ukoliko Vam Vaš zdravstveni radnik nije pokazao kako se to radi.

● Provjerite da li na kutiji i na etiketi na bočici piše naziv Hemlibra.

● Prije otvaranja bočice, pročitajte šta piše na etiketi na bočici kako biste bili sigurni da imate odgovarajuću jačinu lijeka za dozu koja Vam je propisana. Možda će biti potrebno da upotrijebite više od 1 bočice kako biste sebi dali pravu dozu.

●Provjerite datum roka upotrebe na kutiji i na etiketi na bočici. Nemojte da koristite ukoliko je prošao rok upotrebe.

●Upotrijebite bočicu samo jednom. Nakon što ubrizgate svoju dozu, bacite neiskorišćenu količinu lijeka Hemlibra koja preostane u bočici. Nemojte da čuvate neiskorišćeni lijek u bočici radi naknadne upotrebe.

●Koristite samo špriceve, transferne igle i injekcione igle koje Vam je propisao Vaš zdravstveni radnik.

●Upotrijebite špric, transfernu iglu i injekcionu iglu samo jednom. Bacite sve iskorišćene zatvarače, bočicu(e), špriceve i igle.

●Ukoliko Vaša propisana doza iznosi više od 2 ml, biće potrebno da primite više od jedne injekcije lijeka Hemlibra pod kožu; obratite se svom zdravstvenom radniku radi uputstava za davanje injekcije.

● Injekciju lijeka Hemlibra morate ubrizgavati samo pod kožu.

Čuvanje bočica lijeka Hemlibra

● Čuvajte bočicu u frižideru (2-8°C). Nemojte je zamrzavati.

● Čuvajte bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

●Nakon vađenja iz frižidera, neotvorene bočice se mogu čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 30°C) najviše 7 dana. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, neotvorene bočice se mogu vratiti u frižider. Ukupno vrijeme čuvanja van frižidera i na sobnoj temperaturi ne treba da bude duže od 7 dana.

●Bočice koje su držane na sobnoj temperaturi duže od 7 dana ili koje su bile izložene temperaturama iznad 30°C treba baciti.

● Bočice čuvajte van vidokruga i domašaja djece.

● Izvadite bočicu iz frižidera 15 minuta prije upotrebe i sačekajte da dostigne sobnu temperaturu (ispod 30°C) prije pripreme injekcije.

● Ne mućkajte bočicu.

Čuvanje igala i špriceva:

● Transferna igla, injekciona igla i špric treba da budu suvi.

● Čuvajte transfernu iglu, injekcionu iglu i špric van vidokruga i domašaja djece.

Provjera ljekova i Vašeg pribora:

● Prikupite sav pribor naveden u nastavku kako biste pripremili i primijenili injekciju.

●Provjerite datum roka upotrebe na kutiji, naljepnici na bočici i na priboru navedenom u nastavku. Nemojte da ih koristite ukoliko je prošao rok upotrebe.

● Nemojte da koristite bočicu ukoliko:

• je lijek zamućen, zamagljen ili obojen;
• lijek sadrži vidljive čestice;
• nedostaje poklopac koji prekriva čep.

●Provjerite da li je pribor oštećen. Nemojte da ga koristite ukoliko Vam se čini da je oštećen ili ukoliko ste ga ispustili.

●Stavite pribor na čistu, dobro osvijetljenu ravnu radnu površinu.

U pakovanju se nalazi:

Nije uključeno u pakovanje:

Priprema šprica za davanje injekcije:

●Injekcija se mora dati odmah pošto se špric napuni lijekom.

●Nakon što se skine zaštitni poklopac sa injekcione igle, lijek iz šprica se mora ubrizgati pod kožu u roku od 5 minuta.

●Nakon što skinete zatvarač, nemojte dodirivati izložene igle i nemojte ih odlagati ni na kakvu površinu.

● Nemojte da koristite špric ako igla dođe u dodir sa nekom površinom.

Važne informacije nakon davanja injekcije:

●Ukoliko na mjestu u koje je data injekcija primijetite kapljice krvi, možete pritisnuti komadić sterilne vate ili gaze na to mjesto i držati tako najmanje 10 sekundi, sve dok krvarenje ne prestane.

●Ako se pojavi modrica (malo područje sa krvarenjem ispod kože), na mjesto primjene takođe možete blago pritisnuti kesicu sa ledom. Ukoliko krvarenje ne prestane, obavezno se obratite svom zdravstvenom radniku.

●Nemojte da trljate mjesto u koje je data injekcija.

Odlaganje lijeka i pribora:

Važno: Uvijek držite posudu za odlaganje oštrih predmeta van domašaja djece.

●Bacite sve iskorišćene zatvarače, bočicu(e), igle i špriceve u posudu za odlaganje oštrih predmeta ili neprobojnu posudu. Stavite iskorišćene igle i špriceve u posudu za odlaganje oštrih predmeta odmah nakon upotrebe. Ne bacajte zatvarače, bočicu(e), igle i špriceve u kućni otpad.

●Ukoliko nemate posudu za odlaganje oštrih predmeta, možete upotrijebiti kantu za kućni otpad koja:

• je napravljena od izdržljive plastike;
• može da se čvrsto zatvori poklopcem koji je otporan na ubode, tako da oštri predmeti ne mogu da ispadnu iz nje;
• stoji uspravno i stabilna je tokom upotrebe;
• je otporna na curenje;
• je pravilno obilježena da upozori da se u njoj nalazi opasan otpad.

●Kada je posuda za odlaganje oštrih predmeta skoro puna, biće potrebno da postupite u skladu sa lokalnim propisima kako biste pravilno odložili posudu sa oštrim predmetima.

●Ne bacajte iskorišćene posude za odlaganje oštrih predmeta u kućni otpad osim ukoliko to dozvoljavaju lokalni propisi. Ne reciklirajte upotrijebljene posude za odlaganje oštrih predmeta.

Nemojte da koristite transfernu iglu za davanje injekcije jer to može izazvati bol i krvarenje.

Kombinovanje bočica

Ukoliko Vam je potrebno više od 1 bočice kako biste dobili Vašu propisanu dozu, postupite prema ovim koracima nakon što izvučete lijek iz prve bočice kako je opisano u 5. koraku. Za svaku bočicu morate upotrijebiti novu transfernu iglu:

-476255207000

Nemojte da koristite transfernu iglu za davanje injekcije jer to može izazvati bol i krvarenje.

Lijek Hemlibra ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na emicizumab ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Hemlibra (navedeni u dijelu 6 ovog uputstva). Ukoliko nijeste sigurni, porazgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije primjene lijeka Hemlibra.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije nego što počnete da primjenjujete lijek Hemlibra, vrlo je važno da razgovarate sa svojim ljekarom o primjeni ‘bajpasing agenasa, odnosno ljekova koji zaobilaze aktivnost faktora VIII’ (ljekova koji doprinose zgrušavanju krvi, ali djeluju na drugačiji način od faktora VIII). Naime, možda će biti potrebno promijeniti liječenje ljekovima koji zaobilaze aktivnost faktora VIII dok se liječite lijekom Hemlibra. Primjeri ljekova koji zaobilaze akivnost faktora VIII uključuju aktivirani koncentrat protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, aPCC) te rekombinantni faktor VIIa (rFVIIa). Kada se aPCC primjenjuje kod pacijenata koji primaju i lijek Hemlibra, mogu nastupiti ozbiljna i potencijalno po život opasna neželjena dejstva:

Potencijalno ozbiljna neželjena dejstva kod primjene aPCCa dok se liječite lijekom Hemlibra

●Propadanje crvenih krvnih ćelija (trombotska mikroangiopatija)

-Ovo je ozbiljno stanje koje može biti opasno po život.

-Kod osoba s ovim stanjem može doći do oštećenja endotela krvnih sudova i stvaranja krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima. U nekim slučajevima, to može dovesti do oštećenja bubrega i drugih organa.

-Budite na oprezu ako imate visok rizik za razvoj ovog stanja (ako ste imali ovo stanje u prošlosti ili je od njega patio član Vaše porodice) ili ako uzimate ljekove koji mogu povećati rizik od razvoja ovog stanja, kao što su ciklosporin, hinin ili takrolimus.

-Važno je da znate koji su simptomi trombotske mikroangiopatije za slučaj da se ona razvije kod Vas (pogledajte dio 4., ‘Moguća neželjena dejstva’ za listu simptoma).

Prestanite sa primjenom lijeka Hemlibra i aPCC i odmah se obratite ljekaru ako Vi ili Vaš njegovatelj primijetite bilo koji od simptoma trombotske mikroangiopatije.

●Krvni ugrušci (tromboembolija)

- U rijetkim slučajevima, može doći do stvaranja ugruška krvi u krvnim sudovima i začepljenja, što može biti opasno po život.

- Važno je da znate koji su simptomi takvih internih ugrušaka krvi u slučaju da se oni razviju kod Vas (pogledajte dio 4., ‘Moguća neželjena dejstva’ za listu simptoma).

Prestanite sa primjenom lijeka Hemlibra i aPCC i odmah se obratite ljekaru ako Vi ili Vaš njegovatelj primijetite bilo koji simptom ugrušaka krvi u krvnim sudovima.

Druge važne informacije o lijeku Hemlibra

●Stvaranje antitijela (imunogenost)

- Možda ćete primijetiti da propisana doza ovog lijeka kod Vas nije dovela do kontrole krvarenja. Razlog tome može biti nastanak antitijela na ovaj lijek.

Odmah se obratite ljekaru ako Vi ili Vaš njegovatelj primijetite da je došlo do povećanja broja krvarenja. Ljekar će možda odlučiti da promijeni Vašu terapiju ukoliko ovaj lijek kod Vas prestane da djeluje.

Djeca mlađa od 1 godine

Kod djece mlađe od godinu dana, krvotok se još razvija. Ukoliko je Vaše dijete mlađe od godinu dana, Vaš ljekar može da mu propiše lijek Hemlibra samo nakon što pažljivo razmotri očekivane koristi i rizike upotrebe ovog lijeka.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge ljekove.

●Primjena „bajpasing“ agensa tokom liječenja lijekom Hemlibra

-Prije nego što počnete da primjenjujete lijek Hemlibra, razgovarajte sa svojim ljekarom i pažljivo slijedite njegova uputstva o tome kada trebate da primijenite lijek koji zaobilazi akivnost faktora VIII, u kojoj dozi i prema kojem rasporedu. Lijek Hemlibra povećava Vašu sposobnost zgrušavanja krvi. Stoga će potrebna doza lijeka koji zaobilazi akivnost faktora VIII možda biti manja nego doza koju ste primjenjivali prije nego što ste započeli liječenje lijekom Hemlibra.

-Primijenite aPCC samo ako se ne može primijeniti nijedno drugo liječenje. Međutim, ako je primjena aPCCa neophodna, razgovarajte sa svojim ljekarom ako mislite da ukupno treba da primite više od 50 jedinica/kg aPCCa. Za više informacija o primjeni aPCCa tokom liječenja lijekom Hemlibra pogledajte dio ‘Potencijalno ozbiljna neželjena dejstva kod primjene aPCCa dok se liječite lijekom Hemlibra’, u dijelu 2.

-Uprkos tome što je iskustvo s istovremenom primjenom antifibrinolitičkih ljekova i aPCCa ili rFVIIa kod pacijenata liječenih lijekom Hemlibra ograničeno, treba da znate da može postojati mogućnost trombotskih događaja kada se antifibrinolitički ljekovi primijenjeni u venu koriste u kombinaciji s aPCC-om ili rFVIIa.

Laboratorijske pretrage

Recite svom ljekaru da primjenjujete lijek Hemlibra prije obavljanja laboratorijskih pretraga kojima se određuje koliko Vam se dobro zgrušava krv. Naime, lijek Hemlibra u krvi može uticati na nalaze nekih laboratorijskih pretraga i tako dovesti do netačnih rezultata.

Plodnost, trudnoća i dojenje

● Morate koristiti efikasnu metodu kontrole začeća (kontracepciju) tokom liječenja lijekom Hemlibra i još 6 mjeseci nakon posljednje injekcije lijeka Hemlibra.

● Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što primijenite ovaj lijek. Ljekar će razmotriti koristi liječenja lijekom Hemlibra za Vas u odnosu na rizik za Vaše dijete.

Uticaj lijeka Hemlibra na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije vjerovatno da će ovaj lijek da utiče na Vašu sposobnost za upravljanje motornim vozilima ili rukovanje mašinama.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Hemlibra se isporučuje u bočicama za jednu upotrebu kao rastvor spreman za upotrebu koji se ne mora razblaživati.

Doktor kvalifikovan za liječenje pacijenata sa hemofilijom započeće Vašu terapiju lijekom Hemlibra. Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Ukoliko nijeste sigurni, provjerite sa svojim zdravstvenim radnikom.

Vođenje evidencije

Svaki put kad upotrijebite lijek Hemlibra, zabilježite naziv i broj serije lijeka.Koliko lijeka Hemlibra treba primijeniti

Doza lijeka Hemlibra zavisi od Vaše tjelesne težine, pa će Vaš ljekar izračunati količinu (u mg) i odgovarajući volumen lijeka Hemlibra (u ml) za injekciju:

●Udarni dozni režim: 1.  4. nedjelje: Doza je 3 miligrama na svaki kilogram tjelesne težine, a injektuje se jednom nedjeljno.

●Režim održavanja doze: Od 5. nedjelje nadalje: Doza je ili 1,5 miligrama na svaki kilogram tjelesne težine, a injektuje se jednom nedjeljno, 3 miligrama za svaki kilogram tjelesne težine i injektuje se na svake 2 nedjelje ili 6 miligrama za svaki kilogram tjelesne težine i injektuje se na svake 4 nedjelje.

Odluku o tome da li će se primjenjivati doza održavanja od 1,5 mg/kg jedanput nedjeljno, 3 mg/kg svake dvije nedjelje ili 6 mg/kg svake četiri nedjelje, treba donijeti u dogovoru sa ljekarom i kada je to primjenljivo sa Vašim njegovateljem.

Kod pripreme ukupnog volumena koji treba primijeniti ne smiju se miješati različite koncentracije lijeka Hemlibra u istom špricu (30 mg/ml i 150 mg/ml).

Volumen rastvora lijeka Hemlibra koji se primjenjuje u jednoj injekciji ne smije biti veći od 2 ml.

Kako se lijek Hemlibra primjenjuje

Kao i svi ljekovi i lijek Hemlibra može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva kod primjene aPCC u toku liječenja lijekom Hemlibra

Prestanite da koristite lijek Hemlibra i aPCC i odmah se obratite ljekaru ukoliko Vi ili Vaš njegovatelj primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

●Uništenje crvenih krvnih zrnaca (trombotička mikroangiopatija):

-zbunjenost, slabost, oticanje ruku i nogu, žuta prebojenost kože i očiju, neodređeni bol u stomaku ili leđima, osjećaj mučnine, povraćanje ili smanjeno mokrenje – ti simptomi mogu biti znaci trombotičke mikroangiopatije;

●Ugrušci krvi (tromboembolija):

-oticanje, osjećaj topline, bol ili crvenilo – ti simptomi mogu biti znaci ugruška krvi u veni blizu površine kože;

-glavobolja, utrnulost lica, bol u očima ili oticanje ili problemi sa vidom – ti simptomi mogu biti znaci ugruška krvi u veni iza Vašeg oka;

-crna boja kože – ovaj simptom može biti znak teškog oštećenja kožnog tkiva.

Druga neželjena dejstva zabilježena prilikom primjene lijeka Hemlibra

Veoma često: može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

●reakcija u oblasti u koju je data injekcija (crvenilo, svrab, bol)

●glavobolja

●bol u zglobovima

Često: može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek

●povišena temperatura

●bolovi u mišićima

●proliv

●osip praćen svrabom ili koprivnjača (urtikarija)

●osip po koži

Povremeno: može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek

●uništenje crvenih krvnih zrnaca (trombotička mikroangiopatija)

●ugrušak krvi u veni iza Vašeg oka (tromboza kavernoznog sinusa)

●teško oštećenje kožnog tkiva (nekroza kože)

●ugrušak krvi u veni blizu površine kože (površinski tromboflebitis)

●otečeno lice, jezik i/ili grlo i/ili otežano gutanje, ili koprivnjača, praćeno otežanim disanjem mogu biti znakovi angioedema

● izostanak dejstva ili smanjeni odgovor na terapiju

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Šta sadrži lijek Hemlibra

-Aktivna supstanca je emicizumab.

Hemlibra, 30 mg/ml, rastvor za injekciju: svaka bočica lijeka Hemlibra sadrži 12 mg (0,4 ml u koncentraciji od 30 mg/ml) ili 30 mg (1 ml u koncentraciji od 30 mg/ml) emicizumaba.

Hemlibra, 150 mg/ml, rastvor za injekciju: svaka bočica lijeka Hemlibra sadrži 60 mg (0,4 ml u koncentraciji od 150 mg/ml), 105 mg (0,7 ml u koncentraciji od 150 mg/ml), 150 mg (1 ml u koncentraciji od 150 mg/ml) ili 300 mg (2 ml u koncentraciji od 150 mg/ml) emicizumaba.

-Pomoćne supstance su: L-arginin, L-histidin, L-asparaginska kiselina, poloksamer 188 i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Hemlibra i sadržaj pakovanja

Lijek Hemlibra je bezbojan do blijedožut rastvor za injekciju.

Jedno pakovanje lijeka Hemlibra sadrži 1 staklenu bočicu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Pribor koji je potreban za primjenu lijeka Hemlibra, a koji se ne nalazi u ovom pakovanju

Za izvlačenje rastvora lijeka Hemlibra iz bočice u špric i ubrizgavanje pod kožu potrebni su: špric, transferna igla sa filterom ili nastavak za bočicu sa filterom i injekciona igla (pogledajte dio 7. Uputstvo za upotrebu).

Špricevi

●Špric od 1 ml: Providan polipropilenski ili polikarbonatni špric sa Luer-Lock vrhom, graduisan na 0,01 ml ili

●Špric 2 do 3 ml: Providan polipropilenski ili polikarbonatni špric sa Luer-Lock vrhom, graduisan na 0,1 ml.

Napomena: Kad se koristi nastavak za bočicu sa filterom, treba koristiti špriceve sa malim „mrtvim prostorom“ između igle i potisnutog klipa (engl. low dead space, LDS).

Pomagala i igle

●Transferna igla sa filterom: Nerđajući čelik sa Luer-Lock spojnicom, veličina 18 G, dužina 35mm (1½″) sa filterom od 5 mikrometara, poželjno sa polutupim vrhom,

●Nastavak za bočicu sa filterom: Polipropilen i LuerLock spojnica sa ugrađenim filterom od 5 mikrometara, koji odgovara prečniku grla bočice od 15 mm i

● Injekciona igla: Nerđajući čelik sa Luer-Lock spojnicom, veličina 26 G (prihvatljivi opseg: 25 – 27 G), poželjna dužina 9 mm ili najviše 13 mm, po mogućnosti sa sigurnosnim zatvaračem za iglu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Hoffmann - La Roche Ltd. dio stranog društva Podgorica

ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F. Hoffmann-La Roche AG,

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Hemlibra, rastvor za injekciju, 12 mg/0,4 ml, bočica, staklena, 1 x 0,4 ml: 2030/25/428 - 2568 od 03.02.2025. godine

Hemlibra, rastvor za injekciju, 30 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 1 ml: 2030/24/4612 - 8207 od 19.09.2024. godine

Hemlibra, rastvor za injekciju, 60 mg/0.4 ml, bočica, staklena, 1 x 0.4 ml: 2030/24/4611 - 8210 od 19.09.2024. godine

Hemlibra, rastvor za injekciju, 105 mg/0.7 ml, bočica, staklena, 1 x 0.7 ml: 2030/24/4614 - 8211 od 19.09.2024. godine

Hemlibra, rastvor za injekciju, 150 mg/ml, bočica, staklena, 1 x 1 ml: 2030/24/4613 - 8212 od 19.09.2024. godine

Hemlibra, rastvor za injekciju, 300 mg/2 ml, bočica, staklena, 1 x 2 ml: 2030/25/431 - 2569 od 03.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine